Tamizaje Neonatal Universal

TAMIZAJE NEONATAL
JULIÁN RAMÍREZ CHEYNE. MD., MSc.

TAMIZAJE NEONATAL UNIVERSAL… COLOMBIA QUÉ?
PKU: historia
1930s
Descubrimiento – Nombre - Primer intento de tto
1950s
Identificación de enzima - Primera fórmula libre de Phe.
1960s
Técnica para tamizaje neonatal
1980s
Mapeo del gen.
2000s
Descripción de mutaciones - Descubrimiento de otras formas de HPA - Tamizaje universal en la mayoría de países.
Phenylketonuria and BH4 Deficiencies. Nenad Blau, Alberto B. Burlina, Barbara K. Burton, Harvey L. Levy, Nicola Longo, Anita
MacDonald, Aurora Martinez, Beat Thöny, Francjan J. van Spronsen. 3° edition – Bremen: UNI-MED, 2016.
PKU fue descrita por el noruego Asbjorn Folling

Químico, Médico
y Profesor de
Familia afectada enfermedades de
los nutrientes en
Harry y Borny Rikshospitalet
Egeland (padres) (Oslo)
Liv (hija)
Dag (hijo)
Consulta en 1934
Descubrimiento de la PKU
http://www.whonamedit.com/doctor.cfm/2400.html; https://www.youtube.com/watch?v=JVcbVLUCsqs
PKU: historia
1930s
1950s
1960s
1980s
Mapeo del gen.
2000s
PKU: Ruta metabólica normal

Crecimiento Norepinefrina/epinefrina Vasoconstricción
FenilalaninaTirosina (simpaticomimético) Vasodilatación en cerebro
Balance de nitrógeno PAH-BH4 Relajación gastrointestinal
Estimulación cardiaca
Broncodilatación
Estimulación de función
inmunológica TirosinaL-DOPA Hormonas tiroideas Estimulación del metabolismo
celular
TH-BH4
Síntesis de creatina Melanina Pigmentación de la piel
Síntesis de poliaminas Dopamina Regulación del movimiento

Triptófano5-hidroxitriptófano
Serotonina Afecto
Síntesis de ADN TPH 1,2-BH4 Sueño
Motilidad gastrointestinal
Disminución de colesterol
Hemostasis
ArgininaCitrulina+Óxido nítrico Integridad cardiovascular
Vasodilatación
NOS 1-3-BH4 Radical libre gaseoso
Liberación de hormona Vasodilatador
de crecimiento Antiagregante y desagregante plaquetario
Eleva GMP cíclico.
Ciclo de la úrea 1-O-Alquil-glicerolalquilaldehído+glicerol Ciclo de la úrea
Inflamación y muerte celular
GEMO-BH4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh; Thompson, 2016

PKU: Primera fórmula y desarrollo del tto dietario

• Bickel, Inglaterra
https://www.youtube.com/watch?v=-rs0iZW0Lb0
PKU: historia
1930s
1950s
1960s
1980s
Mapeo del gen.
2000s
PKU: historia
1930s
1950s
1960s
1980s
Mapeo del gen.
2000s
PKU: historia
1930s
1950s
1960s
1980s
Mapeo del gen.
2000s
PKU: Ruta metabólica normal

FenilalaninaTirosina
PAH-BH4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh
PKU, el Génesis
• 1°…
• Causa reconocida de DI.
• Trastorno metabólico
conocido.
• Trastorno genético con tto

efectivo.
• Trastorno de tamizaje
neonatal universal con
papel filtro.
Tamizaje neonatal: historia

1930s
1950s
1960s
Concepto de tamizaje neonatal
Criterios de Wilson y Jungner 1990s
Espectrometría de masas en
tándem para aa y acilcarnitinas
en papel filtro
2000s
Pulsoximetría para detección de cardiopatías congénitas críticas
Pueden tener la
enfermedad
Probablemente
no tienen la
enfermedad
CRITERIOS CLÁSICOS DE TAMIZACIÓN DE ENFERMEDADES (WILSON Y JUNGNER, 1968)

La condición buscada debe ser un problema de salud importante.
Debe existir un tratamiento aceptado para los pacientes con enfermedad reconocida.
Instalaciones para diagnóstico y tratamiento deben estar disponibles.
Debe existir una etapa de latencia o asintomática temprana.
La prueba debe ser aceptable para la población.
La historia natural de la condición, desde su periodo latente hasta la enfermedad declarada, debe ser bien conocida.
Debe existir una política consenso acerca de quién tratar como paciente.
El costo del hallazgo de los casos debe estar económicamente equilibrado en relación al gasto total de la asistencia
médica.
La búsqueda de los casos debe ser un proceso continuo y no un proyecto “de vez en cuando”
Manejo
Pueden tener la
enfermedad
Probablemente
no tienen la
enfermedad
Tamizaje neonatal: historia Investigator, Year State

Rate of Hearing
Loss
1.00 / 811 (no risk)

Connolly, 2005 Mississippi
1930s 1.00 / 75 (high risk)
Finitzo, 1998 Texas 3.14 / 1000
1950s
Identificación de enzima - Primera fórmula libre de Phe. Rhode
Vohr, 1998 2.00 / 1000
Island
1960s
-Prueba de Guthrie Downs, 1995 Colorado 3.20 / 1000
-Criterios de Wilson y Jungner
-Inmunoensayo 1990s
Tecnología -Espectrometría de masas en
tándem para aa y acilcarnitinas en
Prueba de Guthrie papel filtro
-Tamizaje auditivo
Inmunoensayo
Fluorometría resuelta en el tiempo
Ensayo enzimático
Espectrometría de masas en tandem
Enfoque isoeléctrico 2000s

-Tamizaje para detección de cardiopatías congénitas críticas
PCR de punto final basada en TR-FRET
-Tamizaje para inmunodeficiencias combinada severa
Tamizaje auditivo
PEA: Medida de la
función desde par
VIII al tallo cerebral
Emisiones
otoacústicas:
Medida de la
función coclear
preneural
https://emedicine.medscape.com/article/836646
Tamizaje auditivo
Inicialmente solo RN con alto riesgo
• Historia familiar de sordera NS temprana permanente.

S = 50%
• Infecciones in utero del grupo TORCH.
• AC craneofaciales.
• Indicadores neonatales:
• hiperbilirrubinemia que requirió exanguinotransfusión, hipertensión pulmonar persistente asociada a ventilación mecánica, uso
de oxigenación con membrana extracorpórea.
• Infecciones postnatales asociadas a sordera (meningitis bacteriana).
• Hallazgos sugestivos de síndromes asociados a sordera o disfunción de la tuba de Eustaquio.
• Síndromes asociados a sordera progresiva (NF, osteopetrosis, Usher).
• Desórdenes neurodegenerativos (Hunter, Charcot-Marie-Tooth).
• Preocupaciones de lo cuidadores relacionadas con audición, habla, lenguaje y/o retraso del desarrollo.
• Trauma craneoencefálico.
• Otitis media con efusión recurrente o persistente.
Tamizaje auditivo
TAU positivo Evaluación y manejo
Tamizaje auditivo universal (TAU)

+ TAU negativo
Evaluación semestral por 3 años
Registro de factores de riesgo RFR positivo
(RFR)
TAU negativo
Pasa
RFR negativo
Tamizaje auditivo
Edad promedio de dx en
1998 en EUA: 2,5 a TAU positivo
Dx antes de 6 meses Evaluación y manejo
mejor lenguaje expresivo y receptivo
Tamizaje auditivo universal (TAU)

+ TAU negativo
Evaluación semestral por 3 años
Registro de factores de riesgo RFR positivo
(RFR)
TAU negativo
Pasa
Edad promedio de dx en RFR negativo
Edad promedio de dx en 2005 en Colombia: 2,5 a 3 a
2005 en EUA: 3,9 m
https://emedicine.medscape.com/article/836646; https://www.susmedicos.com/art_deteccion_sordera_bebes.htm
Tamizaje neonatal: historia

1930s
1950s
1960s
-Prueba de Guthrie
-Criterios de Wilson y Jungner
-Inmunoensayo 1990s
-Espectrometría de masas en
tándem para aa y acilcarnitinas en
papel filtro
-Tamizaje auditivo
2000s
-Tamizaje para detección de cardiopatías congénitas críticas
-Tamizaje para inmunodeficiencias combinada severa
LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS CONSTITUYEN UN RETO

MÉDICO Y SOCIAL
1. Cardiopatías (4 – 9 x 1000 ≈ 1%)

• 6 a 10% de las muertes
infantiles
2. Defectos del tubo neural
• 20 al 40% de las muertes

3. Hemoglobinopatías por malformaciones
4. Síndrome de Down
• 30% de la muertes
prenatales
5. Deficiencia de G6PD
de Wahl Granelli et al., 2005; Hoffman, 1995; Lin et al., 2012

25% DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS SON CRÍTICAS
• Necesitan cirugía o cateterismo en las primeras horas de vida
• El examen físico es incapaz de detectarlas oportunamente  DA
• Primera manifestación: colapso y muerte
Mahle et al., 2009b; Riede et al., 2010; Liberman et al., 2014; Thangaratinam, Brown, Zamora, Khan, & Ewer, 2012; Ainsworth, Wyllie, Wren,
1999; Brown et al., 2006
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS: IMPACTO, TAMIZAJE Y FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS
CIRCULACIÓN PRE Y POSDUCTAL

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS: IMPACTO, TAMIZAJE Y FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS
CIERRE FUNCIONAL DEL DUCTUS ARTERIOSO
TIEMPO DE VIDA PROPORCIÓN DE RN CON DUCTUS

CERRADO
24 h 20-42%
48 h 82-90%
96 h 100%
PULSOXIMETRÍA: ESTUDIOS 1995-2007
• Alternativa para detección temprana de circulaciones DA-dependientes
• Tamaños de muestra insuficientes para establecer sensibilidad.

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIO EN NORUEGA, 2008

PO
• Muestra: 50008
Sensibilidad 77.1%
• SO2 Corte: postductal 99.4%

Especificidad
Valor 8.3%
predictivo
positivo
Valor 99.98%
predictivo
negativo
Tasa de falsos 0.6%
positivos
Meberg et al., 2008

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIO EN SUECIA, 2009
• Muestra: 39821
PO EF PO + EF
• SO2 Corte: Sensibilidad 62.07% 62.50% 82.76%

• pre y postductal
Especificidad 99.8%
• diferencia pre-postductal
Tasa de falsos 0.17% 1.91%
positivos
• Particularidades:
• EF: Pulsos femorales débiles en 50% de
circulación DA-dependiente, algunos con
tamizaje negativo.
• Influencia del tipo de pulsoxímetro
• Dianas secundarias
de-Wahl Granelli et al.,2009

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIO EN ALEMANIA, 2010
• Muestra: 41442
PO
• SO2 Corte: Sensibilidad 77.8%

• pre y postductal
Especificidad 99.9%
• Particularidades: Valor predictivo 25.93%

• Solo SO2 preductal positivo
pérdida de Valor predictivo 99.99%
cardiopatías con un negativo
shunt DI a nivel del Tasa de falsos 0.09%
ductus positivos
• Dianas secundarias
Riede et al., 2010

PULSOXIMETRÍA:
ABORDAJE EN EUA, 2011
• Encuentro: autoridades, padres,
personal de cuidado primario,
agremiaciones académicas y
expertos internacionales
• SO2 Corte definitivos
• Cardiopatías objetivo: sd corazón

izq hipoplásico, atresia pulmonar,
tetralogía de Fallot, retorno venoso
pulmonar anómalo total, trasposición
de grandes arterias, tronco
arterioso
• Algoritmo para RN “sanos”
Kemper and William, 2011

PULSOXIMETRÍA: METAANÁLISIS, 2012
• Muestra: 229421 (13 estudios)

PO
• El uso de ambas SO2 detecta Sensibilidad 76.5%

defectos individuales que no
habrían sido identificados por Especificidad 99.9%
SO2 postductales solas
Tasa de falsos 0.14%
positivos
• Tasa de FP más baja cuando el
tamizaje fue hecho 24 horas
después del nacimiento
• Se recomienda la PO como
método de tamizaje para
cardiopatía congénita crítica
Thangaratinam et al., 2012

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIO EN CHINA, 2014
• Muestra: 122738
PO
• SO2 Corte: Sensibilidad 83.6%

• preductal o postductal <
90% Especificidad 99.7%
• preductal y postductal
Valor predictivo 23.6%
<95%
positivo
• diferencia absoluta de >3%
Valor predictivo 99.98%
negativo
• Particularidades: Tasa de falsos 0.3%
• Útil en países de medianos positivos
y bajos ingresos
Zhao et al., 2014

Enfermedades más tamizadas en el mundo

• Fenilcetonuria.
• Hipotiroidismo congénito.
• Drepanocitosis y otras hemoglobinopatías.
• Fibrosis quística.
• Galactosemia.
• Deficiencia de biotinidasa.
• Hiperplasia adrenal congénita.
• Orina con olor a jarabe de arce.
• Deficiencia de deshidrogenasa de acil-coenzima A de cadena media.
• Tirosinemia.
Pediatrics. 2006;118:e934-63.
USA, 2014
NNSGRC, 2014
Alemania, 2013
DGNS, 2013
Francia, 2016
AFDPHE, 2016
Reino Unido, 2017
https://www.gov.uk/government/collections/newborn-blood-spot-screening-programme-supporting-publications
España, 2016
AECNE, 2016
Y Colombia… qué?
Y Colombia… qué?
2000: Ley tamizaje
hipotiroidismo
congénito
2013: Guía Detección

Anomalías Congénitas RN
-tamizajes: auditivo, EIM,
pulsoximetría-
2015: Notificación
obligatoria
defectos
congénitos
2016: Notificación
obligatoria
enfermedades
huérfanas
2017: Ley tamizaje

neonatal ampliado
Y Colombia… qué?
2000: Ley tamizaje
hipotiroidismo
congénito Tamizaje de 6 trastornos + cobertura 75%
 Utilidades al segundo año
pulsoximetría-
2015: Notificación
obligatoria
defectos
congénitos
2016: Notificación
obligatoria
enfermedades
huérfanas
2017: Ley tamizaje

neonatal ampliado
Y Colombia… qué?
2000: Ley tamizaje
hipotiroidismo
congénito
Cardiopatía: 1° causa de mortalidad infantil
pulsoximetría-
2015: Notificación
obligatoria
defectos
congénitos
2016: Notificación
obligatoria
enfermedades
huérfanas
2017: Ley tamizaje

neonatal ampliado
1. Déficit congénito del factor VIII

Y Colombia… qué? 2.
3.
Miastenia gravis
Enfermedad de Von Willebrand
2000: Ley tamizaje
hipotiroidismo
4. Talla baja debida a anomalía cualitativa de
congénito la hormona de crecimiento
5. Displasia broncopulmonar
2013: Guía Detección 6. Fibrosis quística
7. Esclerosis sistémica cutánea difusa
pulsoximetría- 8. Síndrome de Guillain-Barré
2015: Notificación
9. Hipertensión arterial pulmonar idiopática
1. Drepanocitosis obligatoria y/o familiar
2. Síndrome de Marinesco-Sjogren defectos 10. Síndrome de Von Willebrand adquirido
3. Displasia broncopulmonar congénitos
4. Fibrosis quística 2016: Notificación
5. Síndrome de Guillain-Barré obligatoria
enfermedades
6. Hepatitis crónica autoinmune huérfanas
7. Hipogamaglobulinemia inespecífica
8. Miastenia gravis
2017: Ley tamizaje
9. Vasculitis neonatal ampliado
10. Enfermedad de Von Willebrand
Y Colombia… qué? Enf incluidas: Galactosemia, FQ, Hbpatías, def

biotinidasa, hiperplasia suprarrenal, PKU, auditivo y
2000: Ley tamizaje visual.
hipotiroidismo
congénito Costo anual según minsalud: 325.000 millones.
Anomalías Congénitas RN Costo anual según minhacienda: 215.000 millones.
-tamizajes: auditivo, EIM, prueba individual 325.000
pulsoximetría-
Costo del tamizaje: 2015: Notificación ICBF

obligatoria
80.000 millones de pesos anuales. defectos
Prueba individual 32.000 congénitos Discordancia documento senado vs cámara
2016: Notificación
Ahorro/año por Tamizaje y tratamiento obligatoria
enfermedades
oportuno de enfermedades crónica en 220 huérfanas
niños:
-leves: 389.577 USD 2017: Ley tamizaje
-moderadas: 416.504 USD neonatal ampliado
-graves: 5.410.367 USD
Mejor calidad de vida para sus familias. Únicos países que solo tamizan para 1 desorden:
Bolivia, Nicaragua, Guatemala y Colombia.
Por qué tamizar?
https://www.youtube.com/watch?v=8HG7AXV6YQI
Gracias

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TAMIZAJE NEONATAL

JULIÁN RAMÍREZ CHEYNE. MD., MSc.

PKU fue descrita por el noruego Asbjorn Folling

PKU: Ruta metabólica normal

Síntesis de poliaminas Dopamina Regulación del movimiento

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh; Thompson, 2016

PKU: Primera fórmula y desarrollo del tto dietario

PKU: Ruta metabólica normal

• Causa reconocida de DI.

• Trastorno genético con tto

Tamizaje neonatal: historia

CRITERIOS CLÁSICOS DE TAMIZACIÓN DE ENFERMEDADES (WILSON Y JUNGNER, 1968)

Tamizaje neonatal: historia Investigator, Year State

1.00 / 811 (no risk)

Enfoque isoeléctrico 2000s

• Historia familiar de sordera NS temprana permanente.

Tamizaje auditivo universal (TAU)

mejor lenguaje expresivo y receptivo

Tamizaje auditivo universal (TAU)

Tamizaje neonatal: historia

LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS CONSTITUYEN UN RETO

1. Cardiopatías (4 – 9 x 1000 ≈ 1%)

• 20 al 40% de las muertes

de Wahl Granelli et al., 2005; Hoffman, 1995; Lin et al., 2012

25% DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS SON CRÍTICAS

• Necesitan cirugía o cateterismo en las primeras horas de vida

• El examen físico es incapaz de detectarlas oportunamente  DA

• Primera manifestación: colapso y muerte

CIRCULACIÓN PRE Y POSDUCTAL

CIERRE FUNCIONAL DEL DUCTUS ARTERIOSO

TIEMPO DE VIDA PROPORCIÓN DE RN CON DUCTUS

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIOS 1995-2007

• Alternativa para detección temprana de circulaciones DA-dependientes

• Tamaños de muestra insuficientes para establecer sensibilidad.

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIO EN NORUEGA, 2008

• SO2 Corte: postductal 99.4%

Meberg et al., 2008

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIO EN SUECIA, 2009

• SO2 Corte: Sensibilidad 62.07% 62.50% 82.76%

de-Wahl Granelli et al.,2009

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIO EN ALEMANIA, 2010

• SO2 Corte: Sensibilidad 77.8%

• Particularidades: Valor predictivo 25.93%

Riede et al., 2010

• SO2 Corte definitivos

• Cardiopatías objetivo: sd corazón

Kemper and William, 2011

PULSOXIMETRÍA: METAANÁLISIS, 2012

• Muestra: 229421 (13 estudios)

• El uso de ambas SO2 detecta Sensibilidad 76.5%

Thangaratinam et al., 2012

PULSOXIMETRÍA: ESTUDIO EN CHINA, 2014

• SO2 Corte: Sensibilidad 83.6%

Zhao et al., 2014

Enfermedades más tamizadas en el mundo

Reino Unido, 2017

2013: Guía Detección

2017: Ley tamizaje

2017: Ley tamizaje

2017: Ley tamizaje

1. Déficit congénito del factor VIII

Y Colombia… qué? Enf incluidas: Galactosemia, FQ, Hbpatías, def