Biología del cáncer

Biología tumoral
 El principio fundamental del cáncer asume que es un
fenómeno de múltiples fases.
 Las alteraciones genéticas se acumulan y diversifican,
en un sentido "darwiniano", y proporcionan a la célula
ventajas evolutivas de manera que la población que
adquiere mayores "ventajas" genotípicas y fenotípicas
produce los tumores malignos.
Oncogenes
Genes del cáncer
 Oncogenes ejercen una acción
positiva sobre el desarrollo
tumoral
 Genes supresores de tumores,
son la contraparte negativa, se
encargan de regular funciones
como la proliferación celular,
diferenciación, migración,
adhesión, formación de nuevos
vasos, sistema inmunitario y
muerte celular programada.
ONCOGENES
Oncogén Localización Función Prot que codifica
celular
erb-A ! Nuclear Receptor Receptor de hormona tiroidea
erb-B Membrana plasmática Cinasa de tirosina Receptor del factor de crecimiento
epiderm.

Fms/ sis /ros Membrana plasmática Receptor Receptor del CSF-1/ PDGF-R/insulina

src abl mos Citoplasma Cinasa de tirosina cinasa

raf Citoplasma Cinasa de serina-treon Cinasa

Ha-ras,Ki-ras ,N-ras Membrana plasmática GTP-asa Proteína G

Jun /fos Núcelo Factor de transcripción Factor AP-1

myc Núcleo Myc

reí Núcleo Reí

Bcl-2 Núcleo Evita la apoptosis Bcl-2

ONCOGENES

Oncogén Localización Función proteína

celular que codifica
Rb Núcleo Factor de transcripción pRb
p53 Núcleo Factor de transcripción p53
WT-r Núcleo Factor de transcripción WT-1
P16 Núcleo Inhibidor de ciclinas p16
APC Citoplasma Control de adhesión, APC
transmisión de señales

TGF-a Rll Membrana Receptor del factor de TGF-a Rll

crecimiento
Origen de los oncogenes y genes
supresores de tumores
 A principios del siglo xx se descubrió que ciertos retrovirus
tenían capacidad de generar tumores en animales y otros no.
 Aquellos capaces de inducir tumores tenían un gen adicional
normal y se concluyó que el retrovirus, a través de un
proceso natural y complejo, era capaz de incorporarlo a su
genoma
 El gen dentro del genoma viral, sufre cambios o mutaciones
que aumentan su función y cuando ese virus infecta otra
célula, ésta se transforma.
Origen de los oncogenes y genes
supresores de tumores
 El gen src. se halla en
todas las células
animales y humanas; la
proteína que codifica se
localiza en la región
submembranal y es una
cinasa que transmite
señales hacia el núcleo.
 En tumores como el de
colon, este gen está
mutado y la mutación le
confiere capacidad
oncógena por
incremento de su
función de transmisión
de señales.
oncogenes
 La citogenética ha
permitido identificar sitios
cromosómicos en donde
podría residir un
oncogén.
 el cromosoma Filadelfia
(translocación 9:22), del
cual, se identificó el
oncogén Bcr/Abl, un gen
quimérico cuyo producto
tiene actividad de cinasa
aumentada.
Genes supresores
 La existencia de genes supresores de tumores se
sospechó cuando se observó que al fusionar una
célula normal con una maligna, ésta perdía su
fenotipo maligno, y después de muchas divisiones
celulares readquiría sus propiedades malignas.
 El retinoblastoma, muestra consistentemente deleción
del brazo largo del cromosoma 13. en esta región se
halla un gen de susceptibilidad al retinoblastoma o Rb.
 En éste , Knudson propuso la teoría de dos golpes
(two hit hipótesis), que presupone que los genes
supresores de tumores se comportan como genes
recesivos, de tal manera que se necesita la
inactivación de los dos alelos para que se produzca el
tumor.
Gen RB
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES
E INACTIVACION DE GENES SUPRESORES

 Un protooncogén es un
gen que se encuentra en
forma normal en el
genoma, por ejemplo ras.
src, myc. Sin embargo,
cuando alguno de estos
protooncogenes sufre una
alteración que lo activa,
entonces se lo denomina
oncogén (el ras no mutado
se llama protooncogén; el
mutado oncogén).
Activación o inactivación de genes

Oncogenes Genes supresores

 Mutación  Mutación
 Amplificación  Deleción
 Traslocación  Hipermetilación
 Sobreexpresión  Secuestro de
proteínas virales
Biología molecular en el dx de
cáncer
 Inmunohistoquímica
 Citogenética
 PCR
 FISH (hibridación in situ fluorescente de
células en interfase
 Microhileras de DNA o DNAchips
Biología molecular en el tratamiento
del cáncer . supresión

Bloquean la expresión o función de

oncogenes
Blanco Actividad
BCR/ ABL LGC
Er2/neu Ca de mama
BCL2 LNH
C-myc Mama
Terapia de reemplazo
Restablecen la expresión
de genes supresores
Blanco Actividad
 BAX Ovario

 P53 Tumores sólidos cabeza y

cuello
 TRAIL Mama

 GMCSF Melanoma metastásico

 IL2 Melanomas, linfomas
Terapias suicidas

 Se introduce el gen de una enzima que

permite la activación de un profármaco
 Sólo las células que expresan la enzima
pueden procesar el fármaco y morir por
el efecto de éste ( desaminasa de
citosina, nitrorreductasa, HSV-1TK)
Patogénesis del cáncer
Patología

 El método esencial e indispensable para

el diagnóstico de las neoplasias es el
estudio histópatológico.
 Para un diagnóstico preciso y completo,
el patólogo requiere la información
clínica pertinente para correlacionar los
hallazgos histológicos.
Estudio histopatológico

 Permite conocer la estirpe de las células

neoplásicas, la extensión del tumor y
prever su comportamiento biológico.
 Factores pronóstico.
 En la mayoría de los casos, se recurre a
métodos auxiliares, entre ellos la
microscopía electrónica,
inmunohistoquímica, hibridación in situ y
estudios de biología molecular.
CRECIMIENTO TUMORAL

 Apariencia morfológica. Aumento del tamaño

de núcleo, perdida de la relación núcleo
citoplasma, distribución irregular de la
cromatina, prominencia de los nucleolos.
 Crecen mal distribuidas
 Crecen independientes o separadas
 Crecen si se inyectan en huésped apropiado
 No tienen vida limitada
Características morfológicas
celulares
 Pleomorfismo
 Hipercromatismo
 Células gigantes

•Displasia
•Múltiples mitosis
CINETICA CELULAR
 Sólo una parte de células tumorales están en ciclo
proliferativo en un momento dado (hasta un 30%)
 Menor en tumores de crecimiento lento
 El ciclo proliferativo varia de 2 a 3 días en tumores no
hematológicos y 1 día en los hematológicos.
 Hay perdida del equilibrio entre formación de nuevas
células y la muerte celular
 El crecimiento del cáncer depende de tres factores:
duración media del ciclo celular, fracción en
crecimiento y muerte celular.
 Tiempo potencial de duplicación. 3 a 20 días
 Tienen crecimiento exponencial
MUERTE CELULAR Y APOPTOSIS

 Necrosis. Respuesta pasiva al daño

celular
 Apoptosis. Muerte celular programa,
procesos activo de eliminación de
células del organismo
 La apoptosis se desencadena por
desequilibrio en señales de crecimiento,
daño de la membrana celular y el DNA
Características morfológicas
 Las células neoplásicas
asumen en mayor o menor
grado las características
morfológicas y funcionales
de las células normales del
órgano donde se
originaron.
 Es mayor en las
tumoraciones bien
diferenciadas, disminuye
en los cánceres
moderadamente
diferenciados, es mínima
en los poco diferenciados
y nula en las masas
indiferenciadas o
anaplásicas.
angiogénesis
 Es requerida cuando el
tumor rebasa.5 a 1mm
 Es estimulada por:
factor de crecimiento
derivado de plaquetas,
factor de crecimiento
fibroblástico básico, FC
endotelial vascular
 Se producen por las
propias células
tumorales
Diseminación de las neoplasias

 Invasividad local :
capacidad para
infiltrar la estructura
anatómica que
originó el tumor así
como órganos y
tejidos adyacentes
Metástasis

 Vía linfática y hematógena

 Pulmón, hígado y hueso
 Fases del proceso de metástasis:
1.- salida del tumor primario a la
circulación
2.- supervivencia en la circulación
3.- salida de la circulación
4.- migración hacia el espacio intersticial
Metástasis
 Es la característica más
impte de los tumores
malignos
 Depende de la
permeabilidad de los
vasos linfáticos y
sanguineos a céls
neoplásicas
 Colonias de céls
neoplásicas que no
tienen continuidad
directa con el tumor
primario
Metástasis

 Linfáticas
(neoplásias
epiteliales)
 Hematógenas
(sarcomas )
 Transcelómicas
(carcinomas)
Nomenclatura de las
neoplasias
Definiciones

 Displasia: Alteraciones en la
maduración
 Neoplasia. Crecimiento nuevo. Las
células neoplásicas que aparecen en un
grupo o masa componen el tumor.
 Neoplasia benigna. Permanece
confinada en su localización original
 Neoplasia maligna. Invade y destruye
estructuras. Da metástasis.
Estructura:

 Los tumores tienen dos componentes

estructurales:
a) Parénquima o elemento proliferante
b) Estroma : tejido conjuntivo, vasos
sanguíneos, nervios periféricos .
Los tumores se han clasificado de acuerdo
a la semejanza que guardan con las
células normales
Histogénesis de neoplasias
 Desdiferenciación: las células neoplásicas se
originan de células normales adultas, que se
transforman en células más primitivas
 Diferenciación de las neoplasias las
tumoraciones se derivan de células primitivas
multipotenciales con capacidad de desarrollar
cualquier línea
 Casi todos los cánceres se parecen alórgano
o tejido del cual proceden aunque existen
otros con tranformación aberrante tanto en
estructura como en función
Clasificación de los Tumores
Origen tisular benigno maligno ejemplos

Epitelial/glandular adenoma Adenocarcino Pulmón, tiroides

ma

escamoso Papiloma Carcinoma de Carcinoma de células

escamoso células escamosas de cervix
escamosas
Tejido conjuntivo Tipo de Tipo de tejido Osteoma,osteosarcom
tejido(oma) (Sarcoma) a

Tejido nervioso neurinoma blastoma Neurinoma del

acústico,
neuroblastoma
Células teratoma teratocarcinom Teratoma maduro/
germinales a coriocarcionoma
Pronóstico histopatológico
 El tratamiento del paciente con cáncer exige conocer
las características macroscópicas, histológicas,
citológicas, ultraestructurales o moleculares que
sirven como indicadores de su agresividad biológica
 Los factores pronósticos más comunes, una vez
considerado el tipo histológico y la variedad, son el
tamaño del tumor, la extensión y el estado en bordes y
lecho quirúrgico, presencia o ausencia de metástasis
en los ganglios linfáticos regionales, número de
ganglios con metástasis y existencia de rotura de la
cápsula del ganglio con invasión extracapsular
Factores pronósticos

 Otros factores son la profundidad de invasión

de la neoplasia primaria, grado de
diferenciación, porcentaje de necrosis
espontánea o derivada del tratamiento,
presencia o ausencia de infiltrado de linfocitos.
etc.
 Hay factores pronósticos particulares de cada
tipo de tumor, como la determinación de
receptores hormonales en el cáncer de mama.
Biopsia
 La biopsia es una muestra de tejido o células que se obtiene de
un tumor; con la intención de realizar el diagnóstico definitivo y
preciso de una neoplasia.
 Depende de que la toma y el procesamiento sean adecuados.
 De esta evaluación depende una parte del tratamiento
 Son incisíonales si representan un fragmento del tumor, o
 excisionales (cuando la muestra obtenida consiste en la totalidad
del tumor),
 por punción (si se introduce una aguja cortante en el seno del
tumor),
 por aspiración (cuando se utiliza una jeringa armada con una
aguja delgada para la obtención de material filológico).
 Las biopsias por punción y aspiración pueden recogerse en
forma directa o dirigirse mediante estudios de imagen.
Biopsia
 Una vez obtenida la biopsia debe fijarse con
rapidez en forrnaldehido
 En ocasiones se obtienen improntas del tejido
fresco o bien puede congelarse tejido para
estudios moleculares.
 Para estudios de inmunohstoiquímica es
preferible fijar la muestra en formol
amortiguado por unas cuantas horas.
 La biopsia debe acompañarse de una
comunicación personal entre el patólogo y el
clínico
Biopsia
 Los estudios transoperatorios que se realizan por medio de
improntas y cortes congelados son estudios que bajo ciertas
circunstancias son indispensables para el cirujano oncólogo.
Estos estudios ofrecen a menudo un diagnóstico rápido y
preciso, de tal suene que puede tomarse una decisión
terapéutica cuando el paciente aún está en la mesa de
operaciones. Sin embargo, este procedimiento tiene sus
limitaciones técnicas y de interpretación, por lo cual debe
solicitarse sólo en circunstancias adecuadas y debe haber una
estrecha comunicación entre el cirujano y el patólogo; en los
casos en que no haya certeza, el diagnóstico debe diferirse a
cortes definitivos. El patólogo debe estar siempre informado de
las implicaciones terapéuticas del diagnóstico. El estudio trán
sopera torio tiene las siguientes indicaciones:
Biopsia transoperatoria
tiene sus limitaciones técnicas y de
interpretación, por lo cual debe solicitarse sólo
en circunstancias adecuadas y debe haber
una estrecha comunicación entre el cirujano y
el patólogo. Indicaciones
1. Determinar si un tumor es maligno o benigno.
2. Precisar si los márgenes de resección son
adecuados.
3. Establecer si la biopsia es representativa y
útlil para el diagnóstico
4. Verificar o identificar el tejido removido
Biopsia transoperatoria
contraindicaciones
 El dx no altera la conducta quirurgica
inmediata
 El tejido está osificado o muy calcificado
 Muestra es muy pequeña
 Distorsión por congelación
 Se indica para satisfacer la curiosidad
del cirujano o adelantar el dx