ANTAGONISTAS DE RECEPTORES

DE ANGIOTENSINA II
EN INSUFICIENCIA CARDÍACA

Héctor Murillo Wills

Universidad del Quindío
Programa de Medicina
2.017
Tigersted Menéndez &Page Skeggs Ferreira Pieter Timmermans
Goldblat
HIPERTENSINA ANGIOTENSINÓGENO ECA LOSARTÁN
ANGIOTONINA ANGIOTENSINA

1.898 1.934 1.940 1.956 1.970 1.988

Bothrops jararaca
HIPERTENSIÓN RENAL
O DE GOLDBLAT
 CLASIFICACIÓN
 BIFENILTETRAZOLES  Losartán
 Valsartán
 Irbesartán
 Candesartán
 Olmesartán

 NO BIFENILTETRAZOLES  Eprosartán
 Telmisartán
 BLOQUEO DE LOS RECEPTORES AT1
 Los ARA II producen un bloqueo competitivo y selectivo de los receptores AT1, inhibiendo las acciones de la AII
mediadas por éstos, independientemente de cuál sea su vía de síntesis.
 Su afinidad por los receptores AT1 es 10.000 a 30.000 veces mayor que por los receptores AT2, por lo que a
concentraciones fisiológicas no bloquean los AT2.

ARA II
 CONSECUENCIAS DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES AT1

 Acciones sobre el SRA-A:

 Incrementan la actividad de la renina plasmática.
 Incrementan la concentración plasmática de renina.
 Disminuyen los niveles de angiotensinógeno.
 Incrementan los niveles de Ang I.
 Incrementan los niveles de Ang II.
 Proconvertasa ECA-2
Prorenina
Catepsina B
Angiotensinógeno Ang (1-12)

Ang (1-11) Kininógeno

Renina Ang (1-12) ECA-1
ECA-2
Kalikreína
CP-A Ang (1-9)
Catepsina A
Bradicinina
ECA-1
Ang I PEP, NEP. ECA-2 NEP ECA-1
Ang (2-10) AP-A
Ang (1-10) NEP
Catepsina G Ang (1-7)
ECA-1 Tonina
ECA-1 Catepsina G Quimasa ECA-1 Péptidos
Tripsina ECA-2
Quimasa inactivos
Quimotripsina PC-P
Ang III CAGE ECA-1 t-PA Ang (1-5)
AP-A CPP
Ang (2-8) CPP,NP
Ang (1-4)
Ang II
AP-A, AP-M, AP-B Ang (1-8) Angiotensina A AP
Decarboxilasa Ang (3-4)
ECA-2
Ang (5-8) Ang IV EP
AP AP-N
Ang (3-8) Alamandina
CP
AP Ang (3-7)
Ang (5-7) AP
AP
Ang (2-7)

Receptor Receptor Receptor Receptor Receptor Receptor

Renina AT4 AT1 AT2 Mas B1 / B2

Vasoconstricción Vasodilatación Vasoconstricción Vasodilatación Vasodilatación Vasodilatación

Hipertrofia Proliferación cel Proliferación cel Antiproliferación Antiproliferación Proliferación
Fibrosis Inflamación Volumen de líquido Proapoptosis Antifibrosis Liberación citocinas
Apoptosis Desarrollo neuronal Homeostasis Desarrollo prenatal Volumen de líquido Activación sensorial
Fibrosis Homeostasis
 Proconvertasa ECA-2
Prorenina
Catepsina B
Angiotensinógeno Ang (1-12)

Ang (1-11) Kininógeno

Renina Ang (1-12) ECA-1
ECA-2
Kalikreína
CP-A Ang (1-9)
Catepsina A
Bradicinina
ECA-1
Ang I PEP, NEP. ECA-2 NEP ECA-1
Ang (2-10) AP-A
Ang (1-10) NEP
Catepsina G Ang (1-7)
ECA-1 Tonina
ECA-1 Catepsina G Quimasa ECA-1 Péptidos
Tripsina ECA-2
Quimasa inactivos
Quimotripsina PC-P
Ang III CAGE ECA-1 t-PA Ang (1-5)
AP-A CPP
Ang (2-8) CPP,NP
Ang (1-4)
Ang II
AP-A, AP-M, AP-B Ang (1-8) Angiotensina A AP
Decarboxilasa Ang (3-4)
ECA-2
Ang (5-8) Ang IV EP
AP AP-N
Ang (3-8) Alamandina
CP
AP Ang (3-7)
Ang (5-7) AP
AP
Ang (2-7)

Receptor Receptor Receptor Receptor Receptor Receptor

Renina AT4 AT1 AT2 Mas B1 / B2

Vasoconstricción Vasodilatación Vasoconstricción Vasodilatación Vasodilatación Vasodilatación

Hipertrofia Proliferación cel Proliferación cel Antiproliferación Antiproliferación Proliferación
Fibrosis Inflamación Volumen de líquido Proapoptosis Antifibrosis Liberación citocinas
Apoptosis Desarrollo neuronal Homeostasis Desarrollo prenatal Volumen de líquido Activación sensorial
Fibrosis Homeostasis
 EFECTO DE DIVERSOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS EN LOS DISTINTOS
COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

PRODUCTOS
ENZIMAS SUSTRATOS FINALES

FÁRMACO ARP CPR PRORRENINA AGT A-I A-II A-III A-IV ALDOSTERONA

BETA ↓ ↓ =↓ NA NA ↓ ? ? NA
BLOQUEADOR

DIURÉTICOS ↑ ↑ ↑ NA ↑ ↑ ? ? ↑

I.ECA ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑ ↓

ARA-II ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓

IDR ↓ ↑ ↑ NA ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
 CONSECUENCIAS DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES AT1
 Acciones sobre la corteza suprarrenal:
 Disminuyen la actividad de aldosterona.
 Disminuyen la concentración plasmática de la aldosterona.
 Disminuyen las acciones mineralocorticoides de la aldosterona.
 Disminuyen las acciones pleiotrópicas de la aldosterona:
 Disminuyen las acciones mitogénicas de la aldosterona en el músculo cardíaco y vascular.
 Acciones sobre la médula espinal:
 Inhibe liberación de epinefrina.
 CONSECUENCIAS DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES AT1
 Acciones sobre el SNC:
 Disminuyen la secreción de vasopresina.
 Disminuyen la secreción de ACTH.
 ↓Tono simpático central.
 CONSECUENCIAS DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES AT1
 Acciones sobre el SNA:
 Disminuyen tono simpático.
 Disminuyen los niveles de NE pl.
 Sensibilizan barorreceptores arteriales.
 Sensibilizan receptores Beta 1 adrenérgicos (“up regulation”).
 Incrementan tono vagal.

Sensibilizan
barorreceptores

↑ Tono vagal

“Up regulation”
↓ Tono simpático

↓ Niveles de NEpl
 CONSECUENCIAS DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES AT1

 Células Endoteliales:
 ↓ROS → ↓: O2−, ONOO−,→ OH-, NO2
 ↑ la expresión de NOSe → ↑NO
 ↑ la expresión de PGI2 → Inhibe la adhesión y la agregación plaquetaria.
 ↑PGI2 / ↓TXA2.
 ↓PAI-1
 Inhibe la síntesis de ET1.
 Inhibe la interacción endotelio – leucocitos (acción anti-inflamatoria):
 Reprime la expresión de moléculas:
 Quimiotácticas ( IL8, MCP-1)
 Adhesivas (Selectinas, ICAM, VCAM)
 Proinflamatorias (IL6, TNFα)
 Bloquea la activación de monocitos y Macrófagos
 Repele la formación de placa ateroesclerótica.
 CONSECUENCIAS DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES AT1
 Acciones sobre la pared vascular:
 Vasodilatación arteriolar:
 Disminuyen postcarga
 Disminuyen RVS
 No alteran frecuencia cardíaca
 Vasodilatación venosa:
 Disminuyen precarga
 Disminuyen congestión venosa
 Matriz EC:
 Inhibe la proliferación fibroblástica.
 ↓síntesis de colágeno.
 Inhibe la oxidación de las LDL.

 Corazón:
 Efecto Antiproliferativo: Antirremodelación cardíaca.

 Riñones:
 Incrementa Flujo Sanguíneo Renal.
 Activa la secreción de renina
 Vasodilatación selectiva de Arteriola eferente
 ↓la presión hidrostática glomerular → ↓TFG
 Reduce la reabsorción de Na⁺ y agua en TCP
 Inhibe la contracción y proliferación mesangial.
 Metabolismo:
 Promueve la traslocación de receptores GLUT-4:
 Induce la fosforilación del receptor de insulina y de su sustrato (ISR-1).
 Desacople de la vía MAPK.
 El metabolismo sigue un viraje por la vía IP3K.
 ↓Insulino -resistencia.

 Adipocitos:
 Promueve diferenciación de adipocitos:
 Transformación de adipocitos pequeños, respondedores a la insulina → ↓AGL
 La reducción de AGL:
 Promueve la traslocación de GLUT-4
 Estimula la secreción de insulina por apoptosis de células Beta.
 Inhibe la gluconeogénesis.
 ↓ROS
 Reduce el depósito de lípidos en músculo esquelético e hígado.
 Reduce la secreción de adipocitocinas:
 IL1B, IL6
 TNFα
 Resistina
 Leptina
 Incrementa la secreción de adiponectina.
AT1

AT2
 ESTIMULACIÓN DE LOS RECEPTORES AT2
En presencia de un BRA, la AII sintetizada puede estimular los receptores AT2, que no se encuentran bloqueados
y cuya expresión , además, puede haberse incrementado tras el bloqueo de los receptores AT1.

Como consecuencia, puede producirse como mecanismo de contrarregulación un incremento de A II, que se uniría al
receptor AT2, cuyo estímulo daría lugar a vasodilatación, probablemente mediada por síntesis de bradicinina y óxido nítrico
 CONSECUENCIAS DE LA ESTIMULACIÓN DE LOS RECEPTORES AT2
 Acciones Centrales:
 Vasodilatación arteriolar cerebral.
 Incrementa síntesis de bradicinina
 Células endoteliales:
 Aumento de la síntesis de ON.
 Aumento de la síntesis de PGI2.
 Músculo liso vascular:
 Vasodilatación dependiente del endotelio.
 Incrementa la conductancia al K+ (↑gK).
 Matriz extracelular:
 Activación de colagenasas cardíacas y CMLV.
 Apoptosis de fibroblastos.
 Acciones antiproliferativas:
 Inhibición de la angiogénesis.
 Inhibición de la proliferación celular.
 Acciones antiinflamatorias:
 ↑IL-10
 ↓MCP-1
 ↓IL6
 ↓NF-KB
 Riñones:
 Inhibe secreción de renina
 Vasodilatación de la Arteriola aferente.
 Induce Natriuresis (TCP).
 ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINA II
B2

BRA NO
AT1 AT2 BRADICININA PGI2
EDHF
t-PA

Vasoconstricción
Antiproliferación
Proliferación
Diferenciación celular
Aldosterona ↑
Antiinflamación
Simpático ↑ Vasodilatación
Apoptosis
Retención Na+ /H20 Protección tisular
ACCIONES SOBRE EL CORAZÓN
 CARDIOPROTECCIÓN

 EFECTO ANTIRREMODELATIVO:
 Disminuyen el IMVI en paciente con HVI (-13%).
 Disminuyen presiones intracavitarias (PFDVI).
 Mejoran función diastólica.
 Disminuyen tamaño de la aurícula izquierda.
 Disminuyen riesgo de desarrollar arritmias.
 Reducen fibrilación atrial recurrente.
 Reducen riesgo de muerte súbita arrítmica.
 Reducen riesgo de desarrollar falla cardíaca.
 EFECTO ANTIRREMODELATIVO
Renina

AI
ECA-1 I.ECA

AII Aldosterona

Norepinefrina
ARA II ARM
ARA II
AT1
I.ECA Receptores
REMODELADO VI
Receptores de
REMODELADO VASCULAR
β1 aldosterona

NITRATOS OXIDO NÍTRICO

Bradicininas I.ECA
ACCIONES SOBRE LOS RIÑONES
 RENOPROTECCIÓN

 En HTA esencial:
 Incrementan el FSR
 Reducen la resistencia vascular renal
 Reducen la hipertensión intraglomerular

 En hipertensión renovascular:
 Reducen la respuesta autorregulatoria
 Reducen TFG ARA II
 Efecto más marcado si hay depleción de volumen LEC  Presión

Filtración
 EN NEFROPATÍA DIABÉTICA:

 RESISTENCIA VASCULAR RENAL:

 Reducen la resistencia vascular renal sin afectar el FSR.
 Bloqueo AT1: vasodilatación Ae.
 Estimulación AT2: vasodilatación Aa.

 PRESIÓN INTRAGLOMERULAR- EFECTO ANTIPROTEINÚRICO

 Reducen presión intraglomerular.
 Reducen permeabilidad glomerular .
 Previenen el desarrollo de microalbuminuria
 Reducen la microalbuminuria
 Previenen el desarrollo de macroalbuminuria
 Reducen la macroalbuminuria.
 Previenen la transición de nefropatía incipiente a nefropatía manifiesta
 Reducen progresión de la enfermedad renal.

 TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR:

 Estabilizan la TFG:
 El objetivo del tratamiento con BRA es reducir la declinación anual de la TFG a < 2 ml/ min/ m2.
 EFECTOS METABÓLICOS DE LOS ARA II

ACTIVACIÓN DE
BLOQUEO AT1 URICOSÚRICOS
PPAR ϒ

↓ GLUCEMIA LOSARTÁN
↓ INSULINEMIA
↓ GLUCEMIA
↓ HBbA1C
↓ DIABETES
↓ COLESTEROL
↓ LDL

TELMISARTÁN
 INFLUENCIA DE LOS DISTINTOS GRUPOS FARMACOLÓGICOS ANTIHIPERTENSIVOS EN
EL PERFIL LIPÍDICO

  CT TG HDL LDL
DIURÉTICOS        
Dosis altas ↑ ↑ ↔ ↑
Dosis bajas ↔ ↔ ↔ ↔

Β-BLOQUEADORES        
No cardioselectivos ↔ ↔↑ ↔↓ ↔
Cardioselectivos ↔ ↑ ↓ ↔
Α-β-bloqueadores ↔ ↓ ↑ ↔

α-BLOQUEADORES ↓ ↓ ↑ ↓

CALCIOANTAGONISTAS ↔↓ ↓↔ ↔ ↓↔

I.ECA ↔↓ ↓↔ ↑↔ ↓↔

ARA II ↔ ↔ ↔ ↔
 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

BRA PRO Bd VM Tmax UPP Vd Elimin Elimin

FÁRMACO (%) (h) (h) (%) (L/kg) Renal (%) Biliar (%)

LOSARTÁN NO 25-35 0,5-2 0,5-2 99 0,5 30 70

VALSARTÁN NO 23 6-9 2  95 0,25 15 85

IRBESARTÁN NO 60-80 12-17 1,5-2 95 0,7-12 20 80

CANDESARTÁN SI 42 9 3-4 99 0,1 60 4-32

OLMESARTÁN SI 25 14 1,5-2,5 99 0,3 35-50 50-65

EPROSARTÁN NO 15 5-7 1-2 98 0,18 10 90

TELMISARTÁN NO 50 24 2-31-2 99 7 2 98
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Sinergismo  ARA II + Diurético

 ARA II + BCC
 ARA II + BB
 ARA II + BB + ARM
 ARA II (Valsartán) + sacubitril

Diuréticos ahorradores de K⁺  Riesgo de hiperkalemia

Digoxina  Telmisartán incrementa las concentraciones séricas de digoxina
Antiácidos orales  Reducen absorción de losartán y telmisartán
Fluconazol  Incrementa las concentraciones de losartán
AINES  Incrementan riesgo de toxicidad por litio.

 La combinación de IECA y ARA-II debe restringirse a pacientes con IC-FEr sintomática que reciben tratamiento
con un bloqueador beta y no toleran un ARM, y debe emplearse bajo estricta supervisión.
 EFECTOS ADVERSOS
 Los ARAII presentan una excelente tolerancia clínica.

 A diferencia de los IECA, la tos es excepcional (2%).

 Se han descrito casos aislados de edema angioneurótico.

 Hiperkalemia

 Cefalea

 Vértigo

 Hipotensión ortostática

 Diarrea.

 Exantema, prurito.

 Mialgias.
 PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
 Insuficiencia renal:
 Reducir dosis de Candesartán.
 Insuficiencia hepática:
 Reducir dosis de olmesartán, losartán, valsartán, irbesartán y telmisartán.
 Embarazo, lactancia.
 Hiperkalemia.
 Estenosis bilateral de las arterias renales.
 Pacientes tratados con IECA y antagonistas de la aldosterona.
 PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS
NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA
Losartán COZAAR®, TENSARTAN® SATORÉN® T: 50-100 mg.
Candesartán ATACAND® T: 4 – 8 -16 mg
Valsartán DIOVAN® T: 40-80-160-320 mg
VALTAN® T: 80-160-320 mg
 INDICACIONES TERAPÉUTICAS

1. Insuficiencia cardíaca.
2. Hipertensión arterial.
3. Prevención primaria y secundaria de fibrilación auricular.
4. Enfermedad arterial coronaria:
 Angina estable crónica.
 Infarto agudo del miocardio.
 Prevención secundaria de EAC.
8. Prevención secundaria de ACV.
9. Síndrome cardiometabólico.
10. Nefropatía diabética
 INDICACIONES TERAPÉUTICAS

1. Insuficiencia cardíaca.
2. Hipertensión arterial.
3. Prevención primaria y secundaria de fibrilación auricular.
4. Enfermedad arterial coronaria:
 Angina estable crónica.
 Infarto agudo del miocardio.
 Prevención secundaria de EAC.
8. Prevención secundaria de ACV.
9. Síndrome cardiometabólico.
10. Nefropatía diabética
http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2016/
06/08/eurheartj.ehw128.full.pdf
 HEMODINÁMICO NEUROHORMONAL
CARDIO-RENAL I.ECA
BIOMOLECULAR
ARA II
Digitálicos Vasodilatadores Betabloqueadores
Diuréticos Inotrópicos + ARM
Inhibidores If
ARNI

1.940 – 1.970 1.970 – 1.986 1.977 – 2.015

ESQUEMA FISIOPATOLÓGICO NEURO-HUMORAL DE LA FALLA CARDÍACA Y LOS PUNTOS DE INTERVENCIÓN

I.ECA
SNA DIGITÁLICOS SRA ARAII

PN ARNI
DISFUNCIÓN
BETABLOQUEADOR VENTRICULAR

ALDOSTERONA ARM

FC ≥ 70 RETENCION DE
SODIO Y AGUA

INJURIA

IVABRADINA DIURÉTICOS
PREVENCIÓN

HTA – DISLIPIDEMIA-DIABETES-TABAQUISMO
 Reducen el riesgo de mortalidad global.
 Disminuyen la mortalidad por FC.
 Evitan o retrasan la progresión de la enfermedad en paciente con ICC.
 Mejoran el estado clínico ( clase funcional ).
 Mejoran la calidad de vida.
 Alivian los síntomas.
 Mejoran la tolerancia al ejercicio.
 Reducen las hospitalizaciones por FC.
 Disminuyen la necesidad de dosis altas de diuréticos.
 Atenúan muchos de los efectos secundarios de los diuréticos.
ICC
I.ECA/ ARA II
 PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS EN INSUFICIENCIA CARDÍACA CRÓNICA
Reduce Mortalidad Mejoría sintomática Prevención deterioro IC Control neurohumoral
Diuréticos ? SI ? NO
I.ECA /ARA II SI SI SI SI
Betabloqueadores SI SI SI SI
ARM SI SI SI SI
Ivabradina SI ? ? ?
ARNI SI SI ? SI
Digitálicos - SI ? SI
DNIS / Hidralazina SI SI ? NO
 Fármacos que reducen la mortalidad en IC-FEr

ARA II IECA BB ARM

% Reducción de mortalidad

Basado en los resultados de CHARM-Alternative, SOLVD-Treatment, COPERNICUS, MERIT-HF,

CIBIS II, RALES y EMPHASIS-HF.
 Fármacos que reducen la mortalidad en IC-FEr

ARA II IECA BB ARM

% Reducción de mortalidad

Los fármacos que inhiben el

sistema renina-angiotensina
tienen un modesto efecto en la
supervivencia

Basado en los resultados de CHARM-Alternative, SOLVD-Treatment, COPERNICUS, MERIT-HF,

CIBIS II, RALES y EMPHASIS-HF.
 TRATAMIENTO DE LA IC – CLASIFICACIÓN FUNCIONAL (NYHA)

I
NO síntomas
Con actividad
habitual II
Síntomas
I.ECA/ARAII Con actividad III
BB moderada Síntomas
Empaglifozina Con actividad
I.ECA/ARAII ligera
BB IV
Diuréticos tiazídicos Síntomas
ARM I.ECA/ARAII Con actividad
BB
Mínima o
Diuréticos tiazídicos
Diuréticos ASA reposo
ARM
Ivabradina Inotrópicos
ARNI Medidas especiales
Digitálico Neuromodulación
DNIS / Hidralazina Resincronización card
Trasplante
 TRATAMIENTO DE LA IC – ESTADIOS DE LA ACC-AHA

ESTADIO A ESTADIO B ESTADIO C

ESTADIO D
FR para IC Cardiopatía Cardiopatía
ICC refractaria
Sin cardiopatía estructural. Estructural.
Terminal
estructural Asintomático. Sintomático

Control de
FRCV
Restricción de sal
Estatinas
Diuréticos
Empaglifozina Estadio C
I.ECA/ ARAII
I.ECA/ ARA II I.ECA/ ARAII +
BB
BB BB Tto hospitalario
ARM
Desfibrilador ARM Inotrópicos IV
Ivabradina
cardioversor Vasopresores
Digitálico
implantable (ICD) Resincronización
DNIS/ Hidralazina
cardíaca
PREVENIR O RETRASAR LA APARICIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA MANIFIESTA
O PREVENIR LA MUERTE ANTES DE QUE APAREZCAN LOS SÍNTOMAS
 PREVENIR O RETRASAR LA APARICIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA MANIFIESTA
O PREVENIR LA MUERTE ANTES DE QUE APAREZCAN LOS SÍNTOMAS
Recomendaciones Clase Evidencia
Se recomienda tratar la hipertensión para prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida I A
Se recomienda el uso de estatinas para pacientes con alto riesgo o EAC confirmada, en presencia o ausencia de disfunción I A
Sistólica del VI, a efectos de prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida.
Se recomienda el asesoramiento y el tratamiento para dejar de fumar y reducir el consumo de alcohol de fumadores y I C
personas que consumen alcohol en exceso, a efectos de prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida
Se debe considerar el tratamiento de otros factores de riesgo (obesidad, hiperglucemia) para prevenir o retrasar la aparición IIa C
de la IC
Se debe considerar el tratamiento con empagliflozina para pacientes con DM2 para prevenir o retrasar la aparición de la IC IIa B
Se recomienda el tratamiento con IECA para pacientes con disfunción sistólica del VI asintomática e historia de IM para I A
prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida
Se recomienda el tratamiento con IECA para pacientes con disfunción sistólica del VI asintomática sin historia de IM para I B
prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida
Se debe considerar el tratamiento con IECA para pacientes con EAC estable aunque no tengan disfunción sistólica del VI para IIa A
prevenir o retrasar la aparición de la IC
Se recomiendan los betabloqueadores para pacientes con disfunción sistólica del VI asintomática e historia de IM para I B
prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida
Se recomienda implantar DAI para prevenir la muerte súbita y prolongar la vida de los pacientes: I B
 Con disfunción sistólica del VI asintomática (FEVI ≤ 30%) de origen isquémico, tras un mínimo de 40 días desde el IMA
 Con miocardiopatía dilatada asintomática de origen no isquémico (FEVI ≤ 30%) que reciben tto médico óptimo.
 PREVENIR O RETRASAR LA APARICIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA MANIFIESTA
O PREVENIR LA MUERTE ANTES DE QUE APAREZCAN LOS SÍNTOMAS
Recomendaciones Clase Evidencia
Se recomienda tratar la hipertensión para prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida I A
Se recomienda el uso de estatinas para pacientes con alto riesgo o EAC confirmada, en presencia o ausencia de disfunción I A
Sistólica del VI, a efectos de prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida.
Se recomienda el asesoramiento y el tratamiento para dejar de fumar y reducir el consumo de alcohol de fumadores y I C
personas que consumen alcohol en exceso, a efectos de prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida
Se debe considerar el tratamiento de otros factores de riesgo (obesidad, hiperglucemia) para prevenir o retrasar la aparición IIa C
de la IC
Se debe considerar el tratamiento con empagliflozina para pacientes con DM2 para prevenir o retrasar la aparición de la IC IIa B
Se recomienda el tratamiento con IECA para pacientes con disfunción sistólica del VI asintomática e historia de IM para I A
prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida
Se recomienda el tratamiento con IECA para pacientes con disfunción sistólica del VI asintomática sin historia de IM para I B
prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida
Se debe considerar el tratamiento con IECA para pacientes con EAC estable aunque no tengan disfunción sistólica del VI para IIa A
prevenir o retrasar la aparición de la IC
Se recomiendan los betabloqueadores para pacientes con disfunción sistólica del VI asintomática e historia de IM para I B
prevenir o retrasar la aparición de la IC y prolongar la vida
Se recomienda implantar DAI para prevenir la muerte súbita y prolongar la vida de los pacientes: I B
 Con disfunción sistólica del VI asintomática (FEVI ≤ 30%) de origen isquémico, tras un mínimo de 40 días desde el IMA
 Con miocardiopatía dilatada asintomática de origen no isquémico (FEVI ≤ 30%) que reciben tto médico óptimo.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN REDUCIDA (IC-FEr)
 ↑Sobrevida
 ↓Progresión de IC
 Prevenir el deterioro de la IC
 ↓Síntomas de bajo gasto y congestión
 ↓Clase funcional
 ↓Cambios neurohormonales
 ↑Calidad de vida
 ↑Capacidad de ejercicio
 ↓Hospitalización por descompensación de IC
 ↓Morbilidad
 ↑Sobrevida
 ↓Progresión de IC
 Prevenir el deterioro de la IC
 ↓Síntomas de bajo gasto y congestión
 ↓Clase funcional
 ↓Cambios neurohormonales
 ↑Calidad de vida
 ↑Capacidad de ejercicio
 ↓Hospitalización por descompensación de IC
 ↓Morbilidad
El ABC del tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica

Se ha demostrado que los antagonistas neurohormonales (IECA, ARM y bloqueadores beta)

mejoran la supervivencia de los pacientes con IC-FEr
y se recomienda tratar a todo paciente con IC-FEr,
salvo contraindicaciones o intolerancia.
Los ARA II ¿Qué rol juegan
el los pacientes
sintomáticos con IC-FEr?
 TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA SINTOMÁTICA (NYHA II – IV)
CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN REDUCIDA

Recomendaciones Clase Evidencia

Se recomienda un IECA combinado con un bloqueador beta para pacientes sintomáticos con IC-FEr para I A
reducir el riesgo de hospitalización por IC y muerte
Se recomienda un bloqueador beta combinado con un IECA (o un ARA II si no tolera el IECA o está I A
contraindicado) para pacientes con IC-FEr sintomática estable para reducir el riesgo de hospitalización por IC
y muerte

Se recomienda administrar un ARM a los pacientes con IC-FEr que permanecen sintomáticos a pesar del I C
tratamiento con un IECA (o un ARA II si no tolera el IECA o está contraindicado) y un bloqueador beta para
reducir el riesgo de hospitalización y muerte.

 The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative
North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429–1435.
 Garg R, et al. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients
with heart failure. JAMA. 1995;273:1450–6.
 SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive
heart failure. N Engl J Med. 1991;325:293–302
Otros tratamientos recomendados para pacientes sintomáticos con IC-FEr seleccionados
Otros tratamientos recomendados para pacientes sintomáticos con IC-FEr seleccionados

 Los ARA-II SÓLO SE RECOMIENDAN como tratamiento alternativo para pacientes que no toleran los IECA.
 Se ha demostrado que el candesartán reduce la mortalidad cardiovascular.
 Granger CB, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function
intolerant to angiotensin converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362: 772–6.
Otros tratamientos recomendados para pacientes sintomáticos con IC-FEr seleccionados

 Se observó un efecto positivo del valsartán en las hospitalizaciones por IC (pero no en mortalidad global ni en las
hospitalizaciones por todas las causas) de los pacientes con IC-FEr que recibían tratamiento de base con IECA194.
 Cohn JN, et al. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med.
2001;345:1667–75.
 OTROS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS RECOMENDADOS PARA PACIENTES SELECCIONADOS CON
INSUFICIENCIA CARDÍACA SINTOMÁTICA (NYHA II – IV) Y FRACCIÓN DE EYECCIÓN REDUCIDA

Recomendaciones Clase Evidencia

ARA-II

Se recomienda un ARA-II para reducir el riesgo de hospitalización por IC y muerte cardiovascular de los pacientes I B
sintomáticos que no toleran los IECA (los pacientes deben ser tratados con un bloqueador beta y un ARM)
Se puede considerar la administración de un ARA-II para reducir el riesgo de hospitalización por IC y muerte de los pacientes IIb C
sintomáticos a pesar del tratamiento con bloqueadores beta que no toleran un ARM

 Granger CB, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function
intolerant to angiotensin converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362: 772–6.
ARA II: Tratamiento alternativo para pacientes que
no toleran los IECA
 La dosis del ARA II debe aumentarse hasta alcanzar la dosis máxima tolerada al objeto de conseguir una
adecuada inhibición del SRAA.

Dosis de ARA II, basadas en la evidencia recabada en estudios clínicos aleatorizados clave sobre
insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (o tras infarto de miocardio)

Dosis inicial (mg) Dosis objetivo (mg)

Losartan 50 / 24 h 150 / 24 h
Valsartán 40 / 12 h 160 / 12 h
Candesartán 4 - 8 / 24 h 32 / 24 h
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN PRESERVADA (IC-FEp)
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN CONSERVADA (IC-FEp)

Hasta la fecha no se ha
demostrado de modo convincente
que NINGÚN TRATAMIENTO
reduzca la morbimortalidad de los
pacientes con IC-FEc o IC-FEm.
 Efecto del tratamiento en los síntomas de la IC-FEp
 No hay pruebas de que los bloqueadores beta y los ARM mejoren los síntomas de estos pacientes.
 Sobre los pacientes tratados con ARA-II, sólo con el candesartán se demostró una mejoría en la clase de la NYHA.
 Efecto del tratamiento en la hospitalización por insuficiencia cardiaca en la IC-FEp
 Para pacientes en ritmo sinusal, hay algunos datos de que el nebivolol, la digoxina, la espironolactona y el candesartán
pueden reducir las hospitalizaciones por IC.
 La evidencia sobre el uso de ARA-II o IECA no es concluyente.
 Efecto del tratamiento en la mortalidad en la IC-FEp
 Los estudios sobre IECA, ARA-II, bloqueadores beta y ARM no han demostrado una reducción de la mortalidad de los
pacientes con IC-FEc o IC-FEm.
EVIDENCIA CLÍNICA
 EVIDENCIA CLÍNICA

DISFUNCIÓN SISTÓLICA DISFUNCIÓN SISTÓLICA

DISFUNCIÓN DIASTÓLICA
ASINTOMÁTICA SINTOMÁTICA

ELITE II
VALIANT Val-HeFT
VALIANT CHARM-Preservado
OPTIMAAL CHARM-Alternativo I-PRESERVE
CHARM -Añadido
 IC-FEp IC-FEr IMA DSVI / IC

MERIT HF
CIBIS II
SENIORS US CARVEDILOL BETABLOQUEADORES CAPRICORN
OPTIMIZE-HF
COPERNICUS
SENIORS

ANTAGONISTAS DE LOS
Aldo-DHF RALES RECEPTORES DE EPHESUS
TOP CAT EMPHASIS ALDOSTERONA

CONSENSUS
V-HeFT II
SAVE
PEP -CHF I.ECA AIRE
SOLVD-T
ATLAS TRACE

I-PRESERVE
ELITE II OPTIMAL
CHARM ARA II
VALIANT

CHARM Val-HeFT
I.ECA y ARA II VALIANT
preserved CHARM
 ENSAYOS CLÍNICOS CON ARA II EN FALLA CARDÍACA
ELITE II
VAL-HeFT
OPTIMAAL
CHARM
VALIANT I-PRESERVE

2.000 2.001 2.002 2.003 2.008

Estudios clínicos más importantes sobre intervenciones terapéuticas en pacientes IC-FEr

Estudio Intervención Criterios de inclusión Seguimiento Impacto del tratamiento en la

medio variable primaria
CHARM Alternative Candesartán frente FEVI ≤ 40% 2,8 años Reducción del 23% en la variable combinada de
Lancet. 2003 a placebo NYHA II-IV mortalidad cardiovascular u hospitalización
Intolerancia a IECA por IC
(el 33 frente al 40%; p < 0,001)

Val-HeFT Valsartán frente FEVI ≤ 40%, 1,9 años La mortalidad por todas las causas fue similar en
N Engl J Med. 2001 a placebo NYHA II-IV, ambos grupos(el 19,7 frente al 19,4%; p = 0,80).
Tratamiento con IECA
DIVI> 2,9 cm/Asc Reducción del 13% de la variable coprimaria
combinada de muerte por todas las causas,
parada cardiaca reanimada, ingreso por IC o
administración i.v. de inotrópicos o
vasodilatadores ≥ 4 h sin hospitalización
(el 29 frente al 32%; p = 0,009)
ENSAYOS CLÍNICOS CON ARA II EN IC POST- IM

OPTIMAL VALIANT
 OPTIMAAL
OPtimal Therapy in Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan

 Ref: Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee, for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and
captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomized trial.
Lancet. 2002;360:752-60.
 DISEÑO:
 Ensayo clínico internacional, multicéntrico, doble ciego, controlado con captopril.
 PROPÓSITO:
 Determinar si el tratamiento con losartán, es por lo menos tan eficaz como el tratamiento con captopril, en cuanto a la
disminución de la mortalidad y morbilidad, en pacientes con DSVI y/o datos de IC, tras un IMA.
 MUESTRA:
 5.477 pacientes , mayores de 50 años, con IC (FEVI <0,35) durante la fase aguda del IMA o con un nuevo infarto con elevación
del ST.
 Características basales:
 Killip: I-III (I.32%; II:57%)
 Varones: 70%
 HTA: 35%
 DM2: 17%
 Dislipidemia: 40%
 IM previo: 18%
 TA: 123/71 mmHg.
 OPTIMAAL
OPtimal Therapy in Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan

 INTERVENCIÓN:
 Losartán: 12,5 – 50 mg o.d
 Captopril: 6,25- 50 mg t.i.d.
 Tratamiento asociado: Fibrinolíticos, BB, ASA.
 SEGUIMIENTO MEDIO: 2,7 años.

 PUNTO FINAL PRIMARIO:

 Mortalidad global.
 PUNTOS FINALES SECUNDARIOS:
 Mortalidad /IMA
 Mortalidad CV
 Admisión por IC
 ACV
 OPTIMAAL
OPtimal Therapy in Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan

 PUNTO FINAL PRIMARIO:

LOSARTÁN CAPTOPRIL HR (IC95%) Valor p RRR

Mortalidad global 18,2% 16,4 % 1.13 (0,99-1,28) 0.069 - 13%

 PUNTOS FINALES SECUNDARIOS:

 Muerte/IMA, Muerte CV, ACV
  LOSARTÁN CAPTOPRIL RR (IC955) Valor p RRR

Mortalidad / IMA 27.2 % 25.2 % 1,10 (0,99-1,22) 0.085 - 10 %

Mortalidad CV 15.3 % 13.3 % 1.17 (1,01-1,34) 0.032 - 17 %

Admisión por IC 11.0 % 10.0 % 1.16 (1.00-1.40) 0.072 - 16 %

ACV 5.1% 4.8 % 1,07 (0,84-1,36) 0.587 -
 OPTIMAAL
OPtimal Therapy in Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan

Se demostró que el losartán no fue inferior al

captopril al no cumplirse el criterio de no
inferioridad.
 OPTIMAAL
OPtimal Therapy in Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan

 TOLERANCIA:
 El losartán fue mejor tolerado ( 17 % vs 23 %): Menor tasa de abandono.

 CONCLUSIONES:
 EL estudio no pudo demostrar que losartán sea igual o mejor que el captopril.
 Tampoco se demostró que el losartán sea inferior al captopril al no cumplirse el criterio de no inferioridad.
 Es posible que la eficacia del losartán se relacione con su dosis.
 VALIANT
Valsartan in Acute Myocardial Infarction

 Ref: Pfeffer MA, McMurray JJV, Velásquez E, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart
failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906
 DISEÑO:
 Estudio internacional, multicéntrico, aleotorizado, doble ciego, de grupos paralelos.
 Evaluó la eficacia y seguridad del valsartán, captopril y su combinación en pacientes con IM complicado con DSVI y alto riesgo
para eventos CV.
 MUESTRA:
 14.703 pacientes que dentro de los últimos 10 días habían padecido un IMA, y presentaban signos o síntomas de IC (FEVI <
0,35), Killip I-II (26-50%).
 VALIANT
Valsartan in Acute Myocardial Infarction

 INTERVENCIÓN:
 (n=4.909): valsartán: 20 a 160 mg b.i.d.
 (n=4.909): captopril: 6.25 a 50 mg t.i.d.
 (n=4.885): Valsartán + Captopril: 20 mg b.i.d. + 6.25 mg t.i.d. a 80 mg b.i.d. + 50 mg t.i.d.
 SEGUIMIENTO: 2 años
 VALIANT
Valsartan in Acute Myocardial Infarction

 PUNTO FINAL PRIMARIO:

 Mortalidad global.
 PUNTOS FINALES SECUNDARIOS:
 Mortalidad cardiovascular.
 Reinfarto de miocardio.
 Hospitalización por IC.
 Combinado de muerte CV, IM, hospitalización por IC.
 Seguridad
 Tolerabilidad.
 VALIANT
Valsartan in Acute Myocardial Infarction

 Resultados
 PUNTO FINAL PRIMARIO:
 Mortalidad por todas las causas
 Valsartán: 979/ 19.5%
 Captopril: 958/ 19.9%
 Combinado: 941/ 19.3%
 No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos.
25 %
 VALIANT
Valsartan in Acute Myocardial Infarction
 Resultados
 PUNTOS FINALES SECUNDARIOS:
 Mortalidad cardiovascular.
 Reinfarto de miocardio.
 Hospitalización por IC.
 Combinado de muerte CV, IM, hospitalización por IC.
 No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos.
 VALIANT
Valsartan in Acute Myocardial Infarction
 Resultados
 PUNTOS FINALES SECUNDARIOS:
 Tolerancia.
 El tratamiento combinado presentó MAYOR incidencia de efectos adversos.
 VALIANT
Valsartan in Acute Myocardial Infarction

 CONCLUSIONES:
 El valsartán es tan efectivo como el captopril en pacientes de alto riesgo después de haber padecido un IMA
 La combinación de valsartán + captopril aumenta el número de efectos adversos, sin mejorar la
supervivencia.
ENSAYOS CLÍNICOS CON ARA II EN ICFEr

CHARM ALTERNATIVE
ELITE II Val-HeFT
CHARM ADDED
 Val-HeFT
Valsartan Heart Failure Trial

 Ref: Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med
2001; 345: 1667-1675.
 PROPÓSITO:
 Valorar si valsartán podría reducir la mortalidad en pacientes con IC clínicamente estables.
 MUESTRA:
 5.010 pacientes.
 > 18 años.
 IC sistólica, estable, CF II-IV, FEVI < 0,4.
 Diámetro Diastólico del VI, medido ecocardiográficamente en el eje corto > 2,9 cm/m².
 CARACTERÍSTICAS BASALES:
 Edad media: 62 años
 Hombres: 80%
 Raza blanca: 90%
 FEVI: 0,27
 NYHA: I (62%); II (36%)
 TA: 124/76 mmHg
 Causa principal de IC: coronariopatía (57%)
 DM: 25%
 Fibrilación auricular: 12%
 Val-HeFT
Valsartan Heart Failure Trial

 INTERVENCIÓN:
 (n=2.511): valsartán: 40 -160 mg / bid
 (n=2.499): Placebo
 Tratamiento convencional:
 I.ECA: 93%
 BB: 35%
 Digoxina: 67%
 DIU: 86%
 Espironolactona: 5%
 Amiodarona.
 SEGUIMIENTO: 23 meses
 PUNTOS PRIMARIOS:
 Mortalidad global.
 Morbilidad:
 Combinación de Hospitalización por ICC, PCR reanimado o necesidad de terapia inotrópica o vasodilatadora IV durante al menos 4
horas.
 OBJETIVOS SECUNDARIOS:
 Mejoría FEVI
 Mejoría NYHA
 Empeoramiento en NYHA
 Riesgo de aparición de FA.
 Cambios en neurohormonas (NE –BNP)
 RESULTADOS CARDIOVASCULARES
RESULTADOS VALSARTÁN PLACEBO p OR
(n / %) (n / %) IC 95%
2.511 2.499

       
MUERTE POR CUALQUIER CAUSA 495 / 19,7 484 / 19,4 0,8 1,02 (0,88 – 1,8)
Muerte súbita 262 / 19,7 258 / 10,3 NS
Muerte por FC 118 / 19,7 125 / 5 NS

       
COMBINACIÓN MORBIMORTALIDAD 723 / 28,8 801 / 32,1 0,009 0,87 (0,77-0,97)
Hospitalización por IC 346 / 13,8 455 / 18,2 <0,001 0,76 (0,67 – 0,86)
PCR reanimada 16 / 0,6 26 / 1,0
Tratamiento IV 5 / 0,2 5 / 0,2

OBJETIVOS SECUNDARIOS        
Mejoría FEVI - / 4% - / 3,2% 0,001  
Mejoría NYHA 580 / 23,1 517 / 20,7 <0,001  
Empeoramiento en NYHA 254 / 10,1 320 / 12,8 <0,001  
Riesgo de aparición de FA 132 / 5,27 196 / 7,88 0,0002 0,65 (0,52-0,82)
  RRR: - 35%
 RESULTADOS CARDIOVASCULARES
RESULTADOS VALSARTÁN PLACEBO p OR
(n / %) (n / %) IC 95%
2.511 2.499

       
MUERTE POR CUALQUIER CAUSA 495 / 19,7 484 / 19,4 0,8 1,02 (0,88 – 1,8)
Muerte súbita 262 / 19,7 258 / 10,3 NS
Muerte por FC 118 / 19,7 125 / 5 NS

       
COMBINACIÓN MORBIMORTALIDAD 723 / 28,8 801 / 32,1 0,009 0,87 (0,77-0,97)
Hospitalización por IC 346 / 13,8 455 / 18,2 <0,001 0,76 (0,67 – 0,86)
PCR reanimada 16 / 0,6 26 / 1,0
Tratamiento IV 5 / 0,2 5 / 0,2

OBJETIVOS SECUNDARIOS        
Mejoría FEVI - / 4% - / 3,2% 0,001  
Mejoría NYHA 580 / 23,1 517 / 20,7 <0,001  
Empeoramiento en NYHA 254 / 10,1 320 / 12,8 <0,001  
Riesgo de aparición de FA 132 / 5,27 196 / 7,88 0,0002 0,65 (0,52-0,82)
  RRR: - 35%
 RESULTADOS CARDIOVASCULARES
RESULTADOS VALSARTÁN PLACEBO Valor p
(%) (%)
Mortalidad global 19,7 19,4 0,8
Muerte súbita 19,7 10,3 NS
Muerte por FC 19,7 5,0 NS
Combinado de morbimortalidad: 28,8 32,1 0,009
 RRR: 13,3 % RRR
 RRA: 3,3 % 13.3 %
 NNT: 30
Hospitalizaciones por FC: 13,8 18,2 <0,0001
RRR
 RRR: 27,5 % 27.5 %

Mejoría clase funcional 23,1 20,7 <0,001

Riesgo de aparición de fibrilación auricular: 5,1 8,0 0,0002
 RRR: 35 % RRR
 RRA: 2,83 % 35 %
 NNT: 35
 Val-HeFT
Valsartan Heart Failure Trial
RIESGO DE APARICIÓN DE FA

 Alrededor del 12% de los 5. 010 pacientes del estudio Val-HeFT tenían FA basalmente.
 Estos pacientes eran mayoritariamente mas jóvenes, varones, tenían una clase NYHA más avanzada, un VI más
dilatado y una etiología no isquémica de la IC y fueron tratados más frecuentemente con I.ECAs pero no con
betabloqueantes.

 En el estudio Val-HeFT se ha demostrado que la fibrilación atrial desarrollada sólo en el 5,27 % (n=132/2.506) de
los que tomaron valsartán en comparación con el 7,86 % (n=196/2.494) de los que tomaron placebo, además
de sus tratamientos habituales para el corazón, lo que representa una reducción del 35 % sobre valsartán en
este peligroso factor de riesgo (p=0,0002).
 Disminución riesgo de aparición de FA: 35%(p=0,0002)
 5,27 % (132/2.506) vs 7,86 % (196/2.494)
 HR: 0.65 (IC95%: 0,52-0,82)
 RRR: 35 %
 RRA: 2,83 % (IC95%: 1,37% - 4,28%).
 NNT: 35 (2 años) / IC95%: 23-73.
 El efecto del valsartán se observó tanto en pacientes que recibieron amiodarona o no.
Los datos también confirman que la fibrilación atrial es un factor de riesgo independiente para el
fallecimiento en pacientes con falla cardíaca.

De hecho, después de 23 meses, todas las causas de mortalidad fueron del 30,2 % en pacientes
con nueva fibrilación atrial comparadas con el 18,8 % de los que no desarrollaron esta enfermedad
(OR 1,36, IC 95% 1,08-1,70).

«Amistades peligrosas»
 RESUMEN RESULTADOS CARDIOVASCULARES

 OBJETIVOS PRIMARIOS:
 La mortalidad global fue similar en los 2 grupos.
 La incidencia del end point combinado de morbimortalidad fue un 13.2% más baja en el grupo del valsartán que
en el grupo placebo (28.8 % vs 32.1 %).
 Ésto se debía sobre todo a una reducción del número de hospitalizaciones por ICC (13.8 % vs 18,2 %).

 OBJETIVOS SECUNDARIOS:
 El tratamiento con valsartán también mejoró de forma significativa:
 La fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
 La clase funcional NYHA.
 La calidad de vida.
 El riesgo de aparición de fibrilación auricular.
 RESULTADOS CARDIOVASCULARES
OR (IC95%)

Mortalidad global 1,02 (0,88 – 1,8)

Combinado de morbimortalidad 0,87 (0,77-0,97)

Hospitalización por IC 0,76 (0,67 – 0,86)

Riesgo de aparición de FA 0,65 (0,52-0,82

Hipotensión

Eventos adversos

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,25 1,50 1,75 2,0 2,25 2,50

A favor de valsartán A favor de placebo

Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure.
N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675.
 ESTUDIO VAL-HeFT
NO PTS. Diseño ICC Edad Seguim. Dosis Var Term Prim.

5010 A, DC, Plac inic 2-3 sem NYHA II-IV FEVI<40% 63 a 23 m prom. 160 mg x 2 MT y M + Morb
Dilatación VI

35 0,87 (0,77-0,97) 60 +30%

30 %
40 Placebo mejor
25
1,02 (0,88 – 1,8) 20
20 -13.2%

15 0

10 P=0,8 `p=0.009 -20

Valsartan mejor
5 -40
IECA+ IECA+ IECA- IECA-
0 BB- BB+ BB- BB+
-60
Muerte M&M

Valsartan Placebo M&M Mortalidad

Cohn, Tognoni, et al N Engl J Med 2001;345:1667-1675
 EVENTO DE MORTALIDAD
MORTALIDAD EN LA RAMA PLACEBO

 Se observó que el subgrupo de pacientes que no recibían ni IECA ni BB, fue el que mayor mortalidad presentó,
superior al 30%.
 Los que utilizaron uno u otro tratamiento tuvieron menor mortalidad, pero más baja aún fue la del grupo que
utilizó la terapia combinada IECA + BB.

Sin
valsartán
 EVENTO DE MORTALIDAD

MEJORÍA EN LA MORTALIDAD
 IECA SOLO:
 n: 1.610 (93%).
 No mostró modificaciones en la mortalidad total y CV, pero si evidenció una PEOR EVOLUCIÓN con el doble
bloqueo.

 BETABLOQUEANTES SOLO: SUBGRUPO SIN IECA

 n : 336 ( 7%).
 Tendencia a disminución de la mortalidad.
 RRR: 33 %
 RR: 0,67; IC95%: 0,42 - 1,06. Estadísticamente significativo
 p= 0,0171.

 SIN IECA NI BETABLOQUEANTES:

 n : 226
 Disminución de la mortalidad
 p= 0,12.
EVENTO DE MORTALIDAD

MEJORÍA EN LA MORTALIDAD

RRR: 33 %

p= 0,12 p= 0,0171
 EVENTO DE MORTALIDAD

TENDENCIA AL INCREMENTO DE LA MORTALIDAD

IECA + BETABLOQUEANTES:
 N: 1.610
 Se observó un aumento de la mortalidad (p=0,009).
 ¿Bloqueo excesivo?

p=0,009
 EVENTO COMBINADO DE MORBIMORTALIDAD
(Muerte, RCP por muerte súbita, hospitalización o necesidad de terapia IV)

 Valsartán consiguió disminuir la incidencia del evento combinado de morbimortalidad en distintos subgrupos de pacientes
independientemente de la edad, sexo, coexistencia de enfermedad coronaria o diabetes, severidad de la insuficiencia
cardíaca y fracción de eyección.

MEJORÍA EN LA MORBIMORTALIDAD

 IECA SOLO:
 p= 0,002

 BETABLOQUEANTES SOLO:
 RRR: 44 %.
 RR: 0,56; IC 95 %: 0,39-0,81
 p=0,0002.
 Los beneficios fueron mayores en el grupo de pacientes que no recibieron tratamiento con IECA, en estos pacientes
se redujo significativamente el objetivo combinado de morbilidad y mortalidad en un 44%.

 SIN IECA NI BETABLOQUEANTES:

• p= 0,03
 EVENTO COMBINADO DE MORBIMORTALIDAD

MEJORÍA EN LA MORBIMORTALIDAD
Los beneficios fueron mayores en el grupo de pacientes que no recibieron
tratamiento con IECA, en estos pacientes se redujo significativamente el
objetivo combinado de morbilidad y mortalidad en un 44%.

RRR: 44 %.

p=0,002 p=0,03 p=0,0002.

BETABLOQUEANTES SOLO
 EVENTO COMBINADO DE MORBIMORTALIDAD
(Muerte, RCP por muerte súbita, hospitalización o necesidad de terapia IV)

TENDENCIA AL INCREMENTO DE LA MORBIMORTALIDAD

 IECA + BETABLOQUEANTES:
 N: 1.610
 Se observó una tendencia al aumento de la morbimortalidad ( p=0,10).
 ¿Bloqueo excesivo?

p=0.10
 CONCLUSIONES
 No se encontraron diferencias entre valsartán y placebo, con respecto a la mortalidad global.

 Si bien no hubo diferencias en la mortalidad global con Valsartan, administrado en dosis altas (160
mg bid), si mostró una reducción en el combinad de morbimortalidad, las hospitalizaciones por
falla cardíaca y el riesgo de aparición de fibrilación auricular.

 El subgrupo que no recibía IECA obtuvo mayor beneficio en los eventos combinados.
 El tratamiento con múltiples drogas con acción neurohormonal puede ser contraproducente.

 El tratamiento con valsartán también mejoró de forma significativa la FEVI, la clase funcional
NYHA y la calidad de vida.
 COMENTARIOS

 Los resultados del estudio no alteran la recomendación de considerar los I.ECA como agentes de
primera línea para todos los pacientes en falla cardíaca y fracción de eyección reducida.

 Igualmente, dan crédito a la recomendación de ofrecer un BRA a los pacientes con intolerancia
a los I.ECA.
 CHARM ALTERNATIVO

 Ref: Granger CB,et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular
systolic function intolerant to angiotensin converting enzyme inhibitors: The CHARM-Alternative trial. Lancet
2003; 362: 772-776.
 
 MUESTRA:
 Corresponde a los pacientes que no toleraban los inhibidores de enzima de la conversión (IECA):
 n = 2028 pacientes.
 INTERVENCIÓN:
 (1013): candesartán (dosis media: 24 mg/día).
 (1015): placebo.
 Completaron el estudio una gran cantidad de pacientes.
 Muy poca pérdida de pacientes en el seguimiento.
 
 Causas por las que los pacientes dejaron de utilizar los IECA:
 Tos (72%)
 Hipotensión sintomática (13%)
 Disfunción renal (12%)
 CARACTERÍSTICAS BASALES
  ALTERNATIVO AÑADIDO PRESERVADO GLOBAL
  N=2.028 N=2.548 N=3.025 N=7.599
Edad media(años) 67 64 67 66
Mujeres (%) 32 21 40 32
PAS/PAD (mmHg) 130/77 125/75 136/78 131/77
Frecuencia cardíaca 74 74 71 73
Clase NYHA (%)        
 II 48 24 60 45
 III 49 73 38 52
 IV 03 03 02 03
FEVI media 30 28 54 39
Proporción <0,40 100 100 0 60
HISTORIA MÉDICA (%)        
Infarto Miocardio 61 56 44 53
Diabetes Mellitus 27 30 28 28
Hipertensión 50 48 64 55
Fibrilación atrial 25 26 29 27
TRATAMIENTO BASAL (%)        
I.ECA 0 100 19 41
Beta-bloqueador 55 56 56 55
Diurético 86 90 75 83
Espironolactona 24 17 12 17
Digitálico 46 58 28 43
Aspirina 58 52 58 56
Hipolipemiante 41 41 42 42
 RESULTADOS CHARM ALTERNATIVO
PUNTO FINAL CANDESARTÁN PLACEBO HR (IC 95%) AJUSTADO VALOR p RRR (%)
(%) (%)

         
Muerte CV u hospitalización por IC 33 40 0,70 ( 0,60 – 0,81) <0,0001 30

Muerte cardiovascular 21,6 24,8 0,80 ( 0,66 . 0,96) 0,02 20

Internación por IC 20,4 28,2 0,61 (0,51 – 0,73) <0.0001 39

 Las diferencias para el punto final primario (muerte CV u hospitalización por IC) fueron significativas a favor
del candesartán con respecto al placebo.
 Un análisis de los puntos finales primarios y secundarios fueron todos en beneficio del candesartán, ya sea
para muerte CV, hospitalización por IC, muerte y hospitalización por IC e infarto agudo de miocardio (IAM),
muerte CV, IC, IAM y stroke, muerte CV, IC y cirugía de revascularización, o angioplastia.

 Es importante señalar que la reducción en mortalidad cardiovascular y hospitalización se produce en una

población en la que la mayor parte de los pacientes están ya en tratamiento con ß-bloqueantes (55%) y que la
dosis media de Candesartán fue de 23 mg, alcanzando la dosis de 32 mg en el 59% de los pacientes.
 RESULTADOS CHARM ALTERNATIVO

OR (IC95%)

Mortalidad CV u hospitalización por IC 0,70 (0,60 – 0,81)

Mortalidad cardiovascular 0,80 (0,66-0,96)

Hospitalización por IC 0,61 (0,51 – 0,73)

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,25 1,50 1,75 2,0 2,25 2,50

A favor de Candesartán A favor de placebo

El resultado de la variable «muerte de origen cardiovascular» es ENS. Es decir, la significación estadística en la VRP se produce
a expensas de la menor tasa de ingresos hospitalarios.
 RESULTADOS CHARM ALTERNATIVO

Tolerancia:
 El candesartán fue bien tolerado y la incidencia de retiradas fue similar a la del grupo
placebo.
 Con respecto a los efectos colaterales hubo un mayor número, pero no significativo, de
  efectos colaterales en la rama candesartán:
 Hipotensión arterial.
 Aumento de los niveles de creatinemia.
 Aumento del potasio sérico.
 No presentándose eventos de tos ni angioedema en este grupo.
CONCLUSIÓN DE LOS RESULTADOS OBSERVADOS EN LA RAMA ALTERNATIVA

 Independientemente de la intolerancia a los IECA presentada por estos pacientes, el candesartán

fue una droga bien tolerada.
 En pacientes hipertensos, mayores de 18 años y con IC, con una intolerancia a I.ECA, añadir
candesartán al régimen habitual reduce los ingresos hospitalarios por empeoramiento de la IC,
aunque no disminuyó la mortalidad.
 En los pacientes con IC e intolerancia a los I.ECA, el candesartán reduce la morbilidad y la
mortalidad CV .
 El beneficio alcanzado es comparable al obtenido en ensayos en IC en los que sólo se han utilizado
I.ECAs.
 Los BRA pueden prescribirse como una alternativa a I.ECA, en casos de intolerancia, además de BB
y/o espironolactona en pacientes con ICC y FEVI < 0,4.
 ENSAYOS CLÍNICOS CON ARA II EN ICFEp

CHARM PRESERVED I-PRESERVE

 Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección en rango medio o conservada

Estudio Intervención Criterios de inclusión Seguimiento Objetivos primarios

medio
I-PRESERVE Irbesartán frente FEVI ≥ 45%, NYHA III-IV confirmada o NYHA II 4,1 años Sin diferencias en la variable combinada
Eur J Heart Fail 2008 a placebo con hospitalización por IC en los últimos de mortalidad por todas las causas u
6 meses, edad ≥ 60 años hospitalización por IC (el 24 frente al 25%;
p = 0,54) - 0,95 (0,86-1,05)
CHARM Preserved Candesartán FEVI > 40%, NYHA II-IV, historia de 3,0 años Tendencia a reducción del 11% en la
Lancet 2003 frente a placebo hospitalización por causas cardiacas variable combinada de mortalidad CV u
hospitalización por IC
(el 22 frente al 24%; p = 0,12 sin ajustar, p
= 0,051 ajustado)
0,89 (0,77-1,03)
 CHARM PRESERVADO

 Ref: Yusuf S, et al. For the CHARM investigators and committees. Effects of candesartan in patients with chronic
heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777-81.

 FUNDAMENTOS:
 Alrededor de 50% de los pacientes con IC presentan una función ventricular preservada (FEVI > 0,4).
 El tratamiento de pacientes con IC y FEVI preservada se ha vasado en extrapolaciones cuya validez se desconoce.
 OBJETIVOS:
 Determinar el impacto del uso del candesartán sobre la combinación de mortalidad CV y admisión al hospital por
empeoramiento de la FC, en pacientes con ICFEp (FEVI > 0,4).
 MUESTRA:
 Fueron incluidos 3.025 pacientes con IC, CF II-IV y FEVI > 0,4.
 FEVI promedio: 54%
 INTERVENCIÓN:
 (n: 1.514): Candesartán (dosis media: 32 mg/día)
 (n: 1.509): Placebo
 SEGUIMIENTO: 36 meses
 CARACTERÍSTICAS BASALES
  ALTERNATIVO AÑADIDO PRESERVADO GLOBAL
  N=2.028 N=2.548 N=3.025 N=7.599
Edad media(años) 67 64 67 66
Mujeres (%) 32 21 40 32
PAS/PAD (mmHg) 130/77 125/75 136/78 131/77
Frecuencia cardíaca 74 74 71 73
Clase NYHA (%)        
 II 48 24 60 45
 III 49 73 38 52
 IV 03 03 02 03
FEVI media 30 28 54 39
Proporción <0,40 100 100 0 60
HISTORIA MÉDICA (%)        
Infarto Miocardio 61 56 44 53
Diabetes Mellitus 27 30 28 28
Hipertensión 50 48 64 55
Fibrilación atrial 25 26 29 27
TRATAMIENTO BASAL (%)        
I.ECA 0 100 19 41
Beta-bloqueador 55 56 56 55
Diurético 86 90 75 83
Espironolactona 24 17 12 17
Digitálico 46 58 28 43
Aspirina 58 52 58 56
Hipolipemiante 41 41 42 42
 RESULTADOS CHARM PRESERVADO

PUNTO FINAL CANDESARTÁN PLACEBO HR (IC 95%) Valor p HR AJUSTADA VALOR p

(%) (%) (IC 955)
Muerte CV u        
hospitalización por IC 22,0 24,3 0,89 ( 0,77 – 1,03) 0.018 0.86 (0,74 – 1,00) 0,051

Muerte cardiovascular 11,2 11,3 0,99 (0,80 – 1,22) 0,918 0,95 ( 0,76 – 1,18) 0,635

Internación por IC 15,9 18,3 0,85 (0,72 – 1.01) 0,072 0,86 (0,70 – 1,00) 0.047

 No hubo diferencia ES en cuanto a muerte de origen cardiovascular (11,2% frente al 11,3%) o no cardiovascular
(4,89% frente al 4,44%).
 Un número menor de pacientes en el grupo tratado con candesartán fue admitido al hospital por ICC ( 230 vs
279, p= 0,047) → No significativo.
  PEP - CHF CHARM I-PRESERVED TOP CAT
PRESERVED
Referencia Eur Heart J 2006 Lancet 2003 NEJM 2008 Circ HF 2013
Número de pacientes 850 3.025 4.128 3.445
Medicamento Perindropil Candesartán Irbesartan Espironolactona
Dosis objetivo (mg/día) 4 32 300 15/30/45
Seguimiento (meses) 26.2 36.6 49.5 42
Edad en la inclusión (años) ≥70 ≥18 ≥60 ≥ 50
Edad media (años) 76 67 72 70
Hombres/Mujeres (%) 45/55 60/40 40/60 48/52
Etiología isquémica 26* 57 25 59
Etiología hipertensiva 79 23 64 91
FEVI a la inclusión (%) > 40 > 40 > 45 > 45
BNP/NT Pro BNP a la inclusión 453 (PBO)/335 (Activo) - 320 (PBO)/360 (Activo) 950 (NT pro BNP)/
(pg/ml) 234 (BNP)
IMC (Kg/m²) 27.5 29 30 32
Prueba de caminata de 6 minutos (m) 297(PBO)/290 N/A N/A N/A
(PERINDROPIL)
Variable combinada primaria Mortalidad Muerte CV/Hospitalización Mortalidad Muerte CV/PC
global/Hospitalizaciones por IC global/Hospitalizaciones Reanimado/Hospitalizaciones
por IC CV por IC
Cociente de riesgo 0,92 (0,70-1,21) 0,89 (0,77-1,03) 0,95 (0,86-1,05) 0,89 (0,77-1,04)
Valor de p 0.54 0.018 0.35 0.14
 CHARM PRESERVADO

 Conclusiones:
 En pacientes >18 años, con IC en estadio II-IV y FE > 40% añadir candesartán al tratamiento habitual no fue
mejor que añadir placebo en términos de mortalidad ni de ingresos hospitalarios por agravamiento de la
enfermedad.
 I-PRESERVE
 Ref:
 Massie BM, et al. Irbesartan in patients with heart failure and reserved ejection fraction. N Engl J Med 2008.
 McMurray JJ, et al. Heart failure with preserved ejection fraction: clinical characteristics of 4133 patients enrolled in the I-
PRESERVE trial.. Eur J Heart Fail 2008 Feb;10:149-56
 HIPÓTESIS:
 Aproximadamente el 50% de los pacientes con IC tienen una FEVI de al menos el 45%, pero no hay terapias han demostrado
mejorar el pronóstico de estos pacientes.
 OBJETIVOS:
 Determinar el impacto del uso del irbesartán sobre la combinación de mortalidad global y hospitalización por determinadas
causas CV , en pacientes con IC con FEVIp ( ≥ 0,45).
 DISEÑO:
 Ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo.
 Análisis con intención de tratar.
 MUESTRA:
 Fueron incluidos 4.128 pacientes , edad ≥60 años, con ICFEp, CF II-IV y FEVI ≥ 0,45.
 Antecedentes de hospitalización previa por IC en los últimos 6 meses.
 Etiología isquémica (25%) / Etiología hipertensiva (64%).
 INTERVENCIÓN:
 Irbesartán (dosis objetivo: 300 mg/día) → 75 – 150 – 300 mg (Dosis media: 275 mg/día)
 Placebo
 SEGUIMIENTO: 60 meses (5 años)
 I-PRESERVE

 Variable combinada primaria:

 Mortalidad global/Hospitalizaciones por IC, IM, AI, arritmia o ictus.

 
  PEP - CHF CHARM I-PRESERVED TOP CAT
PRESERVED
Referencia Eur Heart J 2006 Lancet 2003 NEJM 2008 Circ HF 2013
Número de pacientes 850 3.025 4.128 3.445
Medicamento Perindropil Candesartán Irbesartan Espironolactona
Dosis objetivo (mg/día) 4 32 300 15/30/45
Seguimiento (meses) 26.2 36.6 49.5 42
Edad en la inclusión (años) ≥70 ≥18 ≥60 ≥ 50
Edad media (años) 76 67 72 70
Hombres/Mujeres (%) 45/55 60/40 40/60 48/52
Etiología isquémica 26* 57 25 59
Etiología hipertensiva 79 23 64 91
FEVI a la inclusión (%) > 40 > 40 > 45 > 45
BNP/NT Pro BNP a la inclusión 453 (PBO)/335 (Activo) - 320 (PBO)/360 (Activo) 950 (NT pro BNP)/
(pg/ml) 234 (BNP)
IMC (Kg/m²) 27.5 29 30 32
Prueba de caminata de 6 minutos (m) 297(PBO)/290 N/A N/A N/A
(PERINDROPIL)
Variable combinada primaria Mortalidad Muerte CV/Hospitalización Mortalidad Muerte CV/PC
global/Hospitalizaciones por IC global/Hospitalizaciones Reanimado/Hospitalizaciones
por IC CV por IC
Cociente de riesgo 0,92 (0,70-1,21) 0,89 (0,77-1,03) 0,95 (0,86-1,05) 0,89 (0,77-1,04)
Valor de p 0.54 0.018 0.35 0.14
 Muerte CV/Hospitalización por IC

0,95 (0,86-1,05)

0,92 (0,70-1,21)

0,89 (0,77-1,03)

HR: 0,86 (IC95%: 0,74-0,99)

HR: 0,82 (IC95%: 0,63-1,07)

ENSAYOS CLÍNICOS CON ARA II EN ICFEp