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Auto in Muni Dad
Auto in Muni Dad
AD
Dra. Yahvéh Zecua Nájera
Alergia e inmunología clínica
1
Autoinmunidad
• La autoinmunidad es una respuesta inmune contra uno o varios
antígenos propios.
• Para que se produzca la autoinmunidad es necesario que exista
reconocimiento previo del sistema inmune a estos antígenos propios.
• Este proceso se denomina autorreactividad y es esencial tanto en la
defensa contra patógenos que mimetizan nuestros antígenos como
contra el cáncer
2
• Las enfermedades autoinmunes son el resultado del daño o la pérdida
de función fisiológica en órganos y tejidos debido a una respuesta
autoinmune.
• las respuestas autoinmunes pueden ocurrir sin enfermedad o como resultado
de enfermedades causadas por otros mecanismos (como infección)
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• Las enfermedades autoinmunes se producen cuando las respuestas
inmunes adaptativas (antígeno específicas) se dirigen contra
determinados antígenos propios.
• Este reconocimiento específico está mediado por las células del sistema
inmune adaptativo linfocitos T y B.
5
Características de
las enfermedades
autoinmunes
• 2do: las enfermedades autoinmunes son
crónicas.
• La persistencia del antígeno + L T y
B memoria específicas de los
mismos + mecanismos de
amplificación inflamatorios =
mecanismos patogénicos que
perpetúan la enfermedad.
• Esta evolución recidivante con
brotes de actividad, intercalados
con periodos de menor expresión
biológica y clínica de la
enfermedad ocurre incluso en
ausencia de tratamiento, y
demuestra la importancia de los
mecanismos fisiológicos capaces de
regular la actividad de estos
procesos autoinmunes. 6
Características de las enfermedades
autoinmunes
• 3ero: las enfermedades autoinmunes suelen
ser progresivas. Esto se debe a que una
respuesta iniciada contra un antígeno
propio que daña los tejidos puede dar lugar
a la liberación y alteración de otros
antígenos tisulares, a la activación de
linfocitos específicos frente a esos otros
antígenos y a la exacerbación de la
enfermedad.
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• Los mecanismos patogénicos responsables de la lesión, están
mediados por los linfocitos T autorreactivos, los inmunocomplejos, los
autoanticuerpos y las células B.
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TOLERANCIA INMUNITARIA
• La tolerancia inmunitaria a
diferentes antígenos propios puede
inducirse cuando los linfocitos en
desarrollo se encuentras con estos
antígenos en los órganos linfáticos
generadores (centrales) =
TOLERANCIA CENTRAL.
• Cuando los linfocitos maduros se
encuentran con antígenos propios
en los órganos linfáticos secundarios
o tejidos periféricos = TOLERANCIA
PERIFERICA.
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Tolerancia inmunitaria
• el sistema inmune tiene la capacidad de
generar una gran diversidad de receptores
diferentes para el antígeno en células T, así
como de moléculas de inmunoglobulina en las
células B, mediante la recombinación
somática.
• Produce muchos receptores específicos para el
antígeno, siendo algunos de ellos capaces de
unirse a moléculas propias.
• Evitar la aparición de la enfermedad
autoinmune, estas células T y B autorreactivas
deben ser eliminadas o reguladas.
• Por todo esto, la tolerancia es, por definición,
específica de antígeno
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Tolerancia inmunitaria
• Linfocitos T LT CD4+ (LT cooperadoras)
• Implicados en el control de casi todas las respuestas inmunes,
• tolerancia de las células T parece ser de mayor importancia para evitar la
autoinmunidad que la tolerancia debida a las células B.
• Linfocitos B autorreactivas requieren cooperación con las células Th
para producir una respuesta al antígeno.
• Receptores hipermutación somática y.procesos de recombinación que se
traducen en oportunidades adicionales para tener reactividad cruzada con
antígenos propios.
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Mecanismos de tolerancia
• Mecanismos se dividen:
tolerancia central
tolerancia periférica
tolerancia mediada por células T
reguladoras (Treg).
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• La tolerancia central consiste esencialmente en la
eliminación de precursores de las células T y B fuertemente
autorreactivos en los órganos linfoides primarios (timo y
médula ósea, respectivamente).
• Existen :
• más puntos de control en la tolerancia periférica que en la
central.
• más puntos en el control de la tolerancia de los linfocitos T
que en los linfocitos B
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Mecanismos de tolerancia
• Concretamente, los linfocitos Th son los que orquestan las respuestas inmunes y
son mucho más eficaces en el control de la tolerancia a lo propio.
14
Tolerancia de los
linfocitos T
15
Tolerancia central de los linfocitos T
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Selección negativa
• Este proceso se conoce como selección negativa.
• Las células T en el timo que se unen al complejo
formado por el complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) + péptido propio con
muy alta afinidad (reconocimiento propio en
otras partes del cuerpo con la consecuente
inducción de autoinmunidad), se eliminan.
• La razón más importante (aunque infrecuente)
para el fracaso de la tolerancia tímica es que
muchos péptidos propios no se expresan en
suficiente nivel en el timo como para inducir la
selección negativa
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Antígenos restringidos a tejidos
• Los antígenos que inducen la selección negativa
pueden ser proteínas que abundan en todo el
cuerpo, como proteínas plasmáticas y proteínas
celulares comunes
18
19
•La mutación del gen AIRE son la causa de una entidad
infrecuente denominada Síndrome poliendocrino autoinmune
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Tolerancia periférica LT
• La tolerancia periférica se induce cuando los linfocitos T
maduros reconocen antígenos propios en los tejidos
periféricos, lo que lleva a la inactivación funcional (anergia)
o muerte, o que sean suprimidos por linfocitos T reguladores
• Responsables:
• tolerancia del linfocito T a antígenos propios específicos de tejidos,
especialmente a aquellos que no abundan en el timo
• proporcionar mecanismos de apoyo para impedir la autoinmunidad en donde
la tolerancia central a los Ag que se expresan en el timo es incompleta.
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A. Ignorancia inmunológica
• Cuando el antígeno es invisible al
sistema inmune se denomina
tolerancia por ignorancia
inmunológica
• A. Ocurre porque el antígeno es
secuestrado en un órgano avascular
como el humor vítreo del ojo,
denominado confinamiento
histológico
• B. se encuentre en el interior celular
como en el núcleo, denominado
confinamiento celular.
autorreactividad
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B. Separación física entre células T
autorreactivas y antígenos propios.
• Células presentadoras de antígeno (APC)
en condiciones normales no expresan
moléculas coestimuladoras, no existe
activación en ausencia de inflamación.
• Para que esto suceda, es necesario que la
APC presente moléculas coestimuladoras
que actúen como segunda señal de
activación del linfocito T.
• El que la APC que presenta un antígeno
exprese o no las moléculas
coestimuladoras CD80 y CD86 depende
de diversos factores.
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• la APC que presenta antígenos de un patógeno y aporta señales
coestimuladoras no puede evitar presentar simultáneamente antígenos
propios que ha fagocitado en el lugar de infección
• la APC puede coestimular a linfocitos autorreactivos que de no ser
controlados podrían iniciar una reacción autoinmune
• serán desactivados cuando reconozcan su antígeno presentado por APC que no
les aportan las señales coestimuladoras.
• Este hecho explica el fuerte vínculo existente entre la infección y la aparición
de una enfermedad autoinmune.
24
• para evitar que grandes cantidades de antígenos propios sean
accesibles a las APC, el debrís (restos celulares) en los tejidos debe ser
retirado y destruido rápidamente. Esto se logra mediante la muerte
celular por apoptosis que evita la liberación del contenido celular al
medio externo, o la autofagia que recicla componentes celulares.
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C. Apoptosis/anergia/autofagia
• Existen mecanismos activos de tolerancia
periférica que también operan después del
reconocimiento del antígeno.
• Estos implican la eliminación de la célula
autorreactiva por apoptosis o la inducción
de un estado de no respuesta funcional o
anergia
• Los LTh naive necesitan dos señales para
activarse e iniciar una respuesta inmune:
1. señal específica de antígeno a través del TCR
2. señal de una señal de coestimulación no
específica, generalmente a través de la unión
de CD28 (en la célula de T) a un miembro de
la familia B7 (CD80 o CD86) en la CPA.
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• Si la célula T recibe ambas
señales se activa, prolifera y
produce citoquinas.
• Si no hay señalización a través
de las moléculas
coestimuladoras, entonces la
estimulación a través del TCR
solo conduce a una larga anergia
o a la muerte de la célula de T
por apoptosis
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• La expresión restringida de las
moléculas coestimuladoras.
• tejido sano la APC no expresará
moléculas de coestimulación.
• La expresión de estas moléculas
puede ser inducida en otras
células por una variedad de
estímulos, generalmente en
asociación con inflamación o
daño celular
28
• La estimulación continua de baja
intensidad de un pequeño
número de receptores de
antígeno de la célula T (como
podría ocurrir con un antígeno
propio) tiende a producir
anergia; sin embargo, la
estimulación fuerte y que
aumenta rápidamente (como en
la infección) favorece la
activación.
29
• Los linfocitos T maduros que
reconocen antígenos propios con
alta afinidad y que son
estimulados repetidamente
pueden morir por apoptosis.
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Apoptosis
• La apoptosis es un modo de muerte activo
y fisiológico en el que una célula diseña y
ejecuta el programa de su propia
muerte.
• Existen dos tipos generales de vías de
señalización que permiten el inicio de la
activación de caspasas iniciadoras de la
muerte por apoptosis.
1. La primera de ellas depende de la
participación de la mitocondria
2. Segunda implica a los receptores de
muerte como son el receptor 1 del TNF
(TNFR-1) y Fas (CD95).
31
Apoptosis
• Los linfocitos T que reconocen
antígenos propios sin
coestimulación pueden activar la
expresión de proteínas
proapoptóticas como Bim/Bax,
lo que puede dar lugar al inicio
de la apoptosis por la vía
mitocondrial (o intrínseca).
32
• La activación de esta vía se
produce cuando la cantidad de
proteínas proapoptóticas (por
ejemplo, Bim o Bax) es mayor
que la de antiapoptóticas (por
ejemplo, Bcl-2).
33
Apoptosis
• La activación prolongada de
linfocitos T da lugar a la
coexpresión de receptores de
muerte y de sus ligandos cuya
unión a los receptores de muerte
desencadena la muerte por la vía
extrínseca de apoptosis.
• En los linfocitos Th, el receptor
de muerte más importante es Fas
(CD95) y su ligando es el ligando
de Fas (FasL)
**FADD: dominio de muerte
asociado a Fas 34
• Resultado la denominada muerte
celular inducida por activación
(AICD —activation-induced cell
death—).
• Este proceso es necesario para
evitar respuestas inmunitarias
excesivas y para eliminar las
células T autorreactivas
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Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario
• La linfadenopatía y
hepatoesplenomegalia que se
observan en pacientes con ALPS a
menudo pueden ser notables, a
veces distorsionando
visiblemente los puntos de
referencia anatómicos
• Defecto en las mutacion en fas y
fasl asi como mutaciones en
genes que codifican las capasas 8
o 10
36
Autofagia
• es un proceso celular
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Autofagia selectiva
• Autofagia selectiva • Para aislar y eliminar las amenazas específicas,
las células utilizan una forma selectiva de la
autofagia en la que el objetivo primero debe
entrar en contacto con la ubiquitina.
• El objetivo que ha entrado en contacto con la
ubiquitina es entonces arrastrado y unido a la
membrana de aislamiento a través de LC3,
mediante una de varias proteínas
secuenciadoras (SLR), tales como p62,
optineurin, Parkin o PINK1.
• La autofagia selectiva de las mitocondrias se
conoce como mitofagia, mientras que la de los
agentes patógenos se conoce como xenofagia.
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Regulación de las respuestas de los
linfocitos T por receptores inhibidores
• Las respuestas inmunitarias están
influidas por un equilibrio entre
la unión a sus ligando de
receptores activadores (CD 28) e
inhibidores.
• Los receptores inhibidores
(coinhibidores) son CTLA-4 y
PD-1.
• Su función y mecanismos de
acción son complementarios.
40
CTLA-4
• Se expresa en forma transitoria en los linfocitos
T CD4+ y de forma constitutiva en los linfocitos
T reguladores.
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Tolerancia periférica en los
linfocitos Tc.
• Es probable que, si los linfocitos
Tc reconocen péptidos asociados
a MHC de clase I sin
coestimulación ni colaboración
del linfocito Th, los linfocitos
CD8+ se vuelvan anérgicos
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Tolerancia periférica en los
linfocitos Tc
• PD-1 se expresa en los linfocitos
T CD8+ y CD4+ después de su
estimulación por el antígeno.
• Señales inhibidoras que son
fosforiladas al reconocer a sus
ligandos PD-L1 o PD-L2 e
inhibe las señales de activación
dependientes de la cinasa
producida por CD28 y TCR
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Receptor inhibidor PD-1
• Los receptores inhibidores como
PD-1 suprimen la activación de
los linfocitos Tc y pueden
participar en la finalización de sus
respuestas, en un fenómeno
denominado agotamiento
• Por último, los linfocitos Tc que se
exponen a elevadas
concentraciones de antígenos
propios también pueden sufrir
una muerte celular por apoptosis
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Receptor inhibidor PD-1
• La expresión crónica aumenta con la
activación crónica de los LT y la
expresión de los ligandos aumenta con
las citocinas producidas durante una
inflamación prolongada, esta vía es
más activa en situación de estímulo
antigénico crónico o repetitivo
(infecciones crónicas, tumores y
autoantigenos).
Bloqueo de punto de control: receptores
• PD-1 ayuda a evitar que las células T inhibidores imponen puntos de control en
destruyan otras células las respuesta inmunitarias y el tx los
bloquea (quita el freno a las respuestas
inmunitarias)
46
47
Inmunodepresión por los linfocito
T reguladores
• LT-reg se desarrollan en el timo
o los tejidos periféricos tras el
reconocimiento de antígenos
propios y bloquean la activación
de linfocitos específicos contra
estos antígenos propios
potencialmente lesivos.
• LT reg CD4 + CD25 + FOXP3
48
• La supervivecia y función de los LT reg
depende de la IL2 y factor de
crecimiento transformador β (TGF-β)
• Mecanismos:
• Ltreg producen citocinas (IL-10, TGF-β)
que inhiben la activación de los linfocitos,
CD y macrófagos
• Expresan CTLA-4 bloquea o elimina las
moléculas B7 de las CPA y hace que sean
incapaces de proporcionar coestimulacion a
través del CD28 y activar los linfocitos T.
• Puede capturar IL2 (CD25) este factor de
crecimiento del Lt y reducir su
disponibilidad para los LT reactivos.
49
Tolerancia de los linfocitos
B
50
• Los polisacáridos, los lípidos y los ácidos nucleicos propios son
antígenos independientes de T que no reconocen los linfocitos T.
51
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Tolerancia central de linfocitos B
• Los linfocitos B inmaduros
interaccionan fuertemente con
antígenos propios en la médula
ósea, cambian la especificidad de
su receptor (edición del receptor)
o son eliminados (eliminación).
53
Edición del receptor
• Los linfocitos B inmaduros
reorganizado sus genes de Ig,
expresan IgM con una cadena
pesada y una cadena ligera
54
Edición del receptor
57
Tolerancia periférica del
linfocito B
• Los linfocitos B maduro que se
encuentran con antígenos
propios en los tejidos linfáticos
periféricos se vuelven incapaces
de responder a ese antígeno.
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Tolerancia periférica del
linfocito B
• Los linfocitos B maduros que reconocen antígenos propios en los
tejidos periféricos sin linfocitos Th específicos pueden perder su
capacidad de respuesta funcional o morir por apoptosis.
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• si las células B reconocen un antígeno proteico pero no reciben ayuda
de las células T (porque las células T auxiliares han sido eliminadas o
son tolerantes)
• Las células B se vuelven anérgicas debido a un bloqueo en la
señalización del receptor del antígeno.
• Las células B anérgicas pueden salir de los folículos linfoides y
posteriormente son excluidas de los folículos.
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Hipermutación somatica
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Linfocitod B reguladores
• Las Breg pueden alterar la función efectora de
las células T al disminuir la diferenciación Th1 y
Th17, mientras au- menta la presencia de Treg.
• Este efecto parece que depende de la
producción de TGF- por las Breg
• En presencia de Breg, las células dendríticas
(DC) disminuyen su capacidad de presentación
antigénica y aumentan su producción de IL- 4,
mientras que disminuyen su producción de IL-
12
• Finalmente, la estimulación de las Breg da
como resultado la sobreexpresión de FasL que
puede matar a las células diana que expresen
Fas.
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Enfermedades
autoinmunes
Dra Yahvéh Zecua Nájera
Definición
• La autoinmunidad se define como una respuesta inmunitaria contra antígenos
propios (autogénos).
• Los mecanismos por los que los linfocitos autorreactivos escapan a la tolerancia y
son activados, así como el desarrollo y la aparición de la enfermedad autoinmune no
están esclarecidos.
Órgano
Tipo II
específicas
Sistémicas o
órgano Tipo III
inespecíficas
Tipo IV
Clasificación de las enfermedades
autoinmunes
86
Tiroiditis de
Hashimoto
progresiva • Dentro de los autoanticuerpos destacan los ANA, que en la variante limitada
tienen un patrón característico: anticentromero y en la variante difusa están
presentes los anticuerpos anti SCL-70 (anti topoisomerasa I)
Diagnóstico de EAI