DISEÑO DE ESTUDIOS

EN EPIDEMIOLOGÍA
Sesión 5. Ensayos Clínicos Controlados

Javier Narváez
Universidad El Bosque
Junio, 2017
ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO
 Recordar conceptos de cohorte y experimento
 Son estudios:
 Experimentales

 Analíticos

 Prospectivos
ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO
 Muchas veces considerado como el estudio
experimental “modelo” en epidemiología.

 Implica la formación de al menos dos grupos

poblacionales definidos conforme a una
exposición .

 La exposición es asignada aleatoriamente por

parte del investigador.
Procedimiento de asignación aleatoria
de la exposición (aleatorización)
 Métodos básicos (dados, monedas, bolsa con
balotas)
 Tabla de números aleatorios
 Números pseudo-aleatorios generados por
computadora o calculadora
 Números pseudo-aleatorios con “semilla”
(replicabilidad)
Propósitos de la aleatorización
 Minimizar el sesgo de selección
(voluntariado)
 Minimizar el sesgo de confusión (confusión
por indicación)
 Maximizar la comparabilidad de los grupos en
términos de equilibrio en la distribución de
variables extrañas, inclusive aquellas que no
se han medido (confusión residual)
Confusión por indicación
 Los pacientes hipertensos que además tienen angina
están sometidos a un mayor riesgo de sufrir un
infarto.
 Los pacientes hipertensos que además tienen angina
tienen mayor probabilidad de ser tratados
inicialmente con bloqueadores de los canales de
calcio (indicación clínica).
 Por tanto, los estudios no aleatorizados mostrarán
una asociación entre el uso de bloqueadores de
calcio e infarto (pero, debido al medicamento, o al
riesgo inicial?).
Tipos de ensayo clínico de acuerdo
con el procedimiento de aleatorización
 Asignación paralela: cada individuo se asigna
a un grupo, los grupos se siguen en paralelo
 Casos cruzados (cross-over): cada individuo
recibe ambos tratamientos. Se asigna
aleatoriamente el orden.
 Diseños factoriales: Se evalúa
simultáneamente más de un tratamiento.
 Asignación por bloques: asigna una secuencia
aleatoria a un grupo pequeño de individuos.
 Tipos de ensayo de acuerdo con la
población: ensayo clínico controlado
 Trabaja sobre poblaciones de individuos
enfermos

 Objetivo: evaluar intervenciones terapéuticas

 Requiere un periodo de seguimiento bajo

condiciones controladas.
Tipos de ensayo de acuerdo con la
población estudiada: ensayo de campo
 Trabaja sobre poblaciones de individuos
saludables

 Objetivo: evaluar intervenciones preventivas

 Requiere un periodo de seguimiento bajo

condiciones controladas.
 ENSAYOS CLÍNICOS
CONTROLADOS
Grupo intervenido Desenlace

Asignación de Observación
la intervención controlada
(tiempo)

Grupo no intervenido
Desenlace
En términos de DAGs

A E D

U
Tratando de visualizar el escenario
contrafactual

El tono de gris representa el estatus de exposición

La x señala la presencia del desenlace

Modificado de Galea S. Set de diapositivas para el curso Principles of Epidemiology. Columbia University. 2014.
Tratando de visualizar el escenario
contrafactual

Los puntos amarillos representan un factor extraño a la asociación en estudio

Modificado de Galea S. Set de diapositivas para el curso Principles of Epidemiology. Columbia University. 2014.
Tratando de visualizar el escenario
contrafactual

Modificado de Galea S. Set de diapositivas para el curso Principles of Epidemiology. Columbia University. 2014.
ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO
 Inicia con el proceso de asignación aleatoria
de una intervención
 Requiere un periodo de seguimiento bajo
condiciones estrictamente controladas
 Requiere métodos de diagnóstico objetivos,
extraordinariamente exactos y precisos
 Puede hacer uso de técnicas especiales:
 Placebo
 Cegamiento
Placebo
 Sustancia o intervención médica “simulada”
 Tiene las mismas propiedades organolépticas
del principio activo bajo evaluación, pero
carece de efecto clínico
 Se utiliza para poder controlar el “efecto
placebo” (o nocebo)
 Las personas que reciben atención por parte
de los servicios de salud suelen sentirse mejor
que aquellas que no reciben ningún tipo de
atención
Cegamiento o enmascaramiento
 Tres partes involucradas: pacientes, personal
encargado de asignar o administrar el
tratamiento, personal encargado de
evaluar/analizar los resultados
 Estudio ciego: Al menos una de las partes no
conoce el status de exposición
 Doble ciego: Dos de las partes desconocen el
status de exposición
 Triple ciego: Todos desconocen el status de
exposición
Aspectos adicionales del diseño
 Quiénes deberían entrar al estudio?
 Qué exposición recibirá el grupo control?
 Cómo se garantizará la adherencia al
protocolo?
 Durante cuánto tiempo debería seguirse?
 Cómo medir el desenlace?
Fases de la investigación para el
desarrollo de nuevos medicamentos
 Fase I: Usualmente pequeños grupos de
voluntarios sanos. Objetivo: identificar dosis
óptimas, seguridad, farmacocinética. A
menudo son estudios no controlados
(descriptivos).
 Fase II: Información preliminar sobre eficacia
(individuos enfermos), mejor caracterización
de efectos secundarios (seguridad). Grupos
más grandes, grupos especiales.
Fases de la investigación para el
desarrollo de nuevos medicamentos
 Fase III: Etapa “final” antes de la
comercialización. Evalúan eficacia y
seguridad en grupos grandes (>100).
Típicamente ensayos controlados,
aleatorizados.
 Fase IV: Estudios post-mercadeo. Énfasis en
seguridad (efectos adversos infrecuentes,
farmacovigilancia). Usualmente en
condiciones “reales”, no condiciones
“controladas”. Efectividad.
Eficacia, efectividad, eficiencia
 Eficacia: Capacidad de una intervención para
lograr su objetivo, bajo condiciones
controladas o ideales.
 Efectividad: Capacidad de una intervención
para lograr su objetivo, bajo condiciones no
controladas, en el “mundo real”.
 Eficiencia: Capacidad de una intervención
para lograr su objetivo con utilización mínima
de recursos (optimización de recursos), o con
mínimo riesgo (optimización de riesgo).
Principios de la ética en
investigación en salud
 Autonomía y respeto por las personas:
Derecho a escoger libremente la participación,
la cesación de la misma, la aceptación de los
riesgos. Confidencialidad.
 Beneficencia y no maleficencia: “Primum non
nocere”. Preferencia por el beneficio del
paciente por encima del investigador.
 Justicia y equidad: Todos tienen derecho a
participar y a beneficiarse. Protección a
grupos vulnerables.
Principios de la ética en la
investigación en salud
 Código de Nuremberg (1947)

 Declaración de Helsinki (1964, 2008)

 Reporte Belmont (1978)

 Resolución 8430 de 1993

Consideraciones éticas sobre el tipo
de exposición y tipo de desenlace
 Equiparabilidad de las exposiciones
(“equipoise”)

Tomado de Holbrook, J. Intro Clinical Trials course. JHSPH.

Análisis del ensayo clínico controlado
 Análisis semejante a estudios de cohortes
 Razones de riesgos, razones de tasas
 Diferencias de riesgos o de tasas
 Análisis de sobrevida
 Adicionalmente suele calcular un estimador
especial:
 NNI = 1 / (Diferencia de riesgos)
 La diferencia siempre debe ser positiva
 Solo se calcula cuando la intervención produce un
resultado beneficioso
Tipos de aproximaciones al análisis
que se pueden usar en un enayo:
 Por protocolo: Los sujetos se analizan
solamente si cumplieron cabalmente con
todas las especificaciones del protocolo de
investigación, especialmente en lo
concerniente a la exposición.
 Por intención de tratar: Los sujetos se
analizan de acuerdo con el grupo en que
fueron asignados inicialmente,
independientemente de si continuaron o no en
dicho grupo.
TIPOS DE SESGO
 Confusión:
 Efecto placebo, cuando un grupo no recibe intervención
 Desenmascaramiento de la intervención
 Confusión residual

 Sesgo de información:
 Debido al uso de pruebas diagnósticas sub-óptimas
 Cuando no se utilizan técnicas de cegamiento puede
presentarse además un sesgo de información diferencial

 Sesgo de selección:
 Sesgo de voluntariado
 Pérdidas al seguimiento y entrecruzamiento de los sujetos
entre los grupos a comparar.
Limitaciones de los ensayos clínicos
controlados
 Son muy costosos y por tanto difíciles de
llevar a cabo

 Limitaciones por consideraciones éticas

 La población participante puede ser un grupo

muy selecto, diferente al total de la población

 Especial cuidado con el tratamiento de las

pérdidas de seguimiento y entrecruzamiento
de los grupos expuesto y no expuesto
Fortalezas
 Es uno de los tipos de estudio más fuerte para
establecer inferencias causales.

 Menos susceptible a sesgos que otros estudios

analíticos complejos.

 Mayor posibilidad de estandarizar las

mediciones y controlar las variables de
confusión.