Cardiovascular

Factores de riesgo CV en Buenos Aires

Schargrodsky et al., Am J Med. 2008; 121:58

 Algunas cosas vieron en F1

SAVE= Survival and Ventricular Enlargement. VALIANT= Valsartan

in Acute Myocardial Infarction Trial. CHARM= Candesartan in Heart
Failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity.
Nasir & Aguilar, Am J Cardiol. 2012; 110(9 Suppl): 50B–57B.
 Interacciones
graves

Roughead et al., Br J Clin

Pharmacol. 2010; 70:252-7
 1º clase: Temario a considerar

• Cambios en insuficiencia cardíaca

• Drogas inotrópicas:
 Glucósidos cardíacos
 Inhibidores de fosfodiesterasa
 Simpaticomiméticos con actividad inotrópica
 Insuficiencia cardíaca
• Es una complicación crecientemente
frecuente (en relación con la edad) de la
hipertensión y de la enfermedad coronaria,
entre otras condiciones.
• En buena medida es el resultado del
remodelamiento generado en la adaptación
crónica cardíaca y arterial a procesos como
la exposición persistente a adrenalina y
otras hormonas hipertensoras.
Problemas con la compensación…
• A la larga generan progresión.
• La expansión de volumen aumenta el estrés
de la pared (sistólico y diastólico), alterando
la función, con hipertrofia del VI.
• La vasoconstricción aumenta la postcarga y
la demanda ventricular de oxígeno.
• La noradrenalina y la angiotensina II se
asocian con apoptosis de miocitos, cambio en
la expresión de genes y cambios en la matriz
extracelular que aumentan la rigidez del VI.
 Remodelamiento en IC
• Internalización de receptores ß-adrenérgicos,
• desacople de sus vías de señalización con
expresión alterada de proteínas G,
• disminución en la expresión de canales de K +
y receptores de rianodina, y
• aumento en la expresión del intercambiador
Na+/Ca++.
• En conjunto, producen una menor
concentración intracelular de Ca++.
 Adicionalmente,
• Se induce la expresión de proteínas del sistema
contráctil, con aumento de la masa muscular y
reorganización de los miofilamentos.
• Eventualmente una respuesta de inflamación
cardíaca debida a la sobrecarga hemodinámica
conduce a la insuficiencia cardíaca a través de
una producción aumentada en el miocardio de
citokinas (varias interleukinas y TNF-alfa) y
procesos de apoptosis.
• Reemplazo por tejido conectivo, con actividad
exagerada de los fibroblastos cardíacos.
 El futuro???

Una opción podrá ser transdiferenciar fibroblastos en miocardiocitos.

Por ahora no es factible en pacientes.
Thum, Nat Rev Cardiol. 2014 Sep 9. doi: 10.1038/nrcardio.2014.125
 En consecuencia, los tratamientos
actuales de la insuficiencia cardíaca se
focalizan en la protección contra estas
alteraciones inducidas por el estrés.

Involucra tratar el estado

hemodinámico alterado y el
remodelamiento
Consecuencias hemodinámicas
de diversas drogas

 
El trazo azul
representa un paciente
con insuficiencia
predominantemente
sistólica
                                                                                                                                                                                                                                
 Distintos tipos de drogas
• Los agentes inotrópicos positivos (I), como digitálicos
o dobutamina, desplazan el paciente a una curva
ventricular más alta (línea punteada inferior), con
mayor trabajo para cada presión de llenado.
• Los vasodilatoers (V), como inhibidores de la ECA o
nitroprusiato, también desplazan a curva de mejor
función ventricular, pero con presión de llenado
reducida.
• Los diuréticos (D) mejoran los síntomas de
insuficiencia cardíaca congestiva, moviendo el
paciente a presiones de llenado más bajas en una
misma curva de función ventricular
• Las combinacionmes suelen tener efectos aditivos.
Mecanismos fisiopatológicos y
acción de las drogas
 Concepto
• Drogas inotrópicas (positivas) son las que
aumentan la fuerza de contracción del
miocardio.
• El concepto de cardiotónico (drogas
inotrópicas que aumentan la eficiencia
mecánica del corazón) prácticamente no se
usa, porque da una falsa impresión de
beneficio. Aludía fundamentalmente a los
glucósidos cardíacos.
 Simpaticomiméticos con
actividad inotrópica
• Dopamina (receptores DA, ß1, , según
concentración)
• Dobutamina (ß1)
• Dopexamina (ß2)

• El tipo de acción que tengan va a depender de

qué receptores estimulan, y si sólo actúan como
agonistas o tienen mecanismos adicionales. Los
efectos pueden tener relación compleja con la
dosis
 Dopamina
• Efectos adversos comunes: náuseas, vómitos,
dolor torácico, palpitaciones, taquicardia,
vasoconstricción, hipotensión, disnea, cefalea.
• Efectos adversos menos comunes: bradicardia,
hipertensión, gangrena, midriasis; raramente,
arritmia ventricular fatal
• Administración y dosis: por infusión IV,
inicialmente a razón de 2 a 5 µg/kg/min, que
se ajustarán según respuesta y monitoreo.
 Shock
• Shock es una emergencia médica, asociada con
alta mortalidad.
• Las causas subyacentes (hemoragia, sepsis, o
insuficiencia miocárdica) deben ser corregidas.
La profunda hipotensión debe ser tratada con
premura para prevenir la hipoxia tisular y la
falla orgánica.
• Es esencial el correcto reemplazo de volumen
(para corregir la hipovolemia) en hemorragia y
sepsis, pero puede ser contraproducente en
shock cardiogénico.
 Shock (continuación)
• Dependiendo del estado hemodinámico, se
puede mejorar el rendimiento cardíaco con
simpaticomiméticos con efecto inotrópico (como
adrenalina, dobutamina o dopamina).
• En shock séptico, cuando el reemplazo de
líquido y el uso de inotrópicos son insuficientes
para mantener la presión, se puede considerar el
uso de noradrenalina.
• En shock cardiogénico, la resistencia periférica
suele ser alta y aumentarla puede empeorar el
cuadro cardíaco y la isquemia tisular.
 Uso de inotrópicos y
vasoconstrictores en shock
• Debería restringirse a unidades de cuidados
intensivos, con monitoreo hemodinámico
invasivo.
• NO es para atención primaria, pero van a
ver muchos pacientes en el hospital, por lo
que deben conocer BIEN al menos la
dopamina
 Glucósicos cardíacos
• Es un conjunto actualmente pequeño de
drogas que inhiben la ATPasa Na+/K+
dependiente de la membrana celular.
• Característicamente se usan para aumentar
la fuerza de contracción del corazón o para
reducir la conducción a través del nodo AV.
• En la actualidad, el uso como inotrópicos es
excepcional, y suelen ser usados en
arritmias (fibrilación auricular), raramente
en insuficiencia cardíaca.
Intercambio de
Na y Ca
+ + +

indica el sitio de
unión de los
glucósidos cardíacos.
 Intercambio de Na y Ca + ++

• Na+ y Ca2+ entran por el canal de Na+ y los canales de

Ca2+ de tipo L durante cada ciclo de despolarización,
desencadenando la liberación, a través de los receptores
de rianodina (RyR), de mayores cantidades de Ca2+
desde el retículo sarcoplásmico (SR).
• El Ca2+ intracelular elevado interactúa con la troponina
C y activa la interacción entre actina y miosina, que
resulta en el acortamiento de las sarcómeras.
• El gradiente electroquímico de Na+ se mantiene por el
transporte activo de Na+ por la Na+,K+-ATPasa de la
membrana. La masa de Ca2+ citosólico es bombeada
hacia el interior del SR por SERCA2, una Ca2+-
ATPasa.
 Intercambio de Na y Ca + ++
• El Ca2+ remanente es eliminado de las células, sea por la Ca2+-
ATPasa de la membrana, o por una proteína intercambiadora de
Na+-Ca2+ de gran capacidad, NCX. Esta proteína cambia 3 Na+
por cada Ca2+, usando el potencial electroquímico del Na+ para
sostener la salida de Ca2+.
• La dirección del intercambio Na+–Ca2+ puede revertirse
brevemente durante la despolarización (cuando se revierte el
gradiente de membrana).
• Varios agonistas y los inhibidores de la PDE, al aumentar el
AMPc intracelular, activan la PKA, la cual fosforila varias
proteínas, incluyendo phospholamban, la subunidad de los
canales de Ca2+ de tipo L, componentes regulatorios del RyR, y
TnI, que no se muestra en el esquema y es la subunidad
inhibitoria de la troponina . El resultado neto es un efecto
inotrópico positivo, con un desarrollo más rápido de la tensión,
seguido de una relajación también más rápida.
Glucósidos
cardíacos
endógenos

Schoner & Scheiner-

Bovis, Am J Physiol
Cell Physiol 2007;
293:C509
Ouabaína como hormona
La ouabaína
endógena parece
ejercer efectos en
SNC y en periferia.
Es parte del
mecanismo de
sincronización del
aparato
cardiovascular, con
un importante rol en
la hipertensión
dependiente de
sodio.
 Ouabaína como hormona
• El nivel circulante de ouabaína endógena (de
origen probablemente adrenal) en humanos está
modulado por la sal de la dieta y por estado
crónico del volumen de líquido corporal.
• Está ligada marcadamente a la función vascular
en la hipertensión y probablemente impacta en la
patogénesis de insufiencias cardíaca y renal.
• El mecanismo molecular de la hipertensión ligada
a ouabaína endógena involucra la bomba de sodio
y el intercambiador sodio/calcio.
 Rol de la Na+,K+-ATPasa Y su
modulación por ouabaína
• (A) La enzima tiene tiene una subunidad catalítica alfa y una
subunidad beta con un gran dominio extracelular y propiedades
adhesivas.
• (B) Por su capacidad adhesiva, se estabiliza en el espacio intercelular,
el cual está sellado en el extremo por uniones estrechas (TJ) y se abre
hacia el lado intersticial. Dada la firmeza de la unión, la enzima
completa reside en la frontera del espacio intercelular.
• (C) Monocapas de céllas MDCK muestran la Na+,K+-ATPase
(verde) en los límites célula-célula, pero no en los dominios apical o
basal. Núcleos (rojo) marcados con ioduro de propidio.
• (D) Las bombas localizadas en el borde lateral (enfrentando el
espacio intercelular) bajan la concentración de Na+ en el citoplasma,
y el gradiente de este ion a través de la membrana apical actúa como
la fuerza motriz de cotransportadores y contratransportadores
(círculos marrones y grises) translocando H+, K+, Ca2+, azúcares,
aminoácidos, etc.
 Rol de la Na+,K+-ATPasa Y su
modulación por ouabaína
• (E) La ouabaína (círculos rosados) causa la endocitosis de las
bombas, disminuyendo así la fuerza motriz del mecanismo de
translocación y disminuyendo el flujo de nutrientes.
• (F) Cuando una de las células es resistente a la ouabaína (R),
las moléculas de adhesión celular no son recuperadas de la
membrana celular o de la de la célula vecina W, las bombas
que ligan ouabaína de W no son endocitadas y los
cotransportadores siguen operativos, ya que el gradiente Na+
a través de la membrana apical no se disipa. El balance iónico
de las células W es mantenido por las bombas ouabaína-
resistentes de las células R, así como por la presencia de las
uniones estrechas, debido a que el aumento de la conexina 32
aumenta la comunicación de célula a célula.
El ejercicio aumenta la ouabaína
endógena

Schonen et al., Ann N Y Acad Sci 2003;986:678

 Señalización por Na+/K+ ATPasa
• Además del bombeo de iones, la Na+/K+-ATPasa
actúa como una molécula de señalización.
• La unión de ouabaína a la Na+/K+-ATPasa cambia la
interacción de la enzima con las proteínas vecinas en
la membrana e induce la formación de múltiples
módulos de señalización, que resultan en la
activación de Src, la transactivación del receptor de
EGF (EGFR) y mayor producción de especies
reactivas derivadas del oxígeno (ROS).
• La interacción de estas señales activa otras cascadas,
incluyendo MAPK (p42/44 y p38), fosfolipasa C y
proteinkinasa C en forma célula-específica.
 Señalización por Na+/K+ ATPasa
• La ouabaína también aumenta la [Ca2+] y la contractilidad,
induce algunos proto-oncogenes de respuesta temprana y
activa los factores transcripcionales AP-1 y NF-B.
• El interjuego de estas vías regula la expresión de genes
vinculados al crecimiento y el crecimiento celular. La
inhibición de src bloquea estos efectos. Además, Src se
une directamente a la Na+/K+-ATPasa y la ouabaíana
aumenta esa interacción, activando Src. La Na+/K+-
ATPasa se concentra en un pool separado de membrana
plasmática (en caveolas, interactuando directamente con
caveolin-1).
• La función de señalización de la Na+/K+-ATPasa es crítica
en los efectos no genómicos de ouabaína en
miocardiocitos.
Digoxina en insuficiencia cardíaca
• Se administra en pacientes que
concomitantemente padecen fibrilación
auricular.
• También, excepcionalmente, en pacientes
con ritmo sinusal que permanecen
sintomáticos pese a tener tratamiento con
un inhibidor de la ECA, un diurético y un ß-
bloqueante.
 Toxicidad de digoxina
• Depende principalmente de la concentración de
digoxina en plasma y de la sensibilidad del sistema
de conducción y/o del miocardio (usualmente
aumentada en IC).
• Suele ser difícil diferenciarla de progresión de la IC,
ya que varios síntomas son iguales.
• La concentración es insuficiente para diagnosticar
intoxicación, pero tiene buena correlación con la
progresión de los síntomas (entre 1,5 y 3 µg/l).
Especialmente riesgosa en ancianos ( masa
muscular y FG).
 Efectos adversos de digoxina
• Náuseas y vómitos. Diarrea
• Cardiovasculares: arritmias, alteraciones de la
conducción.
• Mareos
• Visión borrosa y en tono amarillo.
• Rash con eosinofilia.
• Poco común: depresión.
• Muy raramente: anorexia, isquemia intestinal y
necrosis, psicosis, apatia, confusión, cefalea, fatiga,
debilidad, en uso prolongado, ginecomastia, y
trombocitopenia
• Interacciones: muchas! K+ y Ca + + son las principales.
 Cinética de digoxina

Variables principales: filtración glomerular y gp-P

Ehle et al., Crit Pathw Cardiol. 2011; 10:93-98
Algunas interacciones cinéticas…

Gurley et al., Drug Metab Dispos. 2006; 34: 69–74.

 ¿Digoxina continua o no?
Digoxinemia Tratamiento Tratamiento Probabilidad
Continuo discontinuo
viernes 1.1 ± 0.517 1.04 ± 0.58 p = 0.773

lunes 1.06 ± 0.55 0.611 ± 0.39 p = 0.0078

Digoxinemia 5 (26.31%) 10 (58.82%) p = 0.048

< 0.8 µg/l

Gnocchi et al., Medicina (B Aires). 1998; 58(3):271-6

 Inhibidores de PDE-3
•Enoximona
•Milrinona

• Ejercen su efecto en miocardio, con

sustancial efecto hemodinámico. NO hay
evidencia de beneficio sobre la sobrevida.
• Principal efecto adverso: arritmias,
hipotensión.
• Uso exclusivo en pacientes hospitalizados,
por vía IV (infusión o inyección + infusión)
 Objetivos del tratamiento de
insuficiencia cardíaca
• Apunta a
 aliviar los síntomas,
 mejorar la tolerancia al ejercicio,
 reducir la incidencia de exacerbaciones agudas, y
 reducir la mortalidad.
• Un IECA en la dosis blanco (o la más alta que
tolere, si es inferior) usualmente logra todos esos
objetivos. Frecuentemente se requieren otras
drogas...
 ¿Cuáles?
• Un ß-bloqueante es el acompañante usual
(carvedilol, otros), en dosis baja, titulada (por
alguien con experiencia en pacientes con IC).
• Si no tolera IECA, se puede probar un antagonista
de AT-2; a veces se usan juntos IECA, ß-bloqueante
y antagonista de AT-2 (usualmente, candesartán).
• En sobrecarga de líquidos, diuréticos.
• A veces, espironolactona.
• En intolerancia a IECA o antagonistas de AT-2 (AT-
1R), nitrato (usualmente, dinitrato de isosorbida).
 Objetivos del tratamiento de
insuficiencia cardíaca (cont.)
• En la mayoría de los pacientes se requiere también un
diurético para reducir los síntomas de la sobrecarga de
líquido.
• La digoxina mejora los síntomas y la tolerancia al
ejercicio, además de reducir las internaciones por
exacerbaciones agudas, pero NO reduce la mortalidad.
• Varias drogas pueden ser usadas, con razonable
evidencia, en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
sistólica crónica.
• El tratamiento de la insuficiencia cardíaca diastólica
crónica está menos documentado, aunque probablemente
la digoxina debería ser evitada.
 Base: IECA
• Usualmente se recomienda un IECA para
pacientes con disfunción ventricular
izquierda asintomática o con insuficiencia
cardíaca sintomática.
• Los pacientes que no toleran IECA por
efectos adversos (por ej., tos) pueden recibir
un antagonista de receptores de
angiotensina II. En este caso se puede
requerir una dosis relativamente alta para
producir beneficio.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Kalidindi et al., Nat Clin Pract

Cardiovasc Med. 2007; 4:368
ECA e inhibidores

Delpón et al., TIPS 26:155, 2005

 INHIBIDORES DE LA ECA Y
ANTAGONISTAS DE AT-II
• Enalapril (estándar)
• Lisinopril, perindopril, quinapril, etc....

• Losartán y análogos

• ¿En qué se parecen y en qué se diferencian?

 IECA
• La mayoría (cilazapril, enalapril, fosinopril,
imidapril, moexipril, perindopril, quinapril,
ramipril y trandolapril) son prodrogas.
• Su efecto resulta en menor formación de
angiotensina 2 (AT-2, que entre otros muchos
efectos, es vasoconstrictora) y menor
degradación de quninas (particularmente,
bradiquinina, que son vasodilatadoras).
• Se potencian con diuréticos como las tiazidas
(hay formulaciones con asociaciones fijas), tanto
para el efecto terapéutico como para riesgos.
 Indicaciones IECA
• Insuficiencia cardíaca
• Hipertensión arterial
• Nefropatía diabética
• Profilaxis de eventos cardiovasculares: a corto y
largo plazo después de un IAM

• En algunos casos debe iniciar el tratamiento un especialista: IC

severa, o pacientes con múltiples diuréticos (o en alta dosis,
equivalente a >80 mg de furosemida), hipovolemia, hiponatremia
(Na < 130 mmol/litre), hipotensión (sistólica < 90 mm Hg), IC
inestable, vasodilatadores en alta dosis o enfermedad
renovascular conocida.
 IECA y nefropatía diabética
• SI no hay contraindicaciones, todos los
pacientes diabéticos con nefropatía que
causa proteinuria o con microalbuminuria
establecida (al menos 3 veces positiva)
deberían ser tratados con un IECA o un
antagonista del receptor de AT-II, incluso si
la presión arterial es normal.
• Para minimizar el riesgo de deterioro renal,
la presión arterial debería ser
cuidadosamente controlada.
 IECA en
DBT

Wu et al., BMJ. 2013

Oct 24;347:f6008. doi:
10.1136/bmj.f6008.
 ¿Qué encontraron?
• Fue un meta-análisis de 63 ensayos (36.917
pacientes, incluyendo 2400 muertes, 766 a
diálisis y 1099 que duplicaron la creatinina).
• Comparado con placebo, sólo los IECA
redujeron significativamente el aumento de
creatinina (odds ratio 0.58, intervalo de
confianza 95% 0.32 to 0.90), y sólo los β
bloqueantes impactaron en la mortalidad (odds
ratio 7.13, IC 95% 1.37 to 41.39).
• Ninguno de los tratamiento difirió en
progresión a diálisis.
 Conclusión…
• “Nuestro análisis mostró los efectos renoprotectores
de los IECA y su superioridad en pacientes con
diabetes, y la evidencia disponible no es capaz de
mostrar un mejor efecto de los bloqueadores de
receptores de angiotensina sobre los IECA.
• Considerando el costo de las drogas, nuestros
hallazgos apoyan el uso de los IECA como primera
línea anti-hipertensiva en diabetes.
• Los bloqueantes cálcicos deberían ser el tratamiento
preferido en combinación con los IECA si el IECA
solo no logra el control adecuado de la presión
sanguínea. “
 Características relevantes IECA
• Drogas vs Prodrogas
• Duración de acción
• Cantidad de evidencia disponible de cada
uno
 Conversión y destino de enalapril
en hepatocito

El Oatp 1 toma enalapril pero no enalaprilato (su metabolito activo, diacídico). Ambos
compuestos son excretados por Mrp2 a la bilis. El enalapril es metabólicamente activado a
enalaprilato por varias carboxilesterasas..
Liu & Pang, Drug Metab Dispos 33:1, 2005
 Efectos adversos de IECA
• Principales: hipotensión profunda, daño renal y tos
seca persistente.
• Angioedema (a veces tardío), erupción (con o sin
prurito), congestión de vías aéreas.
• Efectos G-I: intolerancia, dolor abdominal.
• Raramente ictericia y hepatitis.
• Hiperkalemia, hipoglucemia.
• Depresión medular (rara), otros.
• Embarazo: CONTRAINDICADOS. Dan daño en
circulación fetal y neonatal, anomalías en cráneo y
oligohidramnios.
 Antagonistas de AT-2
• Azilsartán, candesartán, eprosartán, irbesartán,
losartán, olmesartán, telmisartán, y valsartán.
• Propiedades similares a inhibidores de la ECA,
salvo efecto sobre bradiquinina (menos
probable que den tos).
• Son alternativa a IECA en HTA, insuficiencia
cardíaca o nefropatía diabética cuando la tos
persistente es limitante.
• Principales efectos adversos: hiperkalemia e
hipotensión sintomática. No usar en embarazo.
OTRAS DROGAS QUE ACTÚAN
SOBRE EL SISTEMA RAA
• Diuréticos
• ß-bloqueantes
• Inhibidores centrales del tono simpáticos
• Vasodilatadores
• Etc.

• Ojo con IECA y sartanes

 Pacientes con sobrecarga de líquido
• Deberían recibir además un diurético (una tiazida o un
diurético de asa), eventualmente con restricción de sal y
líquido.
• Una tiazida puede ser apropiada para casos con
insuficiencia cardíaca leve y buena función renal.
• Las tiazidas son inefectivas en pacientes con disfunción
renal (clearance de creatinina <30 mL/minuto) y en ese
caso se prefiere un diurético de asa.
• Si la diuresis con un solo diurético es insuficiente, se
puede probar combinar una tiazida y un diurético de
asa.
• Requieren control para evitar desbalances electrolíticos.
 Espironolactona
• Se puede considerar el antagonista de aldosterona
espironolactona para pacientes con IC severa que
están recibiendo un IECA y un diurético.
• Dosis bajas de espironolactona (usualmente 25 mg/d)
reducen los síntomas y la mortalidad de esos
pacientes.
• En caso de no poder usar espironolactona, se puede
emplear eplerenona (NO disponible en Argentina) en
IC después de infarto agudo de miocardio con
evidencia de disfunción ventricular izquierda.
• Requieren monitoreo estrecho de creatinina y K+ ante
cambios de tratamiento o en la condición del paciente.
Mecanismo de
aldosterona y
antagonistas en
nefrón
Además de sus acciones
en remodelamiento, la
espironolactona es un
diurético que por
antagonizar aldostenona
reduce la pérdida de K+.
Ver diuréticos más
adelante. AIP son
proteínas inducidas por
aldosterona.
 ¿Qué son los números...?
1. Activación de canales 5. Redistribución de la
de Na+ de la membrana Na+,K+–ATPasa del citosol
a la membrana.
2. Redistribución de
6. Síntesis de novo de
canales de Na+ del Na+,K+–ATPasa.
citosol a la membrana.
7. Cambios en la
3. Síntesis de novo de permeabilidad de las
canales de Na+. uniones estrechas (tight
4. Activación de la Na+, junctions).
K+–ATPasa de la 8. Aumento de la producción
membrana. mitocondrial de ATP.
Análisis actuarial de sobrevida en IC
El principal efecto de
espironolactona es por la
canrenona, su
metabolito activo.

Kalidindi et
al., Nat Clin
Pract
Cardiovasc
Med. 2007;
4:368
 La figura anterior
• Son datos de 1999 del Randomized
Aldactone® Evaluation Study (RALES)
• Es destacable que las curvas de sobrevida se
separan ya a los 3 meses y continúan
separándose a lo largo del seguimiento, sin
indicación de que la tendencia a separación
disminuya al momento de concluir el
estudio.
 A Análisis actuarial
con eplerenona
(otro antagonista)

C
B

Kalidindi et al., Nat

Clin Pract Cardiovasc
A Muerte de cualquier causa, B muerte u
Med. 2007; 4:368
hospitalización CV, C muerte de causa cardíaca.
 Eplerenona
• El estudio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild
Patients Hospitalization And SurvIval Study in
Heart Failure) mostró que en pacientes con
insuficiencia sistólica y síntomas leves el
tratamiento con eplerenona redujo la incidencia
de fibrilación auricular de comienzo nuevo (new
onset AFF).
• También redujo los eventos cardiovasculares
mayores, tanto en pacientes con AFF basal como
sin ella. Es independiente del efecto diurético.

Swedberg et al., J Am Coll Cardiol. 2012; 59:1598-1603

 Antiarrítmicos

Privilegiar amiodarona y lidocaína

Gradientes eléctrico y químico en
fibras cardíacas en reposo

                                                                                                                                                                                                                                  
 Actividad eléctrica del corazón

En los trazados de la derecha, como referencia hay líneas verticales cortas que indican
el momento de comienzo de la actividad en el nodo sinusal.
Nattel et al., Physiol Rev. 2007; 87:425
 Potencial de acción ventricular

a Esquema de un potencial de acción ventricular. b Principales corrientes iónicas del sarcolema

Ruan et al., Nat Rev Cardiol. 2009; 6:337

 Potencial de
acción y
corrientes que
lo generan
Despolarización
y ECG
Distintas fibras y respuesta a
estímulos prematuros

                                                                                                                                                                                                                                  
Canal de sodio (subunidad α),
mutaciones y fenotipos
LQT, long QT
syndrome; BrS, Brugada
syndrome; CCD, cardiac
conduction disease;
DCM, dilated
cardiomyopathy; MIX,
mixed phenotype; SSD,
sick sinus node
syndrome.

Ruan et al., Nat Rev

Cardiol. 2009; 6:337
Esquema del canal de sodio y proteínas
asociadas

Ruan et al., Nat Rev Cardiol. 2009; 6:337

 Registro de canal individual normal (a,
wild-type) y con mutación (b, KPQ) en
oocitos de Xenopus

El eje vertical representa la probabilidad de apertura (dividiendo la corriente promedio por la

corriente individual y el número de canales en el parche, patch). La barra de calibración
vertical representa una probabilidad de apertura de 0,2. El registro se hizo en pasos de clampeo
de voltaje durante 200 mseg.
Ruan et al., Nat Rev Cardiol. 2009; 6:337
 Inactivación en estado de equilibrio y
corriente ventana

Se evaluó la inactivación dependiente del potencial de membrana. La fracción de canales

NO inactivados por un pulso previo es muy diferente en wild-type y mutados.
Ruan et al., Nat Rev Cardiol. 2009; 6:337

Ruan et al., Nat Rev Cardiol. 2009; 6:337
Una familia
afectada
En cuatro generaciones,
una familia con la
mutación K1500 en
SCN5A tuvo miembros
con síndrome de QT
prolongado, síndrome de
Brugada y enfermedad del
sistema de conducción.
a Pedigree de la familia. El.
ECG (V1, V2 y V5) de los
portadores muestra en b la
prolongación del QT, en c la
elevación del segmento, en d la
elevación del ST con bloqueo de
rama derecha, en e un bloqueo
AV de primer grado y paro
sinusal, y en f bloqueo de rama
derecha y pausa sinusal
prolongada.. SD = muerte súbita
 Defectos genéticos identificados

AF, fibrilación auricular; BrS, síndrome de Brugada; CCD, defecto en la conducción cardiaca; CPVT,
taquicardia ventricular polimórfica por catecolaminas; IK1, inward rectifier K+ current; ICa, calcium current;
IKr, potassium channel conducting the rapid component of the delayed rectifier; IKs, potassium channel
conducting the slow component of the delayed rectifier; INa, sodium current; JLN, Jervell and Lange-Nielsen
syndrome; LQT, long QT syndrome; SQT, short QT syndrome; SR, sarcoplasmic reticulum; SSS, sick sinus
node syndrome.
Ruan et al., Nat Rev Cardiol. 2009; 6:337
 ¿Qué se ve?
• Dos grupos de enfermedades se identifican en
base al tipo de proteína anormal que produce el
fenotipo clínico: anomalías genéticas de
canales iónicos de transmembrana proteínas
reguladoras del calcio intracelular.
• En cada grupo, los fenotipos clínicos se
agrupan de acuerdo a la corriente o función
que está específicamente alterada por el
defecto genético.
• Las líneas continuas representan enfermedades
autosómicas dominantes. Las líneas punteadas
son enfermedades autosómicas recesivas.
 Mecanismos de arritmias
• Diferentes causas, pero algunos
mecanismos se repiten:
 Aumento de automatismo (por ej.
hipokalemia, estimulación ß, isquemia, etc.)
 Despolarizaciones ulteriores (tardías o
tempranas)
 Reentrada
• Diferentes drogas pueden ser utilizadas para
tratarlas, y también para causarlas
Despolarizaciones ulteriores

                                                                                                                                                                                                                                  
Reentrada en WPW

                                                                                                                                                                                                                                  
 Formas de
interrumpir
una arritmia
 Formas de
aumentar la
refractariedad
 Drogas anti-arrítmicas según
mecanismo
• Clase I: estabilizantes de membrana
(lidocaína, flecainida, otras)
• Clase II: beta-bloqueantes
• Clase III: amiodarona; sotalol (es también
un ß-bloqueante)
• Clase IV: bloqueantes de canales de calcio
(verapamilo pero NO las dihidropiridinas)
• Drogas no clasificables: digoxina (no es un
anti-arrítmico), adenosina
 Clasificación por uso
• Clínicamente es de mayor relevancia.
• Incluye 3 categorías:
 Actúan sólo en arritmias supraventriculares
(por ej. verapamilo),
 Actúan en arritmias ventriculares y
supraventriculares (por ej. amiodarona),
 Actúan sólo en arritmias ventriculares (por ej
lidocaína).
• De cada caso relevante deben poder justificar
para qué y cómo se usan.
 Precauciones generales
• Todos tienen efecto inotrópico negativo que tiende a
ser aditivo entre ellas y con medicación
concomitante.
• Por lo tanto se debe tener especial cuidado si se
emplean dos o más al mismo tiempo, especialmente
si la función miocárdica está alterada.
• La mayoría de los antiarrítmicos paradojalmente
pueden producir arritmias, especialmente en algunas
circunstancias.
• La hipokalemia aumenta el potencial arritmogénico
de la mayoría.
 Drogas no clasificables
• Adenosina es de elección para taquicardia paroxística
supraventricular. Vida media corta (8 a 10 segundos,
se prolonga en los que toman dipiridamol). Se puede
usar después de un ß-bloqueante. Riesgo en asma!.
• Dronedarona es un bloqueante de múltiples canales,
se usa para mantener ritmo sinusal después de
cardioversión en pacientes con fibrilación auricular
paroxística o persistente sin alternativa. Requiere
especialista
• La digoxina enlentece la respuesta ventricular en
aleteo o fibrilación auricular. Contraindicada en vía
accesoria (WPW)
 Lidocaína
• Uso exclusivo en arritmias ventriculares
especialmente las asociadas a infarto.
• Cinética: muy corta vida media, por biotransformación
(especialmente por CYP3A4 y CYP1A2), con
metabolitos activos (asociados a neurotoxicidad),
dependiente del flujo hepático. En consecuencia, se
administra por vía IV (bolo inicial, seguida de infusión
a tasa descendente, usualmente hasta 24 h), con
reducción de dosis en pacientes con insuficiencia
cardíaca, cirugía cardíaca, etc.).
• Precaución especial en falla hepática y renal, y en
ancianos.
 Efectos adversos de lidocaína
• Mareos, parestesias o somnolencia
(particularmente si la inyección es muy
rápida).
• Otros efectos en SNC: confusión, depresión
respiratoria y convulsiones (por la propia
lidocaína o sus metabolitos)
• Hipotensión y bradicardia (puede producir
paro cardíaco).
• Raramente hipersensibilidad
 Amiodarona
• Es el anti-arrítmico más utilizado, activo tanto en
arritmias supraventriculares como ventriculares.
• Cinética compleja, con gran Vd (10 a 65 l/kg!) y
prolongada vida media (30 a 45 días, >50 días en
estudios de desaparición a interrumpir tratamiento
prolongado), con metabolitos responsables de inhibir
CYP.
• Varias interacciones importantes (por ej. simvastatina,
dextrometorfano y warfarina)
• Al interrumpir el tratamiento por efectos adversos, éstos
suelen durar semanas a meses.
 Efectos adversos de amiodarona
• Náuseas, vómitos, alteraciones del gusto.
• Daño hepático (aumento de transaminasas, ictericia,
puede requerir reducción de dosis o suspensión),
• Bradicardia (especialmente riesgosa en ancianos)
• Toxicidad pulmonar (neumonitis y fibrosis)
• Temblor y alteraciones del sueño.
• Disfunción tiroidea: Hipo e hipertiroidismo.
• Microdepósitos (reversibles) en córnea.
• Fotosensibilidad y discoloración grisácea en piel.
• Otras menos comunes…
 Manejo de arritmias
• Requiere un diagnóstico preciso (ECG es
esencial!)
• Las causas subyacentes (por ej.
insuficiencia cardíaca) requieren
tratamiento apropiado.
 Algunas situaciones
• Extrasístoles: si son espontáneas en paciente con
corazón normal, NO suelen requerir tratamiento
(tranquilizar al paciente). Si son molestas o causan
preocupación, a veces ß-bloqueantes.
• Aleteo auricular: la frecuencia ventricular en
reposo a veces se controla con digoxina. Si está
indicada, a veces revierte con cardioversión
eléctrica. Alternativamente, amiodarona para
restaurar el ritmo y luego para mantenerlo. Si es
de larga data, anticoagular antes de cardiovertir.
 Algunas situaciones
• Fibrilación auricular: para controlar frecuencia
ventricular, ß-bloqueante, a veces diltiazem o
verapamilo. La digoxina suele ser efectiva para
controlar la frecuencia en reposo (especialmente si
hay IC). Si no hay control de frecuencia en reposo
o ejercicio, se pueden asociar (puede disminuir la
función ventricular!!!)
• A veces, ßbloqueante.
• Anticoagulación (especialmente si hay
enfermedad valvular o miocárdica y en ancianos).
En jóvenes sin enfermedad cardíaca concomitante
puede no requerirse anticoagulación.
 Taquicardia supraventricular
paroxística
• En la mayoría de los pacientes remite espontáneamente o
con estimulación vagal (cuidado con la compresión del
seno carotídeo, que puede ser peligrosa en isquemia
reciente, intoxicación digitálica o en ancianos).
• Si la estimulación vagal falla, la administración IV de
adenosina es el tratamiento de elección. En pacientes sin
enfermedad miocárdica o valvular se puede usar
verapamilo IV (nunca en pacientes que recientemente
recibieron ß-bloqueantes).
• Si la arritmia es poco tolerada, cardioversión eléctrica.
• Si coincide conbloqueo, sospechar intoxicación digitálica
(eventualmente suspender el digitálico y dar potasio)
Mecanismos arritmogénicos en ICC

Nattel et al., Physiol Rev. 2007; 87:425

Mecanismo de arritmia en ICC ¿Qué se ve?
• A: abnormalities in spontaneous pacemaking function (automaticity). Reductions in the
nonselective cation current If and its underlying HCN subunit contribute to impaired SA node
function and bradycardia in CHF. Increases in atrial and ventricular If may contribute to
ectopic beat formation in CHF.
• B: repolarization impairment and early afterdepolarizations (EADs). CHF-induced reductions
in repolarizing K+ currents (including IK1, IKs, and Ito) and increases in depolarizing plateau
currents (like late INa, INaL) impair repolarization, prolong the APD, and promote formation
of arrhythmogenic EADs. C: delayed afterdepolarizations (DADs). DADs are formed when
cytoplasmic Ca2+ released by an abnormal diastolic SR Ca2+ discharge is exchanged for
extracellular Na+ via the Na+-Ca2+ exchanger (NCX). Since NCX removes only 1 Ca2+ for
every 3 Na+ entering, it causes a net flow of positive ions to enter and depolarize the cell. If
the DAD is large enough to raise the membrane voltage to threshold, an extrasystole is
induced, a phenomenon known as triggered activity (TA). In CHF, DADs and TA are favored
by 1) increased NCX function; 2) Ca2+ release channel (CaRC) phosphorylation, which
increases the likelihood of abnormal diastolic Ca2+ release; and 3) reduced IK1, which
increases diastolic membrane resistance and increases the voltage deflection caused by a given
depolarizing current (see Fig. 4).
• D: reentrant activity. Reentry requires an impulse to block in one of two potential conducting
pathways (unidirectional block), and then to return and reenter through the previously
inexcitable zone. Reentry is favored by premature impulses (which can find one path
refractory when the other can conduct, thereby triggering reentry), by variability in
refractoriness (which provides the differences allowing for only one path to be activated) and
by slow conduction, which allows enough time for the previously refractory pathway to
recover by the time the returning impulse (stippled line) gets back to the site where it
previously blocked. Factors favoring reentry in CHF include premature impulses arising from
the mechanisms shown in A–C, refractoriness heterogeneity due to spatially variable APD
increases, and slowed conduction caused by reduced connexin expression, decreased connexin
phosphorylation, and reduced phase 0 INa.
Manejo del Ca2+ en ICC

Nattel et al., Physiol Rev. 2007; 87:425

 Manejo del Ca2+ en ICC
• Normal Ca2+ handling and Ca2+-handling remodeling in congestive heart
failure (CHF). Left: normal Ca2+ handling. Ca2+ entering through the L-
type Ca2+ current (ICaL) causes a triggered release of SR Ca2+ through
the Ca2+ release channel (CaRC). CaRC function is stabilized by binding
to calstabin (FKB12.6). When the cell repolarizes, cytoplasmic Ca2+ that
has accumulated because of Ca2+ entry through ICaL and consequent SR
release is removed from the cytoplasm by two main processes: Ca2+
extrusion via Na+-Ca2+ exchange (NCX) and Ca2+ uptake into the SR by
the SR Ca2+-ATPase (SERCA). SERCA function is regulated by
phospholamban. Right: changes in Ca2+ handling with CHF. CaRCs are
hyperphosphorylated by -adrenergic controlled protein kinase A (PKA)
and/or by Ca2+/calmodulin kinase II (CaMKII). CaRC
hyperphosphorylation dissociates FKB12.6, destabilizing the CaRC and
causing abnormal diastolic Ca2+ leak from the SR. NCX activity is
enhanced, promoting delayed afterdepolarization formation and reducing
intracellular Ca2+ stores by extruding more Ca2+ out of the cell. SERCA
function is reduced, both by reduced SERCA expression and by the action
of protein phosphatase-1 (PP1)-mediated dephosphorylation of
phospholamban. Decreased SERCA function further impairs SR Ca2+
stores and reduces contractility.
Remodelamiento en arritmias post-infarto

Nattel et al., Physiol Rev. 2007; 87:425

 Remodelamiento en arritmias post-
infarto de miocardio
• Contributors to anisotropic reentry in myocardial infarction (MI). A principal mechanism
underlying potentially lethal ventricular tachyarrhythmias post-MI is anisotropic reentry,
represented schematically by the black activation map in the central part of the figure [From Peters
et al. (237).] The numbers indicated on the map are times of electrical activation, and the curved
lines (isochrones) indicate zones of tissue activated within 10 ms of each other. Crowded
isochrones denote very slow conduction. Thicker black lines show lines of functional conduction
block parallel to fiber orientation, due to the impaired transverse conduction (increased anisotropy)
post-MI. The impulse travels slowly in two parallel streams (thick arrows) around the lines of
block, which come together to conduct through the central corridor (thinner arrows) of the reentrant
pathway. The ways in which ion-channel remodeling post-MI lead to this arrhythmia mechanism
are indicated by the red points, organized into groups of dysfunction categories (blue underlined
headings). Increased tissue anisotropy, which causes the unidirectional block needed for reentry
initiation, arises because of connexin downregulation, reduced gap junction number and size, fewer
side-to-side connections, and tissue fibrosis around muscle bundles. Unidirectional block is also
favored by refractoriness heterogeneity due to spatially heterogeneous K+ channel downregulation
coupled with postrepolarization refractoriness. Slowed conduction, which allows enough time for
the proximal part of the central corridor to recover excitability when the reentering impulse returns,
is caused by connexin downregulation, INa decreases, and reduced ICaL (ICaL is particularly
important for conduction in conditions of impaired coupling). Finally, the ectopic complexes
needed to engage spatially variable refractoriness and initiate reentry are provided by early
afterdepolarizations (EADs) promoted by K+ current downregulation and delayed
afterdepolarizations (DADs) caused by spontaneous diastolic Ca2+ releases from the SR
Arritmias tras infarto de miocardio
• En pacientes con taquicardia paroxística o
irregularidad rápida del pulso es preferible
NO administrar un antiarrítmico hasta haber
obtenido un ECG.
• La bradicardia, particularmente si se
acompaña de hipotensión, debería ser
tratada con sulfato de atropina (IV, 0,3 a 1
mg). Si la dosis inicial es inefectiva, se
puede repetir.
 Betabloqueantes
• Se utilizan para reducir la estimulación a
través de los receptores ß-adrenérgicos, con
numerosas diferencias en modalidad de
bloqueo y en farmacocinética (incluyendo
su liposolubilidad y propiedades
relacionadas), con consecuencias clínicas
relevantes.
• Paradigma del grupo: propranolol
• Otras drogas relevantes: atenolol,
carvedilol, esmolol, timolol, otros.
 Modalidad de bloqueo
• Antagonistas (algunos verdaderos y otros,
agonistas inversos).
 Con actividad sólo en receptores ß,
 Con actividad también en receptores  (ej.
carvedilol y labetalol)
• Agonistas parciales de baja actividad (suelen
inhibir menos la actividad cardíaca en reposo).
Esta propiedad a veces es mencionada como
“actividad simpaticomimética intrínseca”.
• Cualquiera de los anteriores, con actividades
adicionales (NO, canales de sodio, otros.)
 Actividades adicionales
• Bloqueo alfa: labetalol, carvedilol, otros.
• Aumento de producción de NO (celiprolol,
nebivolol, otros),
• Agonismo ß-2: celiprolol, otros.
• Bloqueo de entrada de Ca2+: carvedilol,
otros.
• Apertura de canales de K+: tilisolol.
• Acción anti-oxidante: carvedilol
Algunos ß-
bloqueantes
Acciones vasodilatadoras de ß-
bloqueantes

                                                                                                                                                                                                                                                       
Síndrome metabólico
Estrés oxidativo y disfunción endotelial

Daiber et al., Pharmacol Rep. 2009; 61:33-48.

Componentes del “síndrome metabólico”

Israili et al., Am J Ther. 2007;14:386

Complicaciones del “síndrome
metabólico”

Israili et al., Am J Ther. 2007;14:386

Rho y contracción del músculo
liso vascular
 The Rho–ROCK signaling pathway in vascular smooth muscle cell
contraction. Contraction is induced by the increased
phosphorylation of MLC. The agonist-induced activation of G-
protein-coupled receptors leads to the stimulation of MLCK
through an increase in intracellular Ca2+ concentration, and
inhibition of MLCPh. Following stimulation by various agonists,
the Rho–ROCK-mediated pathway is activated, resulting in the
inhibition of MLCPh (through phosphorylation of its MBS), with a
resultant increase in MLC phosphorylation. This ROCK-mediated
contraction can occur independently of intracellular Ca2+ changes
and is known as Ca2+ sensitization. ROCK can also increase MLC
phosphorylation and contractility by inactivating MLCPh after
phosphorylation of CPI-17 or by direct phosphorylation of MLC.
Abbreviations: Ach, acetylcholine; Ang II, angiotensin II; Cat,
catalytic subunit; ET-1, endothelin-1; IP3, inositol (1,4,5)-
trisphosphate; M20, 20-kDa subunit; NE, norepinephrine; PLC,
phospholipase C; PDGF, platelet-derived growth factor; Uro II,
urotensin II. Stimulation is denoted by +; inhibition is denoted by −.
Regulation of various cellular functions by ROCK. ROCK is
stimulated by hormones or neuromediators (vasoactive
substances), growth factors, interaction with the extracellular
matrix (ECM) or mechanical stress. ROCK activation leads to
several cellular changes in vascular wall cells and in
cardiomyocytes that directly and/or indirectly cause
cardiovascular diseases. The various pathophysiological
changes include endothelial dysfunction, migration and
angiogenesis, nitric oxide (NO) production and gene expression
in endothelial cells, contraction, migration, proliferation and
differentiation in VSMCs, vascular remodeling, neointimal
formation and angiogenesis in adventitia, cardiac
morphogenesis, cardiac development, contractile function,
cardiac hypertrophy and ventricular remodeling in
cardiomyocytes.
Receptores adrenérgicos en corazón

Xiao et al., TIPS 27:330, 2006

Signaling pathways of the major cardiac adrenoceptor subtypes.
Both β1-adrenoceptors and β2-adrenoceptors are coupled to the
classical Gs–AC–cAMP–PKA pathway. The activation of PKA leads
to increases in heart rate, contractility and energy metabolism by
phosphorylation of a panel of proteins, including L-type Ca2+
channels (LCa), sarcoplasmic reticulum (SR) membrane proteins
[the Ca2+ pump and its regulator phospholamban (PLB)] and some
myofilament proteins such as troponin I. In addition, prolonged
agonist stimulation leads to a time-dependent switch of β2-
adrenoceptor signaling from Gs to Gi. In turn, this activates the
PI3K–Akt pathway and the ERK–MAPK (mitogen-activated protein
kinase) signaling cascade, resulting in antiapoptotic effects.
Sustained β1-adrenoceptor stimulation elicits the PKA-independent
activation of CaMKII, resulting in cardiac myocyte apoptosis and
maladaptive remodeling. The α-adrenoceptor couples to Gq/11 and
activates PLC and the downstream mediators IP3, DAG and PKC,
 Usos de propranolol
• En hipertensión, empezar con 80 mg, oral, 2 veces por
día y aumentar si es necesario a intervalos semanales,
mantenimiento suele ser 160–320 mg/d.
• Profilaxis de sangrado por várices esofágicas: empezar
40 mg oral, 2 veces/d, aumentar a 80 mg 2 veces/d,
según frecuencia cardíaca, hasta un máximo de 160 mg
2 veces/d.
• Feocromocitoma (sólo con un bloqueante α), 60 mg/d
durante 3 d antes de la cirugía; si no es operable, 30 mg
diariamente.
• Angina, empezar 40 mg 2 a 3 veces/d; mantenimiento
120–240 mg/d.
• Arritmias, miocardiopatía hipertrófica, taquicardia por
ansiedad y tirotoxicosis (como adyuvante), 10 a 40 mg,
3 a 4 veces/d.
 Usos de propranolol (continuación)
• Ansiedad con síntomas como palpitaciones, sudoración
o temblor, 40 mg 1 vez/d, si es necesario, se puede
aumentar hasta 40 mg 3 veces/d.
• Profilaxis después de infarto de miocardio, 40 mg 4
veces/d durante 2 a 3 d, luego 80 mg 2 veces/d,
empezando 5 a 21 d después del infarto.
• Temblor esencial y profilaxis de jaqueca: empezar con
40 mg 2 a 3 veces/d; mantenimiento 80 a 160 mg/d
• Por inyección IV, en arritmias y crisis tirotóxica, 1 mg a
lo largo de 1 minuto; si es necesario, repetir a intervalos
de 2 minutos; dosis máxima total 10 mg (5 mg en
anestesia). Si se produce bradicardia excesiva, se la
puede contrarrestar con sulfato de atropina (IV, 0,6 a
2,4 mg en dosis divididas de 600 µg.
 Angina
• Es importante distinguir angina inestable y angina
estable.
• Angina estable usualmente se debe a aterosclerosis
coronaria, es precipitada por el ejercicio y aliviada
por el reposo. En cambio, la angina inestable se
origina en la ruptura de un aplaca y frecuentemente se
presenta como angina severa re reciente comienzo o
como empeoramiento repentino de angina estable
previa.
• El tratamiento de ambas involucra el manejo agudo
del dolor anginoso y el tratamiento a largo plazo para
reducir los ataques de angina y minimizar el riesgo de
eventos cardiovasculares.
 Angina estable
• Los ataques agudos de angina estable deberían ser manejados con
nitroglicerina (trinitrato de glicerilo) sublingual, que también puede
ser empleada antes de realizar actividades que se sabe que
desencadenan ataque. Si hay más de 2 ataques por semana, se requiere
tratamiento regular, el cual debería instituirse en forma gradual, de
acuerdo a la respuesta.
• Los pacientes con angina estable leve a moderada deberían recibir un
ß-bloqueante (propranolol u otro). Si tienen disfunción ventricular
izquierda, se debería comenzar con una dosis muy pequeña e e ir
titulando la respuesta a lo largo de semanas a meses.
• En los que no toleran los ß-bloqueantes, o presentan alguna
contraindicación, se puede emplear un nitrato de acción prolongada o
un bloqueante de canales de calcio que no suba la frecuencia cardíaca
(diltiazem o verapamilo). Sin embargo, en los pacientes con disfunción
ventricular izquierda, tanto el diltiazem como el verapamilo están
contraindicados, porque pueden precipitar insuficiencia cardíaca; en
esos pacientes se puede utilizar una dihidropiridina de acción
prolongada (como amlodipina, felodipina o nifedipina de acción
sostenida). Nicorandil o ivabradina pueden ser alternativas.
 Angina estable (continuación)
• Cuando una droga individual no controla los síntomas,
se pueden usar combinaciones. Por ejemplo se puede
asociar un bloqueante cálcico (NO verapamilo) con un
ß-bloqueante; las asociaciones de diltiazem con un ß-
bloqueante deben ser usadas con precaución.
• También se puede asociar un nitrato de acción
prolongada con un ß-bloqueante o con un bloqueante
de canales de calcio. También se puede asociar
nicorandil.
• Si el paciente NO responde controlando los síntomas
con una combinación de dos drogas, debe ser derivado
a un especialista. Eventualmente se pueden requerir
procedimientos de revascularización.
 Hipertensión arterial

Bajar la presión arterial cuando está

elevada reduce el riesgo de ACV,
eventos coronarios, insuficiencia
cardíaca y disfunción renal.
Algunos actores (falta el riñon!)
 Efecto de la edad

Hart & Charkoudian. Physiology (Bethesda). 2014; 29(1):8-15.

 Categorías de drogas
• 2.5.1 Vasodilator antihypertensive drugs
• 2.5.2 Centrally acting antihypertensive
drugs
• 2.5.3 Adrenergic neurone blocking drugs
• 2.5.4 Alpha-adrenoceptor blocking drugs
• 2.5.5 Drugs affecting the renin-angiotensin
system
Diferencias en las guías

Jennings & Touyz, Hypertension 2013, 2013; 62:660-665

 Hipertensión en EEUU 1988-2000

En cada una de las 3 encuestas evaluadas, la hipertensión se asoció con el aumento de edad
(P<0,001), etnia negra no hispánica (P<0,001), y mayor BMI (P<0,001), pero NO con el
sexo (P = 0,37) en el análisis de regresión múltiple. En conjunto, las características
demográficas y el BMI explicaban 30% a 31% de la prevalencia de hipertensión (la
edad, 26%; etnia 0,4%, y BMI y 5%).

Hajjar & Kotchen, JAMA 290:199, 2003

Conciencia de enfermedad, tratamiento y
control de la hipertensión en EEUU

Hajjar & Kotchen, JAMA 290:199, 2003

Los números no cambiaron mucho. En base a esa encuesta, en
EEUU (octubre de 2013) el CDC calculaba:
-Aproximadamente 70 millones de norteamericanos adultos
(29%, casi 1 de cada 3) tenían presión alta.
-Uno de cada 3 tenia además valores altos pero que todavía no
estaban en el rango de hipertensión.
-Sólo la mitad (52%) de los casos de hipertensión habían logrado
controlar su enfermedad.
-La hipertensión era la causa primaria de muerte o contribuía a
la misma en más de 360.000 norteamericanos durante 2013,
aproximadamente 1000 muertos por día.
-La hipertensión costaba al país US$ 46.000 millones cada año
(los costos de los servicios de atención médica, medicamentos y
días de trabajo perdidos).
Tasa de control de la hipertensión en
EEUU 1988-2000

La tasa es muy baja en todos los grupos pero peor en

los de origen mexicano.

Hajjar & Kotchen, JAMA 290:199, 2003

 ¿Qué resultados se obtienen con el
tratamiento?

Viper es Valsartan Intensified Primary carE Reduction of Blood Pressure study,

un estudio prospectivo en Australia.
Jennings & Touyz, Hypertension 2013, 2013; 62:660-665
 ¿Y en Argentina?
1: Am J Hypertens. 1998 Aug;11(8 Pt 1):1024-7. Links
Lack of effective blood pressure control among an elder hypertensive
population in Buenos Aires.
Przygoda P, Janson J, O'Flaherty M, Waisman G, Galarza CR, Alfie J,
Cámera LA, Cámera MI, Mayorga LM.
Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.
przygoda@iname.com
Our purpose was to determine the level of awareness, treatment, and
control of hypertension in a population of subjects aged 65 or more. We
studied a random sample from the national health care program in Buenos
Aires. Letters were mailed to 1000 selected individuals. Among those
eligible, 41.4% (n = 414) were enrolled. The mean age was 73.8 years and
68% were women. Prevalence of hypertension in our sample was 77.5%
(n = 321). Awareness of hypertension was 60.7% (n = 195). Fifty-four
percent (n = 173) of the hypertensive subjects were receiving
pharmacologic treatment and only 18.5% (n = 32) of them were controlled.
These results show that there is a low level of awareness, pharmacologic
treatment, and control of hypertension in the studied elderly subjects.
La tabla del trabajo…

Przygoda et al., Am J Hypertens. 1998; 11:1024-7

 A nivel regional
J Hypertens. 2009 May;27(5):905-22. Latin American guidelines on hypertension.
Sanchez RA, Ayala M, Baglivo H, Velazquez C, Burlando G, Kohlmann O, Jimenez J,
Jaramillo PL, Brandao A, Valdes G, Alcocer L, Bendersky M, Ramirez AJ, Zanchetti A;
Latin America Expert Group.
Sección Hipertensión Arterial y Unidad Metabólica, Fundación Favaloro. Belgrano 1782 P: 4,
Buenos Aires, Argentina. rsanchez@ffavaloro.org
Hypertension is a highly prevalent cardiovascular risk factor in the world and particularly
overwhelming in low and middle-income countries. Recent reports from the WHO and the
World Bank highlight the importance of chronic diseases such as hypertension as an obstacle
to the achievement of good health status. It must be added that for most low and middle-
income countries, deficient strategies of primary healthcare are the major obstacles for blood
pressure control. Furthermore, the epidemiology of hypertension and related diseases,
healthcare resources and priorities, the socioeconomic status of the population vary
considerably in different countries and in different regions of individual countries. Considering
the low rates of blood pressure control achieved in Latin America and the benefits that can be
expected from an improved control, it was decided to invite specialists from different Latin
American countries to analyze the regional situation and to provide a consensus document on
detection, evaluation and treatment of hypertension that may prove to be cost-utility adequate.
The recommendations here included are the result of preparatory documents by invited
experts and a subsequent very active debate by different discussion panels, held during a 2-
day sessions in Asuncion, Paraguay, in May 2008. Finally, in order to improve clinical practice,
the publication of the guidelines should be followed by implementation of effective
interventions capable of overcoming barriers (cognitive, behavioral and affective) preventing
attitude changes in both physicians and patients.
Categorización de presión sanguínea
según el JNC 7 (en EEUU)
Clase Presión sistólica Presión diastólica
(mm Hg) (mm Hg)
Normal <120 <80

Pre- 121-139 80-89

hipertensión
Estadio I 140-159 90-99

Estadio II ≥160 ≥100

 Crisis hipertensiva
• Definición de crisis hipertensiva: cuando una presión sanguínea muy
elevada se acompaña de daño de órgano blanco progresiva o inminente.
• En la mayoría de los casos, las presiones muy elevadas encontradas en
consultorio NO son crisis y no requieren reducción aguda de la presión.
• Las crisis hipertensivas en general son evitables y frecuentemente se
producen por un manejo inadecuado de la hipertensión o por falta de
adherencia al tratamiento.
• La efectiva diferenciación de los pacientes (mediante una anamnesis y
examen físico expeditivo, con testeo) en las categorías de hipertensión
severa, urgencia hipertensiva y emergencia hipertensiva, debería guiar el
tratamiento.
• La urgencia hipertensiva se maneja con medicación oral, usualmente en
cuidados ambulatorios. En cambio, la emergencia hipertensiva requiere
internación en UTI y terapia parenteral titulable.
• Es necesario un seguimiento adecuado después del tratamiento de un
episodio de presión muy elevada. Este paso muy frecuentemente no es
realizado correctamente.
 Manifestaciones clínicas en crisis
• Encefalopatía hipertensiva
• Disección aórtica aguda
• Infarto agudo de miocardio
• Síndrome coronario agudo
• Edema pulmonar con insuficiencia respiratoria
• Pre-eclampsia severa, síndrome HELLP (hemólisis,
enzimas hepáticas elevadas, plaquetas bajas),
eclampsia.
• Insuficiencia renal aguda
• Anemia hemolítica microangiopática
• Hipertensión post-operatoria aguda
 Fisiopatología de la crisis
• La hipertensión aguda severa puede surgir de novo o complicar una
hipertensión esencial o secundaria pre-existente.
• Aunque se entiende poco, la rapidez de comienzo sugiere un factor
desencadenante sumado a hipertensión previa. Se cree que la crisis
comienza con un aumento abrupto de la resistencia vascular sistémica,
probablemente por vasoconstrictores humorales. Ese aumento de presión
genera estrés mecánico e injuria endotelial, que aumenta la permeabilidad,
activa la coagulación y las plaquetas, con depósito de fibrina.
• La severa elevación de presión genera injuria endotelial y necrosis
fibrinoide de las arteriolas. Esto produce isquemia y liberación de
mediadores vasoactivos adicionales, creando un ciclo vicioso de injuria en
curso.
• Frecuentemente se activa el sistema renina-angiotensina, con
vasoconstricción adicional y producción de citokinas proinflamatorias
como IL-6.
• La depleción de volumen que resulta de la natriuresis por presión estimula
aún más la producción renal de vasoconstrictores.
• En conjunto, estos mecanismos pueden culminar en hipoperfusión en
diversos órganos, isquemia y disfunción, que se manifiesta como
emergencia hipertensiva.
Manejo inicial de urgencias (NO de las
crisis)
• La mayoría de los pacientes con hipertensión severa (SBP > 160
mm Hg, DBP > 110 mm Hg) NO tienen evidencia de daño de
órgano blanco, es decir, tienen una urgencia, pero NO una crisis
hipertensiva.
• Como no hay daño orgánico en curso, frecuentemente consultan por
otro motivo y su presión elevada representa el reconocimiento
agudo de una hipetensión crónica.
• El mejor enfoque de estos pacientes es bajar gradualmente la
presión, a lo largo de 24 a 48 h con medicación oral.
• La reducción rápida de la presión en las urgencias puede asociarse
con severa morbilidad. Esto se debe a que la presión cae por debajo
del punto de mantenimiento de flujo en la curva de autoregulación
de presión/flujo en lechos críticos (cerebral, coronario, renal). La
rápida corrección de la presión severamente elevada puede
resultar en una marcada reducción de la perfusión, causando
isquemia e infarto. Por lo tanto, en estos pacientes la presión debe
bajarse en forma lenta y controlada para prevenir la hipoperfusión
tisular.
 Autoregulación de
flujo cerebral

Strandgaard et al., Br Med J, 1973; 1:507

Autoregulación de flujo cerebral

Strandgaard et al., Br
Med J, 1973; 1:507
La auto-regulación coronaria es importante
para el riesgo CV

(A) Mortalidad por todas las causas, y

(B) mortalidad cardíaca, de individuos
con reserva normal o anormal en la
regulación del flujo coronario. Ambas
son significativamente mayores en
pacientes coronarios estables con
reserva anormal
CFVR= coronary flow velocity
reserve in reference vessels.
Comparación mediante curvas de
Kaplan–Meier (log-rank).

Van de Hoef et al., Circ Cardiovasc

Interv. 2013; 6:329-635
Drogas recomendadas en crisis

Nótese que todas estas drogas deben ser administradas por vía parenteral
(IV), titulando la respuesta, con el paciente internado en UTI o equivalente.

Marik & Varon, Chest, 131:1949, 2007

 Vasodilatadores en hipertensión
• Ambrisentán, bosentán (antagonistas endotelina
1). Sólo para hipertensión pulmonar.
• Diazóxido (abridor de canales de K+).
• Hidralazina
• Iloprost (análogo de PGI2, para hipertensión
pulmonar, de uso inhalatorio)
• Minoxidil (abridor de canales de K+)
• Nitroprusiato de sodio
• Sildenafil, tadalafil (inhibidores PDE5).
 Nitroprusiato
• El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador arterial y venoso que
disminuye la precarga y la postcarga, principalmente por formación de
óxido nítrico. Disminuye el flujo sanguíneo cerebral y aumenta la presión
intracraneana, lo cual es particularmente desventajoso en pacientes con
encefalopatía hipertensiva o después de un ACV.
• En pacientes con enfermedad coronaria puede haber menor flujo regional
(robo coronario); de hecho, en un estudio grande, controlado con placebo,
el nitroprusiato (en infusión en las primeras horas después de un infarto
agudo de miocardio) aumentó la mortalidad (mortalidad a las 13 semanas
de 24,2% vs 12,7%).
• Es muy potente, empezando en segundos, con duración de 1 a 2 min (t½ 3
a 4 min) y eventual desarrollo de taquifilaxia. Se recomienda el monitoreo
de presión! Es fotosensible (debe estar protegido de la luz). Todos estos
problemas y su toxicidad limitan su empleo.
• El nitroprusiato contiene un 44% de cianuro (en peso), que es liberado en
forma no enzimática; la cantidad de cianuro que se genera es dependiente
de la dosis administrada. El cianuro es metabolizado en el hígado a
tiocianato (100 veces menos tóxico), en una reacción que requiere
tiosulfito.  se requiere hígado funcional y tiosulfito
 Nitroprusiato (continuación)
• El tiocianato es excretado por riñón (también se requiere función
renal conservada).
• La toxicidad del nitroprusiato es por el cianuro que bloquea la
respiración celular, pudiendo resultar en paro cardíano no
explicado, coma, encefalopatía, convulsiones y anomalías
neurológicas focales irreversibles; previamente con frecuencia
hay acidosis metabólica. No hay métodos sensibles de detección
del riesgo!.
• , probablemente una infusión a > 4 μg/kg/min, durante 2 a 3 h
puede alcanzar el rango tóxico de cianuro. Las dosis que a veces
se han recomendado (hasta 10 μg/kg/min) producen más cianuro
que el detoxificable. El óxido nítrico contribuye a la toxicidad.
• Dado su potencial de toxicidad severa, sólo se lo debería usar
cuando otras drogas anti-hipertensivas IV no están disponibles,
en circunstancias clínicas particulares y en pacientes con hígado y
riñón normales. La duración debería ser lo más corta posible, a no
más de 2 μg/kg/min. En pacientes con dosis mayores se debería
infundir tiosulfato.
 Grupos de drogas para HTA.1
• Tiazidas, particularmente indicadas para
hipertensión en ancianos; la gota es una
contra-indicación;
• Beta-bloqueantes, aunque ya no son
preferidos para el tratamiento de rutina
inicial de la hipertensión no complicada.
Otras indicaciones incluyen el infarto de
miocardio y la angina. Contraindicaciones
relevantes: asma, bloqueo cardíaco.
 Grupos de drogas para HTA.2
• ACE inhibitors (section 2.5.5.1)—indications
include heart failure, left ventricular dysfunction
and diabetic nephropathy; contra-indications
include renovascular disease (but see section
2.5.5.1) and pregnancy;
• Angiotensin-II receptor antagonists (section
2.5.5.2) are alternatives for those who cannot
tolerate ACE inhibitors because of persistent dry
cough, but they have the same contra-indications
as ACE inhibitors;
 Grupos de drogas para HTA.3
• Calcium-channel blockers. There are important
differences between calcium-channel blockers
(section 2.6.2). Dihydropyridine calcium-channel
blockers are valuable in isolated systolic hypertension
in the elderly when a low-dose thiazide is contra-
indicated or not tolerated (see below). ‘Rate-limiting’
calcium-channel blockers (diltiazem and verapamil)
can be valuable in angina; contra-indications include
heart failure and heart block;
• Alpha-blockers (section 2.5.4)—can be used with
other antihypertensive drugs in the treatment of
resistant hypertension; another possible indication is
prostatism; a contra-indication is urinary incontinence
 Para hipertensión
El esquema general viene en otro ppt pero
deberían agregar las sugerencias de
tratamiento (éstas son del BNF de
septiembre de 2012)
 Blancos y objetivos del tratamiento
• Hipertensión acelerada (“maligna”) tiene
manifestación ocular (edema de papila,
hemorragia/exudado en fondo de ojo) o
complicación cardiovascular agudas: requiere
internación para tratamiento inmediato.
• Si la presión sistólica inicial es ≥ 220 mm Hg o
la diastólica ≥ 120 mmHg, tratar de inmediato.
• Cuando la presión sistólica inicial es 180–
219 mm Hg o la diastólica 110–119 mm Hg,
confirmar a lo largo de 1 a 2 semanas y tratar si
esos valores se mantienen.
Blancos y objetivos del tratamiento
• Si la presión sistólica inicial es 160–179 mm
Hg o l a diastólica 100–109 mm Hg, y además
el paciente tiene:
 complicaciones cardiovasculares, o
 daño de órgano blanco (como hipertrofia
ventricular izquierda o disfunción renal), o
 diabetes (tipo 1 ó 2),
confirmar a lo largo de 3 a 4 semanas y tratar si
esos valores se mantienen.
Blancos y objetivos del tratamiento
• Si la presión sistólica inicial es 160–179 mm
Hg o la diastólica 100–109 mm Hg, pero el
paciente NO tiene:
 complicaciones cardiovasculares, ni
 daño de órgano blanco, ni
 diabetes,
indicar cambio en el estilo de vida, reevaluar
semanalmente y tratar si esos valores se
mantienen a lo largo de 4 a 12 semanas.
Blancos y objetivos del tratamiento

• Si la presión sistólica inicial es 140–159 mm

Hg o la diastólica 90–99 mm Hg y el paciente
tiene:
 complicaciones cardiovasculares,
 daño de órgano blanco, o
 diabetes,
confirmar dentro de las 12 semanas siguientes y
tratar si esos valores se mantienen.
Blancos y objetivos del tratamiento
• Si la presión sistólica inicial es 140–
159 mmHg o la diastólica 90–99 mm Hg y el
paciente NO tiene:
 complicaciones cardiovasculares, ni
 daño de órgano blanco ni
 diabetes,
indicar cambios en el estilo de vida y reevaluar
mensualmente; tratar si hay hipertensión
moderada persistente cuando el riesgo de
enfermedad cardiovascular a 10 años sea 20%
(hay tablas específicas).
 Tratamiento con drogas
• Es frecuente que no alcance con una droga, de
modo que se suelen agregar drogas adicionales,
por pasos, hasta controlar la TA.
• A menos que se requiera bajar la TA con
urgencia, se debería tomar al menos 4 semanas
para ver la respuesta.
• Se debería verificar que cada droga ha sido
empleada en la dosis óptima y llegado a la
máxima (titulación).
• La respuesta en parte depende de la edad y etnia.
 Paciente de menos de 55 años
• Paso 1: IECA; si no es tolerado, antagonista
del receptor de ATII. Si ambos están
contraindicados o no son tolerados,
considerar un ß-bloqueante.
• Se debería evitar el uso rutinario de ß-
bloqueante, especialmente asociado a tiazida,
en hipertensión NO complicada de diabéticos
(y sujetos con alto riesgo de DBT).
 Paciente de menos de 55 años
• Paso 2: IECA o ATRA en combinación con
bloqueante cálcico. Si el bloqueante cálcico
no es tolerado, o hay insuficiencia cardíaca
(o alto riesgo), agregar un diurético
relacionado con tiazidas (clortalidona o
indapamida).
• Si en el paso 1 se indicó un ß-bloqueante,
agregar un bloqueante cálcico más que un
diurético relacionado con tiazidas.
 Paciente de menos de 55 años
• Paso 3: IECA o ATRA junto con bloqueante
cálcico y un diurético relacionado con tiazidas.
• Paso 4 (hipertensión resistente): considerar
derivar a especialista. Agregar espironolactona
o alta dosis de diurético relacionado con
tiazidas (si la kalemia es > 4,5 mmol/l).
Controlar la función renal y los electrolitos. Si
el aumento de diurético está contraindicado, es
inefectivo o no tolerado, agregar bloqueante
alfa o un ß-bloqueante.
Paciente de MÁS de 55 años (o de
origen africano o caribeño)
• Paso 1: bloqueante cálcico; si no es tolerado o
hay IC (o alto riesgo), un diurético
relacionado con tiazidas.
• Paso 2: un bloqueante cálcico o un diurético
relacinado con tiazidas Y un IECA o un
ATRA (preferible en africanos y caribeños)
• Pasos 3 y 4: como en los menores de 55 años.
 Hipertensión en el embarazo
• Las complicaciones de HTA son peligrosas
para la madre y el feto, con significativa
morbilidad y mortalidad. Pueden aparecer
en mujeres previamente hipertensas o
desarrollarse en la segunda mitad del
embarazo.
• Las drogas más usadas son labetalol y
metildopa, consideradas seguras en el
embarazo. A veces, nifedipina de liberación
prolongada (uso no licenciado).
 Migraña
• Es un trastorno neurovascular.
• 4 mediadores principales identificados: NO,
histamina, 5-HT y péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP).
• Diferenciar:
 Tratamiento del ataque agudo (analgésicos,
ergotamina, agonistas 5HT1, antieméticos), vs
 Profilaxis de los ataques (ß-bloqueantes, etc.)
 Triptanos
• Son muchos!!! almotriptán, eletriptán,
frovatriptán, naratriptán, rizatriptán,
sumatriptán, y zolmitriptán.
• Si un paciente no responde a un triptano, se
debería probar con otro antes de asumir que
es resistente al tratamiento.
• Riesgo cardiovascular!!! Otros
 Agonistas 5-HT1B/D
• Los triptanos actúan en receptores 5-HT1B/D.
• Pueden ser usados en la fase establecida de un
ataque migrañoso, donde son el tratamiento
preferido para pacientes que NO respondieron
a analgésicos convencionales.
• Para pacientes con ataques prolongados y
recurrencia frecuente se puede combinar con
AINE (por ej. naproxeno).
• Sumatriptán o zolmitriptán también se usan
para cefalea en cluster (cluster headache).
 Efectos adversos
• Sensaciones de cosquilleo (tingling), calor,
pesadez o presión en alguna parte del cuerpo.
• Sensación de estrechamiento de cualquier
parte del cuerpo (incluyendo garganta o
pecho, que si es intensa obliga a suspender el
tratamiento, ya que puede ser espasmo
coronario o anafilaxia).
• Más raramente, rubicundez, mareos,
debilidad, fatiga, náuseas o vómitos.
 Alcaloides del cornezuelo de
centeno (ergot)
• El valor de la ergotamina está limitado por su
biodisponibilidad y efectos adversos (especialmente
náuseas, vómitos, dolor abdominal y calambres
musculares). Es mejor evitarla.
• Es frecuente la sobredosificación. El tratamiento no
debería repetirse con menos de 4 días de intervalo.
• Para evitar la habituación, su administración debería
ser NO más de 2 veces por mes. Nunca emplearla
profilácticamente (aunque a veces se usa una dosis
baja (por ej. 1 mg a la noche, 6 días de 7) en cefalea en
cluster (indicación no licenciada).
Peligros y contraindicaciones de ergotamina
• Riesgo de vasoespasmo periférico (advertir al
paciente que interrumpa de inmediato y busque
asistencia médica si aparece adormecimiento o
cosquilleos en extremidades).
• Peligrosa en ancianos, anemia, insuficiencia
renal y hepática, enfermedad arterial periférica o
coronaria, síndrome de Raynaud, arteritis
temporal, sepsis, hipertensión severa o no
controlada, hipertiroidismo, porfiria aguda.
• Embarazo: tiene efecto ocitócico!!!
• Lactancia: ergotismo en lactante!!!
 Profilaxis
• Diversos ß-bloqueantes (propranolol, atenolol, metoprolol,
nadolol, y timolol) (section 2.4) son todos efectivos.
Propranolol es el más frecuentemente usado.
• Antidepresivos tricíclicos, topiramato , valproato y
gabapentina se usan a veces (usos no validados).
• Pizotifeno es un antagonista de histamina 5-HT relacionado
con los tricíclicos, de valor limitado (produce aumento de
peso).
• Toxina botulínica type A está licenciada para profilaxis en
adultos con migraña crónica (cefalea al menos 15 días por
mes, de los cuales al menos 8 son con migraña).
 Migraña:
fisiopatología
Estas drogas actúan por
vasoconstricción (1),
inhibición de la
vasodilatación inducida
por el trigémino (2), o
de la extravasación
proteica (3) y/o de la
actividad neural central
(4). TNC, nucleus
caudalis del trigémino.
Arutmani et al., Eur J
Pharmacol. 2004 ; 500:315.
Disfunción sexual masculina

Clarín, 15-07-06
 Sildenafil y otros inhibidores PDE5

Ravipati et al., Cardiol Rev. 2007; 15:76 ¿Qué hacen?

Síntesis y degradación de GMPc

Ravipati et al., Cardiol Rev. 2007; 15:76

 Tasa de
éxito

Kendirci et al.,
Curr Opin Urol.
2006; 16:449
 ¿Por qué
puede
fracasar el
tratamiento?

Kendirci et al.,
Curr Opin Urol.
2006; 16:449
¿Qué se hace cuando falla?

Va a manejo especializado, con

varias opciones...
Falla del tratamiento con sildenafil

Kendirci et al., Curr Opin Urol. 2006; 16:449

 Particularidades de sildenafil
• Es uno de los medicamentos más vendidos
• Significativo potencial de abuso
• Ha mejorado la calidad de vida de los
pacientes con disfunción eréctil
• Tiene varios riesgos relevantes
• Además de disfunción eréctil, se emplea en
hipertensión aretrial pulmonar.
 Efectos adversos de sildenafil
• Comunes: manifestaciones GI, sequedad de
boca, enrojecimiento facial, edema, tos,
cefalea, sudoración nocturna, parestesias,
insomnio, ansiedad, temblor, manifestaciones
pseudogripales, dolor osteoarticular, mialgia,
alteraciones visuales (hasta hemorragia de
retina), congestión nasal, alopecia.
• Menos frecuentes: ginecomastia, priapismo.
• Raramente; rashm oclusión vascular de retina,
neuropatía óptica isquémica (suspendersi
aparece alteración visual aguda).
 Contraindicaciones de sildenafil

• Antecedente reciente de ACV o infarto de

miocardio,
• Antecedente de neuropatía óptica anterior
isquémica no neurítica,
• Alteración degenerativa hereditaria de la
retina,
• Evitar el uso concomitante de nitratos.
 Potencial de abuso

El abuso de sildenafil es importante en

todo el mundo, incluso entre jóvenes, en Clarín, 05-03-2008
general sin beneficio pero con riesgo,
 3º clase: temario

• Diuréticos
• Inhibidores de la ECA y antagonistas de
receptores de angiotensina
• Otras drogas que actúan sobre el sistema
renina-angiotensina
• ¿Qué pasa con diabetes?
 Nefrón (con la
nomenclatura de
G&G)
Para describir la acción de los
diuréticos se requiere repasar las
funciones de los diferentes
segmentos del nefrón, incluyendo
varios transportadores y la
anhidrasa carbónica. Cada grupo
de drogas actúa preferentemente
en un segmento, pero suelen
interferir con varias funciones en
otros segmentos.
 DIURÉTICOS
• Tiazidas (hidroclorotiazida, etc.) y drogas
relacionadas (clortalidona, indapamida, etc.).
Se emplean en insuficiencia cardíaca, y en dosis
más bajas, en hipertensión.
• Diuréticos de asa (furosemida, bumetanida, etc.).
Se emplean en edema pulmonar (por falla de
ventrículo izquierdo) y en insuficiencia cardíaca
crónica.
• “Ahorradores de K+ “ (preferidos en edema por
cirrosis)
• Diuréticos osmóticos
• Otros....
 TIAZIDAS
• Siguen siendo el principal grupo de diuréticos en
el tratamiento de la hipertensión.
• Varios mecanismos, incluyendo la disminución
de la reabsorción de sodio en contorneado distal;
gatillan aumento de la secreción de renina y
disminución de su efecto.
• También aumenta la reabsorción proximal de
Na+ (con menor efecto).
• Consecuencia: nuevo equilibrio, con volumen
extracelular ligeramente disminuido.
Mecanismo de tiazidas y
análogos en TCD

 
S es el transportador
inhibido por tiazidas y
análogos. LM y BL
son las membranas
luminal y basolateral,
respectivamente.
                                                                                                                                                                                                                                
 CINÉTICA DE TIAZIDAS
• Todas son absorbidas (con distinta
biodisponibilidad) por vía oral.
• Principal eliminación por riñón (filtración y
secreción en proximal, crítica para su
acción, sitio de interacciones).
Consecuencia: escasa utilidad si
creatininemia > 2,5 mg/ml)
• Diferentes t1/2 pero todas permiten una dosis
diaria.
EFECTOS ADVERSOS RELEVANTES
• Dosis-dependientes (casi todos, salvo
hipersensibilidad! Contraindicadas en alergia a
sulfas, con las que tiene relación estructural)
• Aumentan LDL-colesterol y triglicéridos
plasmáticos. También hiperuricemia.
• Hiperglucemia, a veces con resistencia a
insulina.
• Hipokalemia, hipomagnesemia, hiponatremia
e hipercalcemia (puede enmascarar
hiperparatiroidismo latente), entre otras.
• Alcalosis metabólica
 ¿Y cómo se ven?
• Estos efectos adversos se pueden manifestar
clínicamente de muy diversas maneras:
 la hipokalemia es especialmente riesgosa en
enfermedad coronaria severa y en pacientes
que reciben glucósidos cardíacos.
 la hipokalemia puede precipitar encefalopatía
en falla hepática, especialmente en cirróticos.
 La hipomagnesemia puede aumentar el
riesgo de arritmias.
• A veces hipotensión, impotencia, calambres,
discrasias (trombocitopenia, etc), otros.
 DURACIÓN
• Hidroclorotiazida 6 a 12 h
• Clorotiazida 6 a 12 h
• Bendroflumetiazida 6 a 12
• Clortalidona 48 a 72 h (se puede usar día
por medio)
• Indapamida Variable (probablemente
contribuyan otros efectos a su acción,
incluso en insuficiencia renal. Melmon &
Morelli, Clinical Pharmacology, 4º Ed.p.68)
 Otros usos de tiazidas y análogos
• Por la reducción de la excreción urinaria de
calcio, a veces son usadas para tratar
nefrolitiasis cálcica y contribuir al tratamiento
de osteoporosis.
• Son el principal componente del tratamiento
de la diabetes insípida nefrogénica, aunque se
desconoce el mecanismo. Reducen el volumen
urinario hasta en un 50%.
• La excreción de otros halógenos sigue el
mismo proceso que el Cl–, por lo que a veces
se usan en las intoxicaciones por bromuro.
 Diuréticos de asa
• Los diuréticos de asa inhiben la reabsorción en
el asa ascendente de Henlé de los túbulos
renales. Son diuréticos muy efectivos.
• Son usados en edema pulmonar debido a falla
ventricular izquierda.
• La administración IV alivia la falta de aire y
reduce la pre-carga antes de lo esperable por el
efecto diurético ( efectos adicionales,
fundamentalmente vasodilatación).
• También son usados en IC crónica.
 Diuréticos de asa
• El edema “resistente a diuréticos” (salvo el
linfedema y el edema por estasis venosa
asociado a bloqueantes cálcicos) puede ser
tratado con un diurético de asa asociado a una
tiazida-
• De ser necesario, se puede agregar un diurético
de asa al tratamiento anti-hipertensivo en los
pacientes con hipertensión resistente, o en
pacientes con función renal alterada, o con
insuficiencia cardíaca. Mejora así el control de
la TA.
 Furosemida
• La furosemida actúa dentro de 1 h después de
una dosis oral, y el efecto acaba antes de 6 h.
Si es necesario, se puede administrar 2 veces
en el día, evitando que interfiera con el sueño.
• El efecto es dosis-dependiente; por vía IV el
pico es a los 30 minutos. A veces se requiere
dosis alta (por ej. en falla renal), con mayor
riesgo de sordera.
• Bumetanida y torasemida son esencialmente
similares.
 Efectos adversos
• Intolerancia G-I, encefalopatía, hipotensión,
aumento transitorio de lípidos, hiperglucemia
(menos que con tiazidas), retención urinaria
aguda.
• Alteraciones de electrolitos: hiponatraemia,
hipokalemia, hipocalcemia, hipocloremia e
hipomagnesemia), alcalosis metabolic.
• Discrasias sanguíneas. Hiperuricemia.
• Alteraciones visuales, acúfenos, sordera.
(dosis alta parenteral o falla renal).
• Hipersensibilidad.
Mortalidad por IRA en EEUU 1988-2002
(en pacientes hospitalizados)

Waikar et al., J Am Soc Nephrol 17:1143, 2006

 Cardiopatía isquémica
• Angina (estable e inestable)
• Infarto de miocardio
 Angina
• Angina estable es usualmente causada por
placa ateromatosa en coronaria
• Angina inestable es consecuencia
usualmente de la rotura de una placa, en un
paciente en un paciente con historia de
angina estable o silente.
 Drogas para angina estable
• Episodio agudo: trinitrina sublingual sigue siendo una
buena opción. Si tiene más de dos episodios por
semana requiere tratamiento regular, en pasos
crecientes de acuerdo a la respuesta. Incluye aspirina
(por ej. 75-100 mg/d). A veces se requiere
revascularización. En todos los casos, considerar el
eventual uso de una estatina para reducir riesgo CV.
• El tratamiento regular se organiza de acuerdo al grado
de la angina y la respuesta que se obtiene. Veamos
opciones (según el BNF de septiembre de 2006) ...
 Drogas para angina estable (cont.)
• Angina leve a moderada sin disfunción ventricular:
trinitrina sublingual y un betabloqueante. Si la respuesta
no es suficiente se puede agregar una dihidropiridina de
acción prolongada, o en última instancia, un nitrato de
acción prolongada.
• Para los pacientes sin disfunción y que no pueden recibir
un betabloqueante: se puede emplear diltiazem o
verapamilo, y eventualmente agregar un nitrato de acción
prolongada.
• Para paciente con intolerancia o falta de respuesta al
tratamiento estándar: se puede probar con nicorandil.
• Pacientes con disfunción ventricular: un nitrato de acción
prolongada, con el eventual agregado de una DHP de
acción prolongada, si es necesario.
 Tratamiento de angina inestable
• Los pacientes deben ser hospitalizados. Objetivo: tratar
el episodio, proporcionar soporte vital y alivio del dolor,
y evitar el infarto y muerte.
• Manejo inicial: aspirina (por ej. 300 mg, advertir al
personal involucrado si se hace antes de la internación).
Además, heparina estándar o de bajo PM (dalteparina o
enoxaparina). Para el dolor, nitratos (nitroglicerina
sublingual, si no es suficiente, cambiar la vía a oral o
IV, o cambiar a dinitrato de isosorbide IV.
• Los pacientes sin contraindicaciones deben recibir un
betabloqueante (oral o IV). Pacientes sin disfunción
ventricular que no pueden recibir betabloqueantes,
deben recibir diltiazem o verapamilo.
Continúa...
Tratamiento de angina inestable (cont.)
• Para pacientes con alto riesgo de desarrollar infarto, agregar
inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa eptifibatida y tirofibán
a la aspirina y heparin.
• En pacientes que cursan intervención coronaria percutánea,
se puede reducir el riesgo de oclusión inmediata con
abciximab (un monoclonal, no disponible ahora en
Argentina), eptifibatida o tirofibán, siempre con aspirina y
heparina.
• Puede ser necesario o apropiado el tratamiento de
revascularización.
• Manejo a largo plazo: cambio de estilo de vida
(especialmente, dejar de fumar), aspirina (por ej. 75 mg).
Eventualmente, una estatina. Si queda con isquemia,
tratamiento regular, si no, considerar suspenderlo
(lentamente y nunca antes de 2 mesesdel episodio agudo.
 Nitratos
• Generan óxido nítrico (por biotransformación).
• Aunque en coronarias sanas producen vasodilatación,
en los pacientes el mecanismo principal es la
reducción del retorno venoso.
• Principal limitación: efectos adversos (los más
comunes: enrojecimiento facial, cefalea, hipotensión),
con variabilidad importante en la susceptibilidad.
Adicionalmente, tolerancia.
• Varias vías de administración (oral, sublingual,
percutánea, IV, spray). IV (nitroglicerina y dinitrato de
isosorbide) para pacientes sin respuesta a SL, con
isquemia severa o infarto, o para insuficiencia
ventricular izquierda aguda.
 Nitratos y NO
• La generación de óxido nítrico (NO) y especies
relacionadas a partir de nitratos y nitritos
involucra varias enzimas, incluyendo aldehido-
dehidrogenasa 2 e isoformas de CYP450 (1A2,
2E1, 3A4 y 2J2), con diferente actividad según
el nitrato involucrado.
• La tolerancia en algunos casos podría involucrar
la degradación de CYP450, con menor
formación de NO.
• Las isoformas de CYP450 relevantes para el
efecto terapéutico se encuentran en endotelio
vascular y corazón, entre otras estructuras.
 Mecanismo de nitratos

GTN: nitroglicerina, ISDN

dinitrato de isosorbida. Münzel et al., Circ Res. 2005; 97:618
 Mecanismo (figura anterior)
• Nitratos como nitroglicerina (GTN), en dosis baja, son
bioactivados por aldehído dehidrogenasa 2 mitocondrial
(lo reduce a nitrito inorgánico), que luego es
adicionalmente reducido por citocromo-oxidasa o
protonización en el espacio intermembranoso,
produciendo óxido nítrico o una especie molecular
relacionada (NOx).
• NO o NOx activan guanilato ciclasa soluble (sGC) y
gatillan la señalización por cGK-I.
• Nitratos de baja potencia (como di y mononitrato de
isosorbida, ISDN, ISMN) son activados por CYP450 en
retículo endoplásmico, generando NO.) Este mecanismo
también toma nitroglicerina en dosis alta.
Münzel et al., Circ Res. 2005; 97:618
Tolerancia a nitratos
La resistencia a nitratos se asocia con mayor
producción de ROS y disfunción endotelial

En pacientes con bypass, el tratamiento con NTG por 48 h produce resistencia a nitratos
y formación de superóxido (paneles superiores). También produce disfunción endotelial
(menor respuesta a acetilcolina) y aumento de superóxido en mamaria.
Daiber et al., Pharmacol Rep. 2009; 61:33-48.
 Isoformas de CYP450 en
coronarias humanas

Minamiyama et al., Drug Metab Pharmacokinet. 2007; 22:15

 Nitratos y nitritos relevantes

• Nitroglicerina
• Dinitrato de isosorbida
• Mononitrato de isosorbida

• Nitrito de amilo (uso en toxicología, para

intoxicación por cianuro)
 Eliminación de nitratos e
interacciones
• El principal mecanismo de eliminación de
nitratos (ej.: nitroglicerina) es degradación
por CYP450 en hígado, generando óxido
nítrico, con elevado efecto de primer paso
(justifica en parte uso por vía sublingual).
• El NO en hígado inhibe e induce la
degradación de CYP450, con múltiples
interacciones.
• Además, modifica flujo hepático, lo que
también da interacciones.
 Nitroglicerina
• Indicaciones: profilaxis y tratamiento de
angina; insuficiencia ventricular izquierda;
fisura anal (ungüento al 0,4%); prevención de
extravasación (parche distal a vena de pequeño
calibre o propensa a colapso).
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a
nitratos; hipotensión e hipovolemia;
miocardiopatía hipertrófica obstructiva,
estenosis aórtica, taponamiento cardíaca,
pericarditis constrictiva, estenosis mitral;
anemia marcada (por la metaHb).
 Bloqueantes cálcicos
• Verapamilo
• Diltiazem
• Dihidropirinas

• Verapamilo y diltiazem no deberían ser

usados en insuficiencia cardíaca porque
pueden deprimir aún más la función
cardíaca y causar deterioro clínicamente
relevante.
 Dihidropiridinas
• Amlodipina,
• Felodipina,
• Isradipina,
• Lacidipina,
• Lercanidipina,
• Nicardipina,
• Nifedipina, y
• Nimodipina.
Espironolactona e IC