ENFERMEDADES

LISOSOMALES

INTEGRANTES: RIVERA BLAS ALESSANDRO

RIVERA PACHECO MARISSELA
PALACIOS VILLON AXEL
TICONA MARICRUZ
LOS LISOSOMAS
• LOS LISOSOMAS SON ORGÁNULOS RELATIVAMENTE GRANDES,
FORMADOS POR EL APARATO DE GOLGI,​QUE CONTIENEN ENZIMAS
HIDROLÍTICAS Y PROTEOLÍTICAS ENCARGADAS DE DEGRADAR MATERIAL
INTRACELULAR

• SE ENCARGAN DE LA DIGESTIÓN CELULAR

INTRODUCCIÓN:

Son un grupo de errores congénitos del metabolismo, monogenicos,

que producen deficiencias enzimáticas especificas, dando como
resultados defectos en la hidrolisis de macromoléculas y como
consecuencia, la acumulación de sustratos tóxicos. El deposito de
estas moléculas complejas produce una efectacion progresiva,
multiorganica y muchas veces con afectación del sistema nervioso
central yy el sistema retículo-endoterial.
 TRANSPLANTES DE PRECURSORES
HEMATOPEYICOS (TPH)

TRATA DE PROVEER AL PACIENTE CON ENFERMEDADES LISOSOMALES

DE UNA POBLACIÓN DE CÉLULAS DEL DONANTE CON CAPACIDAD PARA
PRODUCIR ENZIMAS.
EN LA ACTUALIDAD LAS MODALIDADES MAS COMUNES DE TRASPLANTES
DE PRECURSORES HEMATOPEYICOS EN LOS TRASTORNOS
METABÓLICOS HEREDITARIOS SON LOS TRASPLANTES DE MEDULA ÓSEA
DE DONANTE FAMILIAR ENZIMÁTICAMENTE NORMAL.
 SINDROME DE HURLER

EL TPH DEBE REALIZARSE LO ANTES POSIBLE, LO RECOMENDABLE ANTES DE LOS 18 Y 24

MESES YA QUE PUEDE PRESERVAR LA FUNCIÓN COGNITIVA Y MEJORAR ALGUNAS
MANIFESTACIONES SOMÁTICAS DE LA ENFERMEDAD.
SUS SÍNTOMAS SON: OBSTRUCTIVOS DE LA VÍAS AÉREAS, HIPERTROFIA CARDIACA,
ALTERACIONES AUDITIVAS Y DE VISIÓN, DIMORFA FACIAL, RETRASO DE CRECIMIENTO Y LA
HIDROCEFALIA QUE SE PREVIENE O ESTABILIZA.
LA EVOLUCIÓN DE LA FUNCIÓN COGNITIVA DESPUÉS DEL TPH VARIA Y DEPENDE DE LA
PRECOCIDAD DEL PROCEDIMIENTO
LEUCODISTROFIA DE CELULAS GLOBOIDES

O TAMBIÉN LLAMADA ENFERMEDAD DE KRABBE, PRODUCIDA POR LA DEFICIENCIA DE

GALACTOSILCERAMIDASA UNA ENZIMA LISOSOMAL PARTICIPA EN EL CATABOLISMO DE UN
COMPONENTE IMPORTANTE DE LÍPIDOS DE LA MIELINA.
PUEDE MEJORAR SI EL TPH SE REALIZA EN EL PERIODO NEONATAL PRECOZ EN PACIENTES
ASINTOMÁTICOS.
 TERAPIA ENZIMATICA SUSTITUTIVA (TES)

LA EFICACIA DE ESTA TERAPIA DEPENDERÁ DEL APORTE DE CANTIDADES SUFICIENTES DE LA

ENZIMA EN EL LUGAR APROPIADO DE LA REVERSIBILIDAD DE LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
EL TES NO REVIERTE LAS MANIFESTACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y OTRAS
LIMITACIONES SON LA DIFICULTAD PARA TRATAR LAS MANIFESTACIONES OSEAS Y VALVULARES.
 ENFERMEDAD DE FABRY
•  ES UNA ENFERMEDAD DE ALMACENAMIENTO LISOSÓMICO
HEREDITARIA LIGADA AL CROMOSOMA X DERIVADA DE
MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA LA ENZIMA Α-
GALACTOSIDASA.

• AFECTA MAS A LOS HOMBRES QUE A LAS MUJERES

• ACTUALMENTE NO TIENE CURA, PERO SI UN TRATAMIENTO

QUE CONSISTE EN APLICAR UNA ENZIMA, VIA INTRAVENOSA.
ENFERMEDAD DE POMPE
• TAMBIEN CONOCIDA COMO GLUCOGÉNESIS TIPO 2, ES CAUSADA
POR DISFUNCIÓN DE LA ENZIMA GLUCOSIL TRANSFERASA,
TAMBIEN DENOMINADA MALTASA ACIDA.
• PROVOCA LA ACUMULACIÓN CRECIENTE DE GLÚCOGENO EN EL
LISOSOMA, AFECTANDO PRINCIPALMENTE AL TEJIDO MUSCULAR.
• SE TRATA ATRAVES DE TERAPIAS.
ENFERMEDAD DE GAUCHER
• ES UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA EN DONDE UNA PERSONA NO
TIENE UNA CANTIDAD SUFICIENTE DE LA ENZIMA
GLUCOCEREBROCIDASA
• CAUSA LA ACUMULACIÓN DE SUSTANCIAS GRASOSAS EN EL VASO,
HÍGADO, PULMONES, HUESOS, Y A VECES CEREBRO.
• NO TIENE CURA Y SE TRATA A TRAVÉS DE TERAPIAS Y SUSTITUCIÓN
DE HORMONAS
TERAPIA CON CHAPERONAS FARMACOLÓGICAS
• LAS CHAPERONAS FARMACOLÓGICAS SON MOLÉCULAS
ESPECÍFICAS DE BAJO PESO MOLECULAR, QUE PUEDEN
ESTABILIZAR LAS PROTEÍNAS DEFECTUOSAS Y PERMITIR SU
EXPRESIÓN Y FUNCIÓN EN LOS LISOSOMAS.
• LA CHAPERONA IDEAL DEBERÍA TENER UNA GRAN AFINIDAD.
LOS COMPUESTOS ACTUALES ESTÁN LEJOS DE SER «IDEALES»,
YA QUE NO PRESENTAN UNA BUENA BIODISPONIBILIDAD, SU
EFECTO INHIBITORIO SOBRE LA ENZIMA NO ES DÉBIL Y, ADEMÁS,
PUEDEN INHIBIR OTRAS ACTIVIDADES ENZIMÁTICAS
BENEFICIOSAS, OCASIONANDO EFECTOS SECUNDARIOS
IMPORTANTES CUANDO SE ADMINISTRAN EN ALTAS DOSIS. POR
ELLO, LOS ESFUERZOS ACTUALES SE DIRIGEN A ENCONTRAR
CHAPERONAS «DE SEGUNDA GENERACIÓN» CON MAYOR
AFINIDAD POR LA ENZIMA Y MEJOR PERFIL DE SEGURIDAD.
ESTUDIOS IN VITRO Y EN MODELOS ANIMALES

Constituyen sistemas experimentales de gran utilidad en la investigación, por cuanto

permiten la aplicación de técnicas de análisis que no pueden emplearse en el
hombre por razones éticas. Por otra parte, estos modelos brindan informaciones que
no pueden ser obtenidas mediante técnicas in vitro como los cultivos celulares,
donde los resultados experimentales no siempre reproducen lo que ocurre en el
organismo como un todo.
ESTUDIOS EN HUMANOS
• En un ensayo 26 pacientes con enfermedad de
Fabry los pacientes participantes tenían un total
de 21 mutaciones, abarcando todo el espectro de
la enfermedad (formas precoces y tardías). Las
respuestas observadas en los pacientes con
distintas mutaciones concordaban con los
resultados obtenidos en in vitro, para dichas
mutaciones.
TERAPIA GÉNICA
• La TG se define como la introducción de genes
dentro de células con el propósito de curar o
tratar enfermedades.
• La mayoría de los ensayos se han realizado en
ratones usando distintos tipos de vectores
virales como vehículo de la transferencia
génica.
• Quedan por resolver importantes interrogantes
relativos a la inocuidad y la eficacia de la TG
antes de extender los estudios en humanos
*Terapia génica ex vivo:
• Se trata de modificar genéticamente células ex vivo
y trasplantarlas al paciente afectado, para crear un
reservorio capaz de secretar la enzima a la
circulación y corregir la enfermedades a distancia

*Terapia génica in vivo:

• Se refiere a la inyección de un vector de
trasferencia génica directamente en un tejido o en
la circulación. Diversos estudios han mostrado una
fuerte expresión y una reducción del depósito
lisosomal en muchos tejidos
 TRATAMIENTO COMBINADO
• El uso de terapias combinadas puede tener un efecto
sinérgico. Así, la administración de TES antes del TPH
en la MPS IH podría mejorar los signos clínicos previos
al procedimiento. 
• Las enzimas recombinantes usadas en la TES son
propensas a la degradación, por lo que se plantea la
posibilidad de tratamiento combinado con TCF; así, se ha
observado que el uso combinado de TCF y TES parece
tener un efecto sinérgico en los fibroblastos de la
enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Fabry y en un
modelo animal de enfermedad de Pompe . 
• Por último, hoy en día existe la posibilidad de aislar y
cultivar células madre y modificarlas genéticamente para
que sobreexpresen la enzima deficitaria antes de realizar
el TPH12.
 OTRAS POSIBLES TERAPIAS
• Se ha encontrado una disminución en los depósitos de calcio lisosomal en los
fibroblastos de pacientes con NPC , que conduce a una acumulación de colesterol,
esfingomielina y glucoesfingolípidos, por alteración en los mecanismos de
endocitosis. La administración de curcumina, que aumenta el calcio intracelular,
corrige el metabolismo lipídico y prolonga la supervivencia en ratones NPC se
está realizando un ensayo en humanos. 
• Las ciclodextrinas actúan restableciendo el transporte normal de colesterol en el
ratón y se sugiere que podrían utilizarse como medicación coadyuvante. Se ha
observado una reducción casi completa en la acumulación de colesterol en los
lisosomas de fibroblastos con la mutación missense. Parece que al menos parte de
este efecto se debe al aumento de la expresión de la proteína NPC1. Este
tratamiento no funciona en las mutaciones que afectan a la NPC2. 
• Terapia de optimización de sustrato, esta terapia se dirige a modificar
selectivamente los glicanos para conseguir que sean degradables a pesar de las
deficiencias enzimáticas. En la MPS esto se consigue reduciendo el depósito en el
SNC en ratones con MPS II y IIIA, sin que se hayan observado efectos adversos. 
•  Cada vez se conocen más los mecanismos que controlan
la síntesis, el plegamiento, el transporte y la degradación
proteica.
• Esto ha permitido el desarrollo de una nueva vía
terapéutica, los «reguladores proteostásicos» pequeñas
moléculas que actúan sobre la formación proteica en el
retículo endoplasmático, mejorando la actividad
enzimática de las proteínas mal plegadas. 
•  Dentro de estos fármacos se encuentran los inhibidores
de los canales de calcio. Parece que el aumento de la
concentración de calcio en el retículo endoplasmático
estimula la actividad de chaperonas endógenas
dependientes del calcio, que actuarían sobre las enzimas
mal plegadas aumentando su actividad y estabilidad. 
 CONCLUSIONES
• En las últimas dos décadas se han producido importantes avances en el tratamiento de las EL,
especialmente con el desarrollo de la TES. Sin embargo, ésta sigue teniendo limitaciones, como la
insuficiente distribución tisular (hueso y SNC) y su alto coste. Además, aún no tenemos suficientes
datos sobre su verdadero potencial, ya que la mayoría de los pacientes tratados estaba en fases
avanzadas de la enfermedad, cuando muchos de los síntomas ya no son reversibles.
• Los esfuerzos actuales se dirigen a encontrar moléculas «de segunda generación» con mayor
especificidad y mejor perfil de seguridad. Se ha demostrado un efecto sinérgico al combinar distintas
terapias (TES con TPH, TES con TRS, etc.).
• Aunque los resultados en modelos de ratón son esperanzadores, la aplicación de la TG en la práctica
clínica no parece próxima. Hay que seguir avanzando en el conocimiento de la patogenia de estas
enfermedades, lo que permitirá identificar nuevas opciones terapéuticas que podrán emplearse de
forma aislada o en combinación con alguna de las terapias ya disponibles.
GRACIAS