LA HEMOFILIA

INTRODUCCIN La Hemofilia proveniente del griego hama phylon-ia que significa hemo y del griego philia que significa amistad, aficcin; es una enfermedad hereditaria caracterizada por la incapacidad de la sangre para formar cogulos. Esta enfermedad conocida tambin como: Ditesis hemorrgica es exclusiva del sexo masculino, pero se transmite por la madre. Esta enfermedad hereditaria caracterizada por la incapacidad de la sangre para formar cogulos produce un exceso de sangrado incluso con lesiones leves. La enfermedad est causada por la ausencia de determinadas protenas de la sangre, llamadas factores, que participan en el fenmeno de la coagulacin. La forma ms comn, hemofilia A, la padecen un 80% de los hemoflicos, y est originada por un dficit del factor VIII. En la segunda forma ms comn, la hemofilia B (enfermedad de Christmas), existe un dficit del factor IX. La gravedad de la hemofilia es muy variable. El sangrado puede producirse en forma de hematomas (traumatismos cerrados) o de hemorragias (heridas). Las hemorragias tambin se producen dentro de las articulaciones y de los msculos, ocasionando graves daos, pues producen degeneracin articular a largo plazo. Antes de los tratamientos actuales los pacientes rara vez sobrevivan hasta adultos. Un caso famoso de transmisin de hemofilia fue el de la reina Victoria de Inglaterra, cuyas hijas transmitieron la enfermedad a las casas reales espaola y rusa. En este trabajo trataremos de la hemofilia tipo A, debido a su alta incidencia en la poblacin. DESARROLLO Como ya se dijo, la hemofilia A es el producto de una disminucin o un defectuoso funcionamiento del factor VIII. El factor VIII o globulina antihemofilica o factor antihemoflico, es un factor lbil del plasma necesario en la generacin del factor convertidor de la protrombina en el sistema intrnseco, est presente en el plasma absorbido y ausente en el suero. Actualmente se considera un complejo macromolecular con actividad coagulante, actividad antignica y actividad relacionada con el factor de Von Willebrand o cofactor de la ristocetina, se considera que tiene una importante funcin en la primera etapa de la hemostasia. Los dos componentes del complejo de factor VIII-FvW son codificados por genes independientes y se sintetizan por clulas diferentes. El Factor VIII es producido en las clulas parenquimatosas hepticas y circula en el plasma en un complejo monovalente con el factor de von Willebrand, una propiedad que favorece su sntesis, lo protege de la protelisis y lo concentra en el sitio de la hemorragia. Este factor no puede formar parte del complejo VIIIa _ IXa _ fosfolpidos, a menos que sea liberado del factor de von Willebrand, debido a que la unin a este ltimo inhibe su unin a los fosfolpidos. Los dos componentes del complejo de los factores VIII-FvW, sintetizados independientemente, se unen y circulan en el plasma como una unidad que sirve para promover la coagulacin as como las interacciones entre las plaquetas y la pared vascular necesarias para asegurar la hemostasia. La hemivida del factor VIII en la circulacin es de 12 horas si est presente el Fvon Willebrand, pero slo de 2.4 horas si falta este ltimo. La separacin de F VIII del factor de von Willebrand necesita de la escisin de las cadenas ligeras del primero por la trombina o por el factor Xa. Esto posibilita que el F VIII se una a la superficie de los fosfolpidos. Aunque ste es sintetizado como una cadena polipeptdica, muy pronto despus de la sntesis una proteasa lo divide, de modo que el F VIII plasmtico es un heterodmero. FENOTIPO (MANIFESTACIONES CLNICAS) La ditesis hemorrgica afecta sobre todo las articulaciones, los msculos, el sistema genitourinario y el SNC. Slo de forma espordica aparecen hemorragias en las mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrgicas generalmente guardan relacin con las concentraciones de factor VIII circulante. Cuando stas son indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concentraciones inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras entre el 5 y el 50% corresponden a la forma leve. Aproximadamente el 80% de los hemoflicos graves durante el primer ao de vida presentan equimosis y/o hematomas, despus de punciones venosas y procedimientos o manipulaciones quirrgicas. Durante el perodo de la denticin las hemorragias gingivales son frecuentes;

stas tambin aparecen ante lesiones traumticas en la lengua y la cavidad bucal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primero y el tercer aos de vida, cuando se inicia la deambulacin. En este perodo aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares. Las hemorragias de mucosas no son infrecuentes en los hemoflicos adultos, especialmente las epistaxis o las de la cavidad bucal tras pequeos traumatismos. Puede existir una disociacin pronunciada entre la intensidad de la agresin y sus consecuencias. As, pequeos traumatismos, que incluso pasan inadvertidos, pueden dar lugar a extensos hematomas. Si stos ocurren en territorios profundos, es posible la aparicin de complicaciones. Por ejemplo, grandes hematomas de localizacin retroperitoneal pueden expandirse y producir compresin de rganos adyacentes, races nerviosas o vasos, y ocasionan cuadros de shock con masa abdominal, oligoanuria por compresin ureteral o incluso paraplejia. Las hemorragias musculares pueden producir contracturas, atrofia muscular o incluso parlisis nerviosa. Es caracterstico el hematoma de la cara palmar del antebrazo, que puede ser responsable del sndrome de Volkmann. El cuadro clnico del hematoma del psoas puede llegar a confundirse con el de una apendicitis aguda. En los casos de hematomas internos abdominales, tanto de partes blandas como musculares, la prctica de ecografa, tomografa computarizada (TC) o resonancia magntica (RM) tiene gran valor diagnstico. Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia por las secuelas que dejan son las articulares, que constituyen aproximadamente el 75% de las complicaciones hemorrgicas en la hemofilia. Las hemartrosis de rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas y muecas son las ms frecuentes. Las hemartrosis se acompaan de los signos clsicos de la inflamacin y generalmente el dolor es el sntoma inicial. El tratamiento adecuado y rpido de la hemorragia articular es fundamental para evitar lesiones degenerativas residuales. Las hemartrosis de repeticin inducen una degeneracin articular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y destruccin del cartlago articular. La deformacin articular puede verse agravada por la atrofia muscular y la contractura de partes blandas que presentan estos enfermos. Las lesiones producen graves secuelas funcionales, por lo que es muy importante la instauracin de un tratamiento profilctico, o inmediato tras una hemartrosis, as como un adecuado tratamiento rehabilitador y ortopdico. Aproximadamente el 2% de los individuos hemoflicos presenta quistes seos y seudotumores hemoflicos, lesiones que pueden plantear problemas diagnsticos. Los quistes seos corresponden a reservorios encapsulados de sangre con capacidad de incrementar su tamao. El crecimiento de estos hematomas encapsulados puede afectar la integridad sea, causar su progresiva destruccin y, en ocasiones, generar nueva osteognesis. La existencia de los quistes hemoflicos se ha asociado a una poblacin con recursos teraputicos limitados. En la mayora de los casos la ciruga es el nico tratamiento efectivo. En determinadas ocasiones los seudotumores son difciles de diferenciar de autnticas neoplasias seas. En estos casos los estudios de captacin sea de istopos, la TC o la ecografa pueden ayudar a aclarar el diagnstico. La hematuria es una manifestacin frecuente en el hemoflico grave, aunque en la mayora de las ocasiones es microscpica. Si la hematuria es muy intensa pueden generarse cogulos en los urteres y provocar clicos nefrticos. Las hemorragias ms graves en los hemoflicos son las del SNC, que por lo general estn asociadas a traumatismos previos. La prevalencia de este tipo de complicaciones en los hemoflicos graves oscila entre el 2,5 y el 8%. Curiosamente, la mayora de las hemorragias del SNC se producen antes de los 20 aos de edad. La tercera parte tienen una localizacin subaracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales. Ante la aparicin repentina de cefaleas intensas en un paciente hemoflico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso de sospecha clnica fundada se debe iniciar cuanto antes tratamiento con concentrados de factor VIII. La mortalidad de los episodios hemorrgicos en el SNC en los hemoflicos graves se aproxima al 30%. En la ltima dcada se ha comprobado un mayor aumento de estas complicaciones en hemoflicos con infeccin por el HIV, en los que con frecuencia existe trombocitopenia asociada. INCIDENCIA DE LA HEMOFILIA Afecta a 1 en 5.000 o 10.000 hombres en las diferentes poblaciones. Un 80% de los casos de hemofilia presentan antecedentes familiares; el 20% restante se debe a mutaciones

genticas espontneas. La herencia es de tipo recesivo ligado al sexo por genes transmitidos por el cromosoma X materno. Por tanto, existe un 50% de probabilidades de que una pareja de hombre sano y mujer portadora tengan un hijo varn enfermo o una hija portadora. De un padre enfermo y una madre sana todas las hijas sern portadoras y todos los hijos varones sern sanos. Los varones no pueden transmitir la enfermedad, y las mujeres portadoras no la padecen.

DIAGNSTICO La presencia de hemofilia puede sospecharse por una historia hemorrgica familiar de presentacin exclusiva en varones, por la existencia de una respuesta exagerada a pequeos traumatismos o manipulaciones quirrgicas o por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemticas, de una prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), acompaado de tiempos de hemorragia y protrombina normales. El diagnstico definitivo se establece al comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII plasmtico El anlisis de los fragmentos de restriccin de longitud polimrfica (RFLP) conseguidos tras la digestin del ADN asegura la deteccin de portadoras de la enfermedad, as como un correcto diagnstico prenatal. DIAGNSTICO PRENATAL Cada feto varn de una madre portadora de hemofilia tiene un 50 % de probabilidades de padecer la enfermedad. El diagnstico prenatal puede realizarse estudiando la sangre del feto (varn) obtenida por fetoscopia hacia las 20-22 semanas del embarazo (se determinas de Von Willebrand y factor VIII). La biopsia placentaria puede lograr el diagnstico de la hemofilia en los fetos con riesgo incluso a las 10-12 semanas del embarazo. Se puede estudiar ADN fetal en liquido amnitico en hacia la 10-12 semana del embarazo. GENTICA La hemofilia A es una enfermedad hereditaria de carcter recesivo que se transmite por el cromosoma X. Se debe a mutaciones en el gen que codifica para el factor VIII, el cual se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq28), tiene 26 exones y abarca 186 kb. El ARNm del gen del factor VIII mide aproximadamente 9 kb, siendo la secuencia codificante de 7.053 nucletidos. La secuencia del ADNc mostr que el factor VIII se sintetiza como una larga molcula precursora de 2.332 aminocidos. Existe una isla CpG en el intrn 22 que se asocia a dos trnscritos adicionales:

uno de 1,8 kb que se produce en abundancia en una gran variedad de clulas, y est en orientacin opuesta a la del gen del factor VIII y no posee secuencias intrnicas; este ADNc de 1.739 nucletidos se denomina gen A asociado al factor VIII (F8A). El segundo trnscrito mide 2,5 kb y se transcribe en la misma direccin que el factor VIII. Despus de un pequeo exn, que codifica para seis aminocidos, utiliza los exones 23 al 26 del gen del factor VIII; este gen se denomina gen B asociado al factor VIII (F8B). Los dos trnscritos, F8A y F8B, se originan a 122 bases uno del otro. La funcin de estos trnscritos y sus productos proteicos son desconocidos. Debemos manifestar tambin que la hemofilia A se manifieste en varones, mientras que las mujeres son portadoras de la enfermedad. Una vez que se aisl el gen del factor VIII, y con la aplicacin de metodologa que analiza la secuencia del ADN y ARN mensajero, se ha conseguido la tipificacin y caracterizacin genotpica del trastorno genmico responsable de los enfermos afectos de hemofilia A. La inversin del gen del FVIII en el intrn 22 constituye la anomala molecular ms frecuente en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45% de los casos. En un 5% se han detectado alteraciones moleculares relacionadas a deleciones e inversiones del gen. Finalmente, aproximadamente el 50% de hemoflicos con afeccin grave y la prctica totalidad de hemoflicos con ditesis hemorrgica moderada o leve presentan mutaciones puntuales. TRATAMIENTO El tratamiento de eleccin en la hemofilia grave es la utilizacin de preparados de factor VIII. Es conveniente tener siempre presente que el tratamiento de los episodios hemorrgicos debe iniciarse con la mayor prontitud posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el tratamiento y limitar la lesin residual. En los ltimos 20 aos se ha conseguido disponer de una amplia gama de productos ricos en factor VIII para el tratamiento de la hemofilia A. El crioprecipitado fue la primera medida eficaz, aunque , al no sufrir procesos fisicoqumicos de inactivacin vrica, mantiene su capacidad infectiva, de ah que su uso se haya visto desplazado por los concentrados plasmticos sometidos a procedimientos de inactivacin vrica. Los concentrados plasmticos de factor VIII proceden de una mezcla de plasmas obtenidos en amplios colectivos de donantes, que oscilan entre 15.000 y 30.000. Estos preparados se han sometido a diferentes mtodos de inactivacin vrica, por lo que disminuyen el riesgo de transmisin de agentes infecciosos. Desde hace unos aos se dispone de un factor VIII obtenido por tcnica de recombinacin gentica, con el que se consiguen unos resultados teraputicos muy satisfactorios, estando especialmente indicados en hemoflicos que no han recibido tratamiento previo con hemoderivados, as como en aquellos con datos serolgicos de hepatitis B, C y VIH negativos. Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemorrgico en un hemoflico grave deben tenerse en cuenta al menos dos parmetros: el peso del paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar Adems de la indicacin de los concentrados de factor VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrgicas inmediatas, desde hace aos se han desarrollado diferentes pautas de tratamiento profilctico, donde el autotratamiento domiciliario constituye una parte bsica. Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un buen trabajo rehabilitador de las articulaciones afectas, as como un reforzamiento muscular articular, para una correcta profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrgicas. Desde hace 20 aos se utiliza con xito en el tratamiento de las formas moderadas y leves de la hemofilia A un derivado sinttico de la hormona antidiurtica, el DDAVP. Este frmaco, eficaz en el tratamiento de la diabetes inspida y que no dispone de efecto presor, cuando se administra en dosis de 0,3 mg/kg por va intravenosa o subcutnea, o en dosis mayores por va intranasal, ha resultado efectivo en la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrgicas. Su accin teraputica se debe al aumento inmediato que induce en la concentracin del factor VIII. En las formas graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto teraputico alguno. Dado que este derivado de la vasopresina no ocasiona efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente al uso de derivados sanguneos, constituye el tratamiento de eleccin en las formas moderadas y leves de hemofilia A. Los antifibrinolticos se usan de forma tradicional y con buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas complicaciones hemorrgicas, especialmente en extracciones dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el cido transexmico es de 0,25 mg/kg, 3 o 4 veces al da. La dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces al da. El uso de antifibrinolticos en hemoflicos con hematuria est contraindicado. Finalmente, la hemofilia, como trastorno gentico del

que es responsable un nico gen, puede beneficiarse en un futuro de la terapia gentica, de la que ya se dispone de los primeros resultados experimentales. Un aspecto importante de la asistencia del nio hemoflico es evitar los traumatismos. Cuando el nio es pequeo hay que almohadillar la cuna y su zona de juegos y cuando est aprendiendo a andar hay que vigilarlo estrechamente. Cuando ya es mayor, hay que fomentar la actividad fsica que no entrae riesgo de traumatismos. Es importante mantener una actitud intermedia entre una proteccin excesiva y una permisividad peligrosa. La aspirina y otros frmacos que alteran la funcin plaquetaria pueden provocar hemorragias y deben prohibirse a los enfermos hemoflicos. Como a lo largo de la vida los nios con hemofilia grave han de ponerse en contacto con los hemoderivados repetidas veces, deben ser inmunizados contra el virus de la hepatitis B. COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO La administracin repetida de hemoderivados tiene el riesgo potencial de inducir la aparicin de diferentes complicaciones. Las de carcter infeccioso han sido hasta hace poco las ms importantes, pero junto a ellas los hemoflicos pueden desarrollar un inhibidor contra el factor VIII. Tambin se ha sugerido que las administraciones repetidas de protenas presentes en los concentrados plasmticos pueden generar un estado de inmunodepresin. Por ltimo, la administracin de concentrados plasmticos puede producir, aunque raras veces, reacciones inmunoalrgicas de intensidad variable, desde aparicin de eritemas drmicos hasta hipotensin grave. COMPLICACIONES INFECCIOSAS A finales de los aos setenta el 90% de la poblacin hemoflica tratada haba tenido contacto con el virus de la hepatitis B, y se supone que el 100% se halla infectado con los virus conocidos como no-A no-B. Estudios de muestras almacenadas indican que el 60-80% de los pacientes en la citada poca presentaban seroconversin frente al virus de la hepatitis C. Como secuela, un nmero no despreciable de dichos hemoflicos son portadores crnicos de hepatitis B y/o C, lo que les predispone al desarrollo de una hepatopata crnica o un hepatocarcinoma. La hepatitis A puede ser transmitida por hemoderivados sometidos a un proceso de inactivacin vrica ineficaz para los virus sin envoltura lipdica. Aunque los nuevos preparados de factor VIII han disminuido el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo hemoflico que an no ha recibido tratamiento est indicada la vacunacin para las hepatitis A y B. En el inicio de la dcada de los aos 1980 se detectaron los primeros individuos hemoflicos con un trastorno inmunolgico importante, a los que se identific como portadores del HIV. En Espaa ms de la mitad del censo de la poblacin hemoflica ha presentado seroconversin para este virus. Por fortuna, todos los nuevos concentrados de factor VIII disponibles han desterrado definitivamente el peligro de contagio. Aunque el avance conseguido en la lucha por erradicar las complicaciones infecciosas transmitidas a travs de la administracin de concentrados plasmticos de factor VIII ha sido muy importante, an persisten algunos problemas sin resolver, especialmente la infeccin por virus de la hepatitis C y otros virus no encapsulados como el parvovirus B19 y el de la hepatitis A. No existen datos epidemiolgicos que demuestren que los hemoderivados pueden transmitir priones con capacidad neurodegenerativa. INHIBIDORES El 20-30% de los hemoflicos tratados desarrollan un inhibidor contra el factor VIII. La aparicin de este inhibidor no guarda relacin con el tipo de lesin gentica. As, ni grandes deleciones del gen del factor VIII ni mutaciones puntuales se han podido relacionar con la aparicin o el ttulo del inhibidor. Los inhibidores se han clasificado en dos tipos: de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos que, pese a estmulos antignicos repetidos (transfusiones de factor VIII), no exceden un ttulo de 15-20 unidades Bethesda (UB). Por el contrario, los de alta respuesta sobrepasan las 100 UB. La deteccin de un inhibidor circulante puede complicar notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esta situacin se han utilizado pautas teraputicas muy variadas, incluyendo factor VIII de origen porcino y altas dosis de inmunoglobulinas. Hay que sealar que el uso de altas dosis de concentrado de factor VIII humano slo puede ser til en el tratamiento de los pacientes con inhibidores de bajo ttulo. Recientemente, se ha comprobado una gran eficacia terapetica del factor VII activado conseguido por recombinacin gentica. Ello hace que este preparado se haya convertido en el tratamiento de eleccin de las complicaciones hemorrgicas en enfermos con alto ttulo de inhibidor.

Los diferentes protocolos que persiguen facilitar la inmunodepresin se basan en la administracin prolongada de factor VIII junto con frmacos inmunodepresores. Con estas estrategias se consiguen reducciones notables o la desaparicin de los ttulos altos de inhibidor. Tambin se dispone de preparados hemostsicos eficaces que sobrepasan la existencia del efecto inhibidor del factor VIII en el plasma. CONCLUSIONES A manera de conclusin podemos manifestar que el tratamiento de la hemofilia A implica la administracin intravenosa del factor VIII, en la actualidad derivado del plasma humano. Sin embargo, el tratamiento de la sustitucin no es solo una bendicin sin inconvenientes. Hasta mediados de la dcada de 1980, antes de la instauracin de la deteccin sistemtica de anticuerpos contra el VIH en los hemoderivados, miles de hemoflicos recibieron concentrados de factor VIII que contena VIH y muchos desarrollaron el SIDA. Con las actuales prcticas de bancos de sangre, el riesgo de transmisin de VIH ha desaparecido prcticamente, pero sigue existiendo la amenaza de infecciones no detectadas. Al final, la nica fuente segura del factor VIII derivar del gen de factor VIII clonado. En la actualidad estn en marcha ensayos clnicos de tratamiento de sustitucin con factor VIII recombinante. Tambin se estn haciendo esfuerzos para lograr un tratamiento de la hemofilia con terapia gnica somtica en vistas de erradicar completamente la incidencia de sta enfermedad. Cada ao, pases de todo el mundo se unen a la FMH a fin de celebrar el Da mundial de la hemofilia, el 17 de abril. El objetivo comn para este da es incrementar la conciencia sobre la hemofilia y reafirmar nuestro compromiso de mejorar la atencin.