Cmo se termina el efecto de los frmacos?

Dr. Jacinto Santiago Meja Depto. de Farmacologa, Facultad de Medicina, UNAM Mayo de 2010

Con su eliminacin
Rutas principales

Definicin: procesos mediante los cuales el organismo termina con el efecto de los frmacos o sus metabolitos. En la prctica, la eliminacin es una suma del: 1. Metabolismo heptico, y 2. La excrecin
Tomado de: N Engl J Med 2003; 348:529-557.

Excrecin
Excrecin: procesos mediante los cuales el organismo saca (expulsa) frmacos, metabolitos, electrolitos.

Rutas de excrecin (salida):

Secrecin en el tracto biliar (heces), ruta importante para varios frmacos metabolizados en hgado Pulmn: principal rgano de excrecin de sustancias voltiles Otras secreciones: sudor, saliva, lgrimas, leche materna. Especialmente de frmacos liposolubles, no ionizados.

2. Excrecin renal de frmacos

La mayor parte de los frmacos y metabolitos solubles en agua se excretan (salen) por rin, a travs de la orina

Rin, principal rgano excretor

Es el resultado de tres procesos fundamentales de la funcin renal

1. Filtracin glomerular
2. Secrecin tubular activa 3. Reabsorcin tubular pasiva en todo el tbulo

1. Filtracin Glomerular
Flujo sanguneo a travs de los glomrulos: 1 200 ml/min 10% (120-125 ml/min) es filtrado, constituyendo la tasa de filtracin glomerular (TFG) El frmaco libre, a travs de las fenestras capilares, acompaa a este filtrado y entra al espacio de Bowman La solubilidad y pH del frmaco no influyen en este proceso

Factores que afectan la filtracin glomerular

El tamao del frmaco y su unin a protenas s influye en la Filtracin glomerular
Las grandes fenestras capilares permiten que los frmacos difundan al filtrado glomerular (peso molecular < 20 000) La mayor parte de frmacos cruzan libremente porque tienen pesos moleculares de 200 a 1000 daltons, excepto macromolculas como heparina, La albmina (PM 68 000) no se filtra y los frmacos que se unen a ella, como la warfarina que se une 98 % , tiene filtracin reducida.

Consecuencias
1. Los compuestos liposolubles y los no ionizados, se pueden reabsorber 2. Los compuestos polares y los hidrosolubles se filtran por glomrulos, difcilmente se reabsorben y se secretan poco.
Pueden ser herramientas para medir la filtracin glomerular.
La creatinina y la inulina no se unen a protenas, se filtran, no se reabsorben y:

Inulina

Sus valores de excrecin se usan como medidas de la Tasa de Filtracin Glomerular.

Creatinina

Parmetros: 1) tasa de filtracin glomerular estimada y 2) tasa de depuracin de un frmaco

1. 2. Volumen de sangre que se filtra en los riones en un minuto Volumen de sangre que ha sido depurado del frmaco en un minuto Inulina va i.v. (se elimina exclusivamente por filtracin), Se depuran 125 ml de sangre/min = depuracin de inulina ml/min Depuracin (ml/min) = U x V P U = [sustancia] por ml de orina V = volumen de orina excretada por minuto P = [sustancia] por ml de plasma =125

Depuracin de inulina = 1mg/ml x 1 ml/min = 125 ml/min 0.008 mg/ml La depuracin es idntica al ritmo con que se filtra en los glomrulos

B. Cociente de excrecin = a la Depuracin renal del frmaco (ml/min) Filtracin glomerular normal (ml/min)

Cociente de excrecin: = a 1: igual a velocidad de filtracin glomerular: inulina < a 1: frmaco es filtrado, posiblemente tambin secretado, y despus reabsorbido en parte. = a 0: p.ej., glucosa es filtrada, en condiciones normales la depuracin es 0, debido a que se reabsorbe por completo en los tbulos > a 1: indica que la excrecin incluye secrecin, adems de filtracin: penicilina

Niveles de Creatinina; medida aprox. de la eficiencia de filtrado glomerular.

En condiciones normales, la depuracin de creatinina = 90-120 ml/min (100%),
una de la depuracin indica insuficiencia en el filtrado.

En la prctica, existe una correlacin entre:

Creatinina sangunea y <1.3 mg/Decilitro 1.3 2.5 2.5 10 >10 % de filtrado glomerular >50% 25 50% 10 25% < 10 %

Factores que afectan la filtracin

Enfermedad renal

2. Depuracin por Secrecin tubular (activa).

Frmaco que escap a la filtracin, deja el glomrulo a travs de la arteriola eferente, la cual forma un plexo capilar que rodea a los tbulos proximales. La secrecin ocurre all por dos sistemas de transporte activo: Para frmacos cidos dbiles (c/carga negativa, aniones) Para frmacos bases dbiles (c/carga positiva, cationes)

Consecuencias sobre secrecin tubular

A este nivel se dan interacciones deseables o indeseables

Bases con bases

Cimetidinaprocainamida

cidos con cidos

Plasma concentration (Cp)

Vasos en la corteza renal

Probenecid-penicilina, prolonga su accin Los procesos activos son saturables, de forma que el aclaramiento renal puede ser no lineal en dosis altas.

First-order elimination

Time (h)

Comentarios sobre la secrecin tubular

80-90% del frmaco libre pasa por los capilares peritubulares del tbulo proximal Los sistemas de transporte los transfieren a la luz tubular Para cidos como furosemide, glucornidos, indometacina, metotrexato, penicilina, diurticos tiazda, c. rico. Para bases como amilorida, dopamina, histamina, morfina, 5-HT, triamtereno. Es un transporte contra un gradiente de electroqumico, la concentracin plasmtica casi a cero. Es un mecanismo muy eficaz en la eliminacin renal de frmacos. Ej. Penicilina, unida a protenas en 80%, se filtra poco pero se secreta mucho, tasa de depuracin muy alta.

Utilidad prctica
En los recin nacidos, especialmente prematuros, el desarrollo de los mecanismos de secrecin aun son incompletos.

3. Difusin pasiva en el tbulo renal (reabsorcin)

Rutas de eliminacin

99% del agua se reabsorbe en los tbulos, solo 1% del filtrado orina Entonces, 99% del frmaco filtrado puede ser reabsorbido si es: Liposolubles No ionizado pH urinario, adecuado

N Engl J Med 348:529-557, 2003

Consecuencias del atrapamiento inico en la luz tubular: excrecin

F. Bsico se excreta fcilmente en orina cida (frutas ctricas). El cloruro de amonio eleva la acidez al incrementar la concentracin de hidrogeniones (H+) libres.

F. cido se excreta en orina alkalina (bicarbonato, acetazolamida) Los frmacos ionizados (digoxina, aminoglucsidos) se excretan fcilmente,

Depuracin renal = filtracin + secrecin reabsorcin.

B. Cociente de excrecin = al Depuracin renal del frmaco (ml/min) Filtracin glomerular normal (ml/min)

Interpretacin del cociente de excrecin: = a 1: igual a velocidad de filtracin glomerular: inulina < a 1: frmaco es filtrado, posiblemente tambin secretado, y despus reabsorbido en parte. = a 0: glucosa es filtrada, en condiciones normales la depuracin es 0, debido a que se reabsorbe por completo en los tbulos > a 1: indica que la excrecin incluye secrecin, adems de filtracin: penicilina

Requisito: administracin intravascular

Factores que afectan la tasa de filtracin glomerular

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Enfermedad renal Embarazo (aumenta) Perfusin renal reducida Edema o dficit del lquido extracelular Uso de antiinflamatorios no esteroides Carga protenica aguda e ingesta protenica habitual Control de glucosa sangunea (en pacientes con diabetes) Nivel de presin arterial y clase de antihipertensivos usados

Otros factores que modifican la depuracin renal

Por lo tanto, cuidar pacientes con: Enfermedad renal Ancianos Enfermedad aguda grave Interaccin entre frmacos

Error mdico comn en los hospitales del mundo es que no se ajuste la dosis
De 20% a 46% de las prescripciones requieren ajuste de dosis por funcin renal inapropiada.
Si no se hace este ajuste

Algunas conclusiones
1. La eliminacin es la suma del metabolismo (heptico) y de la excrecin (renal). 2. La excrecin renal es el efecto neto de la filtracin, secrecin y reabsorcin tubular. 3. Para frmacos que slo son filtrados, la excrecin depende de la tasa de filtracin glomerular y de la fraccin libre. 4. La secrecin tubular es un proceso activo, susceptible de saturacin y competitividad. 5. La reabsorcin tubular, generalmente, es por difusin pasiva. 6. Depuracin total es la suma de todos los sitios que metabolizan y excretan frmacos o sus metabolitos.

Lecturas recomendadas
1. 2. 3. Levines Pharmacology. Drug actions and reactions. Seventh edition, 2005. Introduction to pharmacokinetics and pharmacodynamics. The quatitative basis of drug therapy. Tozer and Rowland, 2006. Glomerular filtration rate, proteinuria, and other markers. Am Fam Physician. 2004;70:1091-1097. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. Am Fam Physician. 2005;72:1723-1732, 17331734. Masereeuw R, Russel FG. Mechanisms and clinical implications of renal drug excretion. Drug Metab Rev 2001;33:299-351.

4.
5.

cido acetilsaliclico
Como se elimina?

Metabolismo heptico
Se convierte a salicilato (activo)

Cmo se elimina el salicilato?

Metabolismo heptico
The metabolites include salicyluric acid, salicyl phenolic glucuronide, salicylic acyl glucuronide, gentisic acid, and gentisuric acid. The formation of the major metabolites, salicyluric acid and salicyl phenolic glucuronide

Por los riones sin cambios

Depends on urinary pH, about 30% of a dose being excreted in alkaline urine compared with 2% of a dose in acidic urine. Renal excretion involves glomerular filtration, active renal tubular secretion, and passive tubular reabsorption.

Cmo se eliminan los metabolitos?

Excrecin renal

El cido acetilsaliclico tiene un valor de depuracin total de 10 mL/min/kg Qu significa?

Uno de los parmetros farmacocinticos del proceso de eliminacin es?

Tiempo de vida media para el cido saliclico en dosis teraputicas es de 2 a 3 horas pero en dosis txicas se incrementa (15 a 30 horas) Por qu?

Porque se elimina por metabolismo heptico y puede saturarse