 Dr. Luis M.

Pérez-Carreño
DIABETES MELLITUS

Es un desorden metabólico de etiología multifactorial

caracterizado por una hiperglicemia crónica debida a la
resistencia periférica a la insulina, disfunción secretora de
esta hormona o ambas, lo cual produce alteraciones en el
metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas, y en un plazo
variable, lesiones macro y micro vasculares, especialmente en
ojos, riñón, nervios, corazón y vasos sanguíneos.

Consenso Nacional de Diabetes Mellitus tipo 2. Venezuela 2003

1. DISFUNCIÓN DE LA CÉLULA BETA Y RESISTENCIA A LA
INSULINA
2. EL INCREMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE LA GLUCOSA HEPÁTICA
3. COMBINACIÓN DE LA ALTERACIÓNES DE LA FUNCIÓN
SECRETORIA Y MASA DE CÉL. INSULARES ALFA Y BETA:
 PÉRDIDA DE LA PRIMERA FASE DE SECRECIÓN DE INSULINA.
 REDUCIÓN DE LA RESPUESTA DE LA CEL-BETA A LA GLUCOSA.
 INCREMENTO DE LA SECRECIÓN DE GLUCAGON AYUNAS Y
POST-PRANDIAL
 DISMINUCIÓN DE LA MASA DE CÉLULAS BETA DEBIDO A UN
INCREMENTO DE LA APOPTOSIS.
 AUMENTO DEL ÁREA INSULAR DE LAS CÉLULAS ALFA
 Tracto Producción
gastrointestinal Glucemia hepática de
glucosa
Hígado
Glucogenogésis
Absorción de
Páncreas Gluconeogénesis
nutrientes Incretinas Insulina
Glucagon

Ácidos
grasos
libres
Músculo esquelético Tejido adiposo

Captación de glucosa Lipogénesis

Adaptado de: Ludwig DS. JAMA. 2002;287:2414-23.
Lipólisis
DIABETES TIPO 2
TRATAMIENTO

s.
al e

In
s
or

ul
HbA1c

in
M

a.
D
ti

Glicemia
An

Cambio de estilo de vida.

 DIABETES TIPO 2
Diagnóstico

Alimentación, Antidiabéticos Insulina

ejercicio orales
(cambios del
estilo de vida)

Educación en Diabetes

Años de Evolución de la Diabetes

 Representa el primer paso en el tratamiento
de la diabetes tipo 2
 Manejo del estilo de vida reduce la progresión
a diabetes en 58 % de los pacientes con
riesgo a diabetes:
› Finnish Diabetes Prevention Study1
› Diabetes Prevention Program2
 Sin embargo, el cumplimiento es pobre en la
mayoría de los pacientes que requieren
farmacoterapia oral a los pocos años del
diagnóstico
 IMC Calorias (xKgP)

NORMAL 19 – 25 30 – 32

SOBREPESO ≥25 - ≤30 20 – 25

OBESIDAD ≥ 30 20 – 25

BAJO PESO ≤ 19 35 o más

 DIABETES TIPO 2
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

1. Biguanidas
2. Sulfonilúreas
3. Inhibidores de la DPP4
4. Análogos de los receptores GLP 1
5. Tiazolidinedionas
6. Insulina combinada con terapia oral
 DIABETES TIPO 2

1. BIGUANIDAS (Metformina)
 producción glucosa hepática
Mecanismo de acción  captación glucosa
periférica
Sitio de acción Hígado y músculo
Disminución de HbA1c 1.5 – 2.0%
Niveles de insulina en plasma 
Trastornos GI, casos raros
Principales eventos adversos
de acidosis láctica
Efectos sobre el peso corporal 

Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

 Comenzar con
• 500 mg x1 o x2, o
• 850 mg x1

5-7 días
1 a 2 meses

Si se tolera bien, avanzar la Si se presentan efectos

dosis a secundarios GI disminuir
TITULAR • 850mg x2, o a la dosis previa menor y
tratar de avanzar la dosis
• 1,000mg x2
en otro momento

Si se presentan efectos
Dosis máxima efectiva: secundarios GI,
• Con mayor frecuencia 850 mg x2 disminuir a dosis previa
DOSIS MAX • Puede usarse hasta 1,000 mg x2
menor y tratar de
• Beneficio modesto hasta 2,500mg
avanzar la dosis en otro
momento

Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

Terapia Intensa con metformina (n=342)
vs terapia con dieta (convencional) (n=411)

  32 % del riesgo en cualquier punto

final relacionado con diabetes

  42 % del riesgo de muertes

relacionadas con diabetes

  36 % del riesgo de todas las causas

de mortalidad

  39 % del riesgo en infarto del miocardio

 DIABETES TIPO 2

2. SULFONILUREAS

Mecanismo de acción  secreción de insulina

Actúa directamente sobre células
Sitio de acción
beta del páncreas
Disminución de HbA1c 1.5 – 2.0%
Niveles de insulina en plasma 

Principales eventos adversos Hipoglicemia

Efectos sobre el peso corporal 

 DIABETES TIPO 2

3. TIAZOLIDINEDIONAS

 sensibilidad a insulina y captación

Mecanismo de acción de glucosa periférica
 salida de glucosa hepática
Sitio de acción Grasa, músculo, hígado

Disminución de HbA1c 1.0 – 1.4%

Niveles de insulina en plasma 

Principales eventos adversos Edema, anemia

Efectos sobre el peso corporal 

DIABETES TIPO 2
 ACCIÓN DE LOS ANTIHIPERGLICEMIANTES

Inhibidor de glucosidasa alfa

(Ej acarbosa)
Retardo de la absorción

Carbohidratos
Glucosa (G)
I G

I
Sulfonilúrea
(Ej glibenclamida), G I
Liberadores de Insulina Prandial

G
G
(Ej repaglinida) Insulina (I)

I
G
Estimula secreción de insulina I G
G
I
I G
G
I
G

I
G
Biguanida (Ej metformin)
Reduce la salida de
glucosa hepática
Tiazolidinedionas
Mejora resistencia a insulina, afecta positivamente función de células beta
 Ingesta de
alimentos
Aumenta y prolonga los efectos
Inhibidor de DPP-4 del GLP-1 y GIP en las células beta:
Células beta
Secreción de insulina
dependiente de la glucosa
Efecto neto:
Estómago Páncreas Glucemia
DPP-4

Tracto GI Incretinas
Aumenta y prolonga el efecto del GLP-1
en las células alfa:
Secreción de glucagón
Células alfa
Intestino

Adaptado de: 1. Drucker DJ, Nauck MA. Nature. 2006;368:1696-705. 2. Idris I, Donnelly R.
Diabetes Obes Metab. 2007;9:153-65. 3. Barnett A. Int J Clin Pract. 2006;60:1454-70.
 Miméticos de GLP-1
 Incluidos los agonistas de los receptores de GLP-1 (por ejemplo,
exenatida)
 análogos de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida)

 Inhibidores de DPP-4
- Saxagliptina
- Sitagliptina
- Vildagliptina
 La acción de GLP-1 y el efecto de las incretinas disminuyen en la diabetes
tipo 21,2
 Al prevenir la inactivación de la hormona incretina GLP-1, la cual estimula la
secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón, la inhibición de DPP-
4 es un tratamiento único para la diabetes tipo 2 3
 La evidencia clínica demuestra que los inhibidores de DPP-4 están asociados
con disminuciones significativas en HbA1c ya sea como monoterapia o como
tratamiento agregado a metformina, sulfonilureas o tiazolidinedionas 3
 Los inhibidores de DPP-4 tienen un perfil de seguridad favorable y una baja
incidencia de hipoglucemia3

1. Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 2. Holst JJ, et al. Mol Cell Endocrinol. 2009;297:127-36. 3. Ahrèn B. Expert
Opin Emerg Drugs. 2008;13:593-607..
 1. GLP-1
 Lo secretan las células L intestinales
 Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa
 Suprime la secreción hepática de glucosa al inhibir la secreción de
glucagon en forma dependiente de la glucosa
 Inhibición del vaciamiento gástrico; reducción de la ingesta de
alimentos
y peso corporal
 Aumenta la proliferación y supervivencia de células  en modelos
animales y aislados de islotes humanos
 Vida media de 1.0 a 2.0 minutos
1. Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. 2. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
3. Dunning BE, Gerich JE. Endo Rev. 2007;28(3):253-83. 4. Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117(1):24-32. 5. Holst JJ. Expert views in diabetes. 2008;6.
6. Buchan AM, et al. Histochemistry. 1978;56(1):37-44. 7. Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91(1):301-7.
8. Deacon CF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3575-81.
GLP-1 y GIP son las dos incretinas
principales
(cont.)

 Lo secretan las células K en la porción proximal del intestino

 Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa
 Efectos mínimos en el vaciamiento gástrico; sin efectos
significativos en la saciedad o peso corporal
 Aumenta potencialmente la proliferación y supervivencia de células
 en las líneas celulares de los islotes
 Vida media de 7.3 ± 1.0 minutos
 Inhibidor altamente potente de la DPP-4
HO
 Mayor selectividad para la DPP-4 vs. otras proteasas
H2N N
 Se absorbe rápida y extensamente después de la O CN
administración oral; puede tomarse sin relación con las
comidas, por la mañana o por la noche Saxagliptina

OH
 Depuración de saxagliptina y/o sus metabolitos a
través de metabolismo renal y vías no renales

HO
 Las propiedades farmacodinámicas de la dosis de 5 mg
es consistente con la dosificación una vez al día H2N N
O
CN
BMS-510849
 Neuroprotection
Appetite
Estimula Saciedad
Brain

Stomach
Heart
Gastric emptying

Cardioprotection
Cardiac output GLP-1

Liver
Insulin biosynthes
GI tract  -cell proliferation
 -cell apoptosis
Insulin sensitivity
Muscle Insulin secretion
Glucagon secretion
Glucose production
 Inhibidores del Cotransportador 2 sodio-glucosa

Inhibidores del Cotransportador 2 sodio-glucosa (SGLT2):

Independientemente de la insulina ocasionan una reducción
de la glucosa mediante el bloqueo de la reabsorción de
glucosa en el túbulo renal proximal.
Estos agentes proporcionan modesta pérdida de peso y
disminución de la presión arterial.

Standards of Medical Care in Diabetes-2015.Diabetes Care. Volume 38, Supplement 1, January 2015.
• En base a su efectividad en la reducción de glucosa
• Características secundarias de los medicamentos
– Por ej., aumento o pérdida de peso, efectos
secundarios GI, inyección, frecuencia, costo, otros
efectos secundarios
• Sinergia
– En general, diferentes mecanismos de acción
tendrán la mayor sinergia

Standards of Medical Care in Diabetes-2015.Diabetes Care. Volume 38, Supplement 1, January 2015.
 El logro y el mantenimiento de cerca de normoglucemia 
(HbA1c  7,0%)

 Iniciar el tratamiento con el estilo de vida y metformina

 Rápida adición de medicamentos, y transición a nuevos

regímenes, cuando los objetivos glucémicos no se alcanzan o no son
sostenidos

 Temprana incorporación de la terapia con insulina en pacientes que no

cumplen con las metas objetivo
 PASO 1 PASO 2

Estilo de vida
+
metformina
+ Insulina basal
Al momento del
diagnóstico:
Estilo de vida HbA1c 7%
+
metformina
Estilo de vida
+
metformina
+ otro ADO
Cuando la HbA1c es alta (>9%), se recomienda el uso de clases con una efectividad mayor y más rápida en
disminuir la glucosa, o que potencialmente se inicie la terapia de combinación más temprano.

Standards of Medical Care in Diabetes-2015.Diabetes Care. Volume 38, Supplement 1, January 2015.
 Algoritmo consensuado de
ADA/EASD

 Si el paso 1 no logra llegar a un nivel de HbA1c

<7% o sostenerlo, se debe agregar otro
medicamento dentro de los siguientes 2 a 3
meses
 El nivel de la HbA1c determinará (en parte) cuál
agente se use después:
◦ La mayoría de los pacientes con Diabetes tipo 2 de
diagnóstico reciente requerirá el uso de un segundo agente
antihiperglicemiante
◦ Insulina basal se pudiese considerar con valores de A1C
≥9%

Standards of Medical Care in Diabetes-2015.Diabetes Care. Volume 38, Supplement 1, January 2015.
 Algoritmo consensuado de
ADA/EASD

Considerar inicio de terapia compleja con insulina en un

paciente con glicemia ≥ 300 – 350mg/dl y/o A1C ≥ 10 –
12%. Una vez que el paciente mejore su perfil
metabólico, podría ser candidato a un esquema
simplificado de insulina

Standards of Medical Care in Diabetes-2015.Diabetes Care. Volume 38, Supplement 1, January 2015.
SEGÚN ESTO…

La metformina, si no está contraindicada y si es bien

tolerada, es el fármaco de elección en la diabetes tipo 2. A

Sicon dosis máxima tolerada de un agente antidiabético

oral
no se logra la meta A1C o mantenerla más de 3 meses,
agregue un segundo medicamento oral, un agonista del
receptor de GLP-1, o insulina basal. C
En pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 y
síntomas marcados de hiperglicemia, glicemia y/o A1C
muy elevada, consideran iniciar terapia con insulina (con o
sin
agentes adicionales). C
GRACIAS