Mutaciones que afectan a la Morfognesis

En el desarrollo fetal humano existen tres genes o grupos de genes principales que controlan diversos aspectos bsicos de la morfognesis normal:
Familia Homeobox (HOX): Es una secuencia de 180 pares de bases conservadas, codifica para los factores de transcripcin del destino celular y el crecimiento axial.

Familia Paired Box (PAX): Es una secuencia conservada que codifica para 130 aa y tambin para factores de transcripcin. Se conocen 8 genes en humanos.

Familia Zinc-Fingers: Son residuos de Cistena con ion de Zinc. Los genes que codifican para las protenas del complejo tienen papel regulatorio (genes reguladores o modificadores).

 El estudio comparativo del desarrollo embrionario en humanos, ratn y Drosophila ha permitido identificar los mecanismos genticos por los que se generan varias alteraciones congnitas de la morfognesis. Muchas de estas mutaciones afectan a genes que codifican factores de transcripcin. Entre los sndromes malformativos debidos a alteraciones en factores de transcripcin encontramos varios tipos:

MALFORMACIONES EN EXTREMIDADES
Las extremidades se organizan en tres ejes y se desarrolla a partir de un brote de mucha intensidad mittica en la llamada zona de progresin. Esta actividad mittica est en equilibrio con los procesos de apoptosis de clulas del mesnquima, que da lugar a los espacios interdigitales e interseos. El desarrollo de las extremidades tiene una fase inicial en la que es importante la expresin de genes homeobox

 Se ha descrito un tipo de sin-polidactilia en pacientes que tienen una expansin de 7-14 alaninas en el gen HOXD13, que provoca una ganancia de funcin de dicho gen. En una segunda fase de formacin del eje anteroposterior de los miembros interviene la va de sealizacin intracelular de las protenas Hedgehog, integrada por Sonic Hedgehog (SHH), los factores de transcripcin GLI1, GLI2 y GLI3, y los receptores Patched (PTCH) y Smoothened (SMO).

 La disregulacin de la va Sonic Hedgehog en humanos provoca sindactilia y/o polidactilia, que tienden afectar a los dedos cercanos al pulgar (preaxiales) en casos de sobre-expresin de SHH, o bien afectan a los dedos cercanos al meique (centrales/postaxiales).

MALFORMACIONES EN EL OJO

Los genes de la familia Pax codifican factores de transcripcin que contienen un dominio de unin al ADN de 128 aa con dos regiones de hlice-vueltahlice, llamado "paired domain" porque originalmente se encontr en el gen "paired" de Drosophila.

 Las mutaciones en el dominio paired de PAX6 causan anomalas oculares (aniridia, anomala de Peters, distrofia corneal, catarata congnita e hipoplasia de la fovea). El gen PAX3, algunas mutaciones en el mismo producen el Sndrome de Waardenburg tipo 1 (distopia cantorum, pigmentacin anormal y sorderasensorioneural) Sindrome de Klein-Waardenburg (lo anterior ms camptodactilia y malformaciones de las extremidades).

MALFORMACIONES EN EL SEXO
El gen SRY controla el desarrollo de la gnada masculina y, se localiza en el cromosoma Y Las mutaciones en SRY son causa de la aparicin de individuos con cariotipo XY que fenotpicamente se desarrollan como mujeres. Otros genes relacionados con SRY son los genes de la familia SOX SOX9 est mutado en una enfermedad autosmica dominante llamada Displasia campomlica (inversin de sexo en varones, arqueamiento congnito de huesos largos, paladar hendido, ausencia costillas y trax pequeo).

 Se piensa que las malformaciones esquelticas de la displasia campomlica se deben a que SOX9 es un factor de transcripcin que transactiva secuencias reguladoras localizadas en el primer intrn del gen COL2A1, que da lugar al colgeno tipo II.

Por tanto, la falta de SOX9 lleva consigo una produccin insuficiente de cadenas alfa-1 del colgeno tipo 2, con las consiguientes malformaciones en huesos y cartlagos.