Ciclo celular y cáncer

Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño

gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células

Falta de nutrientes
Radiación UV Mitogenos
Infección viral Hormonas
Estrés térmico Factores de crecimiento

DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR

 Cáncer
• El cáncer es un conjunto
de enfermedades en las
que el organismo produce
un exceso de células
malignas, las cuales
tienen un índice de
crecimiento y división
más allá de los límites
normales
• Potencialmente, cualquier
célula puede llegar a ser
cancerosa.
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
 Tumores benignos y malignos
• Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no
se diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por
ejemplo una verruga
• Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es
muy complicado
Metástasis: invasión a otros tejidos
Clasificación del cáncer, dependiendo
del tipo celular
• Carcinoma: células epiteliales
(90% de los conocidos)

• Sarcoma: células de tejido conectivo

(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)

• Leucemia y linfoma:
el primero es en células
de la sangre y el segundo en células
del sistema inmune (8% en humanos)
 Fases de
desarrollo del
cáncer
• Iniciación: mutación
en una o varias
células, ciclo celular
alterado
• Progresión:
mutaciones
adicionales que
brindan ventaja
selectiva a la célula,
selección clonal
 El cáncer es el resultado de la
acumulación de anormalidades en
una célula
 Factores que promueven el
desarrollo del cáncer
• Ambientales
- químicos: ésteres de forbol,
asbestos, hormonas
esteroideas
- físicos: rayos UV, X o gamma
- biológicos: virus (retrovirus,
papiloma) y bacterias
(Helicobacter pylori)
• Genéticos
- mutaciones en genes que
regulan el ciclo celular
Para que una célula se
transforme (se haga
cancerosa) es necesaria la
combinación de dos o más
de estos factores
• Agentes iniciadores:
generan daño a
nivel de DNA

• Agentes promotores:
inducen división celular
 Características de las células
cancerosas
• No sufren inhibición por contacto
• Producen sus propios factores de crecimiento:
estimulación de crecimiento autócrina
• Producen menos moléculas de adhesión en su
superficie (esto promueve la metástasis)
• Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de
tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos
• Secretan factores de crecimiento que promueven la
generación de vasos sanguíneos a su alrededor
(angiogenesis)
• Por lo general fallan en diferenciarse
• No presenta apoptosis
 Factores genéticos
• Alteraciones en protooncogenes o en
genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Protooncogenes
Genes que pueden convertirse en oncogenes
Los oncogenes estimulan la proliferación celular

Genes supresores de tumores

Detienen la proliferación celular
 Ciclo
celular
 En organismos unicelulares, el avance en el
ciclo celular depende fuertemente del ambiente
La frecuencia de división y/o crecimiento
depende del tipo celular
• La mayor parte de las
células diferenciadas de los
organismos pluricelulares
permanecen en G0
indefinidamente.
• Las neuronas nunca
vuelven a entrar en G1
• Las células cancerosas son
incapaces de entrar en G0
y se dividen de manera
continua
• Las células embrionarias se
dividen cada treinta minutos
Células
embrionarias
Los factores de crecimiento
y las hormonas son señales
para continuar o detener el
crecimiento/división celular
 Factores de crecimiento y citocinas

Factor Fuente Actividad

EGF/ Factor de Glándula Promueve proliferación de células
crecimiento submaxilar del mesénquima, glía y epiteliales
epidérmico
Eritropoietina Riñón Promueve proliferación y
diferenciación de eritrocitos
TGF / Factor de Células T y NK Inhibe proliferación de macrófagos
transformación  y linfocitos
Interleucina 3 Células T Crecimiento de células
activadas hemetopoiéticas progenitoras
Interleucina 12 Células B, Proliferación de células NK
macrófagos
Interferones Macrófagos, Inducción de síntesis de proteínas
neutrófilos de membrana MHC
¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del
ciclo celular?
Ciclinas y Cdk
Las encargadas del control del ciclo
celular son dos tipos de proteínas:
- ciclinas
- cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
El patrón o tipo de ciclinas presentes
en cada fase del ciclo celular es Las Cdk fosforilan
específico. diferentes proteínas
que participan en el
ciclo celular.
La actividad de las
CDKs dependen de
su interacción con las
ciclinas.
Las ciclinas
se sintetizan
y se degradan
en las
diferentes
fases del
ciclo celular
en las que
participan
Las CDKs se unen con diferentes
ciclinas a lo largo del ciclo celular
El ciclo celular progresa solo si
las condiciones son las óptimas
 Tipos principales de Ciclinas
• Ciclinas G1/S: promueven el crecimento de la célula y la
preparan para la replicación de su DNA
• Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA
• Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis
• Ciclinas D: determinan si la célula entra o no en G0
Complejos Ciclina-Cdk a lo
largo del ciclo celular
 Regulación de los complejos
ciclina/CDK
Los complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos:
• Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de
síntesis y degradación de ciclinas
• Activación/Inactivación del complejo mediante fosforilación
• Transporte
• Unión a proteínas inhibitorias
Asociación de la CDK con su ciclina
específica: niveles de síntesis y
degradación de ciclinas
• Para que los pasos a través del ciclo
celular sean irreversibles, la ciclina se
degrada por un mecanismo de proteólisis
dependiente de ubiquitina, las dos más
importantes son:
• SCF: actúa en las ciclinas G1 y S
• APC: actúa sobre ciclinas M
 Activación del complejo ciclina/Cdk por
fosforilación
• Se fosforila un residuo de treonina en la posición 160 de la
Cdk por acción de la enzima CAK (Cdk-activating kinase)
• La ciclina y su correspondiente cinasa se pueden unir pero el
complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK
 Fosforilación inhibitoria
• Fosforilación de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina
14 en vertebrados, dichos aminoácidos se encuentran en el amino
terminal de la Cdk
• Proceso catalizado por la cinasa Wee1.
Proteínas que inhiben la actividad de los
complejos Ciclina/CDK
• Los complejos Cdk/ciclina también pueden ser regulados por la
unión a proteínas inhibidoras llamadas CKIs, en células de mamífero
las CKIs principales son:
- Proteínas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S
- Proteínas de la familia Ink4 presentes en el punto de restricción en G1
 Ciclinas D

• Responden a
factores de
crecimiento a
través de la vía
Ras/Rb/ERK
• Se encargan de
proseguir a la fase
S.
• Si el factor de
crecimiento no está
presente, la célula
entra en G0
 El ciclo celular está estrictamente
regulado en distintos puntos
• En levaduras, el principal punto de control ocurre en G1 y está
definido por señales externas
 En mamíferos hay tres puntos de control
del ciclo celular

Profase
Pro-metafase
Metafase
3
2 Anafase
Telofase

La célula se prepara

El DNA se replica
Se corrigen errores
1 G1/S CHECKPOINT
G1/S, en mamíferos depende de factores
de crecimiento
• Si no hay factores de crecimiento la célula permanece
en estado quiescente (G0) hasta que haya un estímulo
 G2/M y
ovogenesis

Estradiol
Regulación de la
replicación del
DNA
Complejo pre-replicativo

S-Cdk/Ciclina A

P
Inicio Replicación
p53 censa el daño al DNA
 Si la
célula no
puede
reparar
los
daños,
entra en
apoptosis
Regulación de la mitosis
 MPF es el regulador maestro de la
mitosis

• MPF (Maturation
Promoting Factor)
está formado por la
Cliclina B y la Cdk2
Cdk2
 Ruptura de la
membrana nuclear

Los componentes
principales de la
membrana nuclear se
ven afectados por la
actividad del MPF
•La membrana nuclear
se fragmenta en
vesículas
•Los poros nucleares
se disocian
•La lámina nuclear se
despolimeriza
M-Cdk regula al complejo que promueve la
separación de las cromátidas
Las cohesinas unen a las dos
cromátidas hermanas
 Transición
metafase/anafase

• Degradación
de las
proteínas
Smc1
(cohesina)
• y de la ciclina
B
Reensamblaje
de la
membrana
nuclear
Regulación del ciclo celular
Señales extracelulares

G0

Diferenciación

Apoptosis
 Factores genéticos
• Alteraciones en protooncogenes o en
genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Protooncogenes
Genes que pueden convertirse en oncogenes
Los oncogenes estimulan la proliferación celular

Genes supresores de tumores

Detienen la proliferación celular
Oncogenes vs Genes supresores de tumores
1 mutación
súper-activa
del oncogen
es suficiente
para
promover
cáncer

Se requieren
2 mutaciones
sobre el gen
supresor para
eliminar su
actividad y
promover
cáncer
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de
tumores para eliminar su actividad y promover cáncer
 Protooncogenes
• En general,
estimulan el
crecimiento y
división celular
• En cáncer, sufren
mutaciones de
ganancia de función
• A un protooncogen
mutado se le llama
ONCOGEN
Diferentes formas por las que se
puede generar un oncogen
 Protooncogenes: Ciclina D1
• De manera normal,
promueve la
entrada a la fase S
• Relacionado con
cáncer de vejiga, de
mama, de pulmón y
de esófago
• Las mutaciones
más frecuentes son
de translocación o
amplificación
Protooncogenes: Familia génica
Ras
• Modifica
moléculas que
intervienen en
la transducción
de señales de
regulación del
crecimiento y
división celular
• Mutados en
más del 40%
de los tumores
humanos
• Presenta
mutaciones no
conservativas
en un solo
aminoácido
 Genes Supresores de Tumores
• En general, regulan los
puntos de control del
ciclo celular o inician el
proceso de apoptosis
• Detienen el crecimiento
en respuesta a daño a
DNA o a señales
extracelulares o
participan en la
reparación de DNA
dañado
• En cáncer, sufren
mutaciones de pérdida
de función
 p53
• Guardián del genoma
• Mutado en más del
50% de los cánceres
• Es un factor de
transcripción que
reprime o estimula la
transcripción de más
de 50 genes
• Responde a daño en el
DNA, detiene el ciclo
celular y estimula la
reparación de los
daños o estimula la
apoptosis si los daños
no son reparados
 p53
• Promueve la apoptosis, activa Bax (proapoptótica) y
reprime a Bcl2 (antiapoptótica)
 Genes Supresores de Tumores
RB1
• Codifica a la
proteína de
retinoblastoma,
pRB. Esta
proteína reprime
el paso de G1 a S
• Mutado en cáncer
de mama, pulmón
y vejiga
• El gen mutado es
un gen recesivo
 BRCA1
• Las mujeres que
heredan una
mutación en este gen
tienen 60% más de
probabilidad de
desarrollar cáncer de
mama después de
los 50 años, mientras
que las que tienen el
gen normal tienen
sólo un 2% de
probabilidad
• Repara genes PTEN,
que son supresores
de tumores
 Oncovirus
• Virus que promueven el desarrollo de cáncer:
- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la
Hepatitis C (ssRNA): carcinoma hepatocelular
- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosis
infecciosa (enfermedad del beso) y diversos
tipos de linfoma
- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer
cervicouterino
Expresan oncogenes o promueven la expresesión
de protooncogenes de la célula hospedera
Virus del Papiloma Humano
Oncogenes del papilomavirus:
E7 y E6
Algunas sustancias anti-proliferativas

Sustancia Modo de acción

Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido Inhibidor de la dihidrofolato
fólico (metotrexato) reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina Inhibe timidilato sintetasa, se
(5-fluorouracilo) incorpora en RNA
Análogos de purina (6- Inhibición de enzimas para la
mercaptopurina) síntesis de DNA
Colchicina Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico
Tratamiento
para leucemia
La droga bloquea la
vía del oncogen
An Immune System Trained to Kill Cancer

September 13, 2011

http://www.nytimes.com/2011/09/13/health/13gene.html?
pagewanted=1&_r=1&nl=health&emc=healthupdateema2
Resumen de cáncer