Epilepsia

Epidemiologia

Prevalencia: 1,5 a 57 casos por 1.000

Hab. (1% de la poblacin General)
Crisis Generalizadas: 30-40%
Crisis Parciales: 45-65 %
Sexo masculino
Niveles socioeconmicos bajos
Edad: ms frecuente en la primera
dcada de la vida y a los 50 aos
Disminuye la esperanza de vida
Epilepsia - Importancia
La epilepsia altera, en forma dramtica, la calidad de
vida del individuo, se acompaa de un alto grado de
discapacidad y cuando no es controlada de manera
adecuada, interfiere profundamente con:
El desempeo laboral
Escolar
Social.
ANTIEPILEPTICOS
 Clasificacin.

1. Antiepilpticos 2. Nuevos
clsicos: antiepilpticos:
Fenobarbital - Lamotrigina
(barbitrico) Gabapentina
Primidona Vigabatrina
Fenitona Tiagabina
Carbamacepina Topiramato
Acido valproico Oxcarbamacepina
Etosuximida Levetiracetam
Benzodiacepinas. Felbamato
DIFERENCIAS? Pregabalina
 Fisiopatologa y mecanismo de
accin de los antiepilpticos

Las neuronas localizadas en el foco epileptognico

sufren fenmenos de despolarizacin de membrana, con
aparicin de potenciales de accin repetitivos y
sostenidos, tanto durante la crisis como en el intervalo
interictal.

En la gnesis de tales fenmenos interviene

activamente:
Glutamato, neurotransmisor excitador que interacta
con varios tipos de receptores postsinpticos:

Receptor NMDA (N-metil-D-Aspartato): compuerta

para la entrada de iones sodio y calcio, los cuales
contribuyen a la despolarizacin sostenida de la
membrana celular
 El bloqueo selectivo de los receptores glutaminrgicos es una
estrategia efectiva para el control de la epilepsia:
NMDA o
Tipo kainato,
Logra inhibir la generacin de potenciales postsinpticos excitadores.
 Otra alternativa para impedir la generacin y
diseminacin de las descargas:
hiperpolarizar la neurona mediante la activacin de
receptores tipo A para cido gamma aminobutrico
(receptores GABAA) que permiten el paso de iones
de cloro al interior de la clula, disminuyendo el
potencial de reposo y tornando la membrana
menos excitable (hiperpolarizacion negativa).

Un efecto similar se obtiene sobre los

receptores GABA tipo B (GABAB), los cuales
estn ligados a protenas G de membrana y
al ser activados, indirectamente promueven
la apertura de los canales para salida de
potasio.
 Generacin de potenciales postsinpticos inhibidores:
El neurotransmisor GABA activa dos tipos diferentes de receptores
produciendo entrada de cloro y salida de potasio lo cual hiperpolariza la
membrana hacindola menos excitable
 Otra forma para controlar las crisis epilpticas consiste
en favorecer la accin de los mecanismos inhibidores
normales, mediados por cido gamma aminobutrico
(GABA).
Benzodiacepinas y barbitricos, activan los
receptores GABAA.

Otra estrategia consiste en aumentar los niveles

disponibles de GABA en la terminal sinptica:
Vigabatrn, bloquea la enzima GABA transaminasa
(encargada de degradar dicho neurotransmisor)
Tiagabine, inhibe los procesos de recaptacin,
aumentando la disponibilidad de GABA en la sinapsis.

Se puede tambien incrementar de la eficacia de las

sinapsis gabargicas:
Acido valproico, topiramato y gabapentna.
 Benzodiacepinas, barbitricos, vigabatrn y tiagabine favorecen
la actividad gabargica (aumentando la inhibicin de las
neuronas que generan las descargas paroxsticas).
Medicamentos clsicos
Objetivo del tratamiento farmacolgico de
la epilepsia: Reducir al mximo la
frecuencia e intensidad de las crisis, con el
mnimo de efectos colaterales.

Medicamentos como fenobarbital,

primidona, carbamacepina, fenitona,
etosuximida, clonazepam y cido
valproico, han constituido por dcadas
alternativas disponibles en el arsenal
teraputico neurolgico.
 Farmacos antiepilepticos clsicos
Medicamen Mecanismo de Indicacin
to accin
Fenobarbital Receptores GABA Crisis parciales y tonicoclonicas
generalizadas. Crisis neonatales y
estatus epileptico.
Primidona Receptores GABA Crisis parciales y tonicoclonicas
generalizadas
Fenitoina Canales de sodio Crisis parciales y tonicoclonicas
generalizadas. Estatus epileptico.
Carbamacepi Canales de sodio Crisis parciales y tonicoclonicas
na generalizadas
Acido Canales de sodio Epilepsias generalizadas y crisis
valproico parciales.
Etosuximida Corrientes T de Ausencias.
calcio
Clonazepam Receptores GABA Epilepsia mioclonica, sindrome de
Lennox-Gastaut, espasmos infantiles,
estatus epileptico.
Nuevos frmacos

META ACTUAL: Controlar la enfermedad por

completo y sin efectos farmacolgicos adversos.
Pocas veces alcanzada, entre 25% y 30% de los
pacientes son refractarios a los esquemas
tradicionales.
Con la introduccin de nuevos antiepilpticos,
muchos de los enfermos anteriormente
intratables AHORA pueden ser controlados.
Felbamato, oxcarbacepina, lamotrigina,
vigabatrn, clobazam, gabapentna, topiramato,
levetiracetam, tiagabine, zonisamida y stiripentol.
 Nuevos antiepilpticos
Medicamento Mecanismo de accion

Felbamato Potencia la inhibicin mediada por GABA

Bloquea los receptores NMDA

Gabapentin Potencia sinapsis gabaergicas

Vigabatrin Inhibicin de la enzima GABA transaminasa

Oxcarbacepina Bloquea canales rapidos de sodio

Lamotrigine Reduce la liberacin de glutamato.

Bloquea los canales de sodio

Clobazam Agonista de receptores GABA

Topiramato Antagonista de receptores de kainato y

bloquea los canales de sodio

Tiagabine Inhibidor de la recaptacion de GABA

Mainly: modulation of voltage activated ion channels, potentiation of
GABA, and
inhibition of glutamate
 Principal Mechanisms of Action of the New Antiepileptic Drugs
LaRoche S., Helmers S. JAMA, February 4, 2004Vol 291, No. 5 605
LEVETIRACETAM
Analogo etilado de Piracetam
Levetiracetam es enantimero nico,
es (-)-(S)-a-eti8l-2-oxo-1-pirrolidino
acetamida.
Farmacocinetica
Es rpida y completamente absorbido
despus de la administracin oral.
Farmacocintica lineal e invariable en el
tiempo, con baja variabilidad intra e
interpersonal entre 500 mg y 5000 mg.
Vida media 6 a 8 horas. Aumenta en
ancianos, y en sujetos con funcin renal
alterada.
NO produce interacciones farmacocinticas
con otras drogas.
Presenta escasa unin a protenas (< 10 %)
y su volumen de distribucin es cercano al
volumen del agua intra y extracelular.
Absorcin y Distribucin

Absorcin es rpida, peak plasmtico 1

hora despus de su administracin oral
en ayuno.
La comida no afecta el grado de
absorcin.
La biodisponibilidad es de un 100 %.
Equilibrio farmacolgico se alcanza 2
das despus de comenzada la
administracin oral 2 veces al da.
 Metabolismo y excrecin
No es extensamente metabolizado en humanos.
Va de metabolizacin ms importante (24 % de la dosis) es
la hidrlisis enzimtica.
No depende del citocromo P450 heptico, y el 66 % de la
dosis es excretado sin cambios qumicos por la orina.
Los metabolitos de levetiracetam no presentan actividad
farmacolgica y son excretados por va renal (filtracin
glomerular con reabsorcin tubular parcial).
Interaccin entre Levetiracetam y
otros AEDs
Levetiracetam no altera las concentraciones de otras AEDs, y
estas tampoco influencian la farmacocintica de
Levetiracetam: Fenitona, carbamazepina, cido valproico,
fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona
Anticonceptivos orales
No tiene influencia en la farmacocintica de Levetiracetam. No
existe alteracin de eficacia anticonceptiva y
anticonvulsivante.
Digoxina
No afecta la farmacocintica de digoxina, y esta no tiene
influencia sobre la farmacocintica de Levetiracetam.
Warfarina
Levetiracetam no afecta la frmaco-cintica de warfarina, ni
afecta el tiempo de protombina. Warfarina no afecta la
farmacocintica de Levetiracetam.
Probenecid
No afecta la farmacocintica de Levetiracetam.
 Poblaciones especiales
Ancianos
El clearence disminuye en un 38 % y la vida media aumenta en
2,5 horas en pacientes ancianos respecto de adultos sanos.
Peditricos
La seguridad y efectividad de Levetiracetam en pacientes
menores de 16 aos no ha sido an establecida.
Insuficiencia renal
Se reduce la filtracin en:
40% en pacientes con alteracin leve (CLcr= 50-80 ml/min)
50% en pacientes con alteracin moderada (CLcr= 30-50
ml/min)
60% en pacientes con alteracin severa (CLcr<30 ml/min).
Alrededor del 50% de Levetiracetam es removido durante la
hemodilisis de 4 horas.
Las dosis deben ser reducidas en pacientes con alteracin de la
funcin renal, y se deben administrar dosis suplementarias
despus de la dilisis.
Insuficiencia heptica
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteracin
heptica.
 Metanlisis de la eficacia de los nuevos frmacos
antiepilpticos

Valoran la respuesta como reduccin del nmero total de crisis superior

al 50%

Las OR ms altas indican mayor eficacia.

REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
 Mecanismo de accin
Levetiracetam previene selectivamente la
hipersincronizacin del estallido epileptiforme y la
propagacin de la actividad convulsiva:

Bloquea los Canales de Ca++ de alto voltaje, reduciendo

en esta forma el potencial de convulsin.

Revierte la inhibicin de corrientes de Cl-, dependientes

de GABA y Glicina

Inhibe las corrientes de K+ de rectificacin retardada

En resumen, Levetiracetam tiene una accin selectiva

sobre los patrones anormales de actividad neuronal,
actuando por un mecanismo diferente al de los dems
AEDs
Indicaciones y Uso

Levetiracetam est indicado en los

pacientes adultos con epilepsia, como
terapia concomitante en el tratamiento de
las crisis convulsivas de inicio parcial, con
o sin generalizacin secundaria.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad
 Precauciones y advertencias
Si se ha de suprimir la medicacin con Levetiracetam se
recomienda retirarlo de forma gradual.
Pacientes con insuficiencia renal pueden requerir un
ajuste de la dosis.
No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con
insuficiencia heptica leve a moderada.
EMBARAZO
No debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea
estrictamente necesario.
LACTANCIA
No se recomienda la lactancia natural durante el
tratamiento.
FENOBARBITAL (PB)

Ventajas: una toma diaria; muy barato; forma parenteral,

que permite iniciar el tratamiento por va intravenosa y
alcanzar niveles sricos teraputicos con rapidez.
Inconvenientes: cintica desfavorable; es inductor e
inducido por otros, con frecuentes interacciones
farmacocinticas. Efectos adversos con mucha frecuencia,
de tipo excitador con niveles sricos < 20 mg/L, o de tipo
depresor con niveles > 30 mg/L. Puede afectar las
funciones cognitivas en nios tratados crnicamente con
PB.
 FENITONA (PHT)
Ventajas: eficaz en crisis focales y secundariamente generalizadas con
dos tomas diarias; puede instaurarse de manera rpida con la forma
parenteral.

Inconvenientes: es el FAE con cintica ms desfavorable, dosis

dependiente creciente, y puede pasar de concentraciones plasmticas
teraputicas o subteraputicas a concentraciones txicas por aumentos
muy leves de la dosis de frmaco, lo que obliga a utilizar nomogramas
para su adecuada dosificacin. Es muy inductor y muy inducido por
numerosos frmacos. Frecuentes efectos adversos, tanto sobre las
funciones cognitivas, como de tipo cosmtico hipertricosis, hiperplasia
gingival. Con niveles txicos pueden inducir una encefalopata, con
afectacin de la conciencia y convulsiones, que pueden confundirse con
ineficacia del frmaco y motivar el aumento de la dosis de PHT, lo que
empeora ms todava el curso clnico.
 PRIMIDONA (PRM)

Ventajas: caractersticas anlogas al PB, pero con mejor

tolerabilidad, al parecer porque la propia PRM contrarresta
de algn modo los efectos negativos del PB, principal
metabolito del frmaco. Es eficaz en crisis focales y
tonicoclnicas generalizadas, pero tambin en algunas
crisis mioclnicas. Dos tomas diarias.
Inconvenientes: cintica desfavorable, por ser inductor e
inducido por otros frmacos, lo que condiciona
interacciones. Efectos adversos similares, pero menos
frecuentes que los del PB.
CARBAMACEPINA (CBZ)
Ventajas: muy eficaz en crisis focales, con la
administracin generalmente de dos tomas diarias.
Inconvenientes: tres tomas diarias en algunos
pacientes, en los que dos tomas inducen efectos
adversos fluctuantes, coincidentes con las
concentraciones mximas de CBZ mareo, diplopa.
Cintica desfavorable, con autoinduccin de su
eliminacin en tratamiento crnico, por lo que debe
esperarse un mes para alcanzar el nivel plasmtico
estable y poder analizarlo con fiabilidad. Interacciones
muy frecuentes. Metabolito txico epxido-CBZ cuya
proporcin puede aumentar al asociarlo con algunos
FAE, aunque no se incremente el nivel srico de CBZ.
Exantema hasta en 20% de pacientes durante las
primeras semanas de tratamiento. Leucopenia
ocasional en tratamiento crnico. Empeoramiento en
algunos nios con epilepsias rolndicas, con riesgo de
inducir estado elctrico durante el sueo.
 VALPROATO (VPA)
Ventajas: nico FAE clsico de amplio espectro, eficaz potencialmente
en todos los tipos de crisis, focales y generalizadas, en espasmos
infantiles del sndrome de West, en crisis mioclnicas y en el
sndrome de Lennox-Gastaut. Dos tomas diarias. Formas peditrica y
parenteral.

Inconvenientes: cintica no lineal, dosis dependiente decreciente, por

reducirse la ligazn a las protenas plasmticas. Frecuentes
interacciones. Efectos adversos iniciales transitorios nuseas,
vmitos, dolor abdominal y efectos a largo plazo aumento de peso,
trastornos menstruales, alteraciones del cabello, temblor,
fluctuaciones de las transaminasas hepticas, hiperamonemia y
somnolencia con dosis elevadas.
 BENZODIACEPINAS (clobazam
CLB, clonacepam CZP)
Ventajas: amplio espectro teraputico, potencialmente eficaces en
todos los tipos de crisis. Dos tomas diarias. Cintica favorable,
escasas interacciones. Forma parenteral del CZP.

Inconvenientes: eficacia discreta; se deben asociar siempre a los AE

mayores. Desarrollo de tolerancia a los 3-4 meses de su
administracin, que no mejora o incluso empeora con el aumento de
la dosis. Frecuentes efectos adversos: sueo, hipotona muscular,
cansancio, broncorrea, alteraciones de la conducta, afectacin de
las funciones cognitivas especialmente la atencin y la memoria.
Potenciacin de los efectos depresores de PB, PRM y VPA.
 VIGABATRINA (VGB)
Ventajas: cintica muy favorable. Eficaz en pacientes con crisis focales y en nios
con espasmos del sndrome de West, especialmente en los condicionados por
esclerosis tuberosa. Cmodo en politerapia, porque slo induce ligeramente a la
PHT, cuyo nivel plasmtico reduce en un 25%. Dos tomas diarias. Forma peditrica.

Inconvenientes: aumento de peso y del apetito, especialmente asociado a VPA;

reacciones psicticas, aunque mucho menos frecuentes de lo que se consider al
principio. Un efecto adverso grave es la reduccin perifrica del campo visual, que
se produce en 15,4% de nios y en 22,6% de adultos que toman VGB, y se detecta
todava en 5,9% de nios y en 16,2% de adultos que tomaron previamente el
frmaco, lo que indica una reversibilidad del efecto txico, al menos en muchos
casos. Por esta problemtica, la VGB se debe administrar exclusivamente en nios
con sndrome de West sintomtico y en pacientes con crisis focales rebeldes a los
otros frmacos, y realizar peridicamente campimetras, cuando tienen edad y
capacidad para colaborar.
 LAMOTRIGINA (LTG)
Ventajas: amplio espectro, eficaz en crisis focales y generalizadas, tanto
las convulsivas como las no convulsivas (ausencias), aunque con
posibilidad de empeoramiento de algunos pacientes con epilepsias
mioclnicas. Una o dos tomas al da. No induce a otros FAE ni a los
anticonceptivos orales. Eficaz en otras patologas: dolor neuroptico,
migraa, estados bipolares.
Inconvenientes: debe instaurarse muy lentamente, a lo largo de 8-10
semanas, para obviar fenmenos de hipersensibilidad cutnea que, en
algunos casos, pueden ser muy graves, y se han identificado como
factores predisponentes: tratamiento simultneo con VPA, inicio con dosis
altas de LTG y de manera brusca. La LTG se modifica por frmacos
inductores enzimticos, lo que modula sensiblemente su dosificacin en
politerapia y justifica la existencia de diversas formas de presentacin del
frmaco.
 GABAPENTINA (GBP)
Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales. Cintica muy
favorable, sin interacciones farmacocinticas, muy cmoda
cuando se asocia con otros frmacos, til en ancianos, que
suelen tomar otros frmacos simultneamente. Eficaz en otras
patologas: dolor neuroptico, estados bipolares, migraa, etc.

Inconvenientes: cintica dosis dependiente decreciente, lo que

previene de posibles intoxicaciones por sobredosis, pero obliga
a incrementar considerablemente la dosis diaria de GBP, hasta
2.400 mg diarios en nios y 3.600 mg o ms en adultos. Tres
tomas diarias. Empeoramiento de las mioclonas.
 TOPIRAMATO (TPM)
Ventajas: cintica aceptable, con interacciones que tienen poca repercusin
clnica; amplio espectro teraputico; dos dosis diarias. Eficaz en otras
patologas: dolor neuroptico, migraa, estados bipolares, etc.

Inconvenientes: introduccin lenta, a lo largo de 8 semanas, pare evitar la

repercusin sobre las funciones cognitivas. Durante los 6 primeros meses de
tratamiento, el TPM puede reducir el apetito y el peso corporal. A medio
plazo, parestesias en manos y pies, especialmente en monoterapia, que
pueden mitigarse u obviarse con la ingestin de muchos lquidos. Con dosis
excesivas de TPM o en algunos pacientes con especial sensibilidad al
frmaco, afectacin de las funciones cognitivas, especialmente de la
habilidad verbal. A largo plazo, riesgo de litiasis renal, efecto adverso
excepcional, casi exclusivo de personas con litiasis renal previa.
TIAGABINA (TGB)
Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales, aprobado
exclusivamente para su utilizacin en politerapia, con
buena tolerabilidad a corto y a largo plazo.

Inconvenientes: para mejorar la tolerabilidad inicial sobre

SNC debe introducirse lentamente, durante 8 semanas.
Tres tomas diarias. Riesgo de inducir estado no
convulsivos. No hay forma peditrica.
OXCARBACEPINA (OXC)
Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales. Induce
exantemas con mucho menos frecuencia que CBZ, a la que incluso
puede sustituir en muchos casos cuando produce esos sntomas
de hipersensibilidad. Por esto y por su cintica ms favorable,
puede introducirse con ms rapidez que la CBZ, y se maneja mejor
en politerapia, al tener menor capacidad para interaccionar con
otros frmacos. No produce leucopenia. Dos tomas diarias. Forma
peditrica.
Inconvenientes: ocasionalmente produce hiponatremia, que es
excepcional en nios, lo que hace recomendable el control del
sodio plasmtico en algunos pacientes, especialmente en los
ancianos. Exantema en 5-10% de casos. Aunque tiene menos
interacciones que la CBZ, reduce tambin la eficacia de los
anticonceptivos orales.
 LEVETIRACETAM (LEV)
Ventajas: es el FAE con la cintica ms prxima a la ideal. No
induce ni se induce por otros frmacos, tampoco por los
anticonceptivos orales, lo que permite su cmoda utilizacin
en politerapia. Buena tolerabilidad. Indicada, de momento, en
pacientes mayores de 16 aos con crisis focales de cualquier
tipo. Parece eficaz en crisis mioclnicas y en otros tipos de
crisis. Dos tomas diarias. Efectos estimulantes en algunos
casos.

Inconvenientes:puede ocasionar somnolencia inicial, por lo

que debe ajustarse la dosis a lo largo de 2-3 semanas hasta
alcanzar la dosis total. No hay forma peditrica.
 Resumen: aportes de los nuevos FAE:
Mejor conocimiento de la fisiopatologa intrnseca de las
crisis epilpticas y de los mecanismos y lugares de accin
de los FAE.
Cintica bastante ms favorable que la de los FAE clsicos.
Eficacia en algunos pacientes rebeldes a los FAE clsicos.
Mejor control clnico de algunos sndromes epilpticos
concretos: sndrome de West (VGB, TPM), epilepsias
mioclnicas (TPM, LEV), sndrome de Dravet (TPM),
sndrome de Lennox-Gastaut (LTG, TPM, LEV) y epilepsias
fotosensibles (LEV).
Mejor tolerabilidad, en general, que la de FAE clsicos.
 Bibliografa
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