Residente de Endocrinología

Evelyn Huamán Peralta

 Factores genéticos en la DM2
GENETIC FACTORS
Genetic markers

   Family history

   “Thrifty gene(s)”

  
DEMOGRAPHIC CHARACTERISTICS Sex

Age

   Ethnicity

  
  
BEHAVIORAL AND LIFESTYLE-RELATED RISK FACTORS Obesity (including distribution of obesity and duration)

Physical inactivity

   Diet

   Stress

   Westernization, urbanization, modernization

  
   Impaired glucose tolerance

METABOLIC DETERMINANTS AND INTERMEDIATE-RISK Insulin resistance

CATEGORIES OF TYPE 2 DIABETES
Pregnancy-related determinants
   Parity

   Gestational diabetes

   Diabetes in offspring of women with diabetes during pregnancy

Intrauterine malnutrition or overnutrition

Formas monogénicas de la DM2
   Mutations in the insulin receptor gene

  ASSOCIATED WITH INSULIN

Type A insulin resistance
RESISTANCE

Leprechaunism
  

Rabson-Mendenhall syndrome
  
   Lipoatrophic diabetes

   Mutations in the PPARγ gene

  ASSOCIATED WITH DEFECTIVE Mutations in the insulin or proinsulin

INSULIN SECRETION genes

   Mitochondrial gene mutations

   Maturity-onset Diabetes of the Young

(MODY)

   HNF-4α (MODY 1)

   Glucokinase (MODY 2)

   HNF-1α (MODY 3)

   IPF-1 (MODY 4)

   HNF-1β (MODY 5)

   NeuroD1/Beta2 (MODY 6)
 ASSOCIATED WITH INSULIN RESISTANCE

Mutaciones en el gen de la Insulina

Resistencia a la insulina tipo A: Insulinorresistencia + Acantosis
nigricans + hisperandrogenismo

Leprechaunismo: RCIU, hipoglicemia en ayunas, fallecimiento

1°-2° año.

Sindrome de Rabson Mendenhal. Talla baja, abdomen

protuberante, alteración dientes-uñas.
 ASSOCIATED WITH INSULIN RESISTANCE

Mutaciones en el receptor de la
insulina
Descenso en el número de receptores
Aceleración de la tasa de degradación de los receptores.
Inhibición del transporte de los receptores.
Reducida afinidad a la insulina.
Receptor de la tirocinacinasa está inactivado.
 ASSOCIATED WITH INSULIN RESISTANCE

Diabetes lipoatrófica
Asociada a una importante resistencia a la insulina con
lipoatrofia y lipodistrofia.

Síndrome de Dunnigan: autosómica dominante producida por la

mutaciones del gen A/C lamin.

Síndrome de Seip-Berardinelli :autosómica recesiva por

mutaciones del gen de la 1-acil-sn-glicerol-3-
fosfatoaciltransferasa-2 o del producto del gen de la seipina.
 ASSOCIATED WITH INSULIN RESISTANCE

Mutaciones en el Receptor del

peroxisoma.
Mutación es en el factor de transcripción  produce DM2 de
inicio precoz.

 Esto produce una resistencia grave a la insulina.

Mutaciones están en el dominio que se unía al ligando del

PPAR.
 ASSOCIATED WITH DEFECTIVE INSULIN
SECRETION

Síndromes de insulina mutada

Mutaciones de la insulina o proinsulina, la cual es anormal
( cromatografía).

Personas afectadas cursan con hiperinsulinemia.

En este síndrome la resistencia a la insulina se puede excluir

porque los pacientes responden a la insulina exógena.

 Se ha descrito una mutación de la prohormona convertasa 1,

una de las enzimas responsable de la conversión de proinsulina
en insulina.
Diabetes mitocondrial
Gen del tARNLeu mitocondrial  la transición A-a-G en el par
de bases 3243, se asocia con DM2.

Transmitida por linea materna con sordera.

Sindrome MELAS: Miopatía,encefalopatía, acidosis láctica,

ictus.

Mitocondrias: papel en la regulación de secreción de la insulina

a la glucosa.
Diabetes de la madurez de inicio en la
juventud
MODY: grupo genética y clínicamente heterogéneo.

Herencia autosómica dominante, inicia antes de los 25 años.

Defecto primario : en la función de las células B pancreáticas.

Diabetes de la madurez de inicio en la
juventud
Resultado de la mutación de uno de 6 genes diferentes.
Mody 1: codifica el factor nuclear del hepatocito.HNF-4α
Mody 2: codifica la enzima glucolítica glucocinasa.
Mody 3: HNF-1α
Mody 4: factor 1 promotor de insulina IPF-1
Mody 5: HNF-1β
Mody 6: Activador trans 2 E-box de la diferenciación
neurogénica1/célula B.
Diabetes de la madurez de inicio en la
juventud
Mutaciones heterocigotas producen diabetes por disfunción de
la célula beta.
Algunas formas de MODY: alteración en hígado y riñón.
Desencadenantes: infección, pubertad,embarazo y obesidad.
Clínica: aumento leve y asintomático de la glucemia + historia
familiar.
Puede representar 1-5% de casos de DM en EEUU.
Diabetes de la madurez de inicio en la
juventud
Mody 2: glucocinasa que funciona como sensor en las células
beta mediante el control de la tasa de entrada de la glucosa en
la vía glucolítica.
En el hepatocito: en la capacidad de almacenar glucosa como
glucógeno.
Mutación es heterocigota.
Diabetes de la madurez de inicio en la
juventud

Figure 30-2 Model of a
pancreatic beta cell and the
proteins implicated in maturity-
onset diabetes of the young.
ATP, adenosine triphosphate;
HNF, hepatocyte nuclear factor,
IPF, insulin promoter factor. 
Diabetes de la madurez de inicio en la
juventud
Hnf-1α,Hnfβ-1,Hnf-4α regulan la expresión de los genes de la
insulina, de las proteínas implicadas en el transporte y
metabolismo de la glucosa y en el metabolismo mitocondrial y
de las lipoproteínas.

Si mutaciones en estos genes: defectos en las respuestas

secretoras de la insulina a una variedad de secretagogos:
glucosa.
Diabetes de la madurez de inicio en la
juventud
Factor 1 promotor de insulina: regulador trasncripcional de los
genes de la insulina.

Portadores heterocigotos de la mutación: desarrollan forma

autosómica dominante de comienzo precoz de DM (MODY).
Diabetes de la madurez de inicio en la
juventud
Factor de transcripción de diferenciación neurógena-1: capaz
de activar la transcripción del gen de la insulina.

Aunque es una causa infrecuente de MODY

Formas poligénicas de la DM2
Fisiopatología compleja: fx genéticos + ambientales.

Fenotipo de la enfermedad: resistencia a la acción de la insulina

en el músculo, la grasa y el hígado, defectos de la célula
secretora de insulina, aumento de la síntesis hepática de
glucosa.

Defecto primario sigue sin conocerse.

Formas poligénicas de la DM2
Consenso general: resistencia a la insulina y secreción anormal
de insulina  presentes en todas las personas con esta
alteración.

Diversos genes determinan el riesgo de DM2.

Más estudiados: Calpaína-10,PPAR2 y kir6.2

Su presencia de los 3: aumenta 20 veces el riesgo.

GEN CALPAINA-10
Las calpainas son proteasas de cisteína dependientes de
calcio.

Inhibición farmacológica de calpainas: resistencia insulínica y

alteración de la secreción de insulina.

Calpainas participan en la regulación de la secreción y la

acción de la insulina.
GEN KIR6.2
Formador del canal de K sensible a ATP de las células B.

La mutación con pérdida de sentido GLu23Lys (E23k) del gen

aumenta riesgo de DM2.

El alelo del polimorfismo E23k aumenta el riesgo de DM en un

13%.Más si es homocigoto.
PPAR
Es un importante regulador de la homeostasis de los lípidos y
de la glucosa y de la diferenciación celular.

Se expresa en las células B pancreáticas.

Mutación con pérdida de sentido Pro12Ala (P12A) de PPAR2 se

asocia con reducción del riesgo de DM2.
Gen del factor nuclear de los
hepatocitos 4α
Mutaciones producen alteración de secreción de insulina.

Variación génica de la región de un promotor alternativo del gen

HNF 4α se asocia con riesgo de DM2.
Gen del factor similar al factor de
transcripción 7-2
Al estudiarse el genotipo de pacientes diabéticos: un
microsatélite DG10S478 dentro del intron 3 de este gen se
asociaba con DM2.

Se piensa que actúa mediante la regulación de la expresión del

gen del proglucagón en las células enteroendocrinas a través de
la vía de transducción de señales Wnt.
Conclusiones
Las personas con ciertos polimorfismos en múltiples
genes puedes ser susceptible a la diabetes, se ha
demostrado que los genes CAPN10 y PPRγ juegan un
papel importante para el desarrollo de la diabetes y en
consecuencia pudieran ser genes candidatos para
utilizarlos como diagnostico molecular y proveer así la
detección oportuna de esta enfermedad para evitar
complicaciones de la Diabetes como retinopatías, daño
renal, daños en el SNC, entre otros.
Insulinorresistencia y riesgo de
DM2
 Una gran cantidad de datos indica que la resistencia a la insulina desempeña un papel
fundamental en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa y en la diabetes.
Resistencia a la insulina
Indica la presencia de una respuesta biológica alterada tanto a
la insulina de administración exógena como a la insulina de
secreción endógena.

Disminuyendo así el transporte de glucosa estimulado por la

insulina, por una alteración del metabolismo de la glucosa en los
adipocitos y en el músculo esquelético y por una supresión
alterada de la producción hepática de glucosa.

La sensibilidad a la insulina está influida por varios factores.

Edad, peso,etnia, grasa abdominal, actividad física y fármacos.
Resistencia a la insulina
Los familiares de primer grado de las personas con DM2 tienen
resistencia a la insulina incluso cuando no son obesos, lo que
implica la existencia de importante componente genético en el
desarrollo de la resistencia a la insulina.

Existe también una importante influencia de los factores

ambientales en la predisposición genética a la resistencia a la
insulina.
Obesidad y DM2
La adiposidad central tiene (intrabdominal) tiene una relación
más estrecha con la resistencia a la insulina.
Esto debido según varias hipótesis :
La grasa abdominal es más activa lipolíticamente, quizá por su
mayor dotación de receptores adrenérgicos.
La reserva adiposa abdominal es resistente a los efectos
antilipolíticos de la insulina, incluyendo alteraciones en la
actividad de la lipoproteinalipasa.
Elevada concentración de 11-b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo I en la grasa mesentérica:  aumenta
cortisol aumenta lipolisis.
Resistencia en el músculo
esquelético
En el músculo se almacena glucosa a través de su conversión a
glucógeno.

En las personas insulinorresistentes hay un déficit en la

captación no oxidativa de glucosa.
Acidos grasos libres y resistencia a
la insulina
En las personas sanas, la elevación de los ácidos grasos, que
se logra con la infusión de emulsiones de triglicéridos y de
heparina da lugar a una disminución de las concentraciones
intracelulares de glucosa y de glucosa-6-fosfato, que precede al
descenso en la acumulación de glucógeno.

Esta sería la base de la reducción de la sensibilidad a la

insulina que se observa con la elevación de ácidos grasos.

La elevación de los ácidos grasos libres (AGL) predice la

progresión desde la intolerancia a la glucosa hasta la diabetes.
Triglicéridos intramusculares
Los familiares de primer grado de las personas con DM2 tienen
un aumento de la grasa intramiocelular, y existe una correlación
con la resistencia a la insulina.

El aumento del contenido muscular de triglicéridos no está

ligado invariablemente a la resistencia a la insulina, porque el
ejercicio está asociado con un aumento del contenido de
triglicéridos musculares, y

El ejercicio crónico aumenta la sensibilidad a la insulina, así

como la capacidad de oxidación de los ácidos grasos.
Alteraciones mitocondriales y
resistencia insulínica
El elevado contenido en lípidos del interior de los miocitos se
puede atribuir a la reducción del 30 % de la capacidad oxidativa
mitocondrial.

Debido a que la actividad de la cadena del transporte

electrónico está reducida y se correlaciona con la intensidad de
la resistencia insulínica
Alteraciones de la señalización de
la insulina en la resistencia a la
insulina
Además del metabolismo intermediario de la glucosa y de los
lípidos, la señalización de la insulina afecta a otros procesos
celulares.

El transporte y el metabolismo de aminoácidos, la síntesis de

proteínas, el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis.
Alteraciones de la señalización de
la insulina en la resistencia a la
insulina
Se ha visto que dos proteínas: tirosina fosfatasas que regulan
negativamente las señales de insulina, están elevadas en
pacientes con resistencia a la insulina.

Las mutaciones del receptor de la insulina se asocian con

formas infrecuentes de resistencia a la insulina.

Se ha observado asimismo un descenso en el número y la

actividad cinasa de los receptores de la insulina, proponiendose
como mediador al TNFα., encontrándose elevado en los
distintos modelos experimentales de obesidad.
GRACIAS