UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

POSGRADO EN CIENCIAS QUÍMICAS

Maestría en Ciencias Químicas

ESTRATEGIA DE SÍNTESIS
 ESTEREOCONTROL EN SISTEMAS ACÍCLICOS

Toluca de Lerdo, Méx. a 16 de octubre de 2019

 Importancia

En la síntesis química y en la vida

2
Compuestos racémicos de interés

Et Et Et Et

NH HN NH HN

HO OH HO OH
(R, R)-Etambutol (S, S)-Etambutol
Provoca ceguera Tuberculostático

R-Limoneno S-Limoneno 3
Esencia de cítricos Olor similar al aguarrás
Conceptos básicos

4
 Quimioselectividad

Es la reacción preferencial de un reactivo químico con uno de

dos o más grupos funcionales diferentes. Un reactivo tiene
una alta quimioselectividad si la reacción ocurre con solo un
número limitado de grupos funcionales diferentes.

5
 Estereoselectividad

La formación preferencial en una reacción química de un

estereoisómero sobre otro. Se expresa cuantitativamente por
el exceso de enantiómeros; cuando son diastereoisómeros,
se llama diastereoselectividad.

Richard A. Bartsch, Gerald M. Pruss, Bruce A. Bushaw, Karl E. Wiegers(1973) Effects of

base strength and size upon in base-promoted elimination reactions. J. Am. Chem. Soc.;
95(10); 3405-3407 6
 Regioselectividad

Es aquel fenómeno en la que una dirección de formación o

ruptura de enlaces ocurre preferentemente sobre todas las
demás direcciones posibles. Las reacciones se denominan
completamente regioselectivas si la discriminación es
completa, o parcialmente si el producto de reacción en un
sitio predomina sobre el producto de reacción en otros sitios.

7
 Síntesis asimétrica

Se puede definir como una transformación en la cual una

unidad aquiral, en un conjunto de moléculas de sustrato, se
convierte en una unidad quiral de forma que los posibles
estereoisómeros se obtienen en cantidades desiguales.

8
 Reacciones y sistemas
regioselectivas acíclicas

9
 Regla de Markovnikov

Es una de las reglas mas conocidas en el campo de la

química de síntesis.

De carácter empírico dice lo siguiente:

“La porción positiva del reactivo va al lado del enlace doble o

triple que tiene más hidrógenos”

10
Se han sugerido varias explicaciones para esta
regioselectividad,
   pero la más probable es que el electrófilo
se adicione al lado que dará el carbocatión más estable.

R H R H R H

+ E+ E + E

H H H H H H

Mas estable
11
La base de esta regioselectividad radica en la capacidad
relativa de los átomos de carbono para aceptar carga positiva.

La adición de haluro de hidrógeno se inicia por protonación del

alqueno. El nuevo enlace C-H se forma a partir de los
electrones del doble enlace carbono-carbono.

12
Molecularmente, si se forma un carbocatión como intermedio, el
haluro se agregará al carbono más sustituido, ya que la
protonación en el átomo de carbono menos sustituido proporciona
el intermediario de carbocatión más estable.
Esta condición principalmente se cumple para alquenos asimétricos
durante el transcurso de la reacción de adición.

13
Adiciones de halógenos Markovnikov

Un ejemplo típico es la reacción de ácido bromhídrico con 2-

metil-buten-1-eno:

HBr(g)

Br

14
El orden de reactividad de los haluros de hidrógeno ante
alquenos asimétricos, de mayor a menor reactividad es el
siguiente:
  

Las reacciones de alquenos con HCl son muy lentas.

15
Recientemente se han utilizado reacciones de este tipo de
halogenuros usando soportes como sílica o alúmina,
favoreciendo en mayor parte la adición iónica.
  

Además de los haluros de hidrógeno gaseosos, se pueden

usar fuentes líquidas de haluro de hidrógeno como , y donde

16
P. J. Kropp y colaboradores reportan el uso de soportes para
llevar a cabo las adiciones Markovnikov

P. J. Kropp, K. A. Daus, M. W. Tubergen, K. D. Kepler, V. P. Wilson, S. C. Craig, M. M.

Baillargeon, and G. W. Breton, J. Am. Chem. Soc., 115, 3071 (1993).
17
El haluro de hidrógeno se genera por reacción con agua y/o
un grupo hidroxilo en el adsorbente.

18
El mecanismo de reacción se lleva a cabo de la siguiente
manera:

19
 Datos mecanísticos

Los estudios han determinado los detalles mecanicistas de la

adición de haluro de hidrógeno a los alquenos, que se han
centrado en la cinética y la estereoquímica de la reacción y en
el
 efecto
  de los nucleófilos añadidos.

Velocidad de reacción global orden 3 en una adición Markovnikov

20
 Estereoquímica Markovnikov

La estereoquímica de la adición de haluros de hidrógeno a

alquenos no conjugados suele ser anti.

Sin embargo, la temperatura y el disolvente pueden modificar

la estereoquímica.

21
22
Importancia de la regla de
Markovnikov

23
 Adiciones antiMarkovnikov

En contraparte a la regla de Markovnikov, las adiciones se

llevan a cabo en el carbono menos sustituido y en
consecuencia, el de mas hidrógenos presentes:
Las adiciones mas características son:

1) Hidroboración/oxidación
2) Adición de halógenos

24
Hidroboración-oxidación

25
Mecanismo de reacción

26
Halogenación antiMarkovnikov

O O

R
+ HBr Br
h o |

27
 Mecanismo de reacción

Las sulfuraciones del tipo antiMarkovnikov se llevan a cabo por

un proceso similar
28
 Estereoquímica AntiMarkovnikov

En general, las reacciones de adición de cationes y radicales

generan productos intermedios reactivos y los productos de
reacción están determinados por la estabilidad relativa del
producto intermedio y el orden en que se administraron los
elementos de adición, suponiendo que la reacción no esté bajo
control cinético.

29
Aunque los factores electrónicos son importantes, los factores
estéricos controlan en gran medida el resultado regioquímico
de la reacción. El control de la regioselectividad es predecible
al comprender el mecanismo de la adición.

30
Retención vs inversión de
configuración

31
 Sustitución nucleofílica

Bimolecular
  Unimolecular
 

•  Se da en sustratos 1° y 2°.

 •  Ocurre principalmente en

carbonos terciarios, alílicos y
• Hay inversión de configuración.
bencílicos.
• Las reacciones se llevan a cabo en
• Existe mezcla racémica.
disolventes apróticos polares.
• Las reacciones se llevan a cabo
en disolventes próticos polares.

32
 Mecanismo bimolecular

Ataque nucleofílico Estado de transición

a 180°

33
Ambiente termodinámico

 𝑬𝒂

34
 Mecanismo unimolecular

35
Ambiente termodinámico

 𝑬𝒂

36
 Aspectos generales

Tiene una consecuencia muy importante. El nucleófilo ataca

el átomo de carbono en el lado opuesto del grupo saliente y
el átomo de carbono gira al revés a medida que avanza la
reacción, como un paraguas en un viento fuerte. Si el átomo
de carbono bajo ataque es un centro estereogénico, el
resultado será la inversión de la configuración.

37
38
 Nucleofília

Es una especie que reacciona cediendo un par de electrones

libres a otra especie (el electrófilo), combinándose y
enlazándose covalentemente con ella. Un nucleófilo(concepto
cinético) es también por definición una base de Lewis
(concepto termodinámico). Un nucleófilo puede ser un anión o
una molécula neutra con un par de electrones libres.

39
En la nucleofília influyen la carga, la basicidad,
la polarizabilidad e impedimentos estéricos del nucleófilo y la
naturaleza del disolvente. La nucleofília aumenta con la
carga negativa, la basicidad y la polarizabilidad y disminuye
por impedimento estérico y con la mayor solvatación (mejor
un disolvente polar aprótico).

40
Nucleófilos usados en síntesis orgánica

41
Grupos salientes mas comunes

42
Inversión de configuración

43
Seki, M.; Yamanaka, T.; Kondo, K. J. Org. Chem., 2000, 65, 517.

44
 Retención de configuración

Shimohigashi, Y.; Waki, M.; Izumiya, N. Bull. Chem. Soc., Jpn., 1979,52, 949

45
46
En conclusión:

  
“La reacción va con inversión de configuración en el
átomo de carbono bajo ataque, pero la reacción
generalmente va con racemización”.

47
Ejemplos Prácticos

48
Reacción de Mitsunobu

49
Variantes de la reacción de Mitsunobu

50
Mecanismo de reacción

51
 Ejemplo: Impurezas del Pramipexol

Hu, T., et al(2016). Synthesis of Impurities of Pramipexole Dihydrochloride. Organic

Process Research & Development, 20(11), 1899–1905.
52
Reducción de Corey-Bakshi-Shibata

53
Mecanismo de reacción

54
 Ejemplo: Síntesis asimétrica de la
Prostaglandina-E

Rodriguez, A., Nomen, M., Spur, B. W., Godfroid, J.-J. An efficient asymmetric synthesis
of prostaglandin E1. Eur. J. Org. Chem. 1999, 2655-2662. 55
 Reacción de Soai

Soai, K., et al(2003). Asymmetric synthesis of pyrimidyl alkanol without adding chiral

substances by the addition of diisopropylzinc to pyrimidine-5-carbaldehyde in
conjunction with asymmetric autocatalysis. Tetrahedron: Asymmetry, 14(2), 185–188.
56
Mecanismo de reacción

57
 Síntesis de Killiani-Fischer

CHO OH
H O OH CHO
1.KCN, H2O / MeOH H H
+
HOH2C HOH2C HOH2C
2. H2, Pd/BaSO4
OH OH OH
H 3. HCl / H2O H H

D-Gliceraldehído D-Eritrosa D-Treosa

C3H6O3 C4H8O4 C4H8O4

58
Selectividad cis-trans

59
 Aspectos históricos

Hasta hace unos 60 años , la industria química requería de

la preparación de cantidades relativamente grandes de
sustancias enantioméricamente puras que solamente podían
obtenerse por medio de rutas bioquímicas, ya que si se
realizaba por cristalización fraccionaria, resultaba
incosteable

60
En este punto, las hidrogenaciones o reducciones son
partícipes de este punto. Recordemos que de acuerdo al
isómero que se desea obtener(cis-trans o E-Z), las
reacciones “clásicas” llevadas a cabo para dicho fin son las
siguientes:

61
 R1 R2
Pd/CaCO3
R1 R2 Producto cis
Pd(OCOCH3)
H H

R1 H
Na
R1 R2 Reducción de Birch
NH3 líquido (Producto trans)
H R2

62
 Ejemplos

Kaiser, A., Marazano, C., & Maier, M. (1999). First Synthesis of Marine Sponge Alkaloid
Niphatoxin B. The Journal of Organic Chemistry, 64(10), 3778–3782.
63
Kochansky, J. P., Cardé, R. T., Taschenberg, E. F., & Roelofs, W. L. (1977). Rhythms of
maleAntheraea polyphemus Attraction and female attractiveness, and an improved
pheromone sythesis. Journal of Chemical Ecology, 3(4), 419–427.

64
En compuestos de organomagnesio vinílicos, la estabilidad
termodinámica radica en la trasposición de los grupos con el
grupo correspondiente

  

65
La química de grupo carbonilo implica lo siguiente:

En el caso de una cetona asimétrica, generalmente resulta una

mezcla de (Z) y (E)-enolato. Esta mezcla influye en la
diastereoselectividad y enantioselectividad de las reacciones de
condensación aldolica.

66
Es importante controlar o al menos identificar la geometría del
enolato.

67
La selectividad cis-trans o E-Z dependerá de los siguientes
factores:
1) El ambiente electrónico de la molécula(efecto estérico)
2) La naturaleza de los reactivos
3) La temperatura de reacción

68
Ejemplos Prácticos

69
Reacción de Alder(Ene)

70
Mecanismo de reacción

71
 Ejemplo: Síntesis asimétrica total del -Ácido
 káinico

Xia, Q., Ganem, B. Asymmetric Total Synthesis of (-)-α-Kainic Acid Using an

Enantioselective, Metal-Promoted Ene Cyclization. Org. Lett. 2001, 3, 485-487.
72
Reacción de Chugaev

73
Mecanismo de reacción

74
Ejemplo: Síntesis de hidroclerodina

Meulemans, T. M., Stork, G. A., Macaev, F. Z., Jansen, B. J. M., de Groot, A. Total
Synthesis of Dihydroclerodin from (R)-(-)-Carvone. J. Org. Chem. 1999, 64, 9178-
9188. 75
Trasposición de Carrol

76
Mecanismo de reacción

77
Ejemplo: Síntesis de la lactona de Pelog-
Djerassi

Ouvrard, N., Rodriguez, J., Santelli, M. Stereoselective ester dienolate Carroll

Rearrangement: a New Approach to the Prelog-Djerassi lactone framework.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1149-1150. 78
Selectividad syn-anti

79
Una adición syn consiste en la adición de dos sustituyentes
sobre el mismo lado (o cara) de un enlace doble o triple. Una
adición anti consiste en la adición de dos sustituyentes sobre
lados opuestos de un enlace doble o triple.

80
Cualquiera de los dos procesos implica una disminución en el
orden de enlace y un incremento en el número de sustituyentes.
En general el sustrato es un alqueno o un alquino.

81
Una adición anti y una adición syn son, desde un punto de
vista estereoquímico lo opuesto, por lo tanto:

1) Una eliminación syn es el proceso inverso (o reacción

inversa) a una adición syn.
2) Una eliminación anti es el proceso inverso a una adición
anti.

82
 Adiciones syn

En ellas, dos grupos o átomos se unen a la misma cara de los

carbonos de un enlace π.
La reacción típica que sigue este modelo es la Hidroboración
oxidación y la oxidación de alquenos para la formación de
dioles.

83
Oxidación de alquenos para la formación de dioles

84
Recientemente se ha demostrado que la adición de
compuestos de paladio a olefinas generan productos con la
estereoquímica antes mencionada

85
 Adiciones anti

1. En esta adición, se agregan dos sustituyentes a los lados

opuestos de un doble enlace o triple enlace.
2. Dependiendo del doble enlace del sustrato, la adición
puede tener diferentes efectos sobre la molécula.

86
Un ejemplo característico es la adición de halógenos a
alquenos:

87
Mecanismo de reacción

88
Epoxidación de alquenos y formación de dioles anti

89
Ejemplos Prácticos

90
Dihidroxilación asimétrica de Sharpless

91
Mecanismo de reacción

92
Ejemplo: Síntesis de KDO

Burke, S. D., Sametz, G. M. Total Synthesis of 3-Deoxy-D-manno-2-octulosonic Acid

(KDO) and 2-Deoxy-β-KDO. Org. Lett. 1999, 1, 71-74.
93
Quelatación de heteroátomos

94
 Regla de Cram

En ciertas reacciones no catalíticas, predominará el

diastereómero, que podría formarse por el enfoque del grupo
entrante desde el lado menos obstaculizado cuando la
conformación rotacional del enlace C-C es tal que el doble
enlace está flanqueado por los dos grupos menos
voluminosos unidos al centro asimétrico adyacente.

95
Studies in Stereochemistry. X. The Rule of "Steric Control of Asymmetric Induction" in
the Syntheses of Acyclic Systems Donald J. Cram, Fathy Ahmed Abd Elhafez J. Am.
Chem. Soc.; 1952; 74(23); 5828–5835.
96
 Regla de Felkin

Él demostró que al aumentar el volumen estérico del

sustituyente, ya sea metilo a etilo o de isopropilo a isobutilo, la
estereoselectividad también aumenta, lo que no está previsto
por la regla de Cram.

97
98
 Regla de Felkin-Ahn

Es una extensión del modelo Felkin, corrige debilidades del

modelo anterior. La primera debilidad abordada fue la
declaración
  
de Felkin de un fuerte efecto polar en los estados
de transición de adición nucleofílica, que conduce a la inversión
completa de la estereoquímica por las reacciones , sin ofrecer
justificaciones de por qué se observó este fenómeno

99
La solución de Anh fue ofrecer el efecto antiperiplanar como
consecuencia de la inducción asimétrica controlada por los
efectos sustituyentes y orbitales

100
La segunda debilidad en el modelo Felkin fue la suposición en la
minimización de sustituyentes alrededor del carbonilo R, que no
se puede aplicar a los aldehídos.

101
Este modelo hace una evaluación más sofisticada del efecto
polar al considerar las interacciones orbitales moleculares en la
estabilización del estado de transición preferido.
Ya sea obedeciendo a esta regla o generando una regla anti-
Felkin Anh.

102
Anh, N. T.; Eisenstein, O. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.
103
The Evolution of Models for Carbonyl Addition Evans Group Afternoon Seminar Sarah
Siska February 9, 2001

104
 Referencias adicionales

1. Carey F, Sudenberg B. Advanced Organic Chemistry. Ed. McGraw-Hill.

2002
2. March J. Advanced Organic Chemistry. 6th ed. Ed. John Wiley & Sons,
Inc. 2007.
3. Miller B. Advanced Organic Chemistry Reactions and Mechanisms, Ed.
Prentice Hall, 2003.
4. Smith M. Organic Synthesis. Ed. McGraw-Hill. 2002.
5. Warren S. Organic Synthesis. The Disconnection Approach. 2nd ed. Ed.
John Wiley & Sons, Inc. 2008.
6. Kürti L. and Czakó B., Strategic Applications of Named Reactions in
Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, 2005

105