ANTIVIRALES
Los virus no son organismos vivos, los virus a diferencia de protozoarios y bacterias, son un pedazo
de RNA o DNA, que algunos están cubiertos o desnudos, buscan una célula blanco o hospedero de
cualquier órgano/sistema, para ellos insertarse en la síntesis proteica, reproducirse y producir la
enfermedad. Entonces después de una amplia discusión se acordó que los virus no son organismos
vivos, como tales, ellos no se replican, son unos parásitos intracelulares, pero ellos como tales no
tienen la capacidad. Entonces ese es un mundo complejísimo que pudiésemos estar hablando aquí
toda 1 hora, toda una vida.
Entonces, los virus desde hace muchos años se dividen y son pedazos de RNA virus o de DNA virus.
Entonces, los virus o son DNA o son RNA y entre cada uno de ellos, si son cubierto o son desnudos,
si están enrollados cuando comienzan a replicarse, o la hebra si está enrollada positivamente o si
está enrollada negativamente, todo eso han sido características para clasificar a los virus, los virus
más prevalentes patógenos, los RNA por lo general son más agresivos que los DNA.
En los RNA está el rabdovirus, el virus de la rabia, que no es la rabia que cargamos todos aquí en
este país, el sarampión, que está controlado con vacuna, el polio, que está de moda ahorita,
porque ahora, además del polio salvaje, que está circunscrito en la segunda… el poliovirus es la
segunda enfermedad que es posible que sea erradicada por la acción de la vacuna. En el mundo
hay solamente dos países, Pakistán y Afganistán, que por razones étnicas, políticas, religiosas, se
oponen a la vacunación, pero son los dos únicos países que tienen polio salvaje y ahora en Gaza,
con la guerra de Gaza, el gran desastre que hay ahí, ha habido casos de parálisis plástico y con una
variante ahora que ya el polio son de dos tipos, el polio propiamente dicho, polio por virus salvaje
y el polio inducido por la vacuna, la cual también en un porcentaje bajito produce parálisis plástica.
Entonces tenemos aquí los arenavirus. Tenemos un arenavirus en Venezuela, la fiebre
hemorrágica de Guanarito, como ustedes llaman, fiebre hemorrágica venezolana.
Nada de esto lo vamos a preguntar ya hablando mucha paja, los arbovirus, cuyo acróstico arbo es
virus transmitido por artrópodos, clásicamente el dengue y ahora hace unos 10 años para acá,
Zika, chikungunya, que tienen tremenda agresividad como el Zika, ya ustedes lo vieron, el Zika
produciendo microcefalia contra hijo, que cuando estaba la epidemia 2014,2013 por ahí uno leía
las cosas
ANTIVIRALES
4:13- 8:26
1era enfermedad erradicada por vacunas: Viruela
2da enfermedad erradicada por vacunas: Polio
Adenovirus: Asociado a insuficiencia hepática en pacientes pediátricos
ANTIVIRALES (8:26-12:39)
Patologías de todos los días que como médicos generales debemos conocer.
De los ARNA debemos saber si son cubiertos o desnudos y de acuerdo a eso hay una gran cantidad
de virus algunos son muy conocidos como Chinkungunya, Rubeola que esta controlada con
vacunas, Flavivirus fiebre amarilla, virus Dengue, Zika dentro de los Flavivirus, el Coronavirus,
Coxsackie, Rinovirus de todos los días.
Los antivirales de acuerdo a grupos según estructura química. Análogos nucleósidos, cuando vimos
los inhibidores de la síntesis de ácido fólico sulfonamida y levopiritidina es la misma estrategia para
los virus.
• ANTIVIRALES (12:39-16:52)
Mecanismo de accion de la sulfaramida
La sulfuramida estructuralmente tiene un parecido al acido paraminobexodico,
entonces en la ruta de la síntesis del ácido fólico se da origen a las bases
nitrogenadas purinicas y pirimidínicas y entonces la sulfa compite con una enzima
se mete en la ruta y crea una base nitrogenada falsa. El aciclovir y sus congéneres
hacen los mismo, lo veremos mas adelante.
Hay algunos que están fuera de uso como por ejemplo la “amantadina” esta fue
una droga que se creó hace 80 años como un antiviral pero que hoy en día se usa
en conjunto a otros fármacos para tratar otras patologías como las vejigas
hiperreactivas y el Parkinson
El acido ciático es un receptor que tiene nuestro epitelio respiratorio…
Tema 3.
… nuestro epitelio respiratorio tiene proteínas análogas al ácido siálico, que ella
vamos a ver que cuando se mete el virus entonces cumple su ciclo en el
citoplasma de las células del epitelio respiratorio, empieza la última fase de
gemación y el receptor de ácido siálico se priva, se rompe para que el virus se
libere y entonces hay unas drogas (zanamivir y oseltamivir, usadas muchísimo
cuando la pandemia de 2010) que son para inhibir el ácido siálico y el Zanamivir
por sus características farmacocinéticas está disponible como inhalador.
Cuando el virus DNA o los DNA virus, cuyo principal representante es el herpes,
tiene un ciclo que sería muy largo, se adhiere y busca receptores en la membrana
citoplasmática, generalmente en el epitelio de mucosas (genital, oral, ocular…), se
quita la cubierta, se mete en el núcleo, en la síntesis proteica para así activar una
DNA polimerasa y sirve de modelo para que se copie el RNA mensajero,
activando la DNA polimerasa real y entonces las drogas actúan inhibiendo esa
DNA polimerasa, por este mecanismo que ya vamos a ver cómo se parece a
aciclovir; estos compiten con la enzima que mete las estructuras en las bases
nitrogenadas y forma entonces una falsa proteína.
Los RNA virus siguen una vía parecida pero tienen sus diferencias, se meten por
endocitosis, se quitan la cubierta, interceptan la síntesis proteica y entonces tienen
proteínas estructurales y de ensamblaje, las proteasas porque cuando se sintetiza
la hebra se tienen unas enzimas que son las proteasas y van creando los pedazos
de virus, entonces hay drogas que son inhibidoras de proteasas, más que todo en
terapia retroviral, o los inhibidores nucleótidos de las transcriptasas que lo hacen
en reversa porque allá en tratamiento anti-retroviral ustedes saben que el dogma
clásica de la síntesis proteica parte del DNA, la doble hebra súper enrollada,
entonces por las represiones enzimáticas de las DNA virasas, o topo isomerasas,
entonces en la síntesis proteica, tenemos en nuestro DNA y el DNA de todos los
seres vivos se tiene unas enzimas que se llaman topo isomerasas o DNA virasas,
el nombre lo dice, que es la que mantiene el ciclo de enrollamiento activo entre
esas dos hebras y cuando comienza la síntesis proteica por actividad fisiológica el
proceso se inhibe, la DNA virasa y se torna laxa y se activa la RNA polimerasa
para que se copie el RNA.
ANTIVIRALESS 21:05 – 25:18
Ustedes saben que el dogma clásico de la síntesis proteica parte del DNA, virus de doble hebra,
super enrrollada negativamente, entonces por la represión enzimática de las DNA girasas o
topoisomerasas. Entonces en la síntesis proteica tenemos en nuestro DNA y en el DNA de todos los
seres vivos tiene una enzima que se llama topoisomerasas o DNA girasas, el nombre lo dice, que es
la que mantiene el complejo enrollamiento negativo de esa doble hebra de y cuando comienza la
síntesis proteica por actividad fisiológica, no por actividad.... también se le reprime por actividad
patológica, radiación, transformación. Pero en situación de fisiológica, cuando se va a dar la
síntesis proteica, en ese proceso se inhibe la DNA girasa y se torna laxo de DNA, se torna laxo, que
para mejor comprensión didáctica, pedagógica, se doble hebra por inhibición de la dna girasa se
torna laxa y se activa la RNA polimerasa, para que se copie el RNA, por la acción de RNA
polimerasa
He aquí que algunos antivirales inhiben la RNA, la DNA (se explicara en la siguiente clase, como los
antibióticos actúan sobre la síntesis proteica). Porque si es un virus, si es un virus de DNA, entonces
esa hebra de DNA se mete y se crea un RNA mensajero que comienza la síntesis de una de las
moléculas originales de él y muchos de estos virus, por lo menos de RNA virus tienen hospederos
intermediarios, que son un porcino, ahí está influenza y está SARS, cada uno de ellos, el SARS tuvo
una pandemia, una epidemia allá en el Medio Oriente, cuyo operador intermediario eran los
camellos, entonces el SARS, el MERS del Mediterráneo. La infección por coronavirus del
Mediterráneo. Y las aves que emigran, entonces transmiten virus.
Aquí está esta
lámina esta este
esquema donde
explica la
replicación del
virus de la
influenza. El virus
de la influenza,
RNA virus busca
su celular blanco,
se mete en el
citoplasma
intercepta la
síntesis proteica,
sintetiza un
nuevo RNA, está
el receptor que
contiene ácido
(no se escucha)
que es el que se
rompe. Entonces
la proteína viene y empieza en 48 horas, está liberando virus entonces por eso que para la mayoría
de las infecciones virales, el tratamiento más efectivo son las primeras 48 horas
ANTIVIRALES 25:18-29:31min
Entonces para eso la mayoría de la infecciones virales, el tratamiento antiviral es más
efectivo en las primeras 48 horas. En el caso del virus de la influenza los inhibidores del
ácido siálico lo que impiden es que el virus que ya se formó se despegue, entonces el virus
se pegó en la célula del epitelio respiratorio, produjo los síntomas pero no sé replica,
entonces por eso hay que darlo en las primeras 48 horas para que sea más efectivo.
Importante tener en cuenta que en la terapéutica hay consideraciones .
Antivirales 29:31-33:44
Para que no se despegue del ácido siálico se le debe administrar a las 48 horas, es algo que ya está
preestablecido.
El tratamiento para influencia y herpes, cuando se va a dar por primera vez ya en el tercer o cuarto
día de la clínica no va a modificar la historia natural de la enfermedad. Es la ciencia, pero en el
arte, así recibas al paciente en el quinto día, igual se le debe administrar el tratamiento. La
medicina no es solo ciencia, también es arte.
El zanamivir y el oseltamivir estos trabajan inhibiendo la gemación, inhibiendo los receptores del
acido sialico. Oseltamivir es oral, en cuanto a la comparación entre los dos, la biodisponibilidad
oral es mas para Oseltamivir por eso esta en tabletas y el zanamivir se da nebulizado, los dos casi
no se metabolizan, es casi insignificante el metabolismo, pero son excelentes drogas antigripales.
Entre los efectos colaterales, el que es nebulizado puede inducir asma.
Hepes
Conocido comúnmente como culebrilla, tiene una distribución metamerica T4
Tema 3 antivirales minuto 33:44 – 37:57
La cicatriz umbilical es torácica 12 entonces distribución metamérica, el herpes
zoster el paciente tubo varicela en su infancia o en algún momento, herpes
ocular el diagnostico por lampara de hendidura o por fondo de ojo hecho por el
oftalmólogo
Las manifestaciones oculares en el vih son numerosas, el citomegalovirus que
el de la familia herpesviride produce retinitis en los pacientes con vih y ese
citomegalovirus es susceptible a ser tratado con ganciclovir que es un primo
hermano del aciclovir
Entonces la familia herpesviridae tiene el herpes simple tipo 1 y 2, varicela,
herpes zoster, Epstein-Barr virus, citomegalovirus, herpes humano 6 y 8 (causa
sarcoma de caposi), estos son unas 5-6 familias algunos tienen tratamiento
otros por ejemplo: el Epstein-Barr virus (virus de la mononucleosis infecciosa)
no tiene tratamiento con análogos nucleósidos, la concentración inhibitoria se
encuentra para el herpes pero para el citomegalovirus si, el aciclovir se le
añadió un aminoácido que alargo la vida media y surgió el ganciclovir que es el
mismo aciclovir pero potenciado y este es indicado para citomegalovirus, en
los pacientes que van a ser trasplantados les hacen los anticuerpos para
citomegalovirus y si salen positivos al trasplantarlos les hacen el tratamiento
con ganciclovir, los paciente vih cuando vienen con lesión oftalmológica
diagnosticada por el oftalmólogo se le coloca el ganciclovir
Ganciclovir para citomegalovirus, para Epstein-Barr no tiene y para herpes
simple aciclovir
Antivirales. 37:57 – 42:10
.
Para herpes simple y Varicela el aciclovir que le colocaron el aminoácido de
valina y salió el valaciclovir qué es el mismo aciclovir pero con una farmaco
cinética diferente el aciclovir tiene una vida media corta se indica cada 5 horas
cuando es inyectado y tomado respetando la hora del sueño y cuando lo
valinan cada 8 o 12 horas porque mejora la posologia se pueden indicar
también cada 6 horas dependiendo si es herpes o varicela
Los antivirales análogos nucleosidos aquí les falta la estructura de la base
nitrogenada y la estructura del aciclovir de la inhibina tiene una estructura
parecida dos anillos cíclicos y el paraciclovir tiene el análogo nucleosidos más
el aminoácido valina
El mecanismo de acción del paraciclovir, canciclovir, valaciclovir y aciclovir
es la inhibición de la DNA polimeraza pero cuando el herpes esta infectando
las células blancas se activa la enzima dimininato quinaza entonces la enzima
fosforila la droga 3 veces para poder ser activa y inhibir la DNA polimeraza
tiene que ser trifosforilada *el aciclovir para hacer su función de inhibicion de
la dna polimeraza debe ser trifosforilada* pregunta de examen
Tema 3 antivirales
42:10 / 46:23
Para hacer su función de inhibición de DNA polimerasa tiene que estar disfosforilado, esa es la
inhibición de DNApolimerasa pero con un Aciclovir que viene activado por una enzima
quitinaquinasa el Aciclovir, son esquema y algoritmos que tratan de explicar cómo transmiten eso
en un plano en un papel
Aciclovir en la célula que está infectada busca le enzima quitina quinasa que no es el mismo
mecanismo de acción propio sino que atrae a través de la quinina quinasa que esta en la célula
infectada, se fosforila en monofosfato, difosfato, trifosfato cativa y produce la inhibición,
Aquí el mecanismo de acción facilitado por la acción de la quinina quinasa de las células
infectadas, la vida media plasma tica 2.5 horas puede variar de 1.6 pero por eso es que el intervalo
de la vida media es corta, nefrotóxica, tasa de filtración glomerular menos de 30 neurotoxicidad
es raro, infecciones por herpes
El aciclovir va en generaciones, le van agregando estructuras que taladran la vida media sin
modificar la potencia muy en antivirales porque vamos a ver en el caso de los interferones, que
es un interferon? Está dentro de la citoquinas, sin citoquinas naturales, antivirales naturales, lo
necesitamos nosotros para defendernos naturalmente de las infecciones
ANTIVIRALES 46:23 50:36
lo producen los macrofagos, fibroblastos, diferentes células producen interferones.
Le agregan un aminoácido a la molécula original y alargan la vida media de 1,5 lo llevan a 4 a 5
horas, mejoran la morfología.
Ganciclovir y valganciclovir agarran al interferon que tiene también vida media corta y lo
pendilan????? Polietilenglicol; entonces al pendilarlo??? Al añadirle polietilenglicol mejoran la vida
media del interferon.
Valganciclovir, análogo nucleosido activo contra citomegalovirus, no contra representantes de la
familia.
Fosforilacion( ya lo hemos nombrado)
Se concentra más intracelular que el aciclovir
La vida media se va mucho más arriba.
En la cinética, luego de una infección viral enseguida se activan la producción de interferon porque
son los antivirales naturales. El interferon tiene un mecanismo parecido a los antivirales que se
meten en la sintesis proteica. Son proteínas inducibles por fibroblastos, linfocitos, tienen un
mecanismo antiviral indirecto. Tienen una nomenclatura los interferones se dan parenteral,
subcutaneo y producen un cuadro gripal, al ser indicado producen una depresión, por lo que
están contraindicados en personas depresivas, bipolares.
Los interferones está formalmente contraindicados contra la hepatitis b y c, los interferones
pueden ser clasificados por el alfabeto griego según el origen en :
Alfa: macrofagos y linfocitos
Beta: fibroblastos
Gamma: de cualquier célula
Hay unos que llaman humanizado, algunos derivados de proteinas humanas, otros sacados de
laboratorios.
El perfil farmacocinetico del interferon alfa....
ANTIVIRALES min 50:36- 54:49
…El perfil farmacocinético de interferón alfa 2 y el pegilado PEG cuando no se había
descubierto la pegilacion, la cinética era interdiario, ya cuando lo pegilaron se empezó a
administrar una vez por semana.
La importancia de las hepatitis (A por comida, está se resuelve sola) la B y la C son
problemáticas que son las que hay que tratar porque tienen una trascendencia que a los
10 años el 60% de estos paciente tiene un riesgo elevado de hacer hepatocarcinoma,
cancer de hígado o una cirrosis hepática, de allí la importancia del tratamiento contra las
hepatitis y la hepatitis B es susceptible a vacunación. El tratamiento clásico de la hepatitis
B y C es ribavirina + interferón pegilado (inyectado); ahora la nueva generación de terapia
anti-hepatitis con los antivirales orales: sofosbuvir y boceprevir, son los que se
encuentran en Venezuela a través del programa de los seguros sociales. Son parecidos a
los interferones, tienen anticuerpos anti TNα que también se utilizan para infecciones
virales….
Antivirales audio 3: 54:49 - 59:02
Tienen su… Contra el virus sincitial respiratorio, está de moda ahorita tambien volvio
anticuerpos monoclonales bueno palivizumab, para el sincitial respiratorio, aqui esta para
el COVID SARS COV 2, dosivizumab, lo utilizamos se llama astenrra( pero en internet
sale fisterra: es un producto de Elsevier que incluye una gran base de guías y
recomendaciones clínicas para médicos de atención primaria) por lo menos para
que ustedes sepan la indicación de cada uno, elasten del laboratorio rocher , no
preguntamos nombre comercial pero lo colocamos aquí para yo hacer mi ejercicio
mental, anticuerpos monoclonales salvaba a algunos pacientes, son costosos. La
historia natural del COVID, los sitios de acción lo importante para el tratamiento para el
SARS COV 2 , entonces comenzamos con herpes, pasamos los diferentes tipos de
herpes, pasamos a hepatitis, los tratamientos para hepatitis interferón con brivudina?( no
distingo lo que dice) y las nuevas generaciones para antihepatitis orales son
____________? ( no entendí lo que dice pero en internet salen : Ledipasvir/Sofosbuvir
Glecaprevir/Pibrentasvir
Elbasvir/Grazoprevir
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir
Estos medicamentos pueden curar la hepatitis C en tres meses y tienen tasas de curación
superiores al 90%)
Pasamos ahora al SARS, para el COVID vamos a comenzar con 2 : el favipiravir y el
molnupiravir que prácticamente son inhibidores nucleótidos, la misma molécula no hay
tiempo de favipiravir contra el SARS COV 2, el molnupiravir que es de una generación
más nueva, y la aprobación del remdesivir inhibidor de la ARN polimerasa, entonces para
SARS COV 2, tenemos al noble favipiravir, es muy noble, muy bueno, esta tenemos
favipiravir, el molnupiravir que es un favipiravir que tiene historia pero eso no lo vamos a
hablar aquí, el molnupiravir es un favipiravir mejorado lo unico es que las tabletas, eso es
un mundo que vivimos ahí, el favipiravir las tabletas costaban 50$ el tratamiento completo
y cuando los gringos con el laboratorio merz, agarraron a la favipiravir le mejoraron la
farmacocinética , lo llevaron a 400$ y en eso uno dice m$erd@, porque ni siquiera
estamos hablando de bs, y entonces estamos hablando de un medicamento que fue
mejorado que tiene una tableta menos diaria, que al menos con 50$ tú resolvias y aquí
ahora son 400$ , bueno pero es el mismo mecanismo de acción y después, estos son vía
oral, y luego la vía parenteral que funciona, ayer acabamos de darle de alta a una viejita
de ahi de la clínica Andrés Bello que tiene
Antivirales
Le mejoraron las farmacocinéticas, lo llevaron a 400 dólares. Y entonces estamos
hablando de un medicamento que fue mejorado, porque tú tienes una tableta diaria
menos que esto, pero con 50 dólares tú resuelves y ahora cuesta 400 dólares.
Via parenteral
El Remdesivir, que es un inhibidor de la RNA polimerasa viral, al igual que el participante y
el Remdesivir, aprobado por la FDA en intravenoso para SARS-CoV-2.
El Remdesivir se trifosforila, se activa, se entra en la síntesis del ADN, el metanálisis, el
Remdesivir mucho mejor que el placebo, que es el análisis de Forrest, aquí, en uno,
cuando no hay superioridad de uno sobre otro, y todo está... todas las variables.
El Nismatrevir es un inhibidor de proteasa, que no funcionó. Bueno, funcionó. Y ya para
irnos, el virus VPH, que está de moda ahorita por la homogeneidad del VPH, que la gente
llega asustada, no por la infección por el virus VPH genital, sino por la posibilidad de
cáncer.
Entonces hay que tranquilizarlo, tratar de hacer la... ...para ver cuáles serotipos son. Hay
solamente unos poquitos serotipos que son... Entonces, son unos virus que están muy
diseminados, infectando genitales, en el cuello uterino, tienen la capacidad de inducirles
cáncer de Cervix. Ya hay una vacuna que hay que ponerse a los muchachos adolescentes,
a los muchachos y a las muchachas.
Para prevenir la neoplasia, del cáncer de Cérvix. Y hay VPH en la piel o genital externo, NO
en el cuello uterino, entonces hay un medicamento que es el Imiquimod, nombre
comercial es Aldara y Zyclara, pero el tratamiento es el Imiquimod, que no es un antiviral.
El Imiquimod es un inmunomodulador que modifica las citoquinas en la piel alrededor de
la lesión de VPH y hace su trabajo. Entonces, el Imiquimod destruye la verruga, porque el
VPH en piel y mucosa son verrugas. Y entonces hace una actividad en las células T
inhibiendo la producción de citoquinas proinflamatorias, ese es su efecto.
¿Pregunta de examen ?
El Imiquimod, no es un antiviral. Es un inmunomodulador que altera la producción total de
citoquinas.
