ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS FOSFOLÍPIDOS

3-fosfatidilcolina (lecitina)

3-fosfatidiletanolamina
ESTRUCTURA DE ACIDOS GRASOS Y TRIGLICERIDOS

Acidos grasos saturados

No contienen dobles enlaces

Acidos grasos moninsaturados

Contienen un doble enlace

Acidos grasos poliinsaturados

Contienen dos o más dobles enlaces

Acido esteárico: CH3-(CH2)16-COOH

Acido oléico: CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

Acido linoléico: CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH

(18:2:9,12) ὼ6
 Todas las celulas nucleadas sintetizan colesterol
pero solo los hepatocitos y enterocitos pueden
eliminar efectivamente el colesterol, ya sea por la
bilis o a la luz intestinal.

Colesterol libre

LCAT
Lecitin colesterol acyl tranferasa
 ROL Y UTILIDAD DE LOS LÍPIDOS

 Bicapa de las membranas celulares y organelos

 Acidos grasos y trigliceridos como fuente de energía en el tejido
muscular y musculo cardíaco
 Colesterol: sustrato hormonal en la gónadas y suprarrenales

Funciones especializadas:

 Surfactante
 Formación de bilis
 Constitución de mielina
 Señalización intracelular
 Sintesis de prostaglandinas
 Ligandos de receptores nucleares
ESTRUCTURA DE LA SUPERFICIE DE UNA
LIPOPROTENA
ESTRUCTURA GENERAL DE LAS
LIPOPROTEINAS
DENSIDAD Y COMPOSICIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS
TAMAÑO COMPARATIVO DE LAS
LIPOPROTEINAS
COMPOSICIÓN DE LAS LIPOPROTEINAS

COL: TG 1:5
 FUNCIÓN DE LAS APOPROTEINAS

ApoAI : La apoproteína más abundante en la HDL

Activa LCAT

ApoAII: Implicada en la activación de la lipasa hepática

En algunas partículas HDL

ApoB100: Proteína estructural de las VLDL (4536 aa)

Ligando del receptor de LDL

ApoB48: Proteína estructural de Quilomicrones (2152 aa)

No es capaz de unirse al receptor de LDL
 FUNCIÓN DE LAS APOPROTEINAS

Apo CII: Cofactor de la enzima LPL (lipoproteína lipasa)

Se intercambia libremente entre lipoproteínas

ApoCIII: Aumentada en varias dislipidemias

Interfiere con el aclaramiento de lipoproteinas
ricas en trigliceridos
En hipertrigliceridemias severas la inhibición del
mRNA de ApoCIII reduce significativamente los
trigliceridos.
 APOPROTEINA E

ISOFORMAS: E2, E3, E4

Principal función: interacción con el receptor de LDL y

LRP-1 (receptor de remanentes de Qm)

Isoforma normal: E3
62% población E3/E3, 0.7% E2/E2, 23 % E3/E4, 1.9% E4/E4

Individuos E2/E2 en riesgo de ABETALIPOPROTEINEMIA

Indiviudos E4/Ex: riego x 3 de Enfermedad de Alzheimer

E4/E4: riesgo x 12
 RECEPTORES INVOLUCRADOS EN EL
METABOLISMO DE LOS LIPIDOS

1. RECEPTOR DE LIPOPROTEINAS DE BAJA DENSIDAD

Reconoce ApoB100 y ApoE

No reconoce ApoB48

2. PROTEINA 1 RELACIONADA CON EL RECEPTOR LDL (LRP1)

Reconoce ApoE pero no ApoB100

Conocido también como Receptor de ApoE o Receptor de
remanentes de quilomicrones.
Reconoce también a otras moléculas

3. SCAVENGER RECEPTORS
4. TOLL-LIKE RECEPTORS
 ENDOCITOSIS DEL COLESTEROL MEDIADO POR EL
RECEPTOR DE LDL

PCSK9 : proprotein convertase subtisilin-kexin 9

BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

CIRCULACION ENTERO-HEPÁTICA DEL COLESTEROL

Y ACIDOS BILIARES
 PSCK9
Proteasa secretada que promueve la
degradación del receptor de LDL.

o Mutaciones (gain-of-function) han sido

asociadas a hiperclesterolemia y
enfermedad coronaria.

o Sobreexpresión en ratones reduce la

cantidad de receptores LDL.

o Mutaciones (loss-of-function) en humanos

se asocian a mayor cantidad de receptores
LDL y menor riesgo de cardiopatía
coronaria.
 ENZIMAS Y PROTEINAS DE TRANSFERENCIA
INVOLUCRADAS EN EL METABOLISMO DE LIPIDOS

 LIPOPROTEINA LIPASA (LPL)

 La mayoría de lípidos llegan a los tejidos periféricos (musculo y

grasa) por la actividad de LPL.
Hidroliza triglicéridos y fosfolipidos de las lipoproteínas ricas
en triglicéridos. Aporte de acidos grasos pre-formados.
Insulina aumenta su actividad en tejido adiposo
Producida por adipocitos y miocitos es situada en la luz del
endotelio. GPIHBP1 sirve como plataforma para la lipólisis en el
plasma.

 LIPASA HEPÁTICA

Convierte IDL en LDL

Trata los remanentes de quilomicrones y a las HDL para que sean
captados por LRP-1
 ENZIMAS Y PROTEINAS DE TRANSFERENCIA
INVOLUCRADAS EN EL METABOLISMO DE LIPIDOS

 PROTEINA QUE TRANFIERE ESTERES DE COLESTEROL (CETP)

Transfiere esteres de colesterol a cambio de triglicéridos entre las HDL y

las VLDL , IDL y remanentes.

 LECITIN:COLESTEROL ACILTRANSFERASA (LCAT)

Circula en plasma asociada a HDL. Activada por ApoAI.

Esterifica el colesterol libre. La mayor parte del colesterol en las HDL tiene
este origen.
VIAS METABOLICAS DE LAS LIPOPROTEINAS
TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE FREDERICKSON DE
LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Aspecto del suero en un paciente con
triglicéridos de 3500 mg/dl.
 Xantomas eruptivos en
hipertrigliceridemia severa
Lipemia retinalis en hipertrigliceridemia
severa.
Xantoma tuberoeruptivo en
disbetalipoproteinemia
Xantoma palmar en disbetalipoproteinemia
Xantelasma y arco corneal en
Hipercolesterolemia familiar.
Xantelasma en
Hipercolesterolemia familiar
Hiperlipidemia familiar combinada
Paciente de 10 años de edad homozigote para una mutación del LDLR (HF).
Observar los xantomas anaranjados superficiales en rodillas, manos.
Xantomas en el talón de aquiles en
hipercolesterolemia familiar
 HIPERLIPIDEMIA

1. PRIMARIAS (GENÉTICAS)

Sobreproducción de lipoproteínas
Alteración de la remoción de las lipoproteinas
- alteración de una apoproteína
- alteración de un cofactor enzimático
- alteración del receptor de lipoproteinas

2. SECUNDARIAS

Enfermedades
Medicamentos
Estilo de vida
 HIPERLIPIDEMIA

IMPORTANCIA

MAYOR RIESGO DE ECVAE (ASCVD)

PANCREATITIS
HIPERTRIGLICERIDEMIA PRIMARIA
HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA
HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA
CAUSAS PRIMARIAS DE HIPERCOLESTEROLEMIA E
HIPERTRIGLICERIDEMIA
CAUSAS PRIMARIAS DE NIVELES BAJOS DE LIPOPROTEINAS QUE
CONTIENEN ApoB (LDL < 60 mg/dL)

DESORDEN GEN MANIFESTACIONES

CAUSAS PRIMARIAS DE HDL DISMINUIDA

 Mutaciones en APOA1
 Deficiencia familiar de LCAT
 Deficiencia de ABCA1 ( enfermedad de Tangier)
 Hipoalfalipoproteinemia primaria

CAUSAS PRIMARIAS DE HDL AUMENTADA

 Deficiencia de CETP
Homozigotos HDL-C > 150 mg/dL
 HIPERTRIGLICERIDEMIA SECUNDARIA

o DIABETES MELLITUS MAL CONTROLADA

o INSUFICIENCIA RENAL/ S. NEFRÓTICO
o HIPOTIROIDISMO
o VIH-SIDA
o OBESIDAD
o EMBARAZO ( niveles en 3er T 200%)
o SINDROME DE CUSHING
o ACROMEGALIA
 HIPERTRIGLICERIDEMIA SECUNDARIA

o GLUCOCORTICOIDES y CICLOSPORINA
o INGESTIÓN DE ETANOL
o DIETA RICA EN CARBOHIDRATOS
o ESTROGENOS EXÓGENOS (transdérmicos quizás no)
o TAMOXIFEN
o BETA BLOQUEADORES
o RETINOIDES
o ANTIRETROVIRALES (Inhibidores de proteasa)
o ANTISICÓTICOS
HIPERCOLESTEROLEMIA SECUNDARIA

o HIPOTIROIDISMO
o SÍNDROME NEFRÓTICO
o OBSTRUCCIÓN BILIAR
o DIURÉTICOS TIAZIDAS
o CICLOSPORINA
o AMIODARONA
o GLUCOCORTICOIDES
CAUSAS SECUNDARIAS DE HIPERCOLESTEROLEMIA E
HIPERTRIGLICERIDEMIA

o Diabetes mellitus
o Hipotiroidismo
o Glucocorticoides
o Inmunosupresores
o Inhibidores de proteasas
o Síndrome nefrótico
CAUSAS SECUNDARIAS DE HDL DISMINUIDA

 Esteroides anabólicos
 Retinoides
 Infección con HIV
 Infección por hepatitis C
HIPERTRIGLICERIDEMIA
 HIPERTRIGLICERIDEMIA

o Normal-- ------<150 mg/dL

o Leve-------------150 to 199 mg/dL
o Moderada------200 to 999 mg/dL
o Severa ----------1000 to 1999 mg/dL
o Muy severa--- > 2000 mg/dL
The Endocrine Society 2012
Normal………<150 mg/dL
Limítrofe……150-199 mg/dL
Alto…………..200-499 mg/dL
Muy alto…….> 500 mg/dL
NCEP ATP III , 2002
o Normal………………< 150 mg/dL
o Leve a Moderada….>150 y < 880 mg/dL
o Severa………………..> 880 mg/dL
European Atheroesclerosis Society, 2011
 HIPERTRIGLICERIDEMIA

Hipertrigliceridemia Familiar

 Poligénica
 Historia familiar
 Triglicéridos entre 200 – 500 mg/dl, LDL-C algo bajo, HDL-C bajo
 ApoB no está elevada ( contraste con FCHL)
 Con frecuencia acompañado-agravado por causas secundarias
 No asociado con aumento significativo de ECV
 Riesgo de pancreatitis
 HIPERTRIGLICERIDEMIA/HIPERCOLESTEROLEMIA

Hiperlipidemia Familiar Combinada

 Poligénica
Asociado a una sobreproducción hepática de VLDL
 TG 200-600 mg/dL, CT 200-400 mg/dL, HDL baja.
ApoB aumentada
Aumento importante del riesgo de eventos coronarios
Explica 30-50% de casos de cardiopatía coronaria familiar
prematura
Elevación de colesterol y triglicéridos o cualquiera de las dos por
separado. El patrón puede variar en el tiempo. Igual en
familiares.
Resistencia a la insulina y dislipidemia

Hipertrigliceridemia, aumento de ApoB

HDL baja
Aumento de LDL pequeña y densa
 PANCREATITIS POR HIPERTRIGLICERIDEMIA

En una serie reciente de 70 pacientes, el promedio de triglicéridos fue

de 4587 mg/dl.

Tres perfiles característicos:

1. Diabético mal controlado con historia de hipertrigliceridemia.

2. Una persona que abusa del alcohol y se le detecta
hipertrigliceridemia o suero lipémico en los exámenes de admisión.
3. Un paciente sin diabetes, que no es alcohólico ni obeso que tiene
hipertrigliceridemia por fármacos o dieta.
 TRIGLICÉRIDOS Y ATEROESCLEROSIS

Actualmente parece claro que los triglicéridos elevados se asocian de

forma independiente con el riesgo CV, especialmente de enfermedad
coronaria.

No se conoce todavía si esta asociación es causal, es decir, que la

hipertrigliceridemia cause ateroesclerosis. Los triglicéridos son un
componente menor de la placa de ateroesclerosis.

También es incierto si la reducción de los triglicéridos produce una

disminución del riesgo CV.
 TRIGLICÉRIDOS Y ATEROESCLEROSIS

La hipertriglicerdiemia tiende a estar asociada con otros

anormalidades que por si mismas predisponen a ateroesclerosis:

 Niveles bajos de HDL-C.

 Presencia de partículas LDL pequeñas y densas.
 La presencia de remanentes de lipoproteinas ricas en triglicéridos,
aterogénicas.
 Resistencia a la insulina
 Aumento de la viscosidad y coagulabilidad del suero.
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO
Triglicéridos > 1000

 La principal indicación del tratamiento es

prevenir pancreatitis (dieta baja en grasa y carbohidratos
simples, fibratos).

Triglicéridos < 1000

 La principal indicación de tratamiento es la reducción del

riesgo cardiovascular.
Mayoría con ECV requiere tratamiento (dieta,estatinas)
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO

150 – 999 mg/dl:

Terapia no farmacológica

Pacientes con ECV o equivalentes: < 500: estatinas

>500: fibratos+estatinas

Pacientes con menor riesgo CV: < 500: terapia no farmacológica

>500: estatinas
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO

TERAPIA NO FARMACOLÓGICA

 Pérdida de peso en pacientes con sobrepeso

 Ejercicio aeróbico
 Cambios en la dieta
 Evitar alcohol
 Dejar de fumar
 Evitar medicamentos que aumentan triglicéridos
 Estricto control glicémico en diabéticos
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO
DIETA

Triglicéridos < 500

Reducción de carbohidratos con alto valor glucémico

Azúcar refinado, jugos y bebidas con alto contenido en fructuosa.

La grasa dietética no es una fuente importante de triglicéridos

hepáticos y la grasa en la dieta no eleva los triglicéridos en ayunas
en la mayoría de personas.
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO

DIETA

Triglicéridos > 500

Reducción de carbohidratos con alto valor glucémico

Reducción drástica de la cantidad de grasa en la dieta.

 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO

TERAPIA FARMACOLÓGICA

No existen RCT´s que hayan evaluado directamente el efecto de

los fármacos para reducir triglicéridos en la prevención de EC en
pacientes con hipertrigliceridemia.
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO

Fibratos
 Reducen los triglicéridos en un 20-50 %. La reducción puede ser aún mayor en
casos con triglicéridos > 1000 mg/dl (70%). Aumentan HDL-C 5-20 %.

 Gemfibrozil aumenta el riesgo de toxicidad muscular causada por

las estatinas. Puede minimizarse empleando pravastatina o fluvastatina.
también rosuvastatina (dosis máxima 10 mg/día).
Fenofibrato es considerado un medicamento mas seguro.
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO

Fibratos
 Fibratos pueden aumentar el riesgo de pancreatitis en pacientes
con triglicéridos < 500 mg/dl. Aumentan la frecuencia de colelitiasis.

 Interfieren con el metabolismo de warfarina (reducir 30% dosis de W) y de

algunos fármacos hipoglucemiantes. Pueden aumentar la creatinina. Usar con
cuidado en pacientes con IRC.
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO
Ácidos grasos omega-3/Aceite de pescado:

Suplementos de 3-4 gramos diarios o más de concentrados de ácidos grasos

omega-3 (EPA/DHA) reducen la producción hepática de VLDL y pueden
reducir los triglicéridos hasta entre 30-50%.

La cantidad de cápsulas diarias depende del contenido de AG omega-3 1.

Pueden alargar el tiempo de sangrado.

(1) 1 cápsula puede contener de 200 a 950 mg de EPA y DHA.

 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO

Ácido nicotínico

A dosis de 1.5 – 2.0 gramos reduce los triglicéridos entre 15-25%.

En pacientes diabéticos puede deteriorar la tolerancia a la

glucosa.

Aunque un ensayo clínico sugirió alguna reducción en la

mortalidad en prevención secundaria, ensayos recientes grandes
han generado serias dudas sobre su eficacia y seguridad.

Fármaco de tercera linea en el tratamiento de la

hipertrigliceridemia.
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
TRATAMIENTO

TAMIZAJE A FAMILIARES
Se recomienda, en pacientes con triglicéridos
> 500 mg/dl que no tienen ningún factor
secundario.

Valorar a familiares de primer grado niveles de

triglicéridos en ayunas.
HIPERCOLESTEROLEMIA
 PAPEL DEL LDL COLESTEROL EN LA ATEROESCLEROSIS

Cuatro líneas de evidencia que sugieren que LDL es clave en el infarto

cardíaco

I. Epidemiología observacional
Estudio Framingham del Corazón- niveles de LDL colesterol directamente
relacionados con el riesgo de cardiopatía coronaria.

II. Genética Humana

Individuos que tienen mutaciones que elevan el LDL colesterol tienen mayor
riesgo de ataques cardíacos prematuros

III. Estudios Experimentales

Aumentar las LDL (en ratones) a través de manipulación genética conduce a
ateroesclerosis

IV. Estudios randomizados controlados en humanos

Las drogas que reducen el LDL colesterol han demostrado reducir los infartos
cardíacos.
Riesgo de mortalidad por CC por nivel de
colesterol. Estudio MRFIT 1986.
PRAVASTATINA PARA LA PREVENCIÓN PRIMARIA DE EC
Estudio WOSCOPS, 1995

Colesterol total promedio 272 mg/dl

 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (FH)

Autosómica dominante
Mutaciones en el gen del receptor de LDL (>1600)

FH en Heterozigotes

 Frecuencia poblacional: 1 en 250 individuos

 LDL-C elevado (usualmente 200-400 mg/dL) y triglicéridos normales
 Historia familiar de cardiopatía coronaria prematura
 50% probabilidades de tener un infarto cardíaco < 60 años
 La secuenciación del gen de LDL para el diagnóstico ?
 Tratamiento agresivo para reducir el LDL-C, desde la infancia
 Fármacos: dieta, estatinas, inhibidores de PCSK9, inhibidores de la
absorción de colesterol, secuestradores de ácidos biliares, aféresis.
 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (FH)

FH en Homozigotes

 Menos frecuente
 Formas
receptor negativo
receptor defecutoso

 LDL-C elevado (400 a > 1000 mg/dL)

 Xantomas cutáneos en las extremidades, en la infancia
 Sobrevida raro > 20 años (ECVAE severa)
 Deben ser tratados agresivamente para retrasar la ECV
 Opciones: estatinas, drogas que reducen la síntesis hepática de
VLDL ( inhibidor de MTP, oligonucleótido anti-sentido para ApoB,
Inhibidores de PCSK9, aféresis plasmática, transplante hepático.
 TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

Los pacientes con CC, ECV o con un riesgo para ECV > 20%
en 10 años se benefician claramente del tratamiento con
estatinas, en un amplio rango de valores de LDL-C basales.

Los pacientes sin ECV tienen generalmente un riesgo

menor y variado de eventos cardiovasculares. El beneficio
del tratamiento es menor que cuando hay ECV.
 EFICACIA DE LAS ESTATINAS EN LA PREVENCIÓN
PRIMARIA DE CARDIOPATIA CORONARIA

En cuatro grandes estudios de prevención primaria, el

tratamiento con drogas hipocolesterolemiantes durante 5-
7 años redujo el riesgo de eventos coronarios en
aproximadamente un 30% (IC95% 20% a 38%), en
pacientes con un rango amplio de LDL-C.
La reducción absoluta del riesgo con farmacoterapia
depende del riesgo de base que la persona tenga.
La magnitud del beneficio es menor que en prevención
secundaria.
 VALORACIÓN INDIVIDUAL DEL RIESGO

Para determinar si el tratamiento con estatinas está justificado, es

decir, que hay mayor beneficio que riesgo (costos, efectos
adversos) debe estimarse el riesgo individual de ECV.

1. Framinghan Risk Score Calculator

2. American Heart Association/American College of Cardiology

(AHA/ACC) Pooled Cohort Equations CV Risk Calculator

El médico y el paciente deben valorar si la reducción del riesgo

relativo de 20-30% se traduce en una reducción absoluta de ECV
que justifique el empleo de estatinas.
 TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

Paciente mujer de 45 años, normotensa con colesterol

total de 240 mg/dl y HDL-C de 40 mg/dl tiene un riesgo
de infarto de miocardio en 10 años de 1%. Con estatinas,
durante diez años el riesgo se reduce a 0.7-0.8%.

Paciente varón de 60 años, normotenso con colesterol

total de 240 mg/dl y HDL-C de 40 mg/dl tiene un riesgo a
10 años de infarto de miocardio de 15 %. Con estatinas,
durante diez años, su riesgo se reduce a %.
 RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES

Debe hacerse tamizaje rutinario de dislipidemias y

tratar niveles anormales ?

SI Varones > 35 años.

Mujeres > 45 años, que tengan un mayor riesgo de CC.

SI Varones de 20-35 años y mujeres 20-45 años, si

si tienen un mayor riesgo de CC.

Adultos jóvenes (varones, 20-35 años – mujeres,

? 20-45 años) si no tienen un mayor riesgo de CC.