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Diapositivas de Virus

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UNIVERSIDAD NACIONAL

“PEDRO RUIZ GALLO” Facultad de Ciencias Biológicas

1.- Virus
Del latín toxina o veneno Parásitos intracelulares obligados Entidades orgánicas compuestas tan sólo de material genético, rodeado por una envuelta protectora. Carecen de vida independiente, se replica en el interior de las células vivas, perjudicando a su huésped

Causan muchas enfermedades: humanos, animales, bacterias y plantas.

ACIDO NUCLEICO
ADN Cadena simple Cadena doble Circular - cadena simple - cadena doble

ARN Cadena doble Cadena simple polaridad positiva ARN+ polaridad negativa ARN – Cadena doble segmentada

Dmitry I. Ivanovsky 1982 virus del mosaico del tabaco. H I S T O R I A

Martinus W. Beijerinck 1898 dio el nombre de virus.

Bacteriofagos: virus que parasitan bacterias •Wendell Meredith Stanley 1935 demostro que estaba compuesto sólo del material genético (ARN) y de una envoltura proteica.

1940 microscopio electrónico  virus centrífugas  concentrarlos y purificarlos H I S T O R y El estudio de los virus animales alcanzó su culminación en la década de 1950, con el desarrollo de los métodos del cultivo de células, soporte de la Replicación viral en el laboratorio. Después, se descubrieron numerosos virus, la mayoría de los cuales fueron analizados en las décadas de 1960 y 1970, con el fin de determinar sus características físicas y químicas.

1.1 Características
Son parásitos intracelulares microscópicos, ARN o ADN + capa protectora de proteína o de proteína combinada con lípidos o glúcidos La cubierta externa de proteína se llama cápsida y las subunidades que la componen, capsómeros. La cubierta externa de proteína se llama cápsida y las subunidades que la componen, capsómeros. Nucleocápsida, conjunto de todos los elementos anteriores. Algunos virus poseen una envuelta adicional que suelen adquirir cuando la nucleocápsida sale de la célula huésped. La partícula viral completa se llama virión. Los virus son parásitos intracelulares obligados, es decir: sólo se replican en células con metabolismo activo, y fuera de ellas se reducen a macromoléculas inertes.

1.2 El tamaño y forma variables
• Grupos estructurales básicos: isométricos (varilla o alargados) y virus complejos, cabeza y cola (bacteriófagos) • Los virus más pequeños son icosaédricos (polígonos de 20 lados) que miden entre 18 y 20 nanómetros de ancho. • Los de mayor tamaño son los alargados; algunos miden varios micrómetros de longitud, pero menor de 100 nanómetros de ancho. • Así, los virus más largos tienen una anchura que está por debajo de los límites de resolución del microscopio óptico, utilizado para estudiar bacterias y otros microorganismos.

• Muchos virus con estructura helicoidal interna presentan envueltas externas (también llamadas cubiertas) compuestas de lipoproteínas, glicoproteínas, o ambas. • Estos virus se asemejan a esferas, aunque pueden presentar formas variadas, y su tamaño oscila entre 60 y más de 300 nanómetros de diámetro. • Los virus complejos, como algunos bacteriófagos, tienen cabeza y una cola tubular que se une a la bacteria huésped. • Los poxvirus tienen forma de ladrillo y una composición compleja de proteínas. Sin embargo, estos últimos tipos de virus son excepciones y la mayoría tienen una forma simple.

Estructura viral. Bacteriófagos, izquierda, El fago T4, consta de cinco proteínas y de las siguientes partes: cabeza, cola, un cuello o collar, placa basal y unas fibras a modo de patas. Por contra, un virus de la gripe, derecha, es más simple. Una envuelta lipídica envuelve el caparazón proteico, o cápsida, el cual, como en el bacteriófago, encierra el material genético enrollado. Desde esta envuelta se proyectan dos tipos de proteínas a modo de púas, que determinan las propiedades infectivas del virus. Los hospedadores humanos deben producir nuevas defensas inmunes cada vez que éstas mutan; de aquí las vacunaciones anuales que se realizan.

2. Replicación
• • • • • • Los virus, carecen de enzimas y precursores metabólicos necesarios para su replicación, tienen que obtenerlos de la célula huésped que infectan. Es un proceso que incluye varias síntesis separadas y el ensamblaje posterior de todos los componentes, para dar origen a nuevas partículas infecciosas. Se inicia cuando el virus entra en la célula: las enzimas celulares eliminan la cubierta y el ADN o ARN viral se pone en contacto con los ribosomas, dirigiendo la síntesis de proteínas. El ácido nucleico del virus se autoduplica y, una vez que se sintetizan las subunidades proteicas que constituyen la cápsida, los componentes se ensamblan dando lugar a nuevos virus. Determinados virus se liberan destruyendo la célula infectada, y otros sin embargo salen de la célula sin destruirla por un proceso de exocitosis que aprovecha las propias membranas celulares. En algunos casos las infecciones son ‘silenciosas’, es decir, los virus se replican en el interior de la célula sin causar daño evidente.

• Los virus contienen ARN son sistemas replicativos únicos. • El ARN viral funciona como ARNm, y se replica de forma indirecta utilizando el sistema ribosomal y los precursores metabólicos de la célula huésped. • los virus llevan en la cubierta una enzima dependiente de ARN que dirige el proceso de síntesis. • Otros virus de ARN, los retrovirus, pueden producir una enzima que sintetiza ADN a partir de ARN. El ADN formado actúa entonces como material genético viral. • Durante la infección, los bacteriófagos y los virus animales difieren en su interacción con la superficie de la célula huésped. Por ejemplo, en el ciclo del bacteriófago T7, que infecta a la bacteria Escherichia coli, no se producen las fases de adsorción ni de descapsidación. El virus se fija primero a la célula y, después, inyecta su ADN dentro de ella. Sin embargo, una vez que el ácido nucleico entra en la célula, los eventos básicos de la replicación viral son los mismos.

Propagación • Vía respiratoria al toser y estornudar: la gripe y el sarampión, • vía oral-fecal: diarrea, • picadura de insectos : la fiebre amarilla y arbovirus. • Las enfermedades virales pueden ser endémicas (propias de una zona), epidémicas, ej la gripe

Tratamiento
• Drogas destruyen los virus y células en las que se reproducen. La alfa-adamantanamina :la gripe de tipo A y la isatin-beta-tiosemicarbazona: la viruela. • Sustancias precursores de los ácidos nucleicos, herpes. • Interferón: antiviral, proteína no tóxica producida por células animales infectadas y puede protege otros tipos de células. combatir el cáncer. • Vacunas El único medio efectivo ej 1970 La vacuanion contra la viruela erradicó esta enfermedad. • las infecciones que padecen las personas el sarampión, rubéola, poliomielitis y gripe. • inmunización produce los anticuerpos.

Virus-célula huésped Receptores
La presencia y calidad de receptores depende huésped, tejido, estado fisiológico, edad, etc.

La célula sea susceptible y permisiva

La primera etapa en la adsorción viral depende de que el virion y la célula se encuentren

Fusión de la membrana plásmatica celular - el manto del virus.

Endocitosis ó viropexia.

La partícula viral es rodeada por la membrana citoplasmática, permitiendo la formación de una vesícula e invaginación.

Libera el material genético del virus por acción de enzimas celulares que hidrolizan las proteínas capsulares.
Separación física del acido nucleico de los otros componentes estructurales del virión. Ocurre al mismo tiempo de la penetración, liberando el genoma en forma de acido nucleico libre o como nucleocapside

La síntesis de sus componentes fundamentales, se realiza aprovechando la maquinaria metabólica celular.

•La síntesis de ácido nucleico y proteínas virales se realiza en forma análoga a la celular. •La transcripción del DNA a RNA mensajero, el que luego se traduce en los ribosomas celulares, donde tiene lugar la síntesis de proteínas virales. Los virus sintetizan sus componentes duplicando su información genética. se producirá un bloqueo del metabolismo celular, se sintetizarán enzimas específicas para replicar el genoma viral, el ácido nucleico viral y finalmente se sintetizarán las proteínas virales estructurales ,las que junto a éste formarán las nucleocápsulas y posteriormente los viriones

FASE DE ECLIPSE
Es período de tiempo en el cual no se detectan partículas virales infectivas dentro de la célula
Esta fase ocurre después del inicio de la infección y demora algunas horas

La fase de eclipse comprende Desnudamiento del genoma viral síntesis de ácido nucleico Síntesis proteínas
virales

Finalizando en el ensamblaje cuando aparecen virus infectivos. La duración de la fase de eclipse varía para los distintos virus, siendo relativamente constante para un mismo sistema virus-célula huésped.

ADSORCIÓN

PENETRACIÓN

DENUDACIÓN

ECLIPSE

Biosíntesis

MADURACIÓN

LIBERACIÓN

formación de la cápsula proteica y su asociación con el genoma viral.

•Los genomas virales recién sintetizados y los polipéptidos de la cápside se unen para formar las partículas virales
1-Adsorción, 2-Penetración, 3-Desnudamiento, 4- Multiplicación (4a-transcripción, 4b-traducción, 4c-replicación), 5-Ensamblaje

• Se acumulan por algún tiempo dentro de la célula, siendo liberados por lisis o destrucción celular. • Los virus RNA sin manto se ensamblan en el citoplasma, liberándose por lisis celular, mediante enzimas hidrolíticas lisosomales. • La infección con virus líticos, la membrana lisosomal se torna en una primera etapa más permeable, siendo finalmente destruida, vaciando entonces su contenido enzimático.

CONTROL DE LA REPLICACIÓN VIRAL
Durante la replicación viral, la síntesis de macromoléculas se realiza en forma:
ordenada secuencial

Algunas proteínas virales son sintetizadas inmediatamente, otras al término el ciclo infectivo Algunos genes que codifican funciones tempranas se expresan durante todo el ciclo viral; otros se transcriben sólo al comienzo, para luego permanecer sin expresarse
Esto indica La existencia de sistemas de control que dirigen la síntesis de macromoléculas virales en período de tiempo específico
Se han descrito factores proteicos de iniciación y de terminación de la transcripción en células infectadas con virus DNA. Se conoce también la existencia de proteínas estructurales que bloquearían la iniciación de la transcripción en cierto virus RNA, a fin de que sólo se sintetice el material genético necesario. A pesar de todos estos mecanismos de control, los componentes virales son sintetizados en exceso.

EFICIENCIA DEL PROCESO REPLICATIVO
Todo el proceso de replicación de los virus animales es poco eficiente por las siguientes razones:  Sólo parte de los virus infectivos se adsorben a la célula huésped.  Muchos virus que se adsorben se liberan sin penetrar a la célula.  El genoma viral, al ser liberado de su cubierta proteica queda expuesto a las enzimas hidrolíticas de los lisosomas, siendo degradado por nucleasas celulares.  Se sintetiza un gran exceso de ácido nucleico y proteínas estructurales.  No todo el material sintetizado se ensambla.  Durante el ensamblaje se forman partículas virales defectivas, las que aparecen como cápsulas vacías desprovistas de material genético, o bien, como material genético asociado sólo a algunas de las proteínas virales.

En los virus DNA una cantidad considerable del genoma viral permanece sin asociarse con las proteínas capsulares, ya que éstas se sintetizan en el citoplasma desde donde migran hacia el núcleo, que es el sitio de ensamblaje de la nucleocápsula viral.

Finalmente, de todas las partículas virales formadas, sólo una parte de ellas son infectivas, aun cuando todas aparezcan completas al microscopio electrónico y, pese a las pocas partículas virales que llegan a la célula, se producirá una amplificación por el proceso replicativo, asegurándose su diseminación a las células vecinas.

REPLICACIÓN VIRAL Y VARIACIÓN GENÉTICA
Durante la replicación viral se producen mutaciones en los ácidos nucleicos o genomas virales, que consisten en deleciones, inserciones o cambios en la secuencia de nucleótidos de los DNA o RNA virales, como producto de los errores de copia en la biosíntesis de estos ácidos nucleicos Estos cambios son más frecuentes en los RNA virales, porque en la síntesis de DNA de los virus hay participación de enzimas celulares que pueden corregir estos errores. Es por esto que los virus RNA parecen existir en mezclas de virus que corresponden a variantes genéticas con sutiles diferencias antigénicas Estas mezclas o “cuasi especies” tienen una dinámica cambiante en los hospederos durante las infecciones y procesos replicativos, de manera que en ciertas condiciones pueden prevalecer determinadas variantes genéticas de un mismo virus, estando aún presentes las otras, pero en menor cantidad. Presiones selectivas de tipo inmunológico, como es la inmunidad específica, y condiciones ambientales determinan fuertemente la evolución de los virus. Los virus HIV, VRS constituyen un ejemplo de gran variabilidad debido a mutaciones. Otra forma de variación genética que puede ocurrir en los procesos replicativos es el cambio de la estructura genómica por recombinación, la que se produce por intercambio y unión de fragmentos o regiones de los ácidos nucleicos virales correspondientes a un gen, o a regiones de dos virus infectantes del mismo tipo. La recombinación puede dar origen a la aparición de nuevos virus con características diferentes a los parentales.

• Algunos virus RNA, como influenza y retrovirus, que poseen RNA genómicos fragmentados, pueden intercambiar sus genes, originando los denominados reordenantes, los que presentan características genéticas diferentes de los parentales, dado que pueden presentar variaciones en tan sólo uno de sus genes. • La variación genética que se genera por estos tres mecanismos da cuenta de la capacidad evolutiva y de adaptación de los diferentes virus, así como también permite explicar la aparición de cepas que pueden ir cambiando en sus propiedades patogénicas y de virulencia. Asimismo, este conocimiento ha comenzado a utilizarse en forma práctica en el manejo genético de los virus con el fin de obtener cepas virales adecuadas para ser usadas como vacunas.

Los virus son parásitos intracelulares obligados por cuanto carecen de organelos que les pemitan una vida autótrofa. La cinética de replicación viral varía dependiendo del tipo de genoma que posea el virión, esto permite inferir los mecanismos de interacción viruscélula de un virus desconocido a partir de hallazgos presentes en virus con características genéticas similares. La replicación viral requiere de una interacción entre los distintos compartimentos celulares y las macromoléculas virales. Las proteinas virales son sintetizadas en los ribosomas libres en el citosol o asociados al retículo endopleasmico rugoso (RER) y son transportadas por sistemas de vesículas hacia los distintos componentes del aparato de Golgi (cis, medium y trans Golgi) como se observa en la siguiente esquema.

La localización celular de las proteínas virales está sujeta a información presente en las proteínas en el denominado péptido señal, que es el conjunto de los primeros aminoácidos sintetizados en el ribosoma, esta secuencia constituye el Las proteinas para el direccionamiento de la Golgi son en un determinado código postal que se dirigen al aparto de proteína modificadas mediante espacio celular.maduración postranslacional queuna replicación estrictamente procesos de Unos agentes virales tienen requieren del sistema enzimático citoplásmica, mientras que otros alcanzan el núcleo celular, todo dependiendo presente en los diferentes componentes del aparto de Golgi (cis, medium y trans de Golgi) que garantizarenel adecuado células que las molecular, los clivajes la adaptación realizada los virus y las plegamiento hospedan. proteolíticos y da lugar en la fase final a la proteina madura funcional que poseerá las funciones de proteina estructural o no estructural.

Las glicoproteínas virales requieren de este sistema de transporte para garantizar su localización en la membrana celular, mientras que otras proteinas que constituyen las cápsides virales pueden realizar su proceso de síntesis y transporte en el sitema de citosol y dirigidos sólo por el citoesqueleto celular.

La producción de partículas virales requiere que la célula sintetize ARN mensajero, el ARN de tipo mensajero utiliza la maquinaria biosintética celular para la síntesis de proteinas virales La célula eucariota sólo posee a nivel nuclear las enzimas necesarias para la producción de ARN mensajero a partir de ADN de doble cadena, por esta razón en caso que el virus posea un genoma diferente al ADN de doble cadena debe aportar a la célula las enzimas necesarias para la síntesis de ARNm. Por convención se denominan cadenas genómicas (+) aquellas que se escriben en dirección 5’-3’ o en el caso de los ARN aquellos que se reconocen como mensajeros. Las familias virales se organizan de acuerdo a la composición genómica en 7 grupos arbitrarios que se reconoce como la clasificación de Baltimore:

Grupo I: virus con genoma de tipo ADN de doble cadena (Adenoviridae, Herpesviridae, Papovaviridae, Poxviridae). De estas la familia Adenoviridae y Herpetoviridae se replican en el núcleo celular. La familia Poxviridae se replica en el citoplasma y posee sus propias enzimas para la replicación genómica. Grupo II: virus con genoma de tipo ADN de cadena única (Parvoviridae). La replicación de esta familia viral se realiza en el núcleo. Se sintetiza la cadena (-) de ADN que a su vez sirve de molde para la síntesis de genomas virales y para la síntesis de cadenas de ARNm. Grupo III: virus con genoma de tipo ARN de doble cadena (Reoviridae). El genoma de los miembros de esta familia viral es segmentado. Cada segmento se transcribe en forma independiente para producir ARNm monocistrónico. Grupo IV: virus con genoma de tipo ARN de cadena sencilla y sentido positivo (+) (Astroviridae, Caliciviridae, Coronaviridae, Flaviviridae, Picornaviridae, Togaviridae). En el caso de los Picornaviridae el ARN es policistrónico, la translación resulta en la síntesis deuna poliproteina que luego es clivada en forma autocatalítica para formar las proteinas estructurales y no estructurales. La transcripción de los virus de la familia Togaviridae es mucho mas compleja y requiere dos o mas rondas de translación.

Grupo V: virus con genoma de tipo ARN de cadena sencilla y sentido negativo (-)(Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae). Estos virus requieren de una ARN polimerasa ARN dependiente. En caso de la familia Orthomyxoviridae se producen ARNm monocistrónicos que sirven de molde para la síntesis genómica. En los virus de cadena única se producen también ARN monocistrónicos. Grupo VI: virus con genoma de tipo ARN de doble cadena, sentido (+) y ADN intermediario en su ciclo (Retroviridae). Son los únicos virus diploides en los que el ARN no codifica sino que sirve de molde para la transcripción inversa. Grupo VII: virus con genoma de tipo ADN con ARN intermediario (Hepadnaviridae). Como los retrovirus también hacen retrotranscripción pero a diferencia de ellos se lleva a cabo durante el proceso de maduración viral. En la sigiente tabla se observan las diferentes familias virales con el tipo de material genético.

En la siguiente tabla se observan las diferentes familias virales con el tipo de material genético.

En el siguiente esquema todos los virus cualquiera que sea su genoma confluyen por diferentes mecanismos de transcripción en la producción a nivel intracelular con la formación de ARNm para la translación final a proteinas virales. El tipo viral según la clasificación de Baltimore se asigna en números romanos.

VIRUS ADN y ARN

Principios En la mayoría de casos, la producción de interferón es inducida por otras citocinas, por ejemplo, IL-1, IL-2 , TNF y CSF, que son sintetizadas en respuesta a la aparición de virus en el cuerpo. Su metabolismo y excreción se produce principalmente en el hígado y riñones. Difícilmente atraviesan la placenta y la barrera hematoencefálica. El interferón alpha y beta es producido por varios tipos celulares: Las células T y las células B, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y osteoblastos entre otras, y son importantes componentes de la respuesta antiviral. Estimulan a los macrófagos y las células NK y son activas contra los tumores.

El interferón gamma participa en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria. En los humanos, sólo hay un tipo de interferón gamma. Se produce en células T activadas. El interferón gamma tiene efectos antivirales y antitumorales, pero generalmente débiles. Sin embargo, potencia los efectos del interferón alpha y beta. Desafortunadamente, el interferón gamma necesita ser liberado en el tumor en dosis muy pequeñas y no es, actualmente, muy útil en el tratamiento del cáncer.

El interferón gamma es expulsado por las células Th1 y envía leucocitos al punto de infección, dando como resultado una inflamación. También estimula a los macrófagos para eliminar bacterias que han sido fagocitadas. Este interferón es también importante en la regulación de la respuesta de las células Th2. Al estar íntimamente relacionado con la respuesta inmunitaria, su producción puede derivar en desórdenes inmunitarios.

El interferón omega es expulsado por los leucocitos en las infecciones virales y en los tumores. El interferón tiene 2 acciones básicas: •Impide la replicación en células infectadas que aún no han sido destruidas por la acción vírica. •Activa unos linfocitos, denominadas NK (del inglés natural Killer), capaces de reconocer células infectadas por virus y eliminarlas. El interferón actúa en dos niveles: por un lado evita la replicación vírica en células aún sanas y, por otro lado, favorece la destrucción de las células ya infectadas.

USOS FARMACOLÓGICOS
La producción de interferón era cara hasta 1980 cuando genes de interferón fueron introducidos en bacterias usando tecnología de recombinación de ADN, permitiendo el cultivo masivo y purificación de las emisiones bacterianas.

Actualmente existen varios tipos de interferón que han sido aprobados para su uso en humanos, y la terapia de interferón es usada, junto con quimioterapia y radioterapia en el tratamiento del cáncer. Cuando es usado de esta manera, el interferón α y el interferón γ se administran generalmente mediante inyecciones intramusculares. La inyección de interferón en los músculos, venas o bajo la piel es comúnmente bien tolerada. Los efectos secundarios más frecuentes son síntomas catarrales: Aumento de la temperatura corporal, malestar, fatiga, dolor de cabeza, dolor muscular y convulsiones. Eritema, dolor y dureza en el punto de la inyección también se observan frecuentemente. Raras veces, los pacientes experimentan caída del cabello, vértigo y depresión. Todos los efectos conocidos son reversibles y desaparecen a los pocos días de abandonar el tratamiento.

El interferón alpha ha sido usado en el tratamiento de la hepatitis C y de la leucemia mielógena crónica. El interferón beta es utlizado en el tratamiento y control de la esclerosis múltiple. Por un mecanismo aún desconocido, inhibe la producción de las citocinas de Th1 y la activación de monocitos. También tiene una labor importante en el shock séptico.

Los interferones previenen la proliferación viral principalmente al inhibir la síntesis de proteínas en las células infectadas, de hecho el interferon del linfocito incluso modula la respuesta inmune y lo hace a partir de dos formas diferentes:

1.-

Interferon que induce un inhibidor activado por dsARN dsARN ADP EIF-2B eIF-2 eIF-2--P

ATP

eIF-2P

eIF-2B

Pi

H20 Fosfatasa de EIF-2

Figura: mecanismo interferón (1).

de

acción

del

El interferon que induce un inhibidor activado por dsARN es una cinasa (DAI) que en presencia de dsARN fosforila a la subunidad α de eIF-2 exactamente igual que HCR (link a regulación por hemo) inhibiendo la iniciación ribosomal.

interferon que induce 2,5A sintasa dsARN

ATP PPi ARNsa L (inactiva)

2,5A

(2´,5´)-fosfodiesterasa

ATP + AMP

ARNsa L (activa) nucleótidos

mARN

Degradación del mARN

Figura: mecanismo de acción del interferón (2). Los interferones también producen la síntesis de 2´5 ´oligoadenilato sintasa, en presencia de dsARN, esta enzima cataliza a partir de ATP el inusual oligonucleótido pppA(2´5 ´A)n, en donde n puede ser igual a entre 1 y 10, este compuesto 2´5´A activa una endonucleasa preexistente, la ARNasa L que degrada mARN inhibiendo la síntesis de proteínas, 2´5´A es también rápidamente degradado por la (2´5 ´)-fosfodiesterasa, que es continuamente sintetizada para mantener el efecto.

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