Herencia No Clásica

Ángeles Garibay Sergio Oswaldo

Montes Aparicio Ximena Abigail
Rojas Priego Mauricio Sinaí
Suarez Martínez Sandra
Suástegui Rivera Omar.
Introducción.
James Lupski

Condiciones que surgen por la

inestabilidad en la molécula de ADN,
lo que provoca el. rearreglo de
regiones que involucran uno o varios
pares de megabases
Introducción.
LCR
Inestabilidad
ADN

Rearreglo de
Mega
bases.
NAHR

Perdida
ó
Ganancia
de
Genes.
 Introducción.
Desorden Monogénico. Desorden Genómico.

• Mutaciones específicas dentro • Mutaciones por mecanismos de

de un gen. recombinación erróneos.

– NAHR.
• Errores de replicación o – HR.
reparación del ADN. – NEHJ.
 LCR’S (Low Copy Repeats)

• Bloques de ADN de entre 10-400kb con mas de 97% identidad de secuencia.

• Puntos de Quiebra que se concentran en regiones inestables de ADN.
• Principalmente en regiones pericéntricas y subteloméricas.
• Contienen:
– Fragmentos de genes.
– Pseudogenes.
– Secuencias retrovirales
– Fragmentos parálogos.
 LCR’S (Low Copy Repeats)

NAHR
Delación y Duplicaciones.
misma orientación

NAHR
Inversiones.
orientación invertida.

LCR’s
Translocaciónes Recíprocas.
Localizados en dif. cromosomas.
Características de su Producción.
Determina la pedida Expresión
Rearreglo.
o ganancia de genes. Fenotípica.

Cantidad de
Secuencia Codificante.

Duplicación Delación

Variabilidad Clínica
Desordenes Genómicos asociados a delación 22q11.2
• La alteración del numero de copias
genómicas del 22q11.2 producen:

– Sindrome de “Di Geroge” (SDG)

– Sindrome Velo-Cardiáco Facial. (SNCF)
– Esquizofrenia.
– Anomalías Conotruncales Aisladas.

• Las alteraciones son resultado de la

presencia de LCR’s.

• En mas del 85% de los pacientes la región

delecionada comprende un tamaño aprox.
de 3Mb.

• 1/4000 recién nacidos vivos.

 Sintomatología.
Características Clínicas.

• Defectos Cardíacos Congénitos.

• Anomalías del desarrollo del timo y
paratiroides.
• Rasgos faciales típicos.
• Manifestaciones Neurológicas.
• Manifestaciones del
Comportamiento.
Sindrome de Williams.
• John William y Alois Beurer.

• Cromosoma 7q11.23

• Perdida del 20 y 30 genes.

– WSTF.
– FKBP6
– 7q11.2

• La alteración se encuentra
en:
– Espermatozoide
– Ovulo.
 Sintomatología.

Desarrollo Mental. Retraso Mental.

Inusualmente Alegre y Tranquilo.

Conducta.
Arrebatos de Ira y mal humor.

Percepció No hay empatía.

n
Emocional
Percepció Inhabilidad en unir partes
n (rompecabezas)
Espacial.

Fisionomía. Apariencia Elfética.

 Sintomatología.
Estrabismo.
Hipermetropía.
Oftalmológicas.
Miopía.

Septo Cardiaco.
Estenosis de Diversa Índole.
Vasculares.
Defecto Septal Ventricular.
Defecto Septal Auricular.
Hipertensión.
Patologías.

Incontinencia Urinaria.
Renales. Enuresis.
Nefrocalcinosis.

Hemáticas. Hipercalcemia.
Sindrome de Rubinstein - Taybe.
• Matsouka y Theodore 1957.

• Taybi y Rubenstein 1963.

• Herencia de tipo Autosómica

Dominante.

• 1/ 125,000 recién nacidos.

• Fallo en el par cromosómico

16.

• No hay fijación de la proteína CREB,

por lo que hay disminución de genes
cuya transcripción regulan:
– C-Fos.
– Neurotrofina BDNF .
– Tirosina hidroxilasa.
– Neuropéptidos:
• Somatostatina.
• Encefalina.
• Factor de crecimiento nervioso.
• CRH.
Sintomatología.
Desarrollo Retraso Mental.
Mental. IQ 39-79 ptos.

Crecimiento y Retraso Edad Ósea.

Desarrollo Retraso Psicomotor.

Percepció
Baja.
n
Espacial.
Dismorfia Craneoncefálica y
Fisionomía.
de Extremidades.

Características del Sindrome:

•Pulgares Anchos y dedos del pie gruesos.

•Hirsutismo.
•Microcefália.
•Astigmatismo.
•Estrabismo.
Sindrome de Miller – Dreker.
• J.Q. Miller en 1963.
• 0.3/ 100,000 nacidos.
• Mutación del cromosoma 17 por lo que se
afecta el gen LIS1 que codifica para PAFAH1B1
• Siguen un patrón de herencia autosómica
dominante.

Cromosoma
17p13.3

Gen LIS1

PAFH1B
1
 Mecanismos.
Delación Migración Neuroblastica.

17p13.3 Lisencefália
Tipo I
Factor Activador de
PAFA
Plaquetas.
H

Cuadro Clínico.
Fisionomía
•Agiria. Frente Prominente.
•Paguiguiria. Surco medial en la frente.
•Microcefalia. Nariz pequeña con fosas nasales a vertidas.
Lisencefália •Apnea. Micrognotia.
Tipo I •Retraso Mental Severo.
•Tetraparesía.
•Disminución
•del desarrollo psicomotor.
•Convulsiones.
Sindrome de Russel – Silver.
• Trastorno congénito que involucra:
– Crecimiento deficiente.
– Bajo peso al nacer.
– Estatura baja.

• Mutación del cromosoma 11p15 y 7.

• 1 / 100,000 personas.

• 7-10 % presentan disonía uniparental

materna.
Sintomatología.
Brazos y piernas de largo diferente.
Manchas café leche.
Fisionomía. Baja estatura.
Dedos de pies y manos cortos.
Retraso Edad Ósea.

Hidronefrosis.
Renal Acidosis Tubular Renal.
Riñón en Herradura.

Esofagitis.
Gastrointestinal.
Reflujo Gastroesofágico.
Corresponden a la repetición en tandem
de secuencias de entre 2 y 5 nucleótidos.
Presentan dos características:
En primer lugar, están distribuidos de
forma casi homogénea por todo el
genoma y en segundo lugar, presentan
un número elevado de variantes alélicas
con frecuencias similares entre sí, de
forma que la probabilidad de que un
individuo sea heterocigoto es muy
elevada (presentan una alta
heterocigosidad).
La característica primordial de las
secuencias polimórficas es  su
variabilidad!
Existen dos tipos de
polimorfismos:
• Los que derivan de la
sustitución de
un nucleótido por otro
•Los que derivan de la inserción o
deleción de secuencias de ADN

En estos últimos distinguimos dos

subtipos: las inserciones o deleciones
de fragmentos de ADN. y las
repeticiones de secuencias de dos o
más nucleótidos.
 Naturaleza de las mutaciones (DI)
Expansión de tripletes de
nucleótidos.

No estabilidad
de las células
germinales

¿?... Mecanismo molecular probable: “error en

la replicación del DNA  EMPAREJAMIENTO
INCORRECTO CON DESLIZAMIENTO”
Se produce una inserción
cuando la cadena recién
sintetizada, se disocia de
manera incorrecta
respecto a la cadena
plantilla , durante la
replicación. Y cuando se
asocian: la nova se puede
deslizar hacia atrás, para
alinearse con una copia de
repetición incorrecta.
COPIAS
Se generan enfermedades neurodegenerativas;
debido a la expansión de repeticiones
inestables..con diferencias:
 grado de expansión: poco aparente o de
carácter
explosivo.
Longitud y secuencia de bases en la unidad de
repetición; y el núm. de estas.
Localización en el interior del gen. y
Grado de inestabilidad, durante la meiosis
mitosis.
• A medida que el gen afectado es transmitido
de generación en generación, el numero de
repeticiones se puede expandir hasta un
grado en que se hace patogénico, interfiriendo
con la expresión y función normal del gen
 “Transtornos
de la poliglutamina”
Enfermedad de huntington:

Se caracteriza por degeneración del cuerpo estriado y corteza. Sesgo

de transmisión paterna.
Manifestaciones clínicas: corea y distonia, cambios de la
personalidad, perdida de las capacidades cognitivas. Se transmite de
generación a generación y cada descendiente tiene un riesgo de 50%
Edad: variable.

Mutación por expansión del

CAG, el codón que especifica
el aa glutamina. En el gen
que codifica una proteína
llamada “huntingtina”
 “Sx del cromosoma X fragil”
• Forma hereditaria mas común del
retraso mental. Expansión masiva de
otra repetición de un triplete CGG
localizada en región 5’ del primer exon
del gen FMR1.
• No se replica o condensa la cromatina.
• Cuando se transmite de madre a hijo las
expansiones son inestables pero
evolucionan. (portador desarrolla un Sx
de ataxia)
• La cromatina se condensa inadecuadamente
en la mitosis del cromosoma Xq27.3
 “distrofia miotonica”
• Autosomica dominante.
• Existen dos tipos de distrofia miotónica (DM):
tipo 1.- que corresponde al 98% de los casos y
que es causada por una expansión de la
repetición del triplete CTG en el cromosoma 19
 tipo 2.- que afecta al 2% restante, es conocida
como PROMM y su causa es la expansión de la
repetición de los nucleótidos CCTG en el
cromosoma 3.
 “ataxia de friedreich”
• Ampliación de los tripletes AAG. Localizada en el
intron del gen, que codifica para una proteína
mitocondrial “frataxina”
 • Manifestaciones clinicas:
Falta de coordinación de los movimientos, dificultad
para hablar, aumento o disminución de los reflejos
tendinosos, alteración de la sensibilidad, escoliosis,
miocardiopatia etc.
Concepto, definición y clasificación
• Una célula o línea
celular es disómica
cuando un par
homólogo concreto
se heredan de un
solo progenitor.
• Ocurre cuando y descendiente recibe ambas
copias de un par cromosómico (o segmento
cromosómico) de uno de sus padres y ninguno
del otro
1. Isodisomía

2. Heterodisomía
El individuo tiene el
cromosoma
duplicado
• El individuo hereda
un par del
progenitor, con lo
que los
cromosomas son
distintos.
• Ejs.:
• • Sd. de Silver Russell.
• • Prader-Willi y Angelman.
• • S. De Beckwith-Wiedemann.
• • Fibrosis Quística (AR).
• • Hemofilia A transmitida de padre
MOSAICISMO
 ¿QUÉ ES EL
MOSAICISMO?
 Consiste en la presencia en un individuo o
un tejido de al menos dos líneas celulares
que son genéticamente diferentes pero que
proceden de un único cigoto.

Por ejemplo, una persona puede tener algunas

de las células de su cuerpo con 46
cromosomas, mientras que otras células de
su cuerpo pueden tener 47 cromosomas. Un
ejemplo de mosaicismo en el síndrome de
Down con alteración cromosómica en
mosaico.
Síndrome de Down
 MOSAICISMO SOMATICO
 Una mutación que
altera la morfogénesis y
que aparece durante el
desarrollo embrionario
se podría manifestar en
forma de una
alteración segmentaría
o parcheada, según
la etapa en la que se
produjo la mutación y
según las células
somáticas en las q se
origino.
 MOSAICISMO EN LA LINEA DE
CELULAS GERMINAL
 Progenitores fenotípicamente normales
con negatividad en las pruebas
moleculares para el estado de portador y
que han tenido mas de un hijo afectado
por una enfermedad autosomica
dominante o ligada a X con penetrancia
elevada.
 Árbol genealógico con
demostración de la
recurrencia de
ontogénesis imperfecta, unla
trastorno de transmisión
autosomica dominante. Los
dos afectados
presentan
niños la misma
mutación puntual en el gen
del colágeno. Su padre no
esta afectado y no es
portador de la mutación en
el DNA de sus tejidos
 Algunos trastornos son:

 Ontogénesis imperfecta
 Hemofilia A
 Acondroplasia
 DIFERENCIAS ENTRE
MOSAICISMO Y QUIMERA
 El mosaicismo se  Una quimera es un organismo
produce durante las cuyas células derivan de dos
primeras fases del o más cigotos distintos
embrión. Tras el cruce de resultado del cruce de dos
dos individuos de la individuos de una misma
especie o diferente. Como
misma especie alguna resultado, la quimera tiene
de las células que células con diferentes genes.
están dividiéndose Una persona con un
constantemente trasplante, una transfusión o
una mutación o una
sufre con cáncer posee células con
división defectuosa y ADN diferente al del resto,
hace que todas pero la causa se produce
células hijas que
las posteriormente al nacimiento.
procedan de ellas tengan A estas personas se les
un contenido genético denominan microquimeras y
diferente al resto se caracterizan por una
escasa presencia de células
de células hijas de genéticamente distintas.
células normales.
 3 mecanismos por los cuales
puede producirse una quimera.
1. El mecanismo más raro por el cual se produce una
quimera es por la fusión de 4 gametos (dos
espermatozoides y dos óvulos). Es decir, primero un
espermatozoide fecundaría a un óvulo y después otro
espermatozoide fecundaría a otro óvulo más. Los
cigotos que se formarían y que estaban destinados a
ser mellizos, se acaban fusionando y volviéndose un
único individuo
.
2. Que un cigoto fecundado se divida formándose dos
gemelos y que después se vuelvan a fusionar. Este
tipo de quimeras son imposibles de detectar ya que
ambos ADN son iguales (los gemelos son idénticos
genéticamente). Es decir, aunque fuera una quimera,
todas sus células serían genéticamente iguales.
3. La forma más frecuente de
quimeras son aquellas que se
producen a través de la
sangre. En mellizos que
comparten parte de la
placenta, se produce un
intercambio de sangre y
tejidos productores de sangre
que se asientan en la médula
ósea. Cada mellizo tiene su
propio genoma exceptuando
su sangre, que posee los
genes propios y los del otro
mellizo, pudiendo tener dos
grupos de sangre (entre 0, A,
B o AB). Un 8% de los
mellizos son quimeras de
sangre. Se denominan
 Algunas enfermedades hereditarias que
no se pueden explicar a través de las
leyes de Mendel se deben a mutaciones
en el ADN mitocondrial (Herencia
Materna).
 En el mtDNA se han identificado mas de
100 reordenamientos y mas de 100
puntos de mutaciones diferentes.

 Estas enfermedades muestran un patrón

distintivo de herencia: segregación
replicativa; homoplasmia y heteroplasmia,
y herencia materna.
 El mtDNA se replica durante la división
celular y se distribuyen aleatoriamente.
 A su vez las mitocondrias se dividen
aleatoriamente entre las dos células hijas.
 Célula
hija con una población de mtDNA
pura normal o bien una población pura
mutante.
La célula hija puede recibir una mezcla de
mitocondrias, unas con mutación y otras sin
ella.
 Deleción en 5000 pares de bases.
 Heteroplásmica.
 Se expresa antes de los 20 años de edad.
 Expresión sistémica y/u oftalmológica
(oftalmoplejía, retinitis pigmentosa).
Neuropatía Óptica de Leber
 Degeneración de los gangliocitos de la
retina.

 Perdida aguda o subaguda de visión.

 Mutaciones en nucleótidos de las

posiciones 11.778, 3.460 y 14.484,
respectivamente en los genes de las
subunidades ND4, ND1 y ND6, del
complejo I de la cadena de transporte de
electrones en las mitocondrias.
Signos y Síntomas
 Perdida aguda o subaguda de la visión,
bilateral y simétrica.

 Microangiopatía.
Síndrome de MELAS
 No se expresan síntomas los primeros
años de vida.

 5 – 15 años

 Encefalopatía Mitocondrial,

 Acidosis Láctica con ataques

episódicos.
Signos y Síntomas.
 Talla baja.

 Vómitos.

 Convulsiones.

 Hemiparesia.
NARP
 Neuropatía

 Ataxia.

 Retinitis Pigmentosa.