MATRIZ EXTRACELULAR

(Histologia de Gartner)

Dr. Juan Carlos Ledo Garcia

2.021
Cada uno de los tejidos básicos tienen características específicas y definidas.
Sin embargo, todos los tejidos están formados por células y una matriz extracelular; un complejo
de macromoléculas fabricadas y exportadas por las células al espacio extracelular, es decir, al
espacio entre las células.
Algunos tejidos, como el epitelio, forman capas de células con una escasa cantidad de MEC.
En el extremo opuesto está el tejido conjuntivo, compuesto en su mayor parte de MEC con un
número limitado de células dispersas por toda la matriz.
Al principio se creía que la MEC simplemente formaba los elementos esqueléticos del tejido en el
que reside, ahora se sabe que también puede:

• Modificar la morfología y las funciones de las células

• Regular su supervivencia
• Influir en su desarrollo
• Regular su migración
• Dirigir su actividad mitótica
• Asociarse con ellas.

La MEC del TC propiamente dicho, el TC más abundante del organismo, se compone de una
sustancia fundamental similar a un gel hidratado con fibras incrustadas en ella.
SUSTANCIA FUNDAMENTAL
Material gelatinoso amorfo formado por GAG, proteoglicanos y glicoproteínas.
Estas tres familias de macromoléculas forman diversas interacciones entre sí, con fibras y con las
células del TC y el epitelio.
Glucosaminoglicanos
Son polisacáridos largos, poco flexibles, no ramificados, formados por cadenas de unidades
repetidas de disacáridos.
- amino azúcar (N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina)
- ácido urónico (idurónico o glucurónico).
Tienen carga negativa y por tanto atraen cationes, como sodio (Na+).
Una alta concentración de Na+ en la sustancia fundamental atrae LEC.
Los principales GAG de la MEC están sulfatados (a excepción de uno) y están compuestos por <
300 unidades repetidas de disacáridos.
Los GAG sulfatados comprenden el queratán-sulfato, heparán-sulfato, heparina, condroitina-
sulfato 4, condroitina-sulfato 6 y dermatán-sulfato.
El único GAG no sulfatado es el ácido hialurónico, que puede tener hasta 10.000 unidades
repetidas de disacáridos. Es una macromolécula enorme que no forma enlaces covalentes con las
moléculas de proteínas.
Todos los GAG se sintetizan dentro del aparato de Golgi por enzimas residentes, excepto el ácido
hialurónico, que se sintetiza como un polímero lineal libre en la cara citoplásmica de la membrana
plasmática por las hialurónico sintasas.
Proteoglicanos
Macromoléculas formado por un núcleo de proteína unido de forma covalente a un GAG.
Los proteoglicanos pueden ser de varios tamaños, que van desde 50.000 Da (decorina y
betaglucano) hasta 3.000 kDa (agrecano).
Los nucleos proteínicos, fabricados en el RER, se transportan al aparato de Golgi, donde las
enzimas residentes unen covalentemente tetrasacáridos puente, a sus cadenas laterales de
serina, y después se ensambla el GAG por la adicion de azucares de uno en uno.
Muchos proteoglicanos, especialmente el agrecano, se unen al ácido hialurónico.
El resultado de esta asociación es un compuesto de agrecano que ocupa un volumen muy grande
y puede tener una masa molecular de hasta varios cientos de millones de Da.
Esta molécula es responsable del estado de gel de la MEC y actúa como una barrera para la
difusión rápida de los depósitos acuosos.
Funciones de los proteoglicanos
- resisten la compresión y retardan el movimiento rápido de microorganismos y células
- facilitan la locomoción celular al permitir que las células que migran se muevan en el espacio que
ocupaban estas macromoléculas
- en asociación con la lámina basal, forman filtros moleculares con poros de diferentes tamaños y
distintas distribuciones de carga que detectan y retardan selectivamente macromoléculas a
medida que pasan a través de ellos.
- tienen sitios de unión para ciertas moléculas de señalizacion, como el TGF-b
- las decorinas son necesarios para la formación de fibras de colágeno
- los sindecanos no se liberan en la MEC, sino que permanecen unidos a la membrana célular. Las
nucleos proteinicos de los sindecanos actúan como proteínas transmembrana y se unen a los
filamentos de actina del citoesqueleto. Sus dominios extracelulares se unen a los componentes de
la MEC y permiten así que la célula se una a los componentes macromoleculares de la MEC.
Glicoproteínas
La capacidad de las células para adherirse a componentes de la MEC esta mediada en gran
medida por las glicoproteínas de adhesión celular.
Estas macromoléculas tienen varios dominios y, por lo general, al menos uno de ellos se une a las
proteínas de la superficie celular llamadas integrinas, otro a las fibras de colágeno y otro a los
proteoglicanos; de esta manera mantiene unidos los diversos componentes de los tejidos entre si.

Los principales tipos de glicoproteínas de adhesión son:

• Fibronectina
• Laminina
• Entactina
• Tenascina
• Condronectina
• Osteonectina.
Fibronectina: dímero formado por dos subunidades polipeptídicas similares, unidas entre sí en su
terminal carboxilo por enlaces disulfuro.
Cada brazo de esta macromolécula tiene sitios de unión para diversos componentes EC (v.g.,
colágeno, heparina, heparán-sulfato y ácido hialurónico) y para integrinas de la membrana celular.
La región especifica de la fibronectina para la adhesion a sus receptores tiene la secuencia de tres
residuos arginina, glicina y aspartato, y se llama secuencia RGD.
La fibronectina se produce en células del TC (fibroblastos).
Laminina: glicoproteína formada por 3 cadenas de polipeptídos, A, B1 y B2.
Las cadenas B se envuelven alrededor de la cadena A y forman un patrón en forma de cruz de
una cadena larga y tres cortas.
La localización de la laminina se limita a la lámina basal; y tiene sitios de unión para el heparán-
sulfato, el colágeno de tipo IV, la entactina y la membrana plasmatica.
Entactina: se une a la molécula de laminina, donde los tres brazos cortos de esa molécula se unen
entre si. También se une al colágeno de tipo IV, lo que facilita la unión de la laminina a la malla de
colágeno.
Tenascina: glicoproteína formada por 6 cadenas polipeptídicas unidas por enlaces disulfuro. Esta
macromolécula, tiene sitios de unión para proteoglicanos transmembrana sindecanos y para la
fibronectina.
La distribución de la tenascina se limita generalmente al tejido embrionario, donde marca las rutas
migratorias de células específicas.
La condronectina y la osteonectina son similares a la fibronectina.
La condronectina tiene sitios de unión para el colágeno de tipo II, los condroitina-sulfato, el ácido
hialurónico y las integrinas de los condroblastos y los condrocitos.
La osteonectina posee dominios para el colágeno de tipo I, los proteoglicanos y las integrinas de
los osteoblastos y los osteocitos.
FIBRAS
Las fibras de la MEC proporcionan resistencia a la tracción y elasticidad.
Los histólogos clásicos han descrito tres tipos de fibras según su morfología y su reactividad con
tinciones histologicas: de colágeno, reticulares y elásticas.
Aunque ahora se sabe que las fibras reticulares son en realidad un tipo de fibras de colágeno,
muchos histólogos conservan el término fibras reticulares no sólo por razones históricas, sino
también porque resulta útil para describir órganos que poseen grandes cantidades de este tipo
particular de colágeno.
Fibras de colágena: estructura y función
La capacidad de la MEC para resistir las fuerzas de compresión se debe a la presencia de la
matriz hidratada formada por GAG y proteoglicanos.
Las fibras compuestas por el colágeno (proteína inelástica, dura y firme) resisten las fuerzas de
traccion. (20 a 25% del todas las proteínas del organismo).
Los colágenos se clasifican en cuatro categorías:
• formador de fibrillas
• asociado a fibrillas
• formador de redes
• formador de transmembrana (proteínas parecidas al colágeno).
Las fibras de colágeno del TC tienen < 10 mm de diámetro y son incoloras.
Cuando se tiñen con H y E aparecen como haces de fibras de color rosa, largas y onduladas.
En las M.E. de las fibras de colágeno teñidas con metales pesados puede observarse bandas
transversales a intervalos regulares de 67 nm, una propiedad característica de estas fibras.
Estas fibras estan formadas por agregados paralelos de fibrillas más finas.
Las fibrillas se forman a si mismas a partir de un ensamblaje muy regular de subunidades más
pequeñas, las moléculas de tropocolágena.
Las moléculas de tropocolágena individuales están formadas por tres cadenas de polipeptídos,
llamadas cadenas alfa, envueltas unas alrededor de las otras en una configuración helicoidal triple.
Cada cadena alfa posee aproximadamente 1000 aminoácidos. De cada tres aminoácidos uno es
glicina y la mayoria de los aminoácidos restantes son prolina, hidroxiprolina e hidroxilisina. Se cree
que la glicina, debido a su pequeño tamaño, permite la estrecha asociación de las tres cadenas
alfa; los enlaces de hidrógeno de la hidroxiprolina mantienen juntas las tres cadenas alfa; y la
hidroxilisina permite la formación de fibrillas mediante la unión de las moléculas de tropocolágeno
entre sí.
Síntesis de colágena

La síntesis de colágena se lleva a cabo en el RER como cadenas individuales de preprocolágena

que son cadenas alfa que poseen secuencias adicionales de aminoácidos, conocidas como
propéptidos, en los terminales amino y carboxilo.
A medida que se sintetiza una molécula de preprocolágena, entra en la cisterna del RER, en
donde se modifica. Primero se remueve la secuencia de señal que dirige la molécula al RER; a
continuación se hidroxilan algunos de los residuos de prolina y lisina, en un proceso que se
conoce como modificación postraduccional para formar hidroxiprolina e hidroxilisina,
respectivamente.
Se alinean entre sí tres moléculas de preprocolágena y se ensamblan para formar una
configuración helicoidal que se conoce como molécula de procolágena.
Se piensa que la precisión de su alineación es atribuible a los propéptidos. Debido a que éstos no
se envuelven entre sí, la molécula de procolágena semeja una cuerda enrollada de modo estrecho
con extremos deshilachados.
Las moléculas de procolágena dejan el RER mediante vesículas de transferencia que las
transportan al aparato de Golgi, en donde se modifican otra vez por la adición de oligosacáridos.
Las moléculas de procolágena modificadas se empaquetan en la red trans de Golgi y se
transportan de inmediato fuera de la célula.
A medida que la procolágena penetra en el ambiente extracelular, enzimas proteolíticas, las
procolágena peptidasas, segmentan los propéptidos de las terminales amino y carboxilo. La
molécula recién formada es más corta y se conoce como molécula de tropocolágena (colágena).
Las moléculas de tropocolágena se autoensamblan de manera espontánea en una dirección
específica cabeza con cola y en una disposición escalonada con regularidad, hasta formar fibrillas
con bandas de 67 nm representativas de la colágena de tipos I, II, III, V y XI.
En la colágena de tipos IV y VII no existe estructura fibrilar porque no se eliminan los propéptidos
de la molécula de procolágena. Sus moléculas de procolágena se ensamblan en dímeros, que a
continuación forman una malla similar a un filtro.
Fibras elásticas
La elasticidad del TC se debe, en gran parte, a la presencia de fibras elásticas en la MEC. Estas
fibras suelen ser más delgadas, largas y ramificadas en el TCL, pero pueden formar haces más
gruesos en ligamentos y vainas fenestradas.
Estos haces se encuentran en el ligamento amarillo de la columna vertebral y en vainas
concéntricas en las paredes de los vasos sanguíneos más grandes.
Los fibroblastos del TC y las células de músculo liso de vasos sanguíneos elaboran las fibras
elásticas. Están formadas de elastina, una proteína rica en glicina, lisina, alanina, valina y prolina,
pero sin hidroxilisina.
Las cadenas de elastina que se forman se mantienen unidas, porque cuatro moléculas de lisina,
forman enlaces covalentes entre sí para conformar lo que se conoce como enlaces cruzados de
desmosina. Estos residuos de desmosina son muy deformables y confieren una gran elasticidad a
las fibras elásticas.
El núcleo de las fibras elásticas se compone de elastina y esta rodeado por una vaina de
microfibrillas; cada microfibrilla tiene alrededor de 10 nm de diámetro y se integra con la
glucoproteína fibrilina.
MEMBRANA BASAL
La interfase entre el epitelio y el TC está ocupada por una región estrecha y acelular, la membrana
basal, que se tiñe bien con la reacción de PAS.
La membrana basal, que es visible con el M.O., se define mejor con la M.E., con la que se aprecia
que tiene dos componentes:
- lámina basal, elaborada por las células epiteliales
- lámina reticular, fabricada por las células del TC
Lámina basal
Las micrografias de la lámina basal muestran dos regiones:
- lámina lúcida (región electrolúcida de 50 nm de grosor), justo abajo del epitelio
- lámina densa (región electrodensa de 50 nm de grosor).
La lámina lúcida incluye sobre todo las glucoproteínas extracelulares laminina y entactina y
también integrinas y distroglucanos, que se proyectan desde la membrana de la célula epitelial
hasta la lámina basal.
La lámina densa incluye una malla de colágeno de tipo IV recubierta en los lados de la lámina
lúcida y la lámina reticular por perlacano (proteoglucano).

La lámina basal está bien unida a la lámina reticular por varias sustancias, entre ellas fibronectina,
fibrillas de fijación (colágeno de tipo VII) y microfibrillas (fibrilina), todas elaboradas por fibroblastos
de TC.
La lámina basal actúa como un filtro molecular y un sostén flexible para el epitelio suprayacente. El
aspecto de filtración no sólo se debe al colágeno de tipo IV, cuya malla entremezclada forma un
filtro físico de poros de tamaño específico, sino también a las cargas negativas de su
constituyente, heparán-sulfato, que restringe de manera preferencial el paso de moléculas de
cargas negativas.
Lámina reticular
Es la interfase entre la lámina basal y el TC subyacente, y su grosor varía con el grado de fuerza
de fricción del epitelio suprayacente (muy gruesa en la piel y muy delgada debajo de la túnica
epitelial de los alvéolos pulmonares).
Los fibroblastos elaboran la lámina reticular, que se compone de colágeno de tipos I y III.
Las fibras de colágeno forman asas hacia la lámina reticular, en donde interactúan con las
microfibrillas y fibrillas de fijación de la lámina reticular y se unen a ellas. Más aún, los grupos
básicos de las fibras de colágena forman enlaces con los grupos ácidos de los GAG de la lámina
densa.
INTEGRINAS Y DISTROGLUCANOS
Integrinas: proteínas transmembranales similares a los receptores de la membrana celular porque
forman enlaces con ligandos.
Sin embargo, a diferencia de las de los receptores, sus regiones citoplásmicas están unidas al
citoesqueleto y sus ligandos no son moléculas de señalamiento sino miembros estructurales de la
MEC, como colágeno, laminina y fibronectina.
Las integrinas son heterodímeros compuestos de
cadenas de glucoproteínas a y b, cuyos extremos
carboxilo se unen a talina y actinina a del citoesqueleto.
Sus terminales amino poseen sitios de unión para
macromoléculas de la MEC.
La cadena a de la molécula de integrina une Ca2+ o
Mg2+, cationes divalentes necesarios para la
conservación de la unión apropiada con el ligando.
Muchas integrinas difieren en su especificidad de
ligando, distribución celular y función. Algunas se
conocen habitualmente como receptores para su ligando
(p. ej., receptor de laminina, receptor de fibronectina).
Además de sus funciones en la adherencia, las integrinas actúan en la transducción de señales
bioquímicas en fenómenos IC tras activar el sistema en cascada de segundo mensajero.

La funcionalidad de las integrinas en la transducción bioquímica se manifiesta por su capacidad

para estimular diversas vías de señalamiento, incluidas cinasa de proteína activada por mitógeno,
cinasa de proteína C y vías de fosfoinositida, que conducen a la activación del ciclo celular, la
diferenciación de las células, reorganización del citoesqueleto, e incluso la muerte celular
programada a través de apoptosis.
Distroglucanos: glucoproteína, poseen dos subunidades:
- distroglucano b transmembranal
- distroglucano a extracelular
El distroglucano a se une a la laminina de la lámina basal
pero en diferentes sitios que la molécula de integrina.
La molécula intracelular del distroglucano b se une a la
proteína de unión de la actina distrofina, que a su vez se
une a la actinina a del citoesqueleto.

Los distroglucanos y las integrinas tienen funciones

importantes en el ensamble de las láminas basales.
GRACIAS