CLASE N°1: BASES FARMACOLÓGICAS DE ANESTESIA

ANESTESIA | CLÍNICOS INTEGRADOS MEDICO-QUIRÚRGICOS II | MEDICINA | 2015

DR. ARNALDO PÉREZ

BASES FARMACOLOGICAS DE LA ANESTESIA

INTRODUCCIÓN

En la práctica de la anestesia es frecuente el uso de drogas potentes, las cuales tienen efectos farmacológicos
diversos, muchas de ellas con un estrecho margen terapéutico, y las cuales además son utilizadas en pacientes con
diversas patologías y alteraciones homeostáticas. En este contexto, cada droga administrada por supuesto, busca un
resultado específico, y la intensidad del efecto dependerá directamente a la concentración del fármaco en el sitio de
acción, el cual a su vez dependerá la dosis administrada en el sitio de inyección. Junto con esto, para que el resultado
de la administración de una droga sea adecuado, se requiere que la unión droga-receptor sea reversible, y que el
número de receptores e interacción droga-receptor sea constante.

La relación dosis indicada-respuesta observada puede variar por múltiples factores; entre ellos está el
cumplimiento o errores en las dosis, aspectos relacionados con la farmacocinética (absorción, distribución,
biotransformación y excreción), características del paciente (variables fisiológicas, patologías, genética, interacción
de drogas y tolerancia), y la relación droga-receptor.

Existen dos términos importantes a la hora de entender cuál es el proceso por el que un fármaco específico llega a
producir una respuesta determinada; estos son la farmacocinética y la farmacodinámica. La primera, estudia la
relación entre la dosis administrada y la concentración final en el sitio de acción, es decir, “lo que el organismo le
hace a la droga”. Por otro lado, la segunda estudia la relación entre la concentración de la droga en el sitio de acción
y la respuesta observada, es decir, “lo que la droga le hace al organismo”.

FARMACODINÁMICA

Este aspecto combina aspectos fisiológicos, bioquímicos, microbiológicos, genéticos y patológicos; por este motivo,
el dominar la farmacodinámica de una droga, permite predecir posibles variaciones en la respuesta a la misma, en
un determinado paciente o contexto clínico.

A. EFECTO DE UNA DROGA

El efecto de una droga se evalúa mediante curvas

dosis/efecto o dosis/concentración. Las curvas sigmoideas
se pueden describir en base a 4 variables:

1. Potencia: Se relaciona con la afinidad del fármaco por su

receptor, por lo que a mayor potencia, menor cantidad de
fármaco se necesitará para conseguir un efecto
determinado. Se encuentra expresada por la posición de la
curva respecto del eje de la dosis o de la concentración, es
decir, una droga es considerada más potente cuando se Figura-1. Curva sigmoidea dosis-respuesta de un
alcanza el efecto deseado a menor dosis, produciendo un fármaco.
desplazamiento de la curva hacia la izquierda.

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2. Eficacia máxima clínica: Corresponde a la fase de la curva en la que, aunque se aumente la dosis, el efecto ya no
podrá ser mayor. Está expresado por la meseta superior de la curva.
3. Rango de concentración entre el efecto mínimo y máximo: Corresponde al margen terapéutico, es decir, el rango
de concentraciones útiles para lograr un rango de efectos adecuados. Se encuentra expresado por la pendiente de
la curva, por lo tanto, mientras menor sea el rango, más estrecho será el margen, por lo que será necesario utilizar
dosis muy restringidas del fármaco.
4. Variabilidad: La relación entre la concentración de la droga en el sitio de acción y la magnitud del efecto observado
es muy compleja, por lo que la extrapolación directa de las respuestas sigmoideas clásicas obtenidas de una
población, pueden no ser aplicables a lo observado en un individuo, pudiendo las curvas ser cóncavas, convexas o
incluso en forma de U.
Esta variabilidad biológica puede ser, entre personas, lo que hace que diferentes individuos varíen en la magnitud
de la respuesta a la misma concentración de un fármaco; o intrapersonal, pudiendo obtenerse una variación de la
respuesta a la misma droga en un individuo. Los factores que intervienen en la variabilidad son múltiples, siendo
principalmente genéticos, patológicos, etáreos e interacción con otras drogas.
En anestesia, para prevenir efectos adversos relacionados con la variabilidad poblacional se utiliza la Titulación.
Esta técnica consiste en graduar un fármaco desde pequeñas dosis, hasta obtener la respuesta deseada.

Para poder comparar drogas con una unidad de medida estandarizada se utiliza el MAC (concentración alveolar
mínima). El MAC significa la concentración alveolar de un anestésico al cual el 50% de los individuos no responde a
un estímulo doloroso o dicho de otra forma, es la concentración de un anestésico inhalatorio que previene el
movimiento muscular en respuesta a un estímulo doloroso en el 50% de los pacientes. Esta concentración alveolar
refleja una concentración a nivel cerebral, y cada anestésico inhalatorio tiene un valor específico de CAM que
depende de su potencia. Generalmente esta medida tiene una distribución de tipo normal en la población (en forma
de curva de Gausse), por lo que la cifra solo representa un promedio. Este concepto se utiliza en los anestésicos
inhalatorios, sin embargo, para el caso de los anestésicos endovenosos no existe una cifra similar aceptada por todos.

B. TRANSDUCCIÓN DE SIGNOS BIOLÓGICOS

El proceso biológico que da cabida a un efecto deseado, se lleva a cabo a través de trasmisión de señales entre
diferentes células o tejidos, generalmente a través de la liberación de ligandos, que al unirse a receptores específicos
en las células blanco producen determinados cambios intracelulares, ya sea directamente o a través de la activación
de segundos mensajeros. Muchas drogas actúan ligándose a estos receptores determinando la relación cuantitativa
entre la dosis y el efecto, y la selectividad de la interacción entre agonistas y antagonistas. De todas formas, el
mecanismo y sitio de acción de cada anestésico aún no está dilucidado puesto que se han encontrado y siguen
encontrando variaciones para cada uno, dependiendo además de cada persona.

Son 3 los tipos principales de receptores:

1. Canales iónicos activados por voltaje. Por ejemplo: Canales de Na+, el cual es el sitio de acción de los
anestésicos locales.
2. Canales iónicos activados por ligandos. Como ejemplo tenemos 2 receptores: Receptor GABA, el cual es sitio
de acción del Propofol, Benzodiacepinas y Barbitúricos; y receptor NMDA, sitio de acción de la Ketamina;
receptores nicotínicos de la unión neuromuscular, que corresponden al sitio de acción de los relajantes
musculares.
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3. Receptores de proteína G. Su estimulación produce la activación de un sistema de transductores

(adenililciclasa o fosfolipasa), los cuales activan segundos mensajeros, que son los que provocan cambios
intracelulares.
Por otra parte, la utilización de anestésicos requiere el conocimiento de ciertos conceptos, tales como:

 Agonista: El ligando que activa un receptor puede ser un Agonista completo, es decir, produce una
activación total o máxima; o un Agonista Parcial, es decir, sólo produce una activación submáxima. A su vez,
un agonista parcial puede actuar como antagonista al impedir la unión de un agonista completo.
 Antagonista: Corresponde a la ocupación de un receptor por un ligando, que impide su activación. Puede ser
competitivo o no competitivo.
 Antagonista competitivo: Se caracteriza por ser una unión ligando-receptor reversible, al aumentar la
concentración del agonista.
 Antagonista no competitivo: Se caracteriza por ser una unión ligando receptor irreversible, lo cual impide la
unión de otros ligandos independiente de su concentración.
 Eficacia: Corresponde a la habilidad de activar un receptor comparada con el máximo efecto observable.
 Potencia: Corresponde a la habilidad relativa de producir un efecto máximo.
Sitio de acción

El sitio de acción de los anestésicos es un eje fundamental en la eficacia del mismo, debido a que la solubilidad lipídica
que permite el ingreso del ligando a la célula, aumenta la potencia del fármaco y por lo tanto el efecto obtenido. Esta
teoría fue postulada a principios del siglo XX, por Overton y Meyer; sin embargo, actualmente esta teoría es una
sobre-simplificación de un fenómeno mucho más complejo.

 Anestésicos inhalatorios. Son capaces de modular el funcionamiento de diferentes canales iónicos que
regulan la función neuronal, ya sea modificando alguna de las propiedades de los lípidos de membrana o
actuando específicamente sobre alguna proteína de la membrana.
 Anestésicos endovenosos. Parecen actuar sobre receptores específicos, siendo la mayoría de tipo GABA,
además de los opioides que actúan sobre sus receptores determinados.
Los múltiples sitios moleculares de acción hace poco probable que exista un solo mecanismo de anestesia.

FARMACOCINÉTICA

Estudia cuantitativamente los procesos de absorción, distribución, biotransformación y eliminación de las drogas,
por lo tanto, vincula las dosis empleadas con las concentraciones en sangre y su relación con el tiempo transcurrido.
En una primera instancia la droga ingresa al torrente circulatorio desde los distintos sitios de administración,
mediante la cual es transportada a los sitios de acción, depósito, metabolismo y excreción. Por esta razón la

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concentración plasmática juega un rol central en el destino

de una droga en el organismo, siendo esta proporcional a la
concentración del fármaco en el receptor. Al momento de
salir de circulación y entrar a diferentes tejidos, la droga
debe atravesar diversas barreras, situación que se ve
influida por las características fisicoquímicas de la droga. El
paso de la droga a través de las membranas biológicas
puede ser por difusión simple mediante poros, por
disolución y difusión en la matriz lipoprotéica de la
membrana, y por procesos especiales.

Los cuatro procesos mencionados son siempre simultáneos

y no secuenciales, por lo tanto, así como se observa en la
Figura-2, a medida que disminuye la concentración en el
plasma, aumenta la concentración en diferentes tejidos.
Figura-2. Redistribución del Tiopental luego de una dosis
única. Ejemplo de distribución en tejidos en curvas
dosis/tiempo.

1. ABSORCIÓN
Depende del sitio y modo de administración. Dependiendo de la droga, puede variar en cuanto a porcentaje total de
la droga administrada que llega sin cambios a la circulación sistémica, y en cuanto a la velocidad con que ocurre este
proceso; siendo ambos factores independientes entre sí.

La absorción de un fármaco determina a su vez la biodisponibilidad del mismo, la cual se estudia comparando las
curvas plasmáticas obtenidas luego de la administración endovenosa (correspondiendo a la biodisponibilidad
completa, con las curvas obtenidas luego de la administración por la vía en estudio. Esto se ve influenciado -como se
mencionó anteriormente-, por factores tanto relacionados con el fármaco (características farmacéuticas y
farmacológicas del medicamento), como propios del paciente (características genéticas, gastro-intestinales,
hepáticas, entre otras).

Por otra parte, en el proceso de absorción, el concepto de “efecto de primer paso”, corresponde a la biotransformación
que sufre el fármaco en el hígado luego de su incorporación intestinal y antes de llegar a la circulación sistémica. La
magnitud de este proceso dependerá de la cuantía del fármaco, y la velocidad del metabolismo hepático para esta
droga, existiendo variaciones individuales importantes.

2. DISTRIBUCIÓN
Se define como el proceso de captación tisular de la droga, por lo que se considera relevante conocer tanto la
velocidad como la cuantía con que este proceso ocurre. La velocidad de captación del fármaco por los tejidos
dependerá de algunos factores, como el flujo tisular, el gradiente de concentración, el coeficiente de permeabilidad
y otros factores especiales como la barrera hematoencefálica, el paso placentario y el transporte activo. La capacidad
de captación, por otro lado, dependerá del coeficiente de partición sangre/tejido, de la masa tisular, y de procesos
irreversibles en el mismo tejido, como el metabolismo y excreción local.
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3. BIOTRANSFORMACIÓN
Esta etapa incluye todos los procesos irreversibles que cambian la estructura de una droga, siendo su característica
esencial la conversión de una sustancia liposoluble en otra hidrosoluble. El sitio principal de biotransformación en
el hepatocito es el retículo endoplásmico, siendo la oxidación y conjugación las principales reacciones involucradas.
Las consecuencias fisiológicas, farmacológicas o tóxicas de la biotransformación dependerán de la actividad de los
metabolitos resultantes.

4. EXCRECIÓN
La excreción de un fármaco puede seguir distintas vías, sin embargo, la renal se sigue considerando la más
importante. La velocidad y capacidad dependen del flujo renal y la velocidad intrínseca de filtración glomerular,
reabsorción y secreción tubular.

La farmacocinética se desarrolló con el fin de cuantificar los procesos mencionados, para eventualmente predecir
las concentraciones de una droga en distintas partes del cuerpo en función de la dosis, vía de administración y tiempo
transcurrido. De esta forma se podría escoger dosis e intervalos adecuados para mantener concentraciones útiles y
seguras en los sitios de acción, y a su vez permitiría realizar ajustes individuales de acuerdo a género, IMC, peso,
edad, estado de la función circulatoria, hepática y renal. Por esta razón la mejor comprensión de la farmacocinética
de un fármaco eleva la seguridad y eficacia de la terapia.

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