Cuantitativa

&
Cualitativa
Sábado 24 08 2019

Juan Andrés castaño M.D

ANFOTERICINAS
&
CASPOFUNGINA
Viernes 16 de Febrero de 2018

Juan Andrés castaño M.D

Desacuerdo

• Que métodos emplear?

Métodos CUANTITATIVOS:

• Técnicas experimentales
• Aleatorias
• Técnicas “objetivas” :
• Análisis estadísticos multivariados, estudios de muestras, etc.

Métodos CUALITATIVOS:

• Etnografía
• Entrevistas en profundidad
• Observación participativa.
Desacuerdo

• Que métodos emplear?

Métodos CUANTITATIVOS vs CUALITATIVOS

• CAMPBELL y STANLEY
• Lo experimental :
• “el único medio de establecer perfeccionamientos sin el riesgo de prescindir de los antiguos
conocimientos en favor de novedades subjetivas

Métodos CUANTITATIVOS vs CUALITATIVOS:

• RIECKEN:
• “Los experimentos conducen a conclusiones causales más claras y aclara la naturaleza del
problema social estudiado”.
• “… la experimentación es el método preferible para obtener una información válida y fiable
sobre la cual proyectar programas sociales”
Desacuerdo

• Que métodos emplear?

A favor de Métodos CUALITATIVOS

• WEISS y REIN (1972), PARLETT y HAMILTON (1976) y GUBA (1978)

WEISS y REIN :

• La tradición cualitativa es superior al diseño experimental como

metodología para la evaluación de programas de «objetivos
amplios».
Desacuerdo

• Que métodos emplear?

PARLETT y HAMILTON:

• Los enfoques convencionales han seguido las tradiciones experimentales cuyo propósito
(irrealizado) de lograr plenamente “métodos objetivos” ha conducido a estudios que resultan
artificiales y de alcance limitado.
• Inadecuadas para ilustrar las áreas de problemas complejos
Desacuerdo

•Que métodos emplear?

GUBA (1978:

• Los Métodos Cuantitativos:

• “un modo de evaluación más apropiado y sensible que cualquier otro practicado en la
actualidad”.
¿Qué DETERMINA LA ELECCIÓN DEL MÉTODO DE INVESTIGACIÓN?
Que métodos emplear?
• La elección del método de investigación depende de:
• Las exigencias de la situación de investigación que se trate.

Los atributos de un paradigma:

• No se hallan ligados ni a los métodos cualitativos ni a los cuantitativos.

¿POR QUE NO EMPLEAR TANTO LOS MÉTODOS CUALITATIVOS COMO LOS CUANTITATIVOS?

• La elección del método de investigación depende de:

• Las exigencias de la situación de investigación que se trate.

ROMPIENDO PARADIGMAS:

• Elegir libremente
• Los evaluadores obrarán sabiamente:
• Si emplean cualesquiera métodos que resulten más adecuados a las necesidades de su
investigación, sin atender a las afiliaciones tradicionales de los métodos.
• En el caso de que ello exija una combinación de métodos cualitativos y cuantitativos, hágase
así pues.
LOS METODOS MIXTOS DE INVESTIGACION SOCIAL
La propuesta superadora de Charles Reichardt y Thomas Cook.

Reichardt y Cook
“…Es tiempo de dejar de construir muros entre los métodos y
empezar a construir puentes.
… El reto real es adaptar sin prejuicios los métodos de
investigación cualitativos y cuantitativos.
… Distinguir entre los dos usando etiquetas puede servir sólo para
polarizarlos innecesariamente. Dejando las etiquetas de lado, no tenemos
otra elección que ir más allá del debate de los métodos cualitativos y
cuantitativos”…

(Reichardt y Cook, 1986)

 Los Métodos Mixtos
Métodos Combinados de investigación

• Denzin lo define como:

«… un procedimiento orientado a documentar y contrastar
información según diferentes puntos de vista»
• Cuanto mayor grado de contraste, mayor será la fiabilidad de
las conclusiones alcanzadas.
 MÉTODOLOGÍA MIXTA

• Ceñido al denominado modelo mixto de investigación:

– El que más se ajusta a los propósitos del estudio.

Habermas:
“… los diseños científicos y los modos de hacer ciencia no son neutrales sino que
por el contrario, obedecen a una clara relación entre conocimientos e intereses”

Rubin y Kvale:
Esta metodología no solo se enfoca en datos estadísticos, sino que va más allá al
permitir la adquisición de un conocimiento rico y contextualizado del fenómeno a
investigar, favoreciendo la interpretación y la comprensión del sentido que los
entrevistados le dan a sus acciones. (Rubin, 1995 y Kvale, 1996).
GRACIAS…….
 MICOLOGÍA MÉDICA
HONGO
• Organismo eucariótico
- gr. eu = verdadero, auténtico
- kárion = núcleo.

• Perteneciente al reino Fungi

CLASIFICACIÓN
CARACTERISTICAS
 Características Hongos Bacterias
Tamaño Levaduras: 20-50 μm 1-5 μm
Mohos no definibles a causa de su tamaño indefinido
y de sus formas, pero mucho mayores que las
levaduras.

Núcleo Eucariótico Procariótico

Citoplasma Mitocondria, retículo endoplasmico No mitocondria o r.
endoplasmico
HONGOS Membrana Existencia de esteroles Sin esteroles (excepto micoplasmas)
citoplasmática
Vs
BACTERIAS Pared celular Glucanos; mananos; quitina, complejos proteicos Péptidos con ácidos muramicos, ácidos
telcoicos; algunas acido diaminopimelico
con glucanos y mananos

Metabolismo Heterotróficos, aeróbicos Aerobios obligados y facultativos y

anaerobios heterotróficos y autotróficos

Sensibilidad a los Sensibles a los polienos y griseofulvina. Sensibles a antibióticos

agentes químicos Resistentes a antibióticos

Dimorfismo Característica diferencial de algunos Ausente

 UNICELULARES MULTICELULARES

LEVADURIFORMES MULTICELULARES
(NO FILAMENTOSOS) (Miceliales)
 BENEFICIOS
Indus tria alimentic ia
(ques os , pan, alc ohol, E nz imas
indus triales , etc )
B iodeg radac ión
E c olog ía fores tal
(Mic orrizas )
L uc ha biológ ic a
(C ontrol de ins ec tos ,
nematodes )
Industria farmac e u t i c a
. (A ntibiótic os , F ito-hormonas )
 CONTENIDO
MICOLOGÍA MÉDICA.

•1. CARACTERÍSTICAS GENERALES

•2. ASPECTOS CLINICOS:

. MICOSIS
•2.1 CLASIFICACIÓN

•3. TERAPIA ANTIFUNGICA

CLASIFICACIÓN
 CONTENIDO
MICOLOGÍA MÉDICA.

•1. CARACTERÍSTICAS GENERALES

•2. ASPECTOS CLINICOS: .

•MICOSIS
• CLASIFICACIÓN

•3. TERAPIA ANTIFUNGICA

 Micosis Invasivas
Problema global

1.5 millones invasivas (IFIs)

Indices de mortalidad alta

Hasta 90%–95%
Mortalidad

• Depende de inmunocompetencia

Problema endémico:

• Blastomycosis e histoplasmosis :
• Midwestern USA
• Misisipi
• Ohio
• Coccidioidomycosis
• en el Southwestern USA

Paracoccidioidomycosis:

• Brasil
Mortalidad

• Depende de inmunocompetencia

Problema endémico:

• Blastomycosis e histoplasmosis :
• Midwestern USA
• Misisipi
• Ohio
• Coccidioidomycosis
• en el Southwestern USA

Paracoccidioidomycosis:

• Brasil
Se introdujo Anfotericina B
en 1959: Desoxicolato:

Más de 50 años:
• Golden Standar: 1°
Línea terapia en IFI
• Eficaz aunque MUY
tóxico.
Antibiótico polienico macrólido

Descubierto en 1956:

•E R Squibb and Sons

•Streptomyces nodosus:
•Río Orinoco en Venezuela.
 Complejo con sal biliar
deoxicolato (D-AmB),
AmB es insoluble en Dosis diaria máxima D-
forma coloide en agua
agua AmB
con partículas <0,4 μm
de diámetro

Mayoría no toleran
Hasta 1.5 mg / kg día
más de 0.8-1 mg / kg.
•ANFOTERICINAS
•LIPIDICAS
Complejo con:
• Fosfolípido cintas (ABLC)
• Discos de colesterol (ABCD)
• Liposomas unilamelares (L-AmB)

La encapsulación de AmB en liposomas:

• Reduce toxicidad
• Mejor eficacia clínica.
Dosis día:
• Más alta que D-AmB:
• 3 o 5 mg / kg para L-AmB y ABLC.
 Efectos L-AMB socio ideal
Uso L-AMB desde Llegada de nuevos Voriconazol elección
inmunomoduladores para terapia
1993 antifúngicos: para IFI:
de L-AMB: combinada:

L-AMB se sigue
empleando Razón para uso en
Prescripsión de L-AMB diariamente: pacientes que no Por tolerabilidad y
no cambia. toleran un exceso de seguridad
•Por amplio espectro,
tolerabilidad y eficacia inflamación.

Socio ideal:
•Equinocandinas:
•Comparten propiedades
inmunológicas
•Potencian un efecto
sinérgico.
 FORMULACIONES LIPÍDICAS DE ANFOTERICINA B

el complejo lipídico: Liposómica

• l-a-dimiristoilfosfatililcolina • fosfatidilcolina
• l-a-dimiristoilfosfatidilglicerol • Colesterol
Complejo lipídico y liposómica. • diestearoilfosfatidilglicerol.

Diferencia tamaño molecular Colesterol en liposoma:

• Grande complejo 1,6–11 mm
• Reducido liposomal 55-75 nm.
• Proporciona gran estabilidad:
diferencias evidentes en • por ello capaz de mantener en su
interior a la anfotericina B
farmacocinética. • Impidiendo su presencia libre en el
plasma
• Mayor tolerabilidad
 – Ausencia de colesterol
– Tiene l-a-dimiristoilfosfatililcolina
El complejo – Estabilidad depende de la temperatura
– Fosfolípido tiene una temperatura límite:
lipídico • 23ºC vs. 55ºC de liposómica
– Temperatura corporal:
• fuente potencial de inestabilidad del
complejo lipídico = riesgo de AmB libre.
Anfotericina B liposomal
• Disponible más de 20 años:
Ampliamente utilizado actualmente:
Amplio espectro
Eficacia
Tolerabilidad

• Ventajas sobre los Azoles:

No requiere monitoreo (TDM).
No interactúa con medicamentos.
No induce resistencia.
 • Efecto inmunomodulador:
– Otra ventaja lucha contra el IFI:
• Modula Rta Inflamatoria Excesiva
Anfotericina B • Socio ideal terapia combinada:
– Equinocandinas:
liposomal » Comparte propiedades
inmunológicas:
• Efecto sinérgico.
 •ANFOTERICINAS
•LIPOSOMALES

•Perfil Farmacológico
Distribución
Distribución

• 99% AmB plasmática se halla dentro de los liposomas.

• Anfotericina B libre: <1%
• El liposoma: elemento transportador aún dentro de las
células
• No libera AmB hasta que no se fija a las células fúngicas,
• Explica la baja toxicidad de esta formulación
 Mecanismo de Acción.
Unión al ergosterol de membrana

Formación de poros o canales:

- Permeabilidad y fuga potasio

El liposoma transfiere AmB a través de la pared a la membrana:

• Mayor afinidad de AmB para el ergosterol
• Transferencia liposoma más eficientemente a temperatura corporal.
 liposoma por si
sólo:
• Incapaz de romper
la membrana

Liposoma se fija
LIPOSOMA fuertemente a las
hifas

AmB unida al
liposoma:
• Rompe la membrana
L-AmB
•Tansferencia de AmB desde liposoma:
3 horas tras fijarce al hongo:
No rompe el liposoma.
Anemia inducida por AmB:

• Supresión de EPO en células tubulares.

• Inhibe HIF-1regulador de EPO

Uso de L-AMB:

Menor incidencia de anemia.

 Las
Perfil cinético Entre ellas y
formulaciones
diferente con D-AmB
de lípidos

Diferentes tamaños

Cargas eléctricas

Estructura lipídica
 Rápidamente captado
Preparacion lípidídica por macrófagos
ABLC : más grande • “Secuestrado” en SRE:
• Hígado y bazo.

Menor concentración
Mayor Vd y Clearance
plasmáticas vs D-AmB:
L-AmB
Menor reconocimiento y absorción por SMM:
• Pequeño tamaño
• Carga negativa

Cmax más altos:

• Más que ABLC, ABCD o D-AmB.

Pico plasmático mayor

Mayor curva concentración-tiempo (AUC)

L-AmB

t1/2 más corta, pero suificiente para:

• Una dosis día

• Vd más baja (Tabla 2) .

Cmax: 10-30 vs otras formulas.

Asociación preferencial L-AmB / HDL:

• Favorece AUC de L-AmB en sangre.

[fco]t = concentración total del fármaco:

• Mejor predictor eficacia antifúngica.

• L-AmB: liposomas = depósito prolongado de AmB

Liposomas:

• Interactuan directamente con hifas y las células huesped

 Concentraciones Tisulares Altas:
• Hígado
• Bazo.

Concentraciones Tisulares bajas:

L-AmB • Pulmón
• Riñón
• Miocardio
• Cerebro

Correlación Tejido afectado vs Tejido sano:

• Concentración 5x mayor vs pulmón infectado
 • A diferencia de los Azoles:
– No necesita monitoreo de niveles
L-AmB terapeuticos.
– Igual que equinocandinas.
 Resistencia azoles:
• Aspergillus
• Candida
Resistencia
Resistencia a AmB:
Antifúngica • Poco común en Candida
• Aspergillus :
Aún son susceptibles
 Mecanismos de Resistencia

Disminución del contenido de ergosterol.

Mutación génica:
• Pol1
• Pol2
• Pol3
• Pol5.
 Echinocandins

Clase más nueva de antifungicos

Tres aprobados:

• Caspofungin
• Micafungin
• anidulafungin.
 Echinocandins
Mecanismo de Acción:

• Afecta síntesis de la pared

• Inhibición de β -1,3-glucanosintasa

Tratamiento de IFIs

• Candidiasis invasiva
• Alternativa para aspergillosis
• Baja toxicidad
• Ideal para combinar con AmB:
• Sinérgica
• Aditiva
• No antagónica.
 Echinocandins

Ninguna actividad
contra Cryptococcus

Mala B.D por V.O

• Sólo disponible en
formulas IV.
 Origen de las equinocandinas

Disponibles en
1974 1989: 1990 2001:
el mercado:

1°
Aprobados en 1°. Caspofugina
equinocandina Caspofugina Micafungina
humanos (2001)
aislada:

2°.
Anidulafungina Micafungina
(2005)

3°
Anidulafungina
(2006)
Lipopéptidos semi-sintéticos:

• Productos de la fermentación de hongos

Las equinocandinas se derivan de

• Micafungina: Coleophoma empedri

• Anidulafungina: Aspergillus nidulans
• Caspofungina: Glarea lozoyensis .
 Mecanismo de acción
Pared Fungica: proteínas y polisacáridos

• Glucano
• Quitina

Brindan rígides y protegen de cambios osmóticos.

• Inhiben síntesis de Glucano

Glucano:

• Polisacárido más importante

• Produce lisis por edema

Ventaja:

• D-glucano no se encuentra en mamíferos

• Muy segura.
 • Actividad antifúngica:
– Candida.
– Aspergillus:
Caspofungina • Lisis hifa
• Inhibe crecimiento
• Inhibe división celular
 Mecanismo de acción.

Las equinocandinas son lipopéptidos

• Daños en la pared celular
• Inhibe la ß-1,3-D-glucano sintetasa

Inhibe síntesis del ß-1,3-D-glucano.

• fungicida para Candida
• fungistática para Aspergillus.

Induce edema y lisis celular

Mecanismo de resistencia:

Mutación gen FSK1:

• Glucanosintetasa menos susceptible a caspofungina
 Caspofungina

Fungicida: Fungistática:

Para todas las especies

de Candida
• Incluye resistentes a Aspergillus
itraconazol y a fluconazol:
• C. glabrata
 Farmacocinética:
• No se altera en pacientes IRC o diálisis
Caspofugina • No se modifica por:
Edad, género o raza.
• Se metaboliza en el hígado
Resistencia a equinocandina en Aspergilo:

Mutación gen FKS1:

• Codifica β-glucano sintasa

• Enzima objetivo de equinocandinas
 • Blastomyces dermatitidis
• Histoplasma capsulatum
Actividad
• Coccidiodes immitis
limitada: • Paracoccidiodes
brasiliensis

Caspofungina

• Cryptococcus
• Fusarium
Actividad
• Zigomicetos
nula: • Menos Glucano en su
membrana