BACTERIAS

REPLICACION EXTRACELULAR REPLICACION INTRACELULAR

Neumococo

Mycobacterium tuberculosis

BACTERIAS
Gram positivas Gram negativas

VIRUS
Replicacin de los virus

Herpes simplex

Parsitos
Helmintos
Protozoos

Taenia

Tripanosoma Crusi

Hongos

Histoplasma capsulatum

Trichophyton

Respuesta Inmune

Innata
Inmediata (horas) Menos especfica

Adaptativa
Lenta (das)

Ms especfica

Respuesta inmune innata

Redundancia y especializacin

Adherencia al epitelio

Penetracin sub- epitelial

Infeccin local de tejidos

Proteccin contra la infeccin

Flora Normal Factores qumicos locales (cidos grasos antibacterianos, lisozima, transferrina, lactoferrina, defensinas, etc) Factores fsicos (descamacin, secreciones, oscilaciones ciliares, movimiento peristltico, etc) Fagocitos (especialmente a nivel alveolar)

Pptidos y protenas antibacterianas Fagocitos Clulas Tgd

Clulas fagocticas (neutrfilos, macrfagos, dendrticas) Mastocitos Clulas NK

Complemento

Respuesta inflamatoria aguda

1-ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

VIA CLASICA Complejo Ag-AC VIA LECTINAS
Unin de la lectina de unin a manosa (MBP) a carbohidratos ricos en manosa de la superficie de microorganismos

VIA ALTERNA
SUPERFICIE DEL MICROORGANISMO

MBP C3 B,D,P

C3 CONVERTASA

C3a,C5a

C3b

Componentes Terminales C5b, C6, C7, C8 y C9

MEDIADORES INFLAMATORIOS RECLUTAMIENTO FAGOCITOS

OPSONIZACION
Remocin complejos ines. MICROORGANISMOS

COMPLEJO ATAQUE LITICO

REMOCION DE

INFLAMACION
C3a C5a

OPSONIZACION

C3b

COMPLEMENTO
C5-C9 C3bi y productos degradacin

CITOTOXICIDAD

POTENCIACION DE LA RESPUESTA B

Cascada de extravasacin leucocitaria

El desplazamiento (rolling) celular sobre la superficie del endotelio vascular, se debe a la dbil unin de las selectinas
Flujo sanguneo

S-Lex E-Selectin

Adhesion y rolling

Unin estable
(Activacin de integrinas)

Diapdesis

Migracin
(A favor de gradiente de quimioatractantes)

Mac-1 Rc IL-8 IL-8

ICAM-1

Quimoquinas (IL-8)

2-ACTIVACION DE CLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA (MACRFAGOS, NEUTRFILOS)

Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones) reconocen PMAP (patrones moleculares asociados a patgenos)
Caractersticas de los PMAP
son patrimonio de los patgenos pero no de sus huspedes

son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo

son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patgenos (conservadas evolutivamente)

Ejemplos de PMAP
LPS Peptidoglicano Acido lipoteicoico manosa de oligosacridos microbianos DNA conteniendo motivos CpG no metilados RNA doble cadena

Los RRP mejor estudiados son los Receptores Tipo Toll (TLR)

El macrfago destruye al microorganismo por mecanismos dependientes e independientes del oxgeno

1- Reconocimiento del patgeno.

2- Fagocitosis.

3- Destruccin del patgeno por mecanismos microbicidas: Dependientes del oxgeno hipohalitos, cloraminas, etc.) (O2-, H2O2, OH-,
1O , 2

Independientes del oxgeno (Enzimas lisosomales, pptidos anti-microbianos como defensinas, catelicidinas, BPI, etc.)

El macrfago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatractantes

Citoquinas

Quimioatractantes

IL-1, IL-6, TNF

Aumento de expresin de

IL-12, IL-18
Activacin de clulas NK

IL-8

LTB4

molculas de adhesin Extravasacin leucocitaria

Aumento de la

Reclutamiento de neutrfilos al foco inflamatorio

permeabilidad vascular

Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, protenas de fase aguda

Drenaje incrementado a los ganglios linfticos

Efectos locales

El macrfago activado por los microorganismos secreta citoquinas que tambin ejercen efectos sistmicos

IL-1, IL-6, TNF

Respuesta de fase aguda
HIGADO MEDULA OSEA HIPOTALAMO

IL-12, IL-18

Activacin de clulas NK

Induccin de la diferenciacin de clulas T CD4 al fenotipo TH1

Sntesis de Protenas de Fase Aguda Movilizacin de neutrfilos

Aumento de la temperatura corporal

Efectos sistmicos

Cintica de la respuesta inmune

IFN TNF IL-12

Clulas T citotxicas Anticuerpos

Clulas NK

Carga viral

Das post-infeccin

3- Activacin de clulas NK durante procesos infecciosos: IFN-g, IFN- e IFN-

IFN-g
IL-12 IL-15 IL-18
Efectivo frente a bacterias intracelulares

Clulas NK

IFN-, IFN-

Macrfago
LPS

Clula infectada con virus

Bacterias Productos bacterianos

Funciones conocidas de las clulas NK

Actividad anti-tumoral y anti-viral (citotoxicidad mediada por receptores NK y secrecin de IFN-g) Inmunidad contra infecciones por bacterias y parsitos intracelulares (activacin de macrfagos por secrecin de IFN-g) CCDA: citotoxicidad celular dependiente de Ac (receptores para fraccin constante de Ac) Regulacin de la respuesta inmune a travs de un dilogo recproco con CDs y secrecin de citoquinas

La lgica del sistema inmune y las clulas NK lo microbiano no-propio

lo propio ausente lo propio alterado/inducido

RRPs

NKRs

RECEPTORES DE LAS CLULAS NK (NKRs): KIRs, NKG2, etc.

UN PATGENO PODR TRANSFORMAR UNA CLULA DEL HUSPED EN BLANCO POTENCIAL DE LAS CLULAS NK POR DOS MECANISMOS:

Diferencias entre inmunidad innata y adaptativa

Inmunidad Innata
Inmediata No es clonal
Reconoce motivos conservados: RRP pesentes en la lnea germinal

Inmunidad Adaptativa
Lenta Es clonal
Antgeno-especfica: TCR y BCR generados por reordenamientos gnicos

No genera memoria INTERACCION

Genera memoria

Diferenciacin de la respuesta adaptativa

PROCESAMIENTO DE ANTGENOS Y SU PRESENTACIN A LOS LINFOCITOS T

Clulas Presentadoras de Antgenos

Clulas Dendrticas
Macrfagos Linfocitos B

El TCR reconocen tanto el MHC como el peptido

Linfocito T

CPA

cmo llega el pptido hasta este sitio?

1. Va endgena o biosinttica

pptidos presentados por CMH de clase I a LT CD8+

2. Va endoctica

pptidos presentados por CMH de clase II a LT CD4+

Va endgena o biosinttica

Va endoctica

Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I Clase II

En todas las clulas del organismos

En clulas pesentadoras de antgeno

LT citotoxicos (CD8+)

LT helpers (CD4+)

Caractersticas del MHC

POLIMORFISMO

POLIGENISMO

citoplasmtico

Intravesicular

Extracelular

Tipo de patgenos

Sitio de degradacin Unido a Presentado a Ejemplos

citosol Clase I LT citotxico virus

Vesculas endocticas Clase II LT helper Micobacterias

Vesculas endocticas Clase II LT helper Hongos, bacterias

LINFOCITOS T

ONTOGENIA, MECANISMOS DE ACTIVACIN Y FUNCIONES

Los timocitos generan su receptor antignico (TCR) por recombinacin somtica

SELECCIN POSITIVA

SELECCIN NEGATIVA

Cambios en el patrn de expresin de molculas de adhesin inducidos a consecuencia de la activacin T

Ingresa al ganglio por las HEV

Ingresa al endotelio activado de un tejido inflamado

ACTIVACION

Linfocito T CD8+ naive Linfocito T CD4+ naive Linfocito B naive

Linfocito T CD8+ citotxico Linfocito Linfocito Linfocito Linfocito Th1 Th2 Th17 Treg

Plasmocito secretor de Ac

Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol

Perfil Th1 y activacin del macrfago

LB

Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol

Th17

Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol

Paradigma Th1/Th2
El camino de diferenciacin esta determinado por el patrn de citocinas presente en el ganglio linftico durante la activacin, el cual depende de las seales que recibi la CD en el tejido infectado a travs de sus RRPs. Los linfocitos Th1 y Th2 secretan diferentes citocinas las cuales marcan el perfil completo de la respuesta inmune que se montara.

Th1 Th2

Respuesta celular Respuesta humoral

Activacin de linfocitos T CD8+

Colaboracin de LT CD4 en la activacin de LT CD8

LINFOCITOS B

ONTOGENIA, MECANISMOS DE ACTIVACIN Y FUNCIONES

Recombinacin somtica de los genes de inmunoglobulinas (mdula sea) IgM IgD IgG IgE IgA

INDUCCIN DE TOLERANCIA CENTRAL DE LINFOCITOS B (mdula sea)

ZONA PARACORTICAL

Seal 1

Seal 2

Funciones de los anticuerpos

Activacin de complemento

Degranulacin de mastocitos

Estimulacin de ADCC en neutrfilos

Transporte de IgA a travs de mucosas

Homeostasis del sistema inmune

Induccin de tolerancia Regulacin postactivacin

Central

Perifrica

Induccin de anergia clonal de linfocitos T

Induccin de anergia clonal de linfocitos B

Clulas T regulatorias

Apoptosis inducida por activacin

Resolucin del proceso inflamatorio agudo

CTLA-4 en el control de la expansin clonal T

FUNCIONES EFECTORAS LT CD8+ citotxico

Apoptosis de clulas infectadas Colaboracin con macrfagos y LT CD8+ Colaboracin con LB

LT CD4+ Th1

LT CD4+ Th2
LT CD4+ Treg LT CD4+ Th17

Regulacin de la respuesta inmune Inmunidad antiparasitaria?, autoinmunidad?

Secrecin de Ac especficos contra el agente patgeno

Plasmocitos

Hepatitis Autoinmune Peditrica (HAIp) o Adulta (HAIa)

Presentan caractersticas serolgicas e histolgicas similares
Las manifestaciones autoinmunes extrahepticas son ms frecuentes en HAIa.
La HAIp tiene una evolucin ms severa a pesar de emplearse dosis mayores de inmunosupresores. La HAIp se asocia con HLA DRB1*1301 y DRB1*03. La HAIa con HLA DRB1*03 y DRB1*04.

El infiltrado portal predominante de LT CD4+, junto con la asociacin con el HLA de clase II, es indicativo de la participacin de estos linfocitos en la patognesis de la HAIp y la HAIa

Objetivo:
Definir el patrn de citocinas secretadas por las clulas CD4+ en el hgado de pacientes con Hepatitis Autoinmune tipo I.

Expresin de citocinas Th1 y Th2 en el hgado de pacientes HAIp y HAIa: INF-g e IL-4
RT-PCR-Southern blot
(n=11)

***

(n=11)

***

(n=3) (n=9)

**

(n=7)

(n=3)

** p<0.01 y *** p<0.001 en comparacin con los controles sanos; # p<0.05 en comparacin con los HAIp (test U de Mann-Witney)

La IL-12 juega un papel central en la diferenciacin hacia LTh1

La IL-12 es un heterodmero formado por las subunidades p35 y p40, reguladas independientemente.
El receptor de IL-12 est constituido por 2 subunidades: IL12R1 e IL-12R2. La IL-12R2 se induce con la diferenciacin hacia LTh1. La IL-18 colabora con la IL-12 en la induccin de las respuestas Th1 y en la secrecin de IFN-g. El IFN-g es la principal citocina efectora de las respuestas Th1.

Sobreexpresin de otras citocinas Th1 en el hgado de HAIp: IL-12p40, IL-12R2 e IL-18

RT-PCR-Southern blot Western blot IL-12p40

** (n=6)
40 Kda-

10

11

** (n=11)

HAIp

CS

Western blot IL-18

** (n=5)
(n=5)

10 11

(n=5)

(n=5)

24 Kda18 Kda-

HAIp

CS

** p<0.01 pacientes HAIp vs. controles sanos (test U de Mann-Witney)

Expresin de otra citocina Th2 en el hgado de HAIp: IL-10

RT-PCR-Southern blot
(n=8)

(n=8)

El anlisis del polimorfismo de IL-10, tampoco mostr diferencias entre pacientes y controles

Estos resultados sugieren que la IL-10 no estara implicada en la patognesis de la HAI

El aumento de la citocina Th2 IL-4 no se acompaa de IL-10.

Sin embargo, se encontr un incremento de la cadena del TCR V24 en estos pacientes. La IL-4 podra provenir de linfocitos NKT V24+

Transcriptos Predominantes en HAIp

Mayor expresin de molculas asociadas a respuestas Th1 en HAIp respecto del hgado control:
IFN-g IL-12p40 IL-12R2 IL-18

Estos resultados confirman la diferenciacin Th1 local