PRIONES

E.A.P. de Medicina

Sofia del Carmen Gonzlez C. Maqui

U.N.M.S.M. IMT DAC
Centro Mdico Naval

PARA BARBACOA...

 Qu

es un prin?

Cules
Qu

son sus propiedades?

estructura molecular posee?

GRANDES INTERROGANTES

QU ES UN PRIN?
Stanley
Nobel

Prusiner

de Qumica en

1997
Una

protena es el

agente infeccioso de
la EEB y
enfermedades afines

 Agente

infeccioso responsable de varias

enfermedades neurodegenerativas encontradas en

mamferos (encefalopatas esponjiforme).
Virus

lentos, no convencionales.

Partcula

proteica carente de genoma y cidos

nucleicos (replicacin sin genes)

Protena

prinica (PRP, PRroteinaceous

infectious Particle)

QU ES UN PRIN?

Existen dos isoformas:

Forma celular normal: PRPc

(cellular prion protein)

Variante patolgica infecciosa: PRPsc

(scrapie prion protein)

Un cambio en la estructura terciaria provoca

la transicin de PRPc a PRPsc.

PROTENA PRINICA

PRPc: 40% hlices

3% lminas

PRPsc: 30% hlices

43% lminas
PROTENA PRINICA

Glicoprotena sensible a proteasas formada por

una cadena polipeptdica (250 aa).

Codificada por un gen cromosmico de copia nica.

Sintetizada en el REr, modificada en el Golgi y

transportada a la superficie celular.

Presente dentro y fuera del SN central.

PROTENA PRPc

Se barajan varias posibilidades:

Implicacin en el proceso sinptico.

Procesos de xido-reduccin, porque es capaz de unir

catin Cu2+.

Superxido dismutasa.

Adhesin celular.

Protena de transduccin de seal.

Regulacin y distribucin de los receptores de

acetilcolina.

FUNCIONES DE LA FORMA CELULAR DEL PRIN

Difieren en su estructura
espacial.

En esto se fundan los tests

utilizados para la deteccin de
la enfermedad.

Ambas formas codificadas por

el gen PRP.

Estudios transgnicos
confirman que mutaciones en
el gen causan la enfermedad.

CONVERSIN DE PRPc A PRPsc

 Estas

mutaciones

pueden aparecer
espontneamente y
producir el cambio
conformacional y
causar la
enfermedad.

 Proceso

de propagacin se inicia con la asociacin

de una PrPsc con:

PrP*(protena parcialmente desnaturalizada)
PrPc (el reconocimiento se produce a travs de la
regin 96-167 de la cadena polipptidica).
El

nivel de expresin de PrPc es directamente

proporcional a la velocidad de formacin de PrPsc

e inversamente proporcional al tiempo de
incubacin.

EFECTO DOMIN

 Las

protenas PRPsc

inducen su propia
conformacin a las
PRPc

EFECTO DOMIN

 Una protena aberrante provoca la

enfermedad:
PrPc
PrPSc

Protena aberrante

PrPSc se une a la PrPc que hay en la

superficie celular

PrPSc hace que PrPc se transforme en

PrPSc y se desprenda de la clula.

A continuacin la clula repone PrPc.

 Las neuronas y los fagocitos absorben la

PrPSc, difcil de degradar, lo que
contribuye a la vacuolizacin del tejido
cerebral y destruccin tisular.

PrP patolgica entra en

contacto con PrP normal
cambios en plegamiento
conformacin patolgica

byc) PrP patolgica ataca a

otras PrP normales, y as

Ncleo
Citoplasma

susecivamente

d) PrP patolgica alcanza

niveles peligrosos

Transformacin de la protena celular PrPc a la prinica PrPsc

PrPc

PrPsc

Transformacin de la protena celular PrPc a la

prinica PrPsc

EFECTO DOMINO

Una protena aberrante provoca la enfermedad:

PrPSc se une a la PrPc que hay en la superficie celular y hace que

se transforme en PrPSc, se desprenda de la clula y se acumule en
las placas mieloides del cerebro.

Al ser protenas del hospedador no se produce respuesta

inmunitaria)

A continuacin la clula repone PrPc.

Las neuronas y los fagocitos absorben la PrPSc, difcil de degradar,

lo que contribuye a la vacuolizacin del tejido cerebral y destruccin
tisular.

Los priones se pueden aislar de distintos tejidos del SN pero

solamente el cerebro presenta alguna lesin.

PATOGENESIS

La encefalopata espongiforme describe:

El aspecto de las neuronas vacuoladas

La prdida de funcin.

Sntomas prdida de control muscular, escalofros, temblores,

demencia.

Falta de antigenicidad /ausencia de reaccin inmunitaria.

Ausencia de inflamacin.

PATOGENESIS

 Resistencia
Localizacin

parcial a proteasas.

intracelular (neurona), formando placas

amiloides.
Los

polmeros de PRPsc tienen aspecto de fibrillas

o bastoncillos.

PROTENA PRPsc

Ms pequeos que la mayora de los virus.

Filtrable por poros de 25-100 nm.

Invisibles al microscopio ptico y electrnico.

Resistente a: calor, radiacin ultravioleta e

ionizante, nucleasas, proteasas (aunque reducen la
infectividad), etc.

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE PRPsc

RESISTENCIA A LA PROTEASA K

Autoclave >134 C, 18 minutos

Hipoclorito sdico (5% en 1hora)

Hidrxido sdico 2N

Fenol 90%

ter

Acetona

Permanganato potsico 0.002 M

Urea 6 M

2 Cloroetanol

Cloroformo

MTODOS DE INACTIVACIN

Los niveles ms altos de PrP se encuentran en CEREBRO

(Hipocampo), corazn, msculo esqueltico

Como los virus, los priones se perpetan y causan

enfermedad

Al contrario que los virus, NO son INMUNOGNICOS, y

formas purificadas (varillas) no transmiten la enfermedad...

LOS PRIONES Y SU BIOLOGA

 Largo

perodo de incubacin (meses, aos,

dcadas).
No

producen reacciones inflamatorias o

inmunitarias detectables.
Causan

enfermedades neurodegenerativas

infecciosas, hereditarias o espordicas.

Un

nico componente: la protena PRP

PROPIEDADES BIOLGICAS

 Existen

varias formas moleculares

Multiplicacin
Requieren

exponencial

un periodo de adaptacin para pasar la

barrera de las especies

Existen

distintas cepas:

Permiten que los priones salten la barrera de las

especies.
Por el plegamiento en distintas conformaciones.

PROPIEDADES BIOLGICAS

La transmisin entre especies

requiere que el prin patgeno del
donante sea lo bastante similar al
del husped como para inducirle
el plegamiento.

Neuronas ovinas mostrando las

vacuolas causadas por el scrapie.

PROPIEDADES BIOLGICAS

El prototipo de estos microorganismos es la

scrapie o PrPSc (prin proteico de la scrapie).

Tanto humanos como algunos animales codifican

una proteina PrPC (prin proteico celular).
COMPARACION

PrPSc

PrPC

Globular

Extendida

Resistencia a la proteasa

No

Presencia de Scrapie en fibrillas

No

Localizacin dentro o sobre las

clulas

Vesculas
Citoplamticas

Mbna
Plasmticas

Das

Horas

Estructura

Multiplicacin

ESTRUCTURA Y FISIOLOGIA

COME PESCADO...

Existe un tipo de ovejas con un genotipo

resistente que aunque stas sean infectadas.
La progresin del prin es tan lenta que no
llegan a padecer la encefalopata.

til para el tratamiento de la enfermedad: la

utilizacin de frmacos que ralenticen la
progresin de la enfermedad.

EXISTEN ANIMALES INMUNES?

ENFERMEDADES TRANSMITIDAS
POR PRIONES

 Son
Se

enfermedades neurodegenerativas

producen tanto en animales como en el hombre

Pueden
La

transmitirse de unos animales a otros

etiologa

de

las

TSE

naturales

suele

ser

desconocida
Pueden

existir factores genticos

ENCEFALOPATAS ESPONGIFORMES
TRANSMISIBLES (TSE)

Encefalopatas Espongiformes
Transmisibles Humanas (EETH)
Kuru
ECJ Clsico
GSS,FFI,SP
EET de Roedor
Hmster, Ratn
EET de Venado y Alce
CWD
EET de Visn
TME

Nuevo Variante
vECJ
Protena Prin
PrPSC

EET
Bovina
EEB
EET de Oveja
Scrapie

EET de Gato
EEF

Enfermedades en Animales:
Scrapie (ovejas y cabras)
Encefalopata Espongiforme Bovina (BSE)
Encefalopatia Espongiforme Felina (FSE)
Desgaste crnico en ciervos, renos, alces, visones de
granja, felinos domsticos y salvajes en cautividad

Enfermedades en Humanos:
Kuru
Enfermedad de Creutzfeld-Jakob (CJD y nvCJD)
Gerstmann-Strussler-Scheincker (GSS)
Insomnio Familiar Fatal (FFI)

CLASIFICACIN SEGN TIPO DE

HUSPED

Adquiridas
Exposicin al agente causal

Genticas
Predisposicin hereditarias a la formacin del
agente causal

Espordicas
Mutacin somtica, aberracin metablica,
exposicin no conocida

CLASIFICACIN SEGN SU ETIOLOGA

Tipo
Gentico

Mecanismo

Enfermedad

Mutacin en la lnea germinal

Gersmann-StrausslerSheinker

Mutacin en el ARN somtico Creutzfeldt-Jacob

Espordica Cambios post-translaciones
en el gene
Infeccin Iatrognica
Infecciosa

Contaminacin
Canibalismo

C J (Espordico)
Hormonas de
crecimiento
Creutzfeldt Jacob
Kuru

Mecanismo de la Enfermedad Humana por Priones

SCRAPIE

Afecta a ovejas y cabras

La primera descripcin de la enfermedad se remonta al

siglo XVII

En 1936 la patologa se reprodujo experimentalmente en

Francia

En 1982 se propuso la hiptesis del PRION como partcula

infecciosa de naturaleza proteica responsable del scrapie
(Prusiner)

Ampliamente distribuida en Amrica, Europa y Asia

SCRAPIE

Varia ampliamente en cada animal debido a diferencias en la

regin cerebral afectada.

Desarrollo lento.

Tiempo de incubacin de 14 a 22 meses

Tendencia del animal a rascarse y frotarse contra objetos fijos

SINTOMATOLOGA

Produce cambios en el
comportamiento y el
temperamento.

Otros efectos son perdida de la

coordinacin, excesiva ingesta
de lquido, prdida de peso,
mordeduras en patas,
chasqueo de labios,
temblores...

SINTOMATOLOGA

Las anomalas van acompaadas de temblores y

convulsiones

Las ovejas pueden vivir de 1 a 6 meses tras la

aparicin de los primeros sntomas.

La muerte es inevitable

SINTOMATOLOGA

EL KURU

Descrita en la poblacin de las

tribus Fore en Papua - Nueva
Guinea

Se relacion con los rituales

de canibalismo

Predominio en mujeres y
nios

Una vez manifestada, la

enfermedad termina en
muerte antes de un ao...

Disminuy tras haber abolido

esos hbitos

EL KURU

 Algunos

efectos son:

Ataxia cerebelar
Perdida de la
coordinacin
Temblores
Incapacidad motora
Demencia

SINTOMATOLOGA

Congestin en los vasos

sanguneos y en estados
avanzados atrofia cortical

El periodo de incubacin
puede superar los 30
aos.

La muerte se produce en
menos de 2 aos a partir
de la aparicin de los
primeros sntomas.

SINTOMATOLOGA

ENCEFALOPATA
ESPONGIFORME BOVINA

Abril 1985: Se observ, en una

granja del sur de Inglaterra, una vaca
frisona con un Sndrome Neurolgico
(hipersensibilidad

crnica

con

sndrome de descoordinacin)

7 meses despus: 9 casos ms

1997:

170.000

casos

en

Gran

Bretaa

ENCEFALOPATA ESPONGIFORME BOVINA -BSE

La BSE se pudo originar por la transmisin del agente de scrapie

desde la oveja hasta la vaca

Durante 1981-2 se pudo producir una exposicin brusca de vacas

a un agente scrapie que contaminaba las harinas de engorde

Esta contaminacin podra estar propiciada por un cambio brusco

en el proceso de elaboracin de dichas harinas

ENCEFALOPATA ESPONGIFORME BOVINA -BSE

 Reduccin

en

el

uso

de

disolventes

hidrocarbonados para la extraccin de las grasas

de la masa inicial de los restos animales en la
fabricacin de las harinas
Reduccin

de la temperatura de coccin que se

aplicaba al material resultante anterior

BSE: Posibles causas directas

 Afecta

el cerebro y la

mdula espinal
Provoca

temblores,

prdida de peso,
irritabilidad...
Periodo

de incubacin

de 3 a 5 aos

SINTOMATOLOGA

El MAL De las vacas locas?

Hasta el 28/12/01 en totales de casos fueron:

Reino Unido 181,386
Irlanda
Portugal
Suiza
Francia
Alemania
Italia
Japn
Omn, Liechtenstein
Finlandia, Luxemburgo, Canad,
EEUU, Australia, Nueva Zelanda

403

815
530
499
136

44
3
2 en c/pas
Austria
1 en c/pas
0

No casos de la EEB reportados en Amrica Central ni en

Amrica del Sur Es correcto?

Estadsticas Internacionales sobre la EEB

56

ENFERMEDAD DE
CREUTZFELDT-JAKOB (ECJ)

Descrita a principios del siglo XX

Se manifiesta en personas que rondan los 60 aos

Afecta a una de cada un milln de personas en

todo el mundo

Se contagia fundamentalmente por el consumo de

carne de vaca afectada de esta enfermedad

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB

Provoca cambios de personalidad, alucinaciones,

contraccin muscular involuntaria...

Otros efectos son: falta de coordinacin,

ceguera, coma...

Los afectados tienen una esperanza de vida de 1

ao a partir de la aparicin de los primeros
sntomas

SINTOMATOLOGA

El gobierno del RU estableci una unidad de vigilancia

de la ECJ a principios de los 1990.

La unidad estaba situada en Edinburgh bajo la direccin

del Dr. Robert Will

Se vieron pacientes de la ECJ con casos extraos en

1995

James Ironside identific una neuropatologa nica

En 1996, se reportaron en Lancet los primeros 10 casos

de vECJ

Hasta ahora, se han reportado ms de 100 muertos en

el RU y 3 en Francia

Variante ECJ Aparece en el RU

60

 Aunque

no existe consenso, se considera que el

riesgo potencial del contagio de HUMANOS a partir de

ganado con BSE es remoto
No

obstante, en 1995 dos adolescentes murieron en

Inglaterra por nvCJD

Desde

entonces, ms de 30 casos han sido

documentados

De la BSE a la nvCJD

 Mientras

que en animales suele producir

ataxia como sntoma principal,

En

HUMANOS

se

produce

demencia

progresiva y debilitamiento general hasta la

muerte (1-6 meses despus de los
primeros sntomas)...

De la BSE a la nvCJD

 El

Gobierno

Britnico

cometi

un

error

al

considerar equivalente ausencia de evidencias de

riesgo con riesgo bajo
En

1988 Gran Bretaa y, posteriormente, otros

pases prohibieron la alimentacin de rumiantes

con piensos suplementados con protenas de
rumiantes

De la BSE a la nvCJD

A pesar de todo...
Sigue

sin

mecanismo

conocerse
de

con

propagacin

precisin

(Alimentos?

Derivados farmacolgicos?)
Muchos

casos pasan desapercibidos

diagnosticados como Alzheimer...

el

Existe una forma natural de CJD que puede tener

componentes genticos y se diferencia de la nvCJD
en:
Manifestacin a edades mucho ms tardas
Desarrollo ms lento
No puede transferirse a otras personas
Hemoderivados no sospechosos de contaminantes...

No obstante, hay que estar alerta ante cualquier

manifestacin

neurodegenerativa

susceptible

de

implicar priones...

VIGILANCIA EPIDEMIOLGICA

No existe mtodos para detectar directamente el

virus en el tejido.

No existe anlisis serolgico para detectar el

anticuerpo viral

El diagnstico debe basarse en la clnica,

confirmndose con los cambios histolgicos
caractersticos del tejido cerebral.

Los priones se pueden aislar de distintos tejidos del

SN pero solamente el cerebro presenta alguna
lesin.

La identificacin de PrP resistente a la cinasa K

(Western blot) puede confirmar un caso de ECJ.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

No existe tratamiento contra el Kuru o la ECJ.

Los agentes causales son resistentes a los

procesos de desinfeccin utilizados para otros
virus (Formaldehdos, detergentes...)

Eliminacin por autoclave, hipoclorito sdico

(5%) o hidrxido sdico (1M)

TRATAMIENTO, PREVENCION Y CONTROL

Virus lentos

 Perodo
Inicio

de Incubacin largo

gradual

Curso

Progresivo y fatal

Virus

Priones
Humanos

LEMP: Leucoencefalopata Multifocal

Progresiva, Poliomavirus Virus
SV40

Kuru

SSPE: Panencefalitis Subaguda

Esclerosante, Virus sarampin

Gertsmann-StrausslerScheinker (EGSS)

VIH:

Enfermedad de Alzheimer

Virus de la inmunodeficiencia
Humana

Virus Lentos

Virus

Priones

Animales

Animales

VISNA: Retrovirus

VISNA: Scrapie (Ovejas y cabras)

Encefalopata contagiosa del visn
Encefalopata espongiosa bovina
(Vacas locas)
Enfermedad de adelgazamiento
crnico (renos y ciervos)

Virus Lentos

Caracterstica

Virus Lentos

Priones

Estructura
Agente infeccioso filtrable

Si

Si

Presencia de cido nucleico

Si

No

Morfologa definida (M.E)

Si

No

Presencia de protenas

Si

Si

Desinfectado
- Formaldehdo

Si

No

- Proteasas

Algunos

No

- Calor 80 C

La mayora

No

- Radiacin ionizante

Si

No

-UV

Si

No

Comparacin entre Virus Lentos y Priones

Enfermedad
Caracterstica

Virus Lentos

Priones

Perodo de incubacin

Gralmente largo

Largo

Perodo de estado

Largo

Largo

Curso progresivo y fatal

Si

Si

Respuesta inmune

Si

No

Produccin de interfern

Si

No

Respuesta inflamatoria

Si / No

No

Efecto de la inmunosupresin del

husped sobre la patogenia de la
enfermedad

Si

No

Efecto citoptico en cultivo de

clulas

Si / No

No

Comparacin entre Virus Lentos y Priones

 http://svneurologia.org/congreso/priones.html

Bibliografa