Síndromes linfoproliferativos crónicos

de expresión leucémica
Virgilio Salinas Rodríguez
Coordinador Unidad de Hematología
Hospital Alta Complejidad Virgen de la Puerta
 Síndromes Linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica.
Entidades CD5 CD10 CD20 CD23 Otros Genética
Leucemia Linfática Del (17p), TP53,
Crónica + -- +´débil + CD200+ IGVH no mutado
t(11:14)
Linfoma de Manto + -- ++ -- Ciclina 1 + SOX11,TP 53.

Leucemia FMC7+ del (17p),TP 53,

Prolinfocítica -- -- ++ -- CD11c
IGVH no
mutado, del 13p
Linfoma de Zona CD43+
marginal esplénico -- -- ++ +/- CD25++
Múltiple

Linfoma MYD88++
Linfoplasmacítico -- -- ++ -- CD38+ CXCR4
Objetivos.

En cada entidad clínica:

• Reconocer características clínicas.
• Establecer métodos de diagnóstico de certeza.
• Establecer escala de pronóstico actuales.
• Terapias establecidas al momento.
Leucemia linfática crónica
Virgilio Salinas Rodríguez
Técnicas para diagnóstico genético y molecular.
Caso clínico

Un hombre asintomático de 74 años, en control de diabetes. El examen físico, se

encuentra adenopatías cervicales e inguinales.
Hemoglobina 14 gr/dl, leucocitos 32,000/mm3, segmentados 23%, monocitos 4%,
linfocitos 74%, plaquetas 232,000/mm3. Creatinina 0.8 mg/dl, urea 34 mg/dl y perfil
hepática fueron normales. Albúmina de 4 gr/dl y la beta2microgloglobulina de 2.5 mg/l.
Citometría de médula ósea y sangre CD19+, CD23+, CD20 +débil, CD200+, CD5+.
Compatible con leucemia linfática crónica.
Tomografía de tórax, abdomen y pelvis revela adenopatías mediastinales y
retroperitoneales. Esplenomegalia de 230 mm de diámetro mayor.
FISH del (17p) negativo. Secuenciación para TP53 en 20%.
Gen IgHV no mutado positivo.
¿Estás convencido de que tenemos el diagnóstico correcto?
En este momento, ¿requiere tratamiento?
Diagnóstico. Citometría
• Linfoma difuso a linfocito pequeño.
• Ganglio infiltrado:
• sin linfocitosis monoclonal > 5,000 por mm 3.

• Estado previo: linfocitosis B monoclonal. <5,000/mm3..

• Leucemia linfática crónica.

• Linfocitosis monoclonal > 5,000 por mm3..
• Citometría: Monoclonal
• CD5+, CD19+, CD20 +débil, CD200+, CD23+, CD43+, bcl2+, ausencia de
CD10-, bcl6-, ciclina D1-
• La leucemia de la tercera edad. Edad promedio 70 años.
 Recomendaciones del iwCLL antes de tratamiento. 2018

Pruebas diagnósticas Recomendación

Historia, e. físico, estado de infección siempre
CBC, química, Igs, DAT siempre
beta2microglobulina deseable
Aspirado y biopsia de médula ósea Citopenias no claras
TAC tórax, abdomen, pelvis posible
Estado mutacional de IgHV siempre
FISH add(12), del (13), del (11q), del (17p) siempre
Mutación TP53 Siempre
Cariotipo convencional Generalmente no
indicado
Pronóstico.
Clasificación de Rai Sobrevida
Bajo riesgo 0 Linfocitosis en sangre y médula ósea. 17 años
Riesgo 1 Linfocitosis y adenopatías 8 años
intermedio 2 Linfocitosis y esplenomegalia y/o hepatomegalia 6 años
3 Linfocitosis y Hemoglobina < 11 gr/dl. 3 años
Alto riesgo
4 Linfocitosis y plaquetas < 100,000 por mm3 3 años

Clasificación de Binet Sobrevida

A Linfocitosis con dos grupos ganglionares 15 años
B Linfocitosis con más de 3 grupos ganglionares 7 años
C Hemoglobina < 11 gr/dL o < 100,000 plaquetas/mm3 3 años
Efecto de Diferenciación Ig HV en la eficacia de la terapia.
Efecto de TP 53 y del (17p) en la eficacia de la terapia.
 CLL-IPI: Análisis de predicción independiente de sobrevida 2016
Variable Factor adverso Coeficiente HR Grado

Del (17) y/o TP53 m Del(17p) y/o TP53m 0.655 2.0 4

IgHV No mutado 0.941 2.6 2

beta2microglobulina > 6 gr/dl 0.987 2.1 2

Edad > 65 años 0.555 1.7 1

Estado clínico Binet B/C -- Rai I-IV 0.499 1.6 1

Am J Hematol. 2016 Nov; 91(11): 1090–1095.

International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia
(CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;S1470-2045:30029-8.
CLL-IPI: estratificación de pacientes en cuatro categorías

Escala Score Probabilidad Terapia

Bajo riesgo 0-1 93.2% Seguimiento

Riesgo Intermedio 2-3 79.3% No tratar hasta que presente síntomas

Alto riesgo 4-6 63.3% Tratar, excepto que no tenga síntomas

Muy alto riesgo 7-10 23.3% Tratar, no emplear QT o QT-IT

Validación de CLL-IPI

Bajo riesgo
Bajo riesgo

Intermedio
Intermedio
Alto riesgo

Alto riesgo

Muy alto riesgo Muy alto riesgo

En el paciente!!!!
Características en el
Escala paciente Resultado Pronóstico
Tres grupos ganglionares
Rai Esplenomegalia Rai 2 6 años.

Binet Tres grupos ganglionares Binet B 7 años.

Binet (B) – Rai (2) =1
Edad: 74 años =1 Cuatro 60% a 7 años.
CLL-IPI Tratar, excepto que
Gen IgHV no mutado = 1 Alto riesgo no tenga síntomas.
Tp53 mutado =1

Enfermedad incurable
De la biología a la terapia. Opciones de tratamiento en la CLL
Quimio inmunoterapia en del (17p)/TP53 mutado
Terapia para pacientes adecuados. Primera línea

Terapia indefinida Tiempo limitado

A favor de acalabrutinib
PFS mayor con anti CD20
Menor efectos adversos (HTA, arritmias,
artralgias, rash)
A favor de ibrutinib
Data más amplia en fase III
Eficacia de venetoclax después de ibrutinib
Compatible con inhibidores PP1/H2
A favor de venetoclax + anti CD20
Alcanza RC + MRD negativo
Menos efectos colaterales a largo plazo
Evita la presión de resistencia
A favor de FCR
60% de IGHV mutado
Menos costo
Indicaciones de Tratamiento. iwCLL 2019
•Anemia y/o trombocitopenia (hemoglobina <10 g /dl o plaquetas <100,000/dL)
• Esplenomegalia sintomática (≥6 cm por debajo del margen costal izquierdo)
• Linfadenopatía sintomática (≥10 cm de diámetro más largo)
• Aumento de linfocitosis de más del 50% durante un período de 2 meses o tiempo de
duplicación de linfocitos (LDT) de menos de 6 meses.
• Anemia autoinmune y / o trombocitopenia que responde “mal” a los corticosteroides u
otros terapia estándar.
• Afectación extra-ganglionar sintomática o funcional (por ejemplo, piel, riñón, pulmón,
columna)
• Síntomas constitucionales:
• Pérdida de peso involuntaria de ≥10% en los 6 meses anteriores;
• Fatiga significativa (es decir, incapacidad para trabajar o realizar
actividades habituales);
• Fiebre superior a 100.5 ° F o 38.0 ° C durante 2 o más semanas; o
• Sudores nocturnos durante ≥1 mes sin evidencia de infección
Terapia de primera línea Estado clínico temprano sintomático o avanzado
Escala de Riesgo CLL-IPI
Bajo Intermedio Alto Muy Alto

IGHV mutado IGHV no mutado TP53 mutado

No TP53 mutado No TP53 mutado Del (17p)
No del (17p) No del (17p)

Apto Todos
Apto
Ibrutinib o acalabrutinib Ibrutinib o acalabrutinib
Ibrutinib Venetoclax + Obinutuzumab
Venetoclax + Obinutuzumab
QT: FCR Venetoclax
(I, A) No Apto No Apto Idelalisib + rituximab

Venetoclax + Obinutuzumab Venetoclax + Obinutuzumab

Ibrutinib o acalabrutinib Ibrutinib o acalabrutinib
QT: clorambucilo + Obinutuzumab QT: clorambucilo + Obinutuzumab Annals Oncology 2021
(I,A) (I,A)

TP53 mutado
Del (17p)
Ibrutinib o acalabrutinib (I,A)
Venetoclax + rituximab (I,A)
Venetoclax (II,B)
Idelalisib + rituximab (II,B)
Alo TMO en pacientes aptos
Recaída / refractario sintomático
Duración de la remisión corta
(<36 meses)
Ibrutinib o acalabrutinib (I,A)
Venetoclax + rituximab (I,A)
Venetoclax (II,B)
Idelalisib + rituximab (II,B)
CAR T cell
Duración de la remisión larga
(>36 meses)
Repetir 1 línea o cambiar a:
Ibrutinib o acalabrutinib (I,A)
Venetoclax + rituximab (I,A)
Venetoclax (II,B)
Idelalisib + rituximab (II,B)

Quimioterapia previa BTKi previo bcl2i previo

Ibrutinib Apto sin Apto sin
No apto No apto
Venetoclax-rituximab comorbilidades comorbilidades
Acalabrutinib Venetoclax - R Ibrutinib
Venetoclax – R Idelalisib - R Ibrutinib Acalabrutinib
Idelalisib – R Acalabrutinib Idelalisib - R
Idelalisib – R
Annals Oncology 2021 Terapia celular
Terapia celular
 Linfoma de Manto
Virgilio Salinas Rodríguez
Caso clínico 1 linfoma de
manto
Varón de 65 años con 4 meses de dispepsia y pérdida de 10 kilos de peso. Examen:
adenopatía inguinal derecha.
Endoscopia alta. Tumores múltiples poliploides.
Biopsia de ganglio y de muestra de pólipo gástrico: Infiltrado difuso de células pequeñas.
Inmunohistoquímica: CD20+, CD5+, ciclina D1+, bcl2+, bcl6-, Cd23-, Ki67 = 30%.
Compatible con linfoma de manto.
Leucocitos 8500/mm3, hemoglobina 15 gr/dl, las pruebas de función renal y hepática
fueron normales. La albúmina de 4gr/dl y la deshidrogenasa láctica 420 U/ml.
La biopsia de médula ósea no mostro infiltrado neoplásico.
La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis mostró adenopatías en
mediastino, en retroperitoneo, cadenas iliacas e inguinales.

¿Estás convencido de que tenemos el diagnóstico correcto?

Diagnóstico diferencial en estudio ganglionar
Técnicas para diagnóstico.
Criterios de diagnóstico. Citometría o Inmunohistoquímica
• Citometría de flujo o inmunohistoquímica: CD5+, CD19+, CD79a+, CD20+,
inmunoglobulina Ig M/ Ig D+, CD10-, CD23+/-, Ciclina D1+, BCL2+, BCL6-.
CD23 puede ser + débil hasta en un 20% de los casos y debe hacerse diagnóstico
diferencial con LLC. En LLC tanto CD20+ débil.

• FISH: t(11:14) (q13;q32) Es un fusión “anormal”, resultado de la traslocación del gen

de la ciclina D1 del cromosoma 11, junto al gen de las inmunoglobulinas del cromosoma 14.

• PCR- RT para gen IgHV no mutado.

• Secuenciación. SOX 11 – TP53 mutado.
• Inmunohistoquímica. Ki-67 es útil para valorar la actividad proliferativa.
 Escala ECOG
Medida de la capacidad del paciente en la vida diaria
ECOG 0 Asintomático y desarrolla normalmente su vida diaria.
Síntomas que impiden los esfuerzos o provocan debilidad o cansancio en
ECOG 1 las actividades diarias.
Síntomas que impiden las actividades diarias y deben descansar o guardar
ECOG 2 cama durante parte del día.

Incapacitado. Postrado en cama gran parte del día. Necesita ayuda para
ECOG 3 actividades básicas, como asearse o vestirse, pero conserva la movilidad.

El paciente está gravemente enfermo y permanece en cama. Sin ayuda es

ECOG 4 incapaz de moverse, asearse o alimentarse.
 Estadios Ann Arbor
Clasificación clínica de los linfomas según su extensión.
Estadio I Una sola región ganglionar Un único órgano extra-ganglionar
Estadio II Dos o más regiones ganglionares Con un órgano extra-ganglionar

Estadio III Varias regiones ganglionares a ambos Incluyendo una extra – ganglionar o el bazo
lados de diafragma

Una afección ganglionar más afección Diseminación a uno o más órganos extra –
Estadio IV extra - ganglionar a distancia. ganglionares con o sin afección ganglionar.
Afección de médula ósea implica estadio IV

Síntomas B.
Pérdida de peso (>10%) inexplicada en aprox. 6 meses
Fiebre (>38° C) inexplicada y persistente en > 2 semanas
Sudoración nocturna exagerada.
Clasificación de Lugano.

I Una región de ganglio linfático o sitio extra-ganglionar (IE)

Dos o más regiones de ganglios linfáticos o sitios extra-
II ganglionares localizados (IIE) en el mismo lado del diafragma.

Regiones de los ganglios linfáticos o estructuras linfoides (p.

III ej. Timo, anillo de Waldeyer) en ambos lados del diafragma.

IV Afectación difusa o diseminada de órganos extra-linfáticos.

Localizaciones extra-ganglionares
• Tracto gastrointestinal. • Piel y subcutáneo.
• Estomago. • Mama.
• Colon. • Pulmón y árbol bronquial.
• Cabeza y cuello. • Hueso.
• Orbita ocular.
• Faringe y senos paranasales. • Hígado.
• Glándulas salivares y parótida. • Riñón.
• Tiroides. • Genitales:
• SNC. • ovario, útero
• Meninges. • testículo.
• Cerebro.
• Médula espinal.
Exámenes pertinentes
• Laboratorio
• Hemograma = Citometría de flujo diagnóstica
• Perfil de coagulación
• Bioquímica. Hepática, renal, ácido urico, DHL
• Beta2microglobulina.
• Inmunoglobulinas y proteinograma
electrofóretico
• Examen de orina
• Serología: HIV, HBV, HCV, tuberculina.
• Imágenes. • Complementarios
• Tomografías • Ecocardiograma.
• PET • Espirometría pulmonar
• RMN • Fertilidad.
Factores pronósticos MIPI simplificado.

Punto Edad (años) ECOG DHL (de limite Leucocitos

superior) (x103)
0 < 50 0-1 <0.67 <6.7
1 50-59 0.67-0.99 6.7-10
2 60-69 2-4 1.0-1.49 10-15
3 >70 >1.5 >15

Bajo riesgo 0 - 3 puntos

Riesgo Intermedio 4 – 5 puntos
Alto riesgo 6 – 11 puntos
 ¿El primer DHL (de
paciente? Punto Edad ECOG Leucocitos
limite
(años) superior)
(x103)

0 < 50 0-1 <0.67 <6.7

1 50-59 0.67-0.99 6.7-10
2 60-69 2-4 1.0-1.49 10-15
3 >70 >1.5 >15
Bajo riesgo 0 - 3 puntos
Edad 65 años 2
ECOG CERO 0 Riesgo Intermedio 4 – 5 puntos

DHL 420 U/ml 0 Alto riesgo 6 – 11 puntos

leucocitos 8,500/mm3 1
TOTAL 3 Linfoma de manto EC III – B
BAJO INTERMEDIO RIESGO
bajo intermedio riesgo
Criterios de pronóstico: MIPI Bajo riesgo
Riesgo Intermedio
Alto riesgo

Población general
A. Sobrevida global
B. Tiempo hasta la recaída
En menores de 65 años
C. Sobrevida global
D. Tiempo hasta la recaída
En mayores de 65 años
E. Sobrevida global
F. Tiempo hasta la recaída
Importancia de Ki67

MIPI Índice Ki 67 Grupo de riesgo

Bajo (0) < 30% Bajo (0)
Bajo (0) > 30% Bajo – intermedio (1)
Intermedio (1) < 30% Bajo – intermedio (1)
Intermedio (1) > 30% Alto – intermedio (2)
Alto (2) < 30% Alto – intermedio (2)
Alto (2) > 30% Alto (3)
MIPI biológico Ki67 MIPI = 0.03535 EDAD(años)
+ 0.6978 (ECOG>1) de lo contrario CERO
+ 1.367 log10 (DHL/LSN)
+ 0.9393 log 10 (leucocitos x 106)
+ 0.02142 (índice Ki67 (%)
Bajo riesgo <5.7
Riesgo Intermedio 5.7 - 6.5
Alto riesgo > 6.5

Población general
A. Sobrevida global
En menores de 65 años
B. Sobrevida global
En mayores de 65 años
C. Sobrevida global.
¿El primer MIPI = 0.03535 EDAD(años)
paciente?
+ 0.6978 (ECOG>1) de lo contrario CERO
+ 1.367 log10 (DHL/LSN)
+ 0.9393 log 10 (leucocitos x 106)
+ 0.02142 (índice Ki67 (%)

Edad 65 años 2
ECOG CERO 0
DHL 420 U/ml 1
leucocitos 8300/mm3 1 Linfoma de manto EC III – A
Ki 67 30% 1 Bajo intermedio riesgo
TOTAL 5
Bajo intermedio RIESGO
Caso clínico 2 linfoma de
manto
Varón de 62 años sin antecedentes en evaluación se detecta: Leucocitos
30,000/mm3 con linfocitos 67%, hemoglobina 13.4 gr/dl, plaquetas
230,000/mm3.
Biopsia de médula ósea: señala infiltrado de 60% de células pequeñas.
Citometría: CD20+, CD5+, ciclina D1+, bcl2+, bcl6-, Cd23-, Ki67 = 20%.
Compatible con linfoma de manto en fase leucémica.
Las pruebas de función renal y hepática fueron normales. La albúmina de
4gr/dl y la deshidrogenasa láctica 420 U/ml.
La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis NO mostró
adenopatías.

¿Estás convencido de que tenemos el diagnóstico correcto?

 MCL no nodal

Sobrexpresión SOX11

MCL nodal
Linfoma de Manto nodal versus no nodal

A. En todos los pacientes

B. Nodal vs no nodal vs G-i

C. Observación versus
Tratamiento temprano

D. Observación en pacientes
Nodal versus no nodal versus
G-I

E. TP53 positivo versus negativo

¿El segundo MIPI = 0.03535 EDAD(años)
paciente?
+ 0.6978 (ECOG>1) de lo contrario CERO
+ 1.367 log10 (DHL/LSN)
+ 0.9393 log 10 (leucocitos x 106)
+ 0.02142 (índice Ki67 (%)

Edad 62 años 2
ECOG CERO 0
DHL 420 U/ml 1
leucocitos 30,000/mm3 3 Linfoma de manto EC IV – A
Ki 67 20% 1 bajo intermedio riesgo
TOTAL 7
Bajo intermedio RIESGO
Caso clínico 3 linfoma de
manto
Varón de 72 años hipertenso en tratamiento.
Acude por perdida de peso y adenopatías inguinales bilaterales.
Leucocitos 430,000/mm3 con linfocitos 67%, hemoglobina 5.4 gr/dl, plaquetas 30,000/mm3.
Biopsia de médula ósea: señala infiltrado de 90% de células pequeñas.
Citometría: CD20+, CD5+, ciclina D1+, bcl2+, bcl6-, Cd23-, Ki67 = 70%.
Compatible con linfoma de manto en fase leucémica.
Las pruebas de función renal y hepática fueron normales. La albúmina de 4gr/dl y la deshidrogenasa
láctica 1700 U/ml.
La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis mostró múltiples adenopatías
mediastinales, retroperitoneales, iliacas e inguinales con bazo de 320 mm de diámetro mayor.
FISH t(11:14) (q13;q32)
Secuenciación alto porcentaje de TP53.

¿Estás convencido de que tenemos el diagnóstico correcto?

MIPI biológico Ki67 MIPI = 0.03535 EDAD(años)
+ 0.6978 (ECOG>1) de lo contrario CERO
+ 1.367 log10 (DHL/LSN)
+ 0.9393 log 10 (leucocitos x 106)
+ 0.02142 (índice Ki67 (%)
Bajo riesgo <5.7
Riesgo Intermedio 5.7 - 6.5
Alto riesgo > 6.5

Población general
A. Sobrevida global
En menores de 65 años
B. Sobrevida global
En mayores de 65 años
C. Sobrevida global.
 ¿El tercer MIPI = 0.03535 EDAD(años)
paciente?
+ 0.6978 (ECOG>1) de lo contrario CERO
+ 1.367 log10 (DHL/LSN)
+ 0.9393 log 10 (leucocitos x 106)
+ 0.02142 (índice Ki67 (%)

Edad 72 años 3
ECOG CERO 0
DHL 1700 U/ml 3
leucocitos 430,000/mm3 3 Linfoma de manto EC IV – B
Ki 67 70% 3 Alto riesgo
TOTAL 12
ALTO RIESGO
Pronóstico TP53.
 Paciente adulto < 65 años Paciente adulto > 65 años Paciente comprometido

Blastoide Primera línea

SOX 11 negativo
TP 53 mutado Morfología, marcadores biológicos

Escala de riesgo MIPI c

Alto Intermedio Alto Intermedio bajo Bajo
Inmunoquimioterapia Inmunoquimioterapia Mejor cuidado de soporte.
de intensidad (R-CHOP, R- convencional (R-CHOP, VR- Clorambucilo – rituximab,
DHAP, Alta dosis de Ara C) CAP, BR, R-BAC). BR (dosis reducida), R-CVP.
EMR positivo EMR negativo

Auto – Trasplante.

Mantenimiento.
 Tratamiento de primera línea

• Pacientes sin comorbilidades y menores de 65 años.

Esquema N° Pacientes ORR CR
R- Híper CVAD/MTX-AraC 97 97 77
maxiCHOP-R/AraC - TMO 78 95 68
R-DHAP x4 299 89 41
R-DHAP/R-CHOP + TMO +
mantenimiento 248 94 55
Tratamiento. Beneficio de citarabina en combinación
Tratamiento. Beneficio de TMO y MRD

A y C Sobrevida libre de recaída

B y D sobrevida global
Tratamiento. Mantenimiento
 Paciente adulto < 65 años
Inmunoquimioterapia
(R-BAC, BR, terapia blanco).
Trasplante alogénico.
Terapia blanco: Ibrutinib, lenalidomida,
Paciente adulto > 65 años Paciente comprometido
Recaída
Inmunoquimioterapia Inmunoquimioterapia
(BR intensidad reducida, (BR intensidad reducida,
R-BAC, terapia blanco). terapia blanco).
Mantenimiento.
Radioinmunoterapia.
Recaída temprana: PO24
temsirolimus, bortezomib.
Alternativa: repetir terapia previa.
Tratamiento de primera línea.

• Pacientes con comorbilidades y mayores de 65 años

Esquema n° Pacientes ORR (%) CR (%)
BR 50 94 50
R-BVD 74 86 74
LBR 50 86 32
RR 38 92 92
VR-CAP 229 92 53
R-BAC (500) 57 NR 92
R-CHOP vs BR R-BAC (500) R-R (R2)
Tratamiento de recaída

Esquemas N° Pacientes ORR RC

Bortezomib 155 33 6
Temsirolimus 54 22 2
Lenalidomida 170 78 19
Ibrutinib 139 72 19
Acalabrutinib 124 81 40
Ibrutinib - 24 71 62
venetoclax
Ibrutinib Acalabrutinib Ibrutinib - venetoclax
Leucemia prolinfocítica
Virgilio Salinas Rodríguez
Leucemia prolinfocítica B
Caso
clínico
Varón de 75 años hipertenso en tratamiento.
Acude por sudoración nocturna y palidez.
Leucocitos 130,000/mm3 con linfocitos 67%, hemoglobina 7.4 gr/dl, plaquetas 50,000/mm3.
Biopsia de médula ósea: señala infiltrado de 90% de células de mediano tamaño y gran tamaño.
Citometría: CD20+, CD5+, ciclina D1-, bcl6-, Cd23-, Ki67 30%.
Función renal y hepática fueron normales. La albúmina de 4gr/dl y la deshidrogenasa láctica 700 U/ml.
Compatible con linfoma de manto?
La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis NO mostró adenopatías.
Esplenomegalia 340 mm de diámetro.
FISH: 13q14, del (17p)
PCR RT: gen IGVH mutado
Secuenciación: TP53 mutado.
Compatible con linfoma prolinfocítica B
¿Estás convencido de que tenemos el diagnóstico correcto?
Diagnóstico

Citometría
• Antígenos de célula B: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD79b, and FMC7.
• CD5 positivo 1/3 casos con Ciclina 1 negativo
• Ig M +/- D –
FISH:
• 13q14
• t(11:14) presente en 20% de casos.
• Del 17p
• 11q23
PCR- RT gen IgHV no mutado.
Secuenciación: TP 53 mutado en 53% de casos.
Factores
Pronósticos
Hemoglobina Deshidrogenasa láctica Beta2microglobulina
>9.3 g/dl vs < 9.3 gr/dl <1665 U/l vs >1665 U/l <8 mg/L vs >8 mg/L
 Tratamiento
Esquemas Primera Línea Sobrevida Global
FCR 50% 8 meses
BR 40% 8 meses
Cladribina 45% 12 meses
Alentuzumab (CD52+) 80% 15 meses
Alentuzumab + pentostatina 82% 10 meses
Esquemas Recaída Sobrevida Global
Alentuzumab 46% 15 meses
Alentuzumab + pentostatina 76% 26 meses
Resultados Primera línea Sobrevida Global
versus Alentuzumab vs
recaída Otros esquemas
Sobrevida Global
Trasplante vs NO trasplante
Linfoma de zona marginal esplénico
Virgilio Salinas Rodríguez
Caso
clínico
Varón de 68 años diabético.
Acude por palidez. Examen físico esplenomegalia gigante.
Leucocitos 112,000/mm3 con linfocitos 87%, hemoglobina 9 gr/dl, plaquetas 180,000/mm3.
Biopsia de médula ósea: señala infiltrado de 90% de células pequeñas.
Citometría: CD20+, bcl2+, Ki67 = 5%.
Función renal y hepática fueron normales. La albúmina de 4gr/dl y la deshidrogenasa láctica
270 U/ml.
La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis mostró adenopatías. Bazo de
280 mm de diámetro mayor.
PCR RT IGVH mutado.
Secuenciación TP53 no mutado.
Compatible con linfoma de zona marginal esplénico.
¿Estás convencido de que tenemos el diagnóstico correcto?
Diagnóstico

• Se pueden observar los linfocitos atípicos en sangre, médula ósea o en bazo luego
de esplenectomía («linfocitos vellosos»)

• Citometría. CD20+, bcl2 +.

Negativo. CD5, CD10, ciclina D1, CD23, bcl6.

• Cariotipo. 30% del (7q-).

• PCR RT 30% de casos es IGVH mutado.

• Secuenciación P53 muy raro que este mutado.

 Pronóstico
Grupo Italiano
309 pacientes.
Hemoglobina < 12 gr/dl
DHL > límite superior
Albumina < 3.5 gr/dl
Escala de riesgo Puntaje Sobrevida Global a 5 años
Bajo riesgo 0 88%
Riesgo intermedio 1 73%
Alto riesgo 2 50%

Grupo de trabajo Internacional de

linfoma esplénico de zona marginal
593 pacientes. Escala de riesgo Puntaje Sobrevida Global a 5 años
Hemoglobina < 9.5 gr/dl Bajo riesgo 0 93%
Plaquetas < 80,000/mm3 Riesgo intermedio 1-2 87%
DHL > límite superior Alto riesgo >3 68%
Adenopatías en hilio esplénico
 En el paciente, ¿qué pronóstico tiene?
Grupo Italiano Escala de riesgo Puntaje Sobrevida Global
309 pacientes. Paciente a 5 años
Hemoglobina < 12 gr/dl 1 Bajo riesgo 0 88%
DHL > límite superior 0 Riesgo intermedio 1 73%
Albumina < 3.5 gr/dl 0 Alto riesgo 2 50%

Grupo de trabajo Internacional de

linfoma esplénico de zona Paciente
marginal Escala de riesgo Puntaje Sobrevida Global
593 pacientes. a 5 años
Hemoglobina < 9.5 gr/dl 1 Bajo riesgo 0 93%
Plaquetas < 80,000/mm3 0 Riesgo intermedio 1-2 87%
DHL > límite superior 0 Alto riesgo >3 68%
Adenopatías en hilio 0
esplénico
Indicaciones de tratamiento.

• Citopenias.
• Síntomas generales.
• Esplenomegalia sintomática.
• Enfermedad nodal progresiva. Transformación Ritcher

¿Cómo tratar?
 Primera línea
• Rituximab.
• Es la terapia inicial preferida (III, A)
• Iguales indicaciones que esplenectomía. Menos traumático que esplenectomía.
• Similar sobrevida global.
• Quimioinmunoterapia.
• Indicado cuando rituximab, solo es ineficaz o en presencia de enfermedad diseminada
sistémica o Ritcher. (IV,B)
• Sobrevida global (5 años) 70 – 80%.
• Tratamiento antiviral. Hepatitis C.
• En linfoma asociado a hepatitis C que no requiere citoreducción inmediata. (IV,B)
• Logra regresión de tumor en alto porcentaje de pacientes
• Esplenectomía.
• Esplenomegalia sintomática y/o citopenias por secuestro.
• Permite certificar diagnóstico.
• Cuando rituximab no está indicado o es ineficaz (IV,B)
• Sobrevida global (5 años) 70 – 80%
• Complicaciones:
• A corto plazo: Disfunción pulmonar, TVP, trombosis portal, hemorragia.
• A largo plazo: infección por bacterias encapsuladas. Riesgo de muerte 5%.
 Tratamiento de primera línea

Esquema ORR Sobrevida libre Nivel de toxicidad

de recaída
Rituximab 78.8% 68% a 5 años Infecciones (4%)
Clorambucilo 80.8% 58% a 5 años Neutropenia febril (3%) infecciones (4%)
R-CVP 60% 59% a 3 años Neutropenia (11%)
Bendamustina-Rituximab 73% 90% a 3 años Neutropenia (43%) infección (7%)
Obinutuzumab 16% 75% a 5 años Neumonía (10%) trombocitopenia (10%)
-quimioterapia
Rituximab 52%
Mantenimiento
Ybrutumomab 50% 40 meses Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Lenalidomida-Rituximab 70% 59 meses Neutropenia (33%) mialgia (10%)
 Tratamiento de segunda línea (R/R)
Esquema ORR Sobrevida Efectos adversos
Bendamustina
-Obinutuzumab 17% No Registro Neutropenia, trombocitopenia
(refractario a rituximab)
Bortezomib 43% 22 meses Vómitos, diarrea
Lenalidomida-rituximab 29% 20 meses Neutropenia, anemia
Ibrutinib 3% 14 meses Anemia, diarrea, neumonía

Idelalisib 6% 11 meses Neutropenia, diarrea,

transaminasas
Duvelisib 2% 9 meses Neutropenia, diarrea, anemia
Venetoclax-
Bendamustina- 50% 10 meses Neutropenia,
trombocitopenia, anemia
Rituximab
Linfoma Linfoplasmacítico
Virgilio Salinas Rodríguez
 Cuadro clínico
Mujer asintomática de 66 años que presenta adenopatías inguinales.
La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis mostró adenopatías en
mediastino y esplenomegalia de 130 mm de diámetro.
El hemograma completo, función renal y hepática fueron normales. La albúmina de
4gr/dl y la beta2microgloglobulina de 2.5 mg/l.
Biopsia de ganglio muestra infiltrado linfoide y plasmocitoide que por restricción de
cadena pesada mu y cadena ligera kappa.
Inmunohistoquímica da CD20+, CD 38+, CD5 y CD10 negativos.
La biopsia de médula ósea no mostró infiltrado.
Proteinograma detectó pico monoclonal. La IgM sérica fue 1500 mg/dL.
Inmunofijación mostró banda monoclonal IgM y kappa
PCR detecta mutación MYD88 L265P.
Compatible con linfoma linfoplasmático.
¿Estás convencido de que tenemos el diagnóstico correcto?
Proteinograma electroforético

Proteinograma normal Pico monoclonal

 Inmunofijación sérica

Inmunofijación normal
Inmunofijación Ig A lambda

Inmunofijación lambda monoclonal

 Diagnóstico
• Biopsia ganglionar y/o médula ósea: infiltrado difuso linfoide y plasmocitoide.

• Inmunohistoquímica: CD19+, CD20+, CD38+,CD5-, CD10-, 23+/-. Restricción

de cadena ligera o kappa o lambda.

• Citometría en sangre: CD19+, CD20+, CD38+

• PCR RT MYD88 mutado.

• Secuenciación CXCR4 mutado.

Cuadro clínico.

Mayor de 60 años
Asintomático.
Adenopatías, leucocitosis y esplenomegalia.

Cuadro clínico a tomar en cuenta

• Neuropatía.
• Síndrome de hiperviscosidad.
• Crioglobulinas. Raynaud.
• Crioaglutininas: Anemia hemolítica autoinmune
• Amiloidosis.
Neuropatía
• Parestesias, dolor
• inestabilidad para la marcha, en casos avanzados, atrofia muscular

• Sensitivo-motora de miembros inferiores 
• Predominio sensitivo 
• lentamente progresiva, largos períodos de estabilidad 
• Bilateral, distal y simétrica 
• Desmielinizante 

• Fisiopatología.
• Anticuerpo anti glicoproteína de mielina Anti MAG.
• Deposito de IgM endoneural
Hiperviscosidad
• Hasta en 15% de pacientes.
• Depende del nivel de IgM.
• Raro debajo de 4 gr/dl.
• Viscosidad > 4 veces
• Síntomas.
• Leve. Fatiga, mareos, cefalea, T. visuales, epistaxis, gingivorragias, ICC
• Severo. Síndrome confusional, stroke, coma.
• Signos
• Fondoscopía. distención  de venas con hemorragias, edema de papila. 
• Buscarlos en pacientes sintomáticos y asintomáticos con CM > 3 g/dL 

• Tratamiento
• Plasmaferesis 
• Evitar transfusión de hematíes  y rituximab.
• Iniciar Poliquimioterapia. 
Crioglobulinemia

• Presente en 5-20% de pacientes

• Es causado por Ig M monoclonal
que altera el flujo sanguíneo
en la microcirculación.

• Fenómeno de Raynaud
• Acrocianosis
• Necrosis de regiones distales expuestas al frío
• Úlceras maleolares.
• Manifestaciones renales.
Crioaglutininas

• < de 10% presentará esta manifestación.

• anemia hemolítica con Test Coombs positivo para C3.
• Tiene una característica.
• Hematocrito y numero de hematíes “muy bajo” al procesarse a temperatura
ambiente.
• Hematocrito y número de hematíes “real” si desde la toma de muestra hasta
el procesamiento se mantiene a 37° C.

• Asociado a Ig M kappa.
Amiloidosis.
• Deposito de fragmentos de cadenas ligeras en diversos órganos.
• Es infrecuente, sin embargo, de su diagnóstico temprano depende su
tratamiento precoz.
• Biopsia de grasa subcutánea de abdomen, ano y glándula salival.
• Dosaje de cadenas ligeras séricas.
• Asociado sobretodo con Ig M lambda.
• Algunas características.
• Mayor compromiso ganglionar
• Baja proteinuria
• Riñones grandes en métodos diagnósticos.
 MYD88 mutado MYD88 mutado MYD88 no mutado
Características CXCR4 no mutado CXCR4 mutado CXCR4 no mutado
genotípicas
50 - 60% 30 - 40% 5 - 10%
Compromiso M. ósea ++ +++ +
Adenopatías + + +++
Nivel Ig M ++ +++ ++
Hiperviscosidad ++ +++ ++
Von Willebrand adquirido + +++ +
Riesgo L. Ritcher + + +++

ASH 2020
Algoritmo terapéutico
Genotipo

MYD 88 mut MYD 88 wt

MYD 88 mut
CXCR4 wt CXCR4 mut CXCR4 wt
Requiere NO requiere
Rápida respuesta Rápida respuesta
BTK Benda-R
Plasmaferesis: BTK + Rituximab Régimen IP
Alternativa Hiperviscosidad DRC
Benda-R Neuropatía Alternativa
Régimen IP crioaglutininas Benda-R
DRC Régimen IP
Benda-R
DRC ASH 2020
Régimen IP
DRC
Conclusiones
.
• Las diversas neoplasias que se acompañan de linfocitosis en sangre se
pueden diferenciar con inmunohistoquímica, citometría de flujo,
citogenética, FISH, PCR-RT, secuenciación.

• Es necesario conocer la historia natural de cada entidad.

• El estudio de determinados aberraciones genéticas determinan la

sobrevida de pacientes, debiendo identificarse antes de iniciar
tratamiento y antes de tratamiento en recaídas.