Renovación, reparación

y regeneración tisular

DR. NÉSTOR MEMBREÑO

 Renovación y reparación tisular:
Regeneración, Curación y Fibrosis

 Definiciones.
 Control del crecimiento tisular y la proliferación
celular normal.
 Mecanismos de regeneración tisular.
 Matriz extracelular e interacciones célula-matriz.
 Reparación por curación, formación de cicatriz y
fibrosis.
 Curación de heridas cutáneas.
 Fibrosis.
 Perspectiva de la respuesta reparativa después del
daño y la inflamación.
 Reparación de los Tejidos

• La renovación de células lesionadas o muertas es

esencial para la supervivencia.
• Comprende dos procesos distintos: La regeneración
y la sustitución por tejido conectivo o fibroplasia.
• Ambos dependen de mecanismos consistentes en el
crecimiento, diferenciación celular y e las
interacciones de las células y la matriz celular.
 Definiciones

Regeneración: crecimiento de células y tejidos

para reemplazar estructuras perdidas.
 Comprende la restitución de los componentes tisulares
idénticos a los removidos o muertos.
Curación: respuesta tisular a:
 Una herida (comúnmente en la piel).
 A procesos inflamatorios en órganos internos.
 A necrosis celular en órganos incapaces de regeneración.
 Es una respuesta fibro proliferativa que “parcha” más que
restaura un tejido.
 Control de la proliferación celular
y el crecimiento tisular normales

Velocidad de la
proliferación
celular

Tamaño de las
poblaciones Diferenciación
celulares.

Muerte por
apoptosis
Las células se dividen en tres grupos según su
capacidad proliferativa y su relación con el ciclo
celular.
Células que se multiplican continuamente o lábiles.
Células quiescentes o estables se renuevan
lentamente, pero son capaces de dividirse
rápidamente al ser estimulada.
Células que no se multiplican o permanentes.
 Células lábiles

En tejidos continuamente en división, las células

proliferan toda la vida.
Epitelios de superficie: piel, cavidad oral, vagina y
cérvix uterino, revestimiento mucoso de todos los
conductos excretores de las glándulas del cuerpo,
epitelio columnar del tubo digestivo, epitelio
transicional del aparato urinario. Células de la
médula ósea y tejido hematopoyético.
 Células estables o quiescentes

Tejidos que normalmente tienen un bajo nivel de

replicación, pero son proliferativos en respuesta a
estímulos.
Células de parénquima del hígado, riñones y
páncreas.
Células mesenquimatosas: fibroblastos, músculo
liso, condrocitos y osteocitos.
Células del endotelio vascular.
Linfocitos en reposo.
 Células permanentes

Tejidos con células que han dejado el ciclo celular y

no pueden sobrellevar divisiones mitóticas en la vida
postnatal.
Neuronas.
Células musculares esqueléticas y cardiacas.
 Células madres
Caracterizadas por su prolongada capacidad de
auto renovación y por su replicación asimétrica.
Pueden generar las células maduras del órgano en
el que residen.
Células madres embrionarias (pluripotenciales).
Células madres adultas (capacidad de
diferenciación más restringida y usualmente de
linaje específico)
Se localizan en sitios llamados nichos, que difieren
entre los varios tejidos (ítsmo de las glándulas
gástricas, base de las criptas del colon, canales de
Hering en el hígado).
 Células madre embrionarias

 Se encuentran en masa interna de células del

blastocisto durante el desarrollo embrionario precoz.

 Se han empleado las CME para estudiar las señales

específicas y los pasos de diferenciación necesarios
para el desarrollo de muchos tejidos.

 Permitieron producir ratones defectivos, una

herramienta esencial para estudiar la biología de un
gen determinado y desarrollar modelos de
enfermedad humana.

 Se podrían emplear en el futuro para repoblar los

órganos lesionados.
 Células madre somáticas (adultas)

 Son células madre en los tejidos que se dividen

de forma continua, como la médula ósea, la piel
y el revestimiento del tubo digestivo.
 Pueden existir también células madre en órganos
como el hígado, el páncreas y el tejido adiposo,
en los que en condiciones normales no producen
de forma activa estirpes celulares diferenciadas
 Se dividen de forma muy lenta en la mayor
parte de los tejidos, pero existen pruebas de que
pueden sufrir ciclos continuos en el epitelio del
intestino delgado.
 Células madre somáticas (adultas)

Las células madre somáticas generan células que

se dividen con rapidez y que se llaman células
amplificadoras en tránsito . Estas células pierden
su capacidad de autoperpetuación y dan lugar a
células con una capacidad de desarrollo limitada,
que se denominan células progenitoras.
Un cambio en la diferenciación de una célula de
un tipo a otros e llama transdiferenciación, y la
capacidad de transdiferenciarse a distintas
estirpes celulares de una célula se llama
plasticidad del desarrollo.
 Células madre en la homeostasis tisular
 Médula ósea: Existen CMH y células estromales (llamadas
también células estromales multipotenciales, células madre
mesenquimatosas o CMM).

 Células madre hematopoyéticas: Las CMH dan lugar a todas

las estirpes celulares sanguíneas.

 Células estromales medulares. Las CMM son multipotenciales

tienen importantes implicaciones terapéuticas, porque pueden
dar lugar a condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y
precursores de las células endoteliales según el tejido al que
emigran.

 Hígado:Alberga células madre/progenitoras en los conductos de

Hering

 Encéfalo. La neurogenia a partir de las células madre neurales

(CMN) se produce en el encéfalo de roedores adultos y de las
personas.
 Piel. Se describen células madre en tres regiones distintas de la
epidermis: la protrusión del folículo piloso, las regiones
interfoliculares de la epidermis superficial y las glándulas
sebáceas.

 El epitelio intestinal. En el intestino delgado, las criptas son

estructuras monoclonales derivadas de una célula madre única;
la vellosidad es un compartimento diferenciado que alberga
células de múltiples criptas.
 Músculos cardíaco y esquelético Los miocitos del músculo
esquelético no se dividen, aunque sufran una lesión; el
crecimiento y la regeneración del músculo esquelético se
producen por la replicación de las células satélite.

 Córnea. La transparencia de la córnea depende de la integridad

del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las células
madre del limbo (CML) . Estas células se sitúan en la unión entre
el epitelio de la córnea y la conjuntiva .
 CÉLULAS MADRE

Las células madre se caracterizan por su capacidad de autorrenovación y

de generar estirpes celulares diferenciadas.
 Factores de crecimiento

Factor de crecimiento epidérmico (EGF).

Factor de crecimiento transformante-α (TGF-α).
Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF).
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF).
Factor de crecimiento fibroblástico (FGF).
Factor de crecimiento transformante-β (TGF-β).
FACTORES DE CRECIMIENTO
Mecanismos de señal en el crecimiento
celular

Señal autocrina.
Señal paracrina.
Señal endocrina.
 MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
EN EL CRECIMIENTO CELULAR
Transmisión autocrina de señales: las células responden a las
moléculas de transmisión de señales que ellas mismas secretan, lo
que genera un asa autocrina .

Transmisión paracrina de señales: un tipo de célula produce el

ligando, que actúa sobre las células diana adyacentes que
expresan el receptor adecuado. Las células que responden están en
estrecha proximidad de la célula que produce el ligando y en
general son de un tipo distinto.

Transmisión endocrina de señales: las hormonas sintetizadas por

células de los órganos endocrinos actúan sobre células diana que
se encuentran alejadas del lugar de síntesis, del cual, en general,
se transportan a través de la sangre.
 Matriz Extracelular e interacciones
 Proporción significativa de cualquier tejido.
 Suministra turgencia a los tejidos blandos y rigidez al
hueso.
 Proporciona sustrato para la adhesión de la célula, regula
crecimiento, movimiento y diferenciación celular.
 Requiere que la matriz extracelular este intacta.
 Está formada por proteínas estructurales fibrosas. Ej.
Colágeno, elastina y glicoproteínas de adhesión en un gel de
proteoglicanos, hialorunanos, se ensamblan en una matriz
intersticial en los espacios intercelulares, o una membrana
basal de algunas células.
La MEC está constituida por tres grupos de
macromoléculas:

 Proteínas estructurales fibrosas :colágenos y elastinas que

aportan fuerza tensil y capacidad retráctil.

 Glucoproteínas adhesivas , que conectan los elementos de la

matriz entre ellos y con las células

 Proteoglucanos y hialuronano :aportan resiliencia y

lubricación.

 Estas moléculas se asocian para formar dos tipos básicos de

MEC: matriz intersticial y membranas basales.
 COLÁGENO
 Es la proteína más habitual dentro del mundo animal, y aporta un soporte
extracelular para todos los organismos multicelulares.
 Colágeno

 Proteína compuestas de 3 cadenas entrelazadas con triple hélice en

forma de cuerda.
 Hay 14 tipos de colágeno. Tipo I,II,III son fibrilares, el IV, V, VI son
amorfos y se encuentran en el tejido intersticial y en la membrana
basal. El colágeno de la piel adulto es de tipo I.
 La resistencia a la tensión del colágeno depende de la Vit. C.
 La Elastina proporciona a los tejidos elasticidad (tensión y
retracción), las fibras elásticas tienen un núcleo central de elastina,
rodeado por red periférica de fibrilina.
 Defectos hereditarios de fibrilina, fibras elásticas anormales Sind. De
Marfán.
 Proteínas de adhesión tisular

Se clasifican en cuatros familias:

Inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas y
selectinas.
Actúan como receptores en la membrana
celular, se unen a moléculas similares o diferentes
de otra células.
Las cadherinas y las integrinas son proteínas
transmembranas que se unen a la membrana celular
con el cito esqueleto intracelelular.
 Glucoproteínas adhesivas de la
Matriz e Integrinas

 Fibronectina proteína de adhesión se une a varios

componentes MEC (colágeno, heparina, fibrina,
Proteoglucanos) por un lado y a la membrana celular por otro.
 La unión a las células se verifica por las integrinas.
 Interviene a la fijación, diseminación, locomoción de la célula,
influye en el crecimiento y diferenciación.
 Laminina.
 Glucoproteina en forma de cruz, que se extiende en la
membrana basal, unida a las células por receptores
específicos, así como el colágeno tipo IV, heparina
 Interviene en fijación, locomoción, crecimiento celular
 Integrinas.

 Principal grupos de receptores de superficie celular actúan

mediando la conexión de las células a MEC.
 Muchas integrinas.
 Los receptores de las integrinas están membrana celular y
se unen a la MEC a ciertos componentes (fibronectinas,
colágeno, laminina).
 Los receptores de las integrinas son importantes para la
organización del citoesqueleto de actina en los puntos de
adhesión focal.
 Actúan convirtiendo la fuerza mecánica en señales
bioquímicas.
 Proteínas de la Matriz celular.

Proteínas secretadas que carecen de función

estructural en la MEC.
Reaccionan con los componentes de la MEC,
receptores de superficie celular y otras moléculas
Tienen capacidad de trastornar interacciones
células- matriz
Miembros de esta familia son la: SPARC proteína
acida secretada rica en cisteina, conocida como
osteonectina.
 Proteoglucano hialuronano

 Forman parte de la MEC.

 Núcleo proteico unido a uno o varios polisacáridos llamado
glucosaminoglucano (Ej. heparán sulfato).
 El hialuronano molécula enorme de muchos disacáridos.
 Este fija grandes cantidades de agua. Y para comunicarle
resistencia frente a las fuerzas de compresión.
 Sirve para dar turgencia al tejido conectivo
 RESUMEN.

Crecimiento y la diferenciación celular suponen la

integración de señales por parte de las células.
Algunas señales provienen de los Factores de
crecimiento y de los inhibidores de crecimiento.
Otros provienen de elementos de la MEC y actúan a
través de señalización que dependen de las
integrinas
 Reparación por medio tejido fibroso
 Curación heridas , inflamación crónica, la destrucción
celular afecta a las células parenquimatosas y al estroma.
 Reparación se da por sustitución de las células y los
tejidos que se han perdido por tejido conectivo
produciendo fibrosis y cicatrices.
 La primera reacción que aparece ante una herida es la
aparición del tejido de granulación (tejido conectivo
rico en vasos y capilares, fibroblastos jóvenes, activos y
células inflamatorias.)
 Reparación

Cuatros componentes caracterizan este proceso

ordenado:

 Formación de nuevos vasos sanguíneo (angiogénesis),

que se extiende por la herida.
 Emigración y proliferación de fibroblastos que rellenan
la herida y unen sus bordes.
 Deposito MEC
 Maduración, reorganización del tejido fibroso
para formar la cicatriz que también se llama
remodelación.
 Secuencia de la Cicatrización

Inducción de un proceso inflamatorio en respuesta

al daño inicial, con remoción del tejido dañado o
muerto.
Proliferación y migración de células de
parénquima y de tejido conectivo.
Formación de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis) y tejido de granulación.
Remoldeamiento tisular.
Contracción de la herida.
Adquisición de fuerza de la herida.
 Angiogénesis

 Crucial en inflamación crónica, formación de circulación

colateral, crecimiento tumoral.
 Comprende varias etapas:
 1.Degradación proteolítica de membrana basal del vaso sanguíneo.
 2. Emigración células endoteliales.
 3. Formación de retoño capilar.
 4. Proliferación y maduración de las células endoteliales.
 5. Reclutamiento de células peri endoteliales (pericitos, células de
músculo liso).
 Están regulados por: Factores de crecimiento y
receptores, proteínas de la MEC, inhibidores de la
angiogénesis
 Fibrosis.

Comprende dos procesos.

1. Emigración y proliferación de fibroblastos, medidas
por factores de crecimiento y por ctocinas
fibrinógenos.
2. Deposito de MEC. Los fibroblastos adquieren capacidad
de síntesis depositan colágeno, la cual está regulada por
factores de crecimiento y por citocinas secretadas por los
fibroblastos y los leucocitos.

Finalmente el tejido de granulación es sustituido por una

cicatriz formada por fibroblastos y colágenos.
 Curación de las heridas.

 Fenómeno complejo, pero ordenado.

 Comienza proceso inflamatorio agudo desencadenado por
la lesión inicial.
 Regeneración células parenquimatosas.
 Emigración y proliferación de células parenquimatosas y de
células del tejido conectivo.
 Síntesis de proteinas de la MEC.
 Remodelación del tejido conectivo y del parénquima.
 Colagenización y adquisición de resistencia por parte de las
heridas.
 Curación primera intención.

 Incisión quirúrgica limpia (Primera intención).

 0 horas herida ocupada por coágulo.
 3-24 horas. Neutrofilos de los bordes infiltran el coágulo, mitosis de
la capa basal de células epiteliales, cierra epitelio en 24-48 horas.
 Día 3. Neutrófilos reemplazados por macrófagos, empieza a aparecer
tejido de granulación.
 Día 5. Espacio incisión ocupado por tejido de granulación, comienza a
aparecer fibras colágenas y proliferación epitelial alcanza máxima
intensidad.
 2 Semana. Proliferación fibroblastos, acumulación de colágeno tipo
III, sustituido por colágeno tipo I adulto, inflamación, neovasos han
desaparecidos.
 2 mes. Cicatriz está formada por tejido conectivo, sin inflamación,
epidermis integra.
 Curación segunda intención

Produce pérdida del tejido es más extensa, como

ocurre ulcera, infarto, abscesos, grandes heridas.
Crecimiento abundante de tejido de
granulación a partir de los bordes, destinado a
rellenar el defecto, al mismo tiempo hay
reatracción de la herida
Los miofibroblastos favorecen está retracción.
Curación de las heridas.
 RESUMEN

La curación de las heridas comprende fenómenos

organizados que inicialmente son inflamatorios,
seguidos por un estadio de fibroplasia caracterizada
por el desarrollo del tejido de granulación y despues
por el deposito MEC, remodelación tisular y
formación de la cicatriz.
 Resistencia de la herida

Al final de la primera semana es de un 10% de lo

normal.
Depende de la sutura quirúrgica y de la adhesión
tisular .
Resistencia al estiramiento hasta 70-80%, se da al
tercer mes, asociado a una síntesis de colágeno
mas intensa que supera su degradación
 Reparación
Factores influyentes
El estado del tejido y la severidad del daño tisular.
La intensidad y duración del estímulo.
Condiciones que inhiben la reparación (presencia
de cuerpos extraños o riego sanguíneo
inadecuado).
Varias enfermedades que inhiben la reparación (en
particular, diabetes) y tratamiento con
esteroides.
 Factores generales influyen la
curación de las heridas.

Nutrición: déficit proteico, déficit vitamina C.

Estado metabólico: Diabetes Mellitus.
Estado circulatorio: Aterosclerosis, trombosis
venosa.
Hormonas: Glucocorticoides.
 Factores locales influyen a la curación
de las heridas.

Infección: Es la causa aislada más importante de

retardo en la curación.
Factores mecánicos: movimiento temprano de la
herida.
Cuerpos extraños: Fragmentos metálicos, de
vidrio, hueso. Suturas innecesarias.
Tamaño, localización y tipo de herida.
 Curación de heridas cutáneas
Complicaciones

 Deficiente formación de cicatriz. Dos complicaciones: 1.Dehiscencia herida.

2.Ulcera.

 Formación excesiva del los componentes de reparación: Excesiva cantidad

de tejido de granulación sobresale por encima de la piel (granulación
exuberante).

Acumulación de gran cantidad del colágeno (Queloide).

 Formación de contracturas. Retracción de las heridas.

QUELOIDE