UNIVERSIDAD PERUANA LOS ANDES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE OBSTETRICIA

CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE

ENDOMETRIO Y ESTADIFICACIÓN FIGO 2023:
EXPLORACIÓN DE LOS DESAFÍOS Y
OPORTUNIDADES PARA LOS PATÓLOGOS

DOCENTE:
Dr. PAUCAR CONDORI. Walter
PRESENTADO POR:
GÓMEZ PACHERRE, Sol Patricia

Huancayo – 2023
 ASESOR:
Dr. Walter Paucar Condori
Dedico este trabajo a mis padres, a mi
esposo y a mi hijo por su apoyo
constante el cual me permite seguir con
 lo que tanto anhelo que es culminar mi
carrera y llegar a ser una gran
profesional.

Sol Patricia

AGRADECIMIENTO

Agradezco en primer lugar a Dios por siempre cuidarme y guiar mi camino.

A mis padres y mi esposo por su apoyo incondicional, el cual me motiva a seguir adelante,
también porque me enseñan siempre que debo luchar por mis sueños.
A la prestigiosa Universidad Peruana Los Andes por haberme acogido y brindarme una
educación de excelencia, el que me permite formar mi vida en el ámbito profesional y personal.
De igual manera a la Escuela Profesional de Obstetricia porque me enseñan lo hermosa que es
esta carrera y a consolidarme para lograr ser una mejor persona para la sociedad a través de mi
profesión.
 ÍNDICE

PORTADA
ASESOR………………………………………………………………………….. 02
DEDICATORIA…………………………………………………………………….03
AGRADECIMIENTO………………………………………………………………04
ÍNDICE……………………………………………………………………………...05
INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………..06

CAPÍTULO I
 RESUMEN

Este comentario explora las complejidades del sistema de estadificación FIGO 2023 y la
inclusión de la clasificación molecular del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) en el
tratamiento del cáncer de endometrio. Destaca la importancia de la histología como herramienta
de pronóstico, al tiempo que analiza las ventajas y desventajas de su aplicación a los cánceres de
endometrio agresivos. La revisión del comentario arroja luz sobre las recientes introducciones
de la invasión del espacio linfovascular (LVSI) y el tamaño de las metástasis en los ganglios
linfáticos en la estadificación del cáncer. Describe las dificultades para diferenciar entre los
cánceres de endometrio y ovario sincrónicos y metastásicos, subrayando sus implicaciones en
las estrategias de tratamiento. Además, el comentario analiza la integración de clasificaciones
moleculares dentro del marco de FIGO 2023, enfatizando la implementación fundamental pero
desafiante de la prueba de mutación patógena POLE. El comentario concluye reafirmando el
papel vital de los patólogos en la ejecución del sistema de estadificación FIGO 2023.
 INTRODUCCIÓN

El cáncer de endometrio, el cáncer ginecológico más importante en los Estados Unidos, es

actualmente el cuarto cáncer más común entre las mujeres [1,2]. Se predice que habrá 65.950
nuevos casos de cáncer de endometrio en 2022, lo que provocará unas 12.550 muertes [2]. Esta
tendencia creciente no se limita a las poblaciones de altos ingresos, sino que tiene un impacto
significativo en las mujeres en todo el mundo, particularmente en aquellas de bajos ingresos [2].
Los estudios proyectan que para 2030, el cáncer de endometrio superará al cáncer colorrectal, lo
que lo convertirá en la tercera causa más común y la cuarta de muertes relacionadas con el
cáncer entre las mujeres [3]. Este escenario inminente enfatiza la carga para la salud global que
representa el cáncer de endometrio y subraya la necesidad urgente de intervenciones efectivas

Un avance significativo en el diagnóstico y tratamiento de los cánceres de endometrio durante la

última década ha sido el desarrollo de sistemas de clasificación molecular. Las características
moleculares pueden ofrecer información sobre el riesgo de recurrencia y, en consecuencia, los
resultados de supervivencia Entre estos sistemas, el Atlas del genoma del cáncer (TCGA)
proporciona una clasificación integral que clasifica los cánceres de endometrio en cuatro
categorías genómicas distintas: ultramutado (POLEmut), inestabilidad de microsatélites
hipermutados o deficiencia de reparación de desajustes (MSI-H o MMRd), alteración del
número de copias somáticas bajo o perfilador molecular no específico (CNL o NSMP), y
número de copias somáticas alto o p53 anormal ( CNH o p53abn) [4]. Cada categoría
corresponde a un pronóstico diferente: los casos POLEmut suelen mostrar los mejores
resultados y p53abn los peores, mientras que las dos categorías restantes presentan pronósticos
intermedios. Recientemente, el sistema de estadificación del cáncer de endometrio FIGO 2023
ha integrado esta clasificación molecular [7], lo que significa un paso sustancial hacia la mejora
de nuestra capacidad para estratificar los riesgos de cáncer de endometrio más allá de los límites
de las evaluaciones histológicas tradicionales. Este nuevo desarrollo ofrece un conjunto de
pautas para ayudar a los médicos a determinar las opciones de tratamiento de los pacientes . Sin
embargo, los múltiples cambios de parámetros patológicos y la inclusión de clasificaciones
moleculares en la actualización de FIGO 2023 plantean desafíos importantes, especialmente
para los patólogos . Los patólogos pueden encontrar un papel cada vez más importante en el
diagnóstico y tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio, siempre que las instituciones
inviertan en la infraestructura y la capacitación necesarias para adaptarse a estos avances.

Esta revisión de comentarios busca iluminar los aspectos de diagnóstico críticos del sistema de
estadificación FIGO 2023 y el papel de la clasificación molecular del cáncer de endometrio de
TCGA en el tratamiento del paciente. El objetivo es mejorar la comprensión de los patólogos
sobre estos avances fundamentales, promoviendo así una comunicación y colaboración efectivas
con los médicos durante este período de transición.

CAPITULO I

1.1 Estadificación del cáncer de endometrio en el sistema FIGO

El sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia
(FIGO) ha sido una herramienta fundamental para determinar las decisiones de
tratamiento y predecir el pronóstico del cáncer de endometrio. Introducido inicialmente
en 1988 como un sistema puramente clínico, se sometió a una revisión significativa en
2009 para incorporar factores clínicopatológicos indicativos de diseminación tumoral local,
regional y distante [8]. La estadificación quirúrgica generalmente incluye histerectomía
total , salpingooforectomía bilateral (THBSO), junto con disección de ganglios linfáticos
pélvicos y paraaórticos. Los procedimientos adicionales, como la omentectomía, las
biopsias peritoneales y los lavados peritoneales, generalmente se reservan para pacientes
con cáncer de endometrio no endometrioide (NEEC) . La estadificación precisa de casos
individuales de cáncer de endometrio depende en gran medida de evaluaciones
patológicas exhaustivas, ya que la identificación de metástasis microscópicas ocultas no
solo afecta la estadificación sino que también proporciona información de pronóstico
crucial e informa estrategias de tratamiento posteriores. A pesar de su amplia aplicación,
el sistema FIGO 2009 reveló varias limitaciones importantes durante su década de uso.
Estos incluyen una atención insuficiente al tipo histológico del cáncer de endometrio,
descuido de la invasión del espacio linfovascular (LVSI), falta de diferenciación basada en el
tamaño de las metástasis ganglionares, asignaciones de estadificación ambiguas para
pacientes con carcinomas endometrioides que afectan tanto al endometrio como al ovario,
y omisión de la clasificación molecular. Al abordar estas deficiencias, su objetivo es mejorar
significativamente la atención al paciente.

1.2 Histología del cáncer de endometrio: un marcador pronóstico independiente

Los cánceres de endometrio se dividen en dos categorías histológicas principales:
carcinomas endometrioides endometriales (CEE) y carcinomas no endometrioides (NEEC).
El EEC es el subtipo más común y representa aproximadamente del 75 al 80% de todos los
casos de cáncer de endometrio. Por lo general , se asocia con una exposición excesiva a los
estrógenos y generalmente tiene un pronóstico favorable . Por el contrario, NEEC, que
incluye subtipos como el carcinoma seroso endometrial (ESC), el carcinoma de células
claras (ECCC), el carcinosarcoma, el carcinoma gastrointestinal, el carcinoma de células
escamosas, el carcinoma desdiferenciado, el carcinoma indiferenciado, el adenocarcinoma
de tipo mesonéfrico (MLA) y el endometrioide mixto con Los carcinomas serosos o de
células claras representan alrededor del 20 al 25% de todos los cánceres de endometrio. La
NEEC no suele asociarse con una estimulación excesiva de estrógenos y estos casos suelen
tener un mal pronóstico y presentar comportamiento más agresivo [9,10]. A pesar del
impacto del tipo histológico en el pronóstico, no se incorporó al sistema de estadificación
de la FIGO de 2009 [8]. Al reconocer su importancia pronóstica , la revisión de FIGO 2023
ha integrado el tipo histológico en el sistema de estadificación, lo que lleva a diferentes
clasificaciones y estrategias de manejo para EEC y NEEC. Por ejemplo, las EEC y NEEC con
niveles similares de invasión miometrial ahora se estadifican de manera diferente: las EEC
como etapa I y las NEEC como etapa II. Esta actualización subraya la creciente necesidad de
que los patólogos proporcionen diagnósticos más precisos de los tipos histológicos de los
cánceres.
Los cánceres de endometrio de alto grado, específicamente la diferenciación entre EEC de
alto grado y ESC, a menudo presentan un desafío diagnóstico para los patólogos [9]. Por
ejemplo, cuando tres patólogos ginecológicos consagrados revisaron 56 casos de cáncer de
endometrio de alto grado, sólo el 64% de los diagnósticos fueron unánimes, mientras que
el 36% divergieron [11]. Esta discrepancia resalta las limitaciones inherentes del
diagnóstico microscópico. Para abordar esto, la clasificación molecular del cáncer de
endometrio TCGA distingue con éxito entre estos tipos clasificándolos en cuatro
categorías: cánceres de endometrio POLEmut, MMRd, NSMP y p53abn [12]. Este enfoque
molecular simplifica la estratificación del riesgo y es una de las razones por las que se han
incorporado clasificaciones moleculares en el sistema de estadificación FIGO 2023.
El sistema de estadificación FIGO 2023 distingue los cánceres de endometrio en dos
categorías principales según su grado de agresividad: tipos histológicos agresivos y no
agresivos. La categoría no agresiva abarca en gran medida los carcinomas de endometrio
endometrioides (CEE) de bajo grado o de grado 1-2 de la FIGO, mientras que la categoría
agresiva incluye todos los cánceres de endometrio de alto grado, abarcando la CEE de
grado 3 de la FIGO (CEE G3) y todos los CNE [7]. . Sin embargo, es importante señalar que
no todos los EEC G3 demuestran características agresivas. Estos tumores también se han
clasificado en las cuatro categorías establecidas por la clasificación molecular TCGA [12].
En un influyente estudio, Bosse T. con sus colegas y colaboradores examinaron 381 casos
 de EEC G3, identificando los siguientes subtipos: 49 (12,9%) POLEmut, 79 (20,7%) p53abn,
115 (30,2%) NSMP y 138 (36,2% ).
Tumores MMRd [12]. Su investigación sugiere que sólo alrededor del 20% de los EEC de
grado 3 con el subtipo p53abn pueden realmente etiquetarse como agresivos. Por el
contrario, el 80% restante de las CEE del G3 pueden estar sujetos a sobreestadificación y/o
tratamiento excesivo cuando no se implementa la clasificación molecular. Esta
circunstancia también se extiende a otros cánceres de endometrio agresivos, incluidos los
ECCC [13-15], los carcinomas indiferenciados o desdiferenciados [16] e incluso los
carcinosarcomas [17]. A pesar de su comportamiento típicamente agresivo, estos cánceres
también constan de cuatro subtipos moleculares cuando se clasifican mediante el enfoque
molecular TCGA. Sin embargo, cabe señalar que el número de casos de POLEmut es
significativamente menor en estas categorías que en los EEC de grado 3. Los hallazgos
resaltan la importancia crucial de las clasificaciones moleculares, particularmente porque
la estadificación FIGO 2023 se está aplicando activamente en entornos clínicos.
Esta discusión se alinea con la recomendación de la declaración de FIGO 2023, que
fomenta una clasificación molecular integral para todos los casos de carcinoma de
endometrio. Este enfoque está diseñado para ayudar a estratificar los grupos de riesgo de
pronóstico y guiar las decisiones de tratamiento. En consonancia con esto, se recomienda
que la evaluación del subtipo molecular se incorpore a los criterios de estadificación
cuando sea posible, ya que puede conducir a una predicción del pronóstico más precisa.
Sin embargo, la cruda realidad es que la clasificación molecular no está ampliamente
disponible en la mayoría de las instituciones o laboratorios hospitalarios del mundo. Como
resultado, los patólogos a menudo se ven en la necesidad de clasificar los tipos
histológicos de cáncer con la mayor precisión posible con los recursos disponibles. En las
secciones siguientes, se comparten experiencias y enfoques para diagnosticar y diferenciar
algunas entidades clínicamente significativas que frecuentemente presentan desafíos
diagnósticos.

1.3 Carcinoma seroso de endometrio

El carcinoma seroso endometrial (ESC) a menudo se considera un prototipo de cáncer de
endometrio agresivo, ya que la mayoría de los CME, marcados por mutaciones en p53 y
que carecen de ultramutaciones POLE, caen en la categoría p53abn. Sin embargo, es vital
entender que la clasificación molecular no ayuda directamente en el diagnóstico de ESC.
En cambio, ayuda en la identificación del cáncer de endometrio de tipo seroso o serosoide
[9]. Es más, es crucial comprender que el cáncer de endometrio serosoide, discernido a
través de métodos moleculares. clasificación, no equivale a ESC e incluye una proporción
significativa de mutantes p53 CEE [9]. El diagnóstico de ESC se realiza estrictamente
mediante pruebas microscópicas o morfológicas. (figura 1 )

Figura 1. Representación morfológica del carcinoma seroso de endometrio. Las dos imágenes
presentadas ejemplifican la morfología clásica del carcinoma seroso endometrial. Sobre el
(izquierda), se muestran arquitecturas papilares, revestidas por células tumorales de alto grado
nuclear, y algunas forman micropapilas. El (bien) el panel ilustra un mayor número de micropapilas,
acompañadas de células tumorales de alto grado que exhiben macronucleolos. También se puede
observar la presencia de algunas células gigantes tumorales. La clasificación molecular generalmente
se considera innecesaria ya que casi todos estos tumores encajan invariablemente en la categoría
p53abn.

La ESC típicamente se manifiesta a través de patrones de crecimiento papilar, glandular y

sólido con alto grado nuclear y nucléolos prominentes. Alrededor del 70% de las CME
exhiben la morfología serosa clásica, que puede identificarse basándose únicamente en las
características morfológicas. Los biomarcadores, aunque útiles en la práctica de la
patología, no establecen definitivamente un diagnóstico de ESC. Es importante reiterar que
los patrones de expresión de p53 mutante no equivalen a un diagnóstico de ESC, ya que
numerosos cánceres de endometrio pueden mostrar un inmunofenotipo de p53 mutante.
Carcinomas endometriales con morfología ambigua, que representan aproximadamente el
30% de los casos y se caracterizan como tumores que muestran atributos parciales de EEC
y ESC de grado 3 (G3).20] (Cifra2), a menudo se someten a un panel de pruebas de
inmunohistoquímica (IHC). Por lo general, incluyen pruebas de PTEN, p53, p16 y
reparación de errores de coincidencia (MMR), especialmente cuando se desconoce el
estado de la mutación POLE. Si los resultados revelan PTEN intacto, MMR competente, p53
mutante y p16 con patrón de bloques, se favorece el diagnóstico de carcinoma serosoide.
Alternativamente, cualquier desviación de estos resultados de IHQ tiende hacia un
diagnóstico de CEE G3. La detección de un estado de mutación POLE también respalda un
diagnóstico de EEC G3 en este contexto.
 Figura 2. Carcinoma de endometrio de alto grado con morfología ambigua. El (izquierda) el panel
presenta un caso de carcinoma de endometrio, que presenta predominantemente estructuras
glandulares revestidas por células tumorales de alto grado. La morfología demuestra características
parciales tanto de serosas como carcinoma endometrioide, aunque sigue siendo indeterminado. El
tumor exhibe un patrón de tinción de p53 mutante, como lo demuestra la evaluación
inmunohistoquímica (bien) panel. Es crucial tener en cuenta que el patrón de p53 mutante observado
no equivale directamente a un p53abncategoría. La clasificación molecular del tumor sólo puede
lograrse definitivamente mediante la prueba de mutación POLE.

1.4 Carcinoma de células claras endometrial

El carcinoma de células claras de endometrio (CECC) constituye otro subtipo agresivo de

cáncer de endometrio. Presenta patrones morfológicos distintos, que incluyen crecimiento
tubuloquístico, papilar y sólido dentro de un estroma hialinizado. Estas características
morfológicas únicas suelen facilitar un diagnóstico microscópico sencillo. No obstante, en
casos de ambigüedad diagnóstica, el uso de biomarcadores como napsina A, AMACR y
HNF1B pueden ayudar a confirmar el diagnóstico.9]. Los carcinomas endometriales
endometrioides (CEE) no muestran consistentemente un comportamiento agresivo, lo que
enfatiza la importancia de comprender su heterogeneidad. Los estudios han demostrado
que estos cánceres se pueden clasificar en los mismos cuatro subtipos moleculares
identificados en otros cánceres de endometrio de alto grado: POLEmut, MMRd, NSMP,
p.53 abn[13–15,18,19]. Es de destacar que alrededor de un tercio de las CEE estudiadas
pertenecen al grupo p53.abncategoría (Figura3), y hasta un 6% se clasifican como
POLOmutcasos [13–15]. Significativamente, todos los casos ECCC con mutaciones POLE
han mostrado pronósticos similares a otros casos POLE.mut cánceres de endometrio. Para
evitar una posible sobreestimación de la gravedad del ECCC, se recomienda la clasificación
molecular siempre que sea posible.
 Figura 3.Representación del carcinoma de células claras de endometrio. Los dos paneles en el
(izquierda) ilustran dos casos distintos de carcinoma de células claras de endometrio. Un caso
manifiesta un patrón de tinción de p53 mutante ( superior derecha), mientras que el otro caso
muestra un patrón de tinción de p53 de tipo salvaje (inferior derecha), ambos identificados
mediante inmunohistoquímica.
Sin embargo, se debe hacer una distinción importante: las ECCC con p53 de tipo salvaje en
el grupo NSMP no tienen el mismo comportamiento que los casos de EEC con p53 de tipo
salvaje NSMP. El pronóstico de las ECCC NSMP es notablemente peor, lo que subraya la
necesidad de un análisis morfológico detallado incluso cuando se emplea la clasificación
molecular.

1.5 Carcinosarcoma de endometrio

El carcinosarcoma endometrial/uterino, un cáncer de endometrio agresivo de alto grado,
tiene una naturaleza bifásica y abarca un elemento de sarcoma que se ha desdiferenciado
del elemento de carcinoma. Aunque es relativamente rara, la incidencia ha seguido una
tendencia ascendente, representa aproximadamente el 5% de todos los cánceres de
endometrio [21]. Suele detectarse en personas de edad avanzada, aunque en los últimos
años se ha observado un aumento en pacientes más jóvenes. El estadio del tumor ha
cambiado, las metástasis ganglionares se vuelven más comunes y las metástasis a distancia
disminuyen.
Los estudios genómicos han comenzado a desentrañar el perfil mutacional del
carcinosarcoma, que ha sido menos estudiado en comparación con los cánceres de
endometrio generales. Tanto los elementos carcinomatosos como los sarcomatosos
parecen compartir perfiles mutacionales genéticos concordantes. Estudios recientes de
secuenciación de próxima generación han revelado que los carcinosarcomas pueden ser
serosos y endometroides, poco diferenciados y tener mutaciones somáticas comunes en
genes como TP53, PIK3CA, FBXW7, PTEN y ARID1A.22]. Las tasas de mutación de estos
genes fluctúan según el grado de los componentes carcinomatosos.22]. El elemento
histológico del carcinosarcoma, principalmente el de alto grado, contribuye
significativamente a la progresión de la enfermedad y a la metástasis. Con menos
frecuencia, el componente del carcinoma puede ser de bajo grado y constituye
aproximadamente el 20 % de todos los carcinosarcomas (Figura 4). La dominancia del
sarcoma, un concepto recientemente reconocido definido por un elemento sarcomatoso
que comprende más del 50% del tumor, se observa en el 40% de los casos de
carcinosarcoma. Asimismo, un elemento heterólogo también está presente en el 40% de
los carcinosarcomas, y ambas entidades se asocian a un peor pronóstico de supervivencia.
El componente del sarcoma, que se cree que está desdiferenciado del componente del
carcinoma, afecta la diseminación local del tumor, como el estroma cervical, la afectación
vaginal o anexial, mientras que el componente del carcinoma es el principal responsable
de la mayoría de las metástasis ganglionares y distantes. La transición epitelial-
mesénquima (EMT) desempeña un papel crucial en la desdiferenciación sarcomatosa en el
carcinosarcoma, y el sarcoma heterólogo muestra una firma EMT más alta que su
contraparte homóloga.

Figura 4. Carcinosarcoma de endometrio. (Paneles izquierdos) exhiben las características

morfológicas del carcinosarcoma endometrial, con el componente sarcomatoso representado en la
parte superior y el componente carcinomatoso endometrioide bien diferenciado situado en la parte
inferior (como se ve en la vista de bajo aumento, ( arriba a la izquierda)). Una inspección más
cercana revela una glándula de carcinoma envuelta dentro del sarcoma (que se muestra en la (abajo
a la izquierda)). Las imágenes correlacionadas muestran una tinción de p53 mutante
sobreexpresada en el componente sarcomatoso, en contraste con la p53 de tipo salvaje presente en
el componente carcinomatoso (paneles derechos).

Originalmente, el carcinosarcoma no estaba incluido en la clasificación molecular TCGA.

Sin embargo, un metanálisis reciente de 263 carcinosarcomas uterinos en cinco estudios
reveló que POLEmutLos carcinosarcomas tienen un pronóstico tan excelente como el del
POLE.mutCEE [17], con todo POLOmutcarcinosarcomas que contienen componentes
carcinomatosos no serosos. Este hallazgo subraya la importancia de implementar una
clasificación molecular para los carcinosarcomas, particularmente aquellos con
componentes carcinomatosos no serosos. Desde la perspectiva de la práctica patológica
 estándar, propongo que la notificación del carcinosarcoma debe abarcar los tipos
histológicos y las proporciones de los elementos carcinomatosos y sarcomatosos.

1.6 Adenocarcinoma de tipo mesonéfrico endometrial

El adenocarcinoma de tipo mesonéfrico (MLA) de endometrio es un subtipo relativamente

nuevo y poco común, que representa alrededor del 1% de todos los casos de cáncer de
endometrio.23,24]. Este subtipo de cáncer de endometrio que a menudo se pasa por alto
presenta desafíos considerables en lo que respecta al diagnóstico. Dado que el
reconocimiento de MLA se produjo después de la clasificación molecular de TCGA, no se
incluyó en el estudio de cáncer de endometrio de TCGA.4]. Sin embargo, debido a su
naturaleza inherentemente agresiva, MLA ha sido reconocida recientemente como un tipo
histológico agresivo adicional de cáncer de endometrio en el sistema FIGO 2023.7]. El
origen celular exacto de MLA sigue siendo un tema de discusión activa. Las semejanzas
morfológicas y las características inmunohistoquímicas similares al carcinoma mesonéfrico
clásico podrían llevar a algunos a considerarlo como una variante del carcinoma
mesonéfrico con atributos müllerianos divergentes. Sin embargo, la frecuente coexistencia
de MLA con anomalías müllerianas, como hiperplasia endometrial y adenomiosis, sugiere
un origen mülleriano. Morfológicamente, los MLA exhiben una amplia gama de patrones
de crecimiento, desde pequeños túbulos y formaciones ductales/glandulares hasta varias
otras estructuras dentro y a través de los tumores.25]. Como resultado, pueden
identificarse y diagnosticarse erróneamente como EEC de bajo grado, ECCC, ESC o incluso
carcinosarcoma. Aunque son inconsistentes, a menudo se pueden discernir secreciones
luminales de tipo coloidal eosinófilo. En el frente citológico, los MLA suelen presentar
atipia de leve a moderada, con atipia ocasional de alto grado. Inmunohistoquímicamente,
generalmente se encuentra que los MLA expresan marcadores como PAX8, GATA3, TTF1,
calretinina y CD10. Por otro lado, normalmente no expresan ER/PR, son competentes en
MMR y portan p53 de tipo salvaje.24] (Cifra5). Entre estos marcadores, GATA3 y ER/PR se
han identificado como los biomarcadores diagnósticos más útiles para MLA.26]. En la
práctica patológica estándar, la sospecha de MLA a menudo surge cuando un carcinoma de
aspecto endometrioide presenta tinción ER/PR negativa. Los datos actuales sugieren que
lo más probable es que MLA se clasifique en la categoría NSMP, ya que normalmente es de
tipo salvaje p53, competente en MMR y no forma parte de POLE.mutgrupo de cáncer de
endometrio debido a su alta tasa de recurrencia y frecuente metástasis a distancia. Vale la
pena señalar que se ha demostrado que las CEE negativas para ER/PR tienen un peor
pronóstico que sus contrapartes positivas para ER/PR de grado y estadio comparables.27].
Dado que los MLA a menudo carecen de expresión ER/PR, esta característica podría estar
asociada con su pronóstico notoriamente malo.

Para los MLA, no recomiendo la clasificación molecular una vez que se ha confirmado el
diagnóstico patológico. Este es el único subtipo agresivo de cáncer de endometrio en el
que adopto esta postura. Se prevé que los avances en la comprensión de la patogénesis y
la clasificación molecular de MLA mejoren nuestra capacidad para controlar este subtipo
único de cáncer de endometrio.
 Figura 5.Representación del adenocarcinoma tipo mesonéfrico endometrial. El (arriba a la
izquierda) muestra los atributos morfológicos del adenocarcinoma de tipo mesonéfrico
endometrial, mostrando formaciones tubulares glandulares con un grado moderado de
atipia nuclear. El tumor exhibe el inmunofenotipo típico, con ER negatividad mostrada en
el (superior derecha), positividad de GATA3 en el (abajo a la izquierda), y positividad para
CD10 en (inferior derecha).

1.7 Avances y conocimientos recientes sobre el cáncer de endometrio con invasión del espacio
linfovascular

La invasión del espacio linfovascular (LVSI), un factor que los patólogos evalúan
frecuentemente en muestras de histerectomía, ha atraído recientemente una mayor
atención en los sistemas de estratificación de riesgo para el cáncer de endometrio.28,29].
Anteriormente, la presencia de LVSI, independientemente de la profundidad de la invasión
miometrial, era un criterio para recomendar el tratamiento con radiación adyuvante para
pacientes con EEC en estadio I grado 1 o 2.29]. El sistema de puesta en escena FIGO 2023
[7], aunque anteriormente no era necesario para la estadificación, ahora incluye LVSI como
un determinante para los cánceres de endometrio en etapa II, particularmente cuando se
encuentra una LVSI significativa en lo que de otro modo se clasifica como enfermedades en
etapa I [30,31]. Esta alteración en el sistema de estadificación FIGO 2023 enfatiza la
importancia pronóstica mejorada que tiene una LVSI sustancial o extensa sobre una LVSI
focal o nula. En consecuencia, se vuelve imperativo que los patólogos documenten con
precisión el alcance de la LVSI. Esta necesidad está impulsada principalmente por la
ausencia de criterios de diagnóstico cuantificables para LVSI y las diferentes definiciones y
enfoques de evaluación que se encuentran en la literatura. Aquí se describen algunos
puntos esenciales para descifrar las imitaciones morfológicas de LVSI. La imitación más
frecuente de LVSI es el desplazamiento artefactual de fragmentos tumorales dentro de
hendiduras miometriales o vasos endoteliales de gran calibre, a menudo debido a la
manipulación uterina durante la cirugía.32]. Es probable que este desplazamiento ocurra
en casos con mala fijación o cánceres de endometrio que exhiben necrosis tumoral. Las
apariencias que también pueden imitar el LVSI incluyen retracción estromal alrededor de
las células tumorales invasoras, células tumorales degenerativas con células inflamatorias
dentro de los espacios linfovasculares, grupos de células tumorales que se asemejan al
 tumor primario sin citología tumoral alterada y ubicaciones superficiales justo debajo de
los cánceres de endometrio sin una invasión miometrial clara.
Distinguir el verdadero LVSI de sus imitadores puede ser un desafío, con varios criterios
histológicos sugeridos, como la proximidad a un vaso venoso y arterial grande, la presencia
de linfocitos perivasculares y la citología tumoral alterada en comparación con las
principales características morfológicas del tumor. En nuestra práctica habitual,
consideramos que las células tumorales definitivas dentro de un canal revestido endotelial,
sin ninguna característica que sugiera la invasión vascular artefactual mencionada
anteriormente, son indicativas de una LVSI genuina. Las directrices FIGO 2023 enfatizan la
importancia de evaluar el alcance de la LVSI, ya que una LVSI focal o nula se correlaciona
con un mejor pronóstico, mientras que una LVSI sustancial se asocia con peores resultados
pronósticos. "LVSI sustancial" se ha definido de forma variable, incluida la identificación de
cuatro versus cinco o más casos de LVSI en un solo portaobjetos de vidrio H&E, ubicado en
la periferia del tumor y no dentro de la masa tumoral en sí.7,33]. Siguiendo las directrices
de la OMS 2020 [34], el sistema FIGO 2023 recomienda cinco o más instancias de LVSI
como criterio para una LVSI sustancial. Este criterio de FIGO 2023 debe utilizarse al evaluar
casos de cáncer de endometrio. La determinación del recuento de casos de LVSI
generalmente se puede lograr siguiendo los criterios microscópicos antes mencionados.
Sin embargo, la rigidez de los criterios para un LVSI sustancial podría plantear un problema
cuando el número de instancias de LVSI cae justo por debajo de 5, por ejemplo, entre 3 y 4
recuentos en una sola diapositiva. En la actualidad, hay escasez de datos sobre cómo estas
condiciones de subcriterios se correlacionan con el pronóstico y la supervivencia. Por lo
tanto, es aconsejable documentar dichos hallazgos en informes de patología para futuros
análisis e investigaciones y discutir los hallazgos con los oncólogos en las reuniones de la
junta de tumores.

1.8 La importancia del tamaño de las metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de
endometrio

La estadificación quirúrgica del cáncer de endometrio clasifica los casos con afectación
ganglionar como estadio IIIC, lo que indica la necesidad de terapia adyuvante para
minimizar los riesgos de recurrencia y enfermedad metastásica. A pesar del valor
diagnóstico de la linfadenectomía, su uso rutinario en el tratamiento del cáncer de
endometrio ha sido tema de debate. Este argumento surge de la ausencia de beneficios
terapéuticos sustanciales demostrados en ensayos aleatorios, el aumento de la morbilidad
y la ausencia de mejoras significativas en las tasas de supervivencia general o libre de
recurrencia.35,36]. Estos desafíos han llevado a los médicos a adoptar un procedimiento
menos invasivo: el mapeo del ganglio linfático centinela (GC). Particularmente beneficioso
para pacientes con presuntos cánceres de endometrio en etapa temprana, se ha
demostrado que el mapeo del SLN ofrece alta sensibilidad, especificidad y excelentes
valores predictivos negativos.37–39]. La técnica no sólo reduce la morbilidad,
especialmente en términos de linfedema y formación de linfocele en comparación con la
linfadenectomía completa, sino que también aumenta la tasa de detección de metástasis
ganglionares, particularmente metástasis de bajo volumen (LVM).40]. La LVM, incluidas las
células tumorales aisladas (CTI) y las micrometástasis, representa un aumento aproximado
del 8% en la positividad ganglionar con respecto a la estadificación patológica estándar y
se asocia con un mejor pronóstico que las macrometástasis (>2 mm).
El sistema de estadificación FIGO 2023 distingue entre micrometástasis y macrometástasis,
clasificándolas por separado como IIIC1i y IIIC1ii para la afectación de los ganglios linfáticos
pélvicos y IIIC2i y IIIC2ii para la afectación de los ganglios linfáticos paraaórticos. Tanto
desde el punto de vista clínico como patológico, las TIC y las micrometástasis no presentan
diferencias significativas en términos de recurrencia y tasas de supervivencia.44]. Esto
 justifica la exclusión de las TIC del nuevo sistema de escalonamiento. Sin embargo,
discernir beneficios claros del sistema FIGO 2023 sobre el sistema FIGO 2009 (IIIC1 y IIIC2)
sigue siendo un desafío, particularmente porque todos estos casos se tratan actualmente
como enfermedad en estadio IIIC en escenarios clínicos. Muchas instituciones académicas
en los EE. UU. han implementado la ultraestadificación del GC y el registro de volumen de
las metástasis ganglionares, siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Internacional
de Patólogos Ginecológicos (ISGyP).45]. Se ha descubierto que la ultraestadificación
identifica con mayor sensibilidad y precisión la enfermedad linfática en comparación con la
linfadenectomía estándar.41,46]. La práctica quirúrgica está cambiando gradualmente de
la linfadenectomía al mapeo del GC, un paso intermedio antes de posiblemente adoptar
una clasificación molecular para una estratificación del riesgo más precisa, dada la
creciente evidencia de su superioridad para proporcionar datos de pronóstico en
comparación con la histología convencional.47,48]. Es vital que los patólogos continúen
recuperando, procesando e identificando metástasis de manera eficiente, incluida la LVM.
Según las recomendaciones del ISGyP, la recuperación eficiente de los ganglios linfáticos se
puede lograr mediante un examen minucioso mediante visión directa, palpación y
disección aguda. Cortar los ganglios linfáticos perpendicularmente a su eje longitudinal a
intervalos de 2 mm aumenta la probabilidad de detectar metástasis. La inclusión de un
borde de tejido adiposo que rodea los ganglios linfáticos permite la evaluación de la
extensión extracapsular cuando hay un tumor presente, una característica que podría
afectar significativamente los resultados pronósticos en los cánceres de endometrio en
estadio IIIC de la FIGO.
1.9 Carcinomas endometrioides sincrónicos de endometrio y ovario: avances en la
estadificación y conocimientos recientes

La coexistencia de carcinomas endometrioides en el endometrio y en uno o ambos ovarios

no es un fenómeno infrecuente. La diferenciación entre tumores primarios independientes
concurrentes y metástasis, típicamente del endometrio al ovario, se basa en varios
indicadores clínico-patológicos. Tradicionalmente, los tumores de bajo grado han sido
considerados carcinomas primarios duales, asociados a un pronóstico favorable. Sin
embargo, estudios moleculares recientes han sugerido que estos tumores en el cuerpo
uterino y el ovario son clonales, indicativos de metástasis de un sitio a otro, típicamente
del endometrio al ovario.50–52]. Las implicaciones de este hallazgo son significativas, ya
que estos tumores relacionados clonalmente, aunque probablemente sean
representativos de metástasis del endometrio, generalmente tienen un pronóstico
excelente. Esto genera preocupaciones sobre un posible tratamiento excesivo mediante la
aplicación innecesaria de terapia adyuvante, dado que técnicamente calificarían como
carcinomas de endometrio en estadio IIIA antes de FIGO 2023. La paradoja que presentan
estos datos es desconcertante, ya que la naturaleza "metastásica" del cáncer de
endometrio en estos casos se desvía de nuestra comprensión convencional de la
metástasis. Además, es cuestionable si la evidencia de “clones no diferentes” entre los
cánceres en el endometrio y el ovario realmente representa metástasis o sugiere otro
mecanismo desconocido en juego. Es necesaria investigación adicional para profundizar en
las complejidades de estos casos y lograr una comprensión más profunda de su
comportamiento biológico. A la luz de este dilema, las directrices de la OMS 2020 [34]
abogan por un enfoque conservador, tratando estos tumores como neoplasias primarias
sincrónicas cuando se cumplen cuatro criterios: (1) ambos tumores son de bajo grado; (2)
hay menos del 50% de invasión miometrial; (3) no hay otros sitios involucrados; (4) no hay
LVSI sustancial en ningún lugar. El sistema de estadificación FIGO 2023 incorporó este
enfoque, introduciendo una nueva designación, etapa IA3. Sin embargo, es crucial recordar
que el sistema de estadificación FIGO 2023 excluye explícitamente los casos en estadio IA3
con afectación anexial cuando están presentes condiciones como más del 50% de invasión
 miometrial, LVSI sustancial, afectación ovárica bilateral, rotura capsular o la presencia de
lesiones metastásicas adicionales. . Estos casos permanecen en el estadio IIIA1, lo que
justifica el tratamiento adyuvante estándar. Ningún criterio de estadificación es infalible,
incluido FIGO 2023. Ciertos casos pueden plantear desafíos en la estadificación, por
ejemplo, casos de CEE de bajo grado con 60% de invasión miometrial y afectación ovárica
unilateral sin enfermedades extrauterinas o extraováricas. En estas circunstancias, el
patólogo debe comunicar el escenario al oncólogo. Es común que estos casos se presenten
en conferencias de juntas de tumores, donde se discute una opinión colectiva sobre las
opciones terapéuticas. Esto fomenta un enfoque integral y colaborativo para el manejo de
pacientes.

1.10. Integración de clasificaciones moleculares en la estadificación del cáncer de endometrio

de FIGO 2023

La viabilidad de integrar la clasificación molecular del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA)
en la práctica clínica se ha demostrado mediante un método de prueba sustituto
simplificado.53]. Este método emplea marcadores inmunohistoquímicos, a saber,
proteínas p53 y MMR, junto con pruebas de secuenciación molecular para identificar
mutaciones POLE patógenas. Las cuatro clasificaciones, POLE mut, MMRd, NSMP y
p53abn, se correlacionan bien con los resultados pronósticos de la clasificación molecular
del cáncer de endometrio original de TCGA [5,28,53–60]. Este enfoque es pragmático ya
que la inmunohistoquímica de p53 y MMR se puede realizar en la mayoría de los
laboratorios de patología. En 2021, las directrices de la Sociedad Europea de Oncología
Ginecológica/Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología Terapéuticas/Sociedad
Europea de Patología (ESGO/ESTRO/ESP) incorporaron grupos de pronóstico TCGA en el
tratamiento del carcinoma de endometrio [61]. FIGO 2023 respaldó plenamente estas
directrices y recomendó, aunque no exigió, el uso de la clasificación molecular para todos
los carcinomas de endometrio.7]. Sin embargo, el requisito previo para la secuenciación
molecular para identificar mutaciones POLE patógenas sigue siendo Un desafío importante
debido a que muchas instituciones en todo el mundo carecen de esta capacidad. Creemos
que esta barrera influyó parcialmente en la decisión de FIGO 2023 de fomentar, en lugar
de exigir, la clasificación molecular de los cánceres de endometrio siempre que sea
posible. Esta guía no obligatoria puede presentar dilemas, ya que los médicos y patólogos
a menudo enfrentan incertidumbre sobre cuándo implementar el enfoque de clasificación
molecular. Con base en las discusiones y experiencias obtenidas en el Centro Médico
Southwestern de la Universidad de Texas, existe un fuerte respaldo para la afirmación de
que la clasificación molecular es particularmente beneficiosa y, por lo tanto, está indicada
para la mayoría de los tipos agresivos de cánceres de endometrio. Estos incluyen CEE de
alto grado, carcinoma de endometrio mixto, carcinoma de endometrio ambiguo, ECCC,
carcinosarcoma, carcinoma indiferenciado o desdiferenciado y carcinoma endometrial de
tipo gastrointestinal. El diagnóstico de ESC se basa en gran medida en la morfología y
todos los casos de ESC se incluyen en el grupo de anomalías de p53. La clasificación
molecular tampoco beneficia significativamente a los pacientes con MLA, siempre que se
confirme el diagnóstico. Para EEC no agresivas o de bajo grado con tinción de p53 de tipo
salvaje y/o competencia en MMR, las pruebas de mutación POLE son innecesarias. Esto es
consistente con el cáncer de endometrio de "muy bajo riesgo" propuesto más
recientemente (grado G1/G2, tipo endometrioide, competente en MMR, p53 de tipo
salvaje, estadio IA, sin LVSI) en el que las pruebas POLE no afectarán la atención al
paciente. [62,63]. Sin embargo, en presencia de patrones de tinción mutantes de p53 o
MMRd, es aconsejable realizar un análisis de mutación POLE para evitar una clasificación
errónea en p53.abny grupos MMRd [64]. Las pruebas de mutación patógena POLE son
clave para este enfoque de prueba molecular sustituta. Sin embargo, no todas las
mutaciones dentro del gen POLE son indicativas de POLE.mut carcinoma de endometrio.
Las mutaciones patógenas de POLE deben cumplir criterios específicos: ubicación dentro
del dominio de exonucleasa y asociación con una carga de mutación tumoral ultraalta
(>100 mut Mb). Diferenciar entre mutaciones patógenas y no patógenas puede ser un
desafío para muchos patólogos. Leon-Castrillo et al., de la Universidad de Leiden, revisaron
y resumieron todos los datos disponibles, identificando 11 mutaciones somáticas
patógenas sin sentido (Tabla1) dentro de los dominios de exonucleasa POLE que se
clasifican como POLEmutcáncer endometrial [55]. Más del 95% de POLOmutLos cánceres
albergan mutaciones en P286R, S297F, V411L-T/C, S459F o A456P, y menos del 5% muestra
una mutación en otros dominios.

Identificar estas 11 variantes patogénicas en el gen POLE es fundamental para determinar

un pronóstico positivo y prevenir el sobretratamiento en el cáncer de endometrio.
Desafortunadamente, el acceso limitado a métodos de secuenciación de ADN como Sanger
o la secuenciación de próxima generación ha impedido este esfuerzo.66]. En consecuencia,
las mujeres con POLEmutcánceres de endometrio a menudo reciben un tratamiento
excesivo, lo que genera morbilidades relacionadas con el tratamiento y costos
innecesarios. Este desafío puede ralentizar la implementación de la clasificación molecular
y FIGO 2023 en la práctica clínica habitual en todo el mundo [7,67]. Para superar esto, Van
den Heerik et al. Elaboró una solución a este problema mediante el desarrollo de QPOLE,
una prueba de punto de acceso POLE que es rápida, tarda aproximadamente 2 horas y es
rentable. La prueba utiliza un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa
(qPCR) [68]. Esta metodología se destaca como un procedimiento de prueba eficiente y
preciso para POLE en muestras de biopsia endometrial e histerectomía. Su adoptabilidad
global podría ayudar significativamente a tomar decisiones informadas sobre la
linfadenectomía y la terapia adyuvante. Dadas sus ventajas, creo que el ensayo QPOLE,
cuando se combina con inmunohistoquímica MMR y p53, podría sustituir eficazmente las
secuenciaciones POLE en la clasificación molecular de los cánceres de endometrio.

Tabla 1. Mutaciones patógenas de POLE en el carcinoma de endometrio según los datos de TCGA.
 CONCLUSIONES

la comprensión del cáncer de endometrio continúa ampliándose con la integración de

clasificaciones moleculares en el sistema de estadificación FIGO 2023. El importante papel
de la tipificación histológica, las sutilezas de LVSI, el tamaño de la metástasis ganglionar y la
necesidad de distinguir entre cánceres sincrónicos y metastásicos resaltan la complejidad
de este dominio. Si bien persisten los desafíos, particularmente en lo que respecta a la
ejecución de la prueba de mutación patógena POLE, avances como el ensayo QPOLE están
preparados para hacer que las pruebas moleculares sean más accesibles y clínicamente
viables. A medida que avanzamos, la estrecha colaboración entre patólogos y médicos es
imperativa para la interpretación eficaz de estos avances.