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ACCESO ABIERTO
Citación:Guaraldi G, Zona S, Silva AR, Menozzi M, Dolci G,
Milic J, et al. (2019) La asociación dinámica entre
fragilidad, CD4 y relación CD4/CD8 en personas que
envejecen con VIH. MÁS UNO 14(2): e0212283.https://
doi.org/10.1371/journal. teléfono.0212283
Editor:Graciela Andrei, Katholieke Universiteit
Leuven Rega Institute for Medical Research,
BÉLGICA
Recibió:25 de julio de 2018
Aceptado:30 de enero de 2019
Publicado:14 de febrero de 2019
Derechos de autor:©2019 Guaraldi et al. Este es un
artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos
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permite el uso, distribución y reproducción sin
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autor y la fuente originales.
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este trabajo.
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que no hay competencia existen intereses.
MÁS UNO |htt ps://doi.org/10.1371/journal.pone.021228314 de febrero de 2019
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
La asociación dinámica entre fragilidad, CD4 y ratio
CD4/CD8 en personas que envejecen con VIH
1
Giovanni GuaraldiIDENTIFICACIÓN * , Stefano Zona1, Ana Rita Silva2IDENTIFICACIÓN, Mariana Menozzi1,
Giovanni Dolci1, Jovana Milic3, Federica Carli1, Cristina Mussini1
1Clínica de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Módena y Reggio Emilia, Módena, Italia,2Departamento de
Enfermedades Infecciosas, Hospital Beatriz Ângelo, Loures, Portugal,3Programa de Doctorado en Medicina Clínica y
Experimental, Universidad de Módena y Reggio Emilia, Módena, Italia
* giovanni.guaraldi@unimore.it
Abstracto
Objetivo
Investigar la asociación entre el recuento actual de células T CD4+ y la proporción CD4/CD8+ con la gravedad de
la fragilidad entre las personas que envejecen con VIH.
Métodos
Estudio observacional transversal que analiza los datos de todas las visitas del estudio en la cohorte prospectiva
en curso de la Clínica Metabólica del VIH de Módena entre 2006 y 2015. La gravedad de la fragilidad se evaluó
mediante un índice de fragilidad (FI). Visualizamos las relaciones entre la puntuación del índice de fragilidad y el
recuento actual de células CD4 y la relación CD4/CD8 en dos curvas diferentes ajustadas por edad, sexo y
duración de la infección por VIH.
Resultados
Las puntuaciones del índice de fragilidad mostraron una relación inversa con el recuento actual de CD4, hasta 900
células/μL. La relación CD4/CD8 se correlacionó inversamente con el índice de fragilidad tanto por debajo como por
encima del límite de 900 células CD4/μL.
Conclusiones
La fragilidad en las personas que viven con el VIH está inversamente asociada tanto con la activación inmunitaria, representada por
la relación CD4/CD8, como con el déficit inmunitario representado por el recuento de CD4. La primera asociación muestra una
forma lineal, mientras que la segunda muestra una forma de gancho con un punto de inflexión en 900 celdas. Por encima de este
nivel de corte, los CD4 no representan un factor de riesgo significativo de fragilidad.
Introducción
El envejecimiento se asocia con un mayor riesgo de sufrir varios resultados adversos para la salud, incluidas
enfermedades, discapacidades y muerte. El proceso de envejecimiento tiene una gran intervariabilidad, y aquellos en
1/11
 Curva de gancho de fragilidad y recuento actual de CD4

Se dice que el mayor riesgo de resultados adversos es frágil [1 ,2 ]. Esto también es cierto dentro de grupos de
personas que padecen la misma enfermedad, incluidas las personas que viven con el VIH (PLWH) [3 –5 ].
Con el envejecimiento de las personas que viven con el VIH, necesitamos urgentemente comprender mejor cómo se
podría prevenir o retrasar la progresión de la fragilidad en este grupo. El recuento actual de células T CD4+ es la
covariable modificable más frecuentemente asociada con la fragilidad.3 –10 ]. Esta relación ha resultado difícil de
entender, ya que varios informes recientes no identificaron asociación entre el recuento de células CD4 y la gravedad de
la fragilidad, especialmente entre los participantes del estudio con recuentos actuales de células CD4 más altos.11 –14 ].

Esta inconsistencia puede reflejar el hecho de que el estado inmunológico y el envejecimiento contribuyen a la
fragilidad de maneras complejas.15,dieciséis]. El agotamiento de las células CD4 se asocia con una esperanza de vida más
corta, en parte debido a un mayor riesgo de enfermedades crónicas inflamatorias relacionadas con la edad, incluidas
enfermedades cardíacas y cánceres.17 –19 ]. Por el contrario, los recuentos más altos de CD4 se asocian con una mayor
esperanza de vida y parecen proteger contra estas enfermedades.20,21]. Paradójicamente, esto puede conferir riesgo de
otras afecciones relacionadas con la edad, dado que las personas con recuentos de CD4 más altos generalmente viven más
tiempo y el factor de riesgo más importante para la fragilidad y muchas enfermedades inflamatorias crónicas es el
envejecimiento mismo.22 ].
Con base en este conocimiento, nuestro grupo propuso previamente una asociación teórica en forma de U entre el recuento

actual de CD4 y la gravedad de la fragilidad entre las personas que viven con el VIH.23 ].

Una mayor gravedad de la fragilidad puede estar asociada con recuentos más bajos de CD4 entre algunos pacientes, mientras

que también se asocia con recuentos más altos de CD4 entre los pacientes que sobreviven hasta edades más avanzadas y

acumulan factores de riesgo tradicionales para enfermedades relacionadas con la edad y fragilidad, independientemente de una

terapia antirretroviral efectiva.24 ].

Para complicar aún más esta relación, el agotamiento inmunológico y la activación inmune crónica parecen contribuir
al riesgo de enfermedades inflamatorias relacionadas con la edad entre las personas que viven con el VIH.25 ]. Tanto la
infección crónica por VIH como el envejecimiento conducen a la activación de las células T y a la acumulación progresiva
de células T terminalmente diferenciadas (p. ej., células efectoras CD8+), una reducción de las células T vírgenes, una
proporción más baja de CD4/CD8 y niveles aumentados de múltiples marcadores inflamatorios.26 ]. Esto conduce a un
estado de senescencia inmune caracterizado por una inflamación crónica de bajo nivel y una capacidad deteriorada para
generar una respuesta inmune adecuada a los desafíos.27 ]. La relación CD4/CD8 es un marcador sustituto de la
senescencia inmune.28 ], y está inversamente correlacionado con el riesgo de enfermedades inflamatorias y/o
relacionadas con la edad [7,29 –32 ].

En este estudio, nuestro objetivo principal fue evaluar si una gran cohorte de personas que envejecen con VIH
demuestra esta relación en forma de U entre el recuento actual de CD4 y la gravedad de la fragilidad tanto en las
partes descendentes como ascendentes de la curva en U.
Nuestro objetivo secundario fue evaluar la relación entre la gravedad de la fragilidad y la relación CD4/CD8
actual. Nuestra hipótesis es que la proporción CD4/CD8 estaría inversamente asociada con la fragilidad en
ambas partes.

Métodos
Los datos se recopilaron de los participantes que asistieron al estudio de cohorte prospectivo en curso de la
Clínica Metabólica del VIH de Módena (MHMC) [33,34], sometidos a un tratamiento antirretroviral (TAR) eficaz
(carga viral<40 copias/ml), con evaluaciones de fragilidad y viroinmunológicas disponibles, habiendo accedido a
la clínica desde enero de 2006 a diciembre de 2015.
Los criterios de exclusión fueron la carga viral detectable, tanto al inicio como en cualquier visita posterior,
es decir, los pacientes eran censurados si se encontraban con una carga viral detectable.
Esta clínica ambulatoria es un centro de atención terciaria multidisciplinario para el tratamiento de
comorbilidades no infecciosas en pacientes infectados por el VIH seguidos tanto en la Clínica Metabólica del VIH
de Módena como en los centros de atención del VIH en toda Italia.

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 Curva de gancho de fragilidad y recuento actual de CD4

La asociación entre el índice de fragilidad y el recuento de células CD4 y CD8 se evaluó en cada visita del
estudio, de modo que los individuos pudieran contribuir más de una vez.
La gravedad de la fragilidad se evaluó mediante un índice de fragilidad de 37 ítems, como se describió anteriormente [

3 ]. Un índice de fragilidad calcula la proporción de déficits de salud relacionados con la edad que una persona ha

acumulado sobre una selección de al menos 30 variables de salud, 37 en nuestro medio. Las variables de salud utilizadas

para calcular el índice de fragilidad se muestran enTabla S1 . Cualquier variable de salud (por ejemplo, signos y síntomas

de enfermedad, medidas de laboratorio y datos autoinformados) puede incluirse como elemento en un índice de

fragilidad siempre que las variables describan posibles problemas de salud relacionados con la edad y, como grupo,

incluyan múltiples factores fisiológicos. sistemas [35 ]. El método del índice de fragilidad es uno de los métodos más

comunes para medir la fragilidad.36 ]. La fragilidad se definió como un valor de FI por encima de un límite de 0,31, ya que

era representativo de la mediana de los individuos de la cohorte y similar a estudios publicados previamente por nuestra

cohorte.
Con fines de descripción, también representamos la proporción de pacientes con fenotipo de fragilidad física
(PFP) en un subconjunto de pacientes en los que estos datos estaban disponibles utilizando los criterios de Fried.
37 ]. El FPP se basa en un conjunto predefinido de cinco criterios que exploran la presencia/ausencia de signos o
síntomas (pérdida de peso involuntaria, agotamiento, marcha lenta, poca fuerza de agarre y comportamiento
sedentario).
El recuento actual de CD4 se midió como una variable continua: con fines descriptivos, informamos el
recuento de CD4 con valores reales, mientras que se reescaló a 100 células/μL cuando se incluyó como covariable
en el modelo de regresión lineal. Otras covariables fueron la edad y la duración de la infección por VIH (medidas
continuamente) y el sexo.
Utilizamos ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) para evaluar las relaciones entre la
puntuación del índice de fragilidad y el recuento actual de CD4, ajustando por edad, sexo y duración de la
infección por VIH, y visualizamos esta relación utilizando curvas de Lowess. En este modelo, cada
observación se calculó como una medición única, sin ajuste para ponderar las observaciones múltiples
para cada paciente. Con base en la forma de la curva resultante, identificamos la fuerza de las relaciones
entre el recuento de CD4 y la fragilidad tanto en las partes descendentes como ascendentes de la curva.
La significancia estadística se estableció en p�0,05. Los datos se analizaron utilizando el paquete de
software STATA, Intercooled versión 13.1 para Mac (Stata Corp ltd, Collage Station, TX, EE. UU.).

La Junta de Ética en Investigación de la Universidad de Módena y Reggio Emilia aprobó el Estudio de Cohorte
de la Clínica Metabólica del VIH de Módena. Todos los participantes del estudio dieron su consentimiento por
escrito.

Resultados

Incluimos 2.915 participantes, lo que representó un total de 10.686 observaciones con una mediana de 4 observaciones por

paciente (RIQ 2–7, rango: 1–16). El período de seguimiento de la observación fue de 4,2 años (RIC 2,1-6,1). En este período

murieron 36 pacientes: 11 de cáncer, 4 de enfermedades cardiovasculares, 5 de insuficiencia hepática, 11 en una colisión

automovilística y 15 de causas desconocidas.

La edad media de la cohorte en el momento de la última observación fue de 48 ± 8,2 años y el 68% eran
hombres. tabla 1 resume las características demográficas y clínicas de la población del estudio al inicio del
estudio: la mediana del recuento actual de CD4 fue 567 (418–747), CD4/CD8 actual = 0,71 (RIQ 0,48–1,00, datos
disponibles en observaciones de 2030, y la duración mediana de la infección por VIH fue de 19 (RIC 13-24) años.

En la última visita, la mediana de CD4 fue 639 (RIC 466–835) y Cd4/CD8 fue 0,80 (RIC 0,56–1,10; datos
disponibles en 2.494 observaciones).

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 Curva de gancho de fragilidad y recuento actual de CD4

Tabla 1. Características demográficas y clínicas de la población de estudio al inicio del estudio.

Frecuencia o media o mediana % o SD o IQR

Seguimiento medio, años 4,2 años 2.1–6.1
Mujeres, n (%) 869 31,8
Hombres, n (%) 1861 68,2
Edad, media, años 46,15 7,5
No fumador, n (%) 693 58,6
Fumador, n (%) 489 41,4
Actividad física, n (%) 488 41,2
Vida sedentaria, n (%) 695 58,8
Sin alcohol, n (%) 699 59
consumo de alcohol>20 g/día, n (%) 475 40,1
Circunferencia de cintura, cm, media 86,3 9,8
Índice de masa corporal, kg/m2, significar 23,4 3,6
Sin lipodistrofia, n (%) 563 26,4
Lipoatrofia, n (%) 696 32,6
Lipohipertrofia, n (%) 209 9,8
Forma mixta, n (%) 668 31,3
Glucosa en ayunas, mg/dl, media 96,2 20,2
HOMA, mediana 2,4 1,4–4
Triglicéridos, mg/dl, mediana 138 96-203
Colesterol total, mg/dl, media 191,8 44,8
Colesterol HDL, mg/dl, media 47,9 15,6
Colesterol LDL, mg/dl, media 116,9 36,1
CD4 nadir, c/μL, mediana 196 81–297,5
CD4 actual, c/μL, mediana 567 418–747,5
Relación CD4/CD8, mediana 0,71 0,48–1,00
Exposición acumulada a INTI, meses, mediana 100 48-148
Exposición acumulada a IP, meses, mediana (RIQ) 38 7–77
Exposición acumulada a ITINN, meses, mediana (RIC) 18 0–56
Sin hipertensión, n (%) 1974 72,3
Hipertensión, n (%) 756 27,7
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Al inicio del estudio, la mediana de la puntuación del índice de fragilidad fue de 0,31 (RIC 0,24–0,39) y la PFP estaba

disponible en 482 pacientes. Según la clasificación por categorías de fenotipo de fragilidad, el 3,1% (15) de los

participantes se consideraron frágiles, el 51,9% (250) eran prefrágiles y el 45,0% (217) de los participantes eran robustos.
Utilizando una curva de suavizado de Lowess, el índice de fragilidad mostró una relación en forma de gancho con el
recuento actual de CD4 (Figura 1 ).T1 Higo restringe esta asociación en la primera (panel A) y la última (panel B)
observación por paciente.

Después de la visualización de las curvas de Lowess, generamos diferentes modelos con diferentes límites de

recuento de células CD4 cerca del punto de inflexión de la curva. Identificamos un umbral de 900 células CD4/μL como el

mejor punto de inflexión de los coeficientes ß para CD4 (Figura 1 ). 517 participantes tenían recuentos actuales de CD4

superiores a 900 células/μL en la última visita.

El índice de fragilidad (por aumento de 0,01) y el recuento de CD4 tuvieron una relación inversa por
debajo de 900 células/μL (se analizaron un total de 9048 observaciones, ß = -0,45, -0,58 a -0,32, p<0,001,
por 100 células/μL) y una relación límite superior a 900 células/μL (1638 observaciones, ß = 0,23, 0,0002 a
0,46, p = 0,049, por 100 células/μL) después del ajuste por edad, sexo y duración del VIH infección.

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 Curva de gancho de fragilidad y recuento actual de CD4

Fig 1. Relación entre el índice medio de fragilidad y el recuento actual de células CD4.Utilizando una curva de suavizado de Lowess, el índice de fragilidad mostró una relación en forma de gancho con el recuento actual de
CD4.

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En un subconjunto de 2756 participantes que representan un total de 8975 observaciones, evaluamos la

asociación entre la fragilidad y la relación CD4/CD8 por debajo y por encima del nivel de 900 células CD4/μL. Se
dibujó un gráfico de Lowess para representar la relación entre el índice de fragilidad y la relación CD4/CD8 (
Figura 2 ).
Esta muestra se utilizó para construir una regresión lineal GEE multivariable para explorar la asociación
entre la puntuación del índice de fragilidad y CD4.<900 celdas (Figura 3A ) y CD4>900 celdas (Figura 3B )
respectivamente, después del ajuste por edad, sexo y duración de la infección por VIH.
En el primer modelo (Figura 3A ) la puntuación del índice de fragilidad (por cada aumento de 0,01) se relacionó
inversamente con el recuento de CD4 (por cada aumento de 100 células) ß = -0,45 (-0,58; -0,32, p<0,001) y CD4/CD8 ß =

- 2,23 (-2,97; -1,48, p<0,001). También estuvo directamente relacionado con la edad ß = 1,36, el sexo masculino ß = 2,27 y
la duración de la infección por VIH (por incremento de 10 años) ß = 1,97.
En el segundo modelo (Figura 3B ) la puntuación del índice de fragilidad estuvo sólo en el límite de la relación

con el recuento de CD4 ß = 0,31 (0,07; 0,056) e inversamente relacionada con CD4/CD8 ß = -3,13 (-4,56; -1,71, p<

0,001) y directamente relacionado con la edad ß = 1,43 (0,53-2,33).

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 Curva de gancho de fragilidad y recuento actual de CD4

Fig 2. Relación entre el índice medio de fragilidad y el ratio CD4/CD8.El índice de fragilidad muestra una relación en forma de gancho con el recuento actual de CD4.

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Discusión
Analizamos una gran muestra de personas que envejecen con VIH, con una prevalencia relativamente baja de individuos
fenotípicamente frágiles.

Identificamos una relación en forma de gancho entre la gravedad de la fragilidad (evaluada mediante un índice de
fragilidad de 37 variables de salud que describe posibles problemas de salud relacionados con la edad) y el recuento
actual de CD4.

En este estudio, elegimos describir la fragilidad utilizando un índice de fragilidad validado que tiene la ventaja de ser
una variable continua que se representa gráficamente con el valor numérico de CD4 o CD4/CD8. Definimos la fragilidad de
forma arbitraria utilizando un valor de corte por encima de la mediana en la cohorte (FI>0,31). Esta categorización de
fragilidad no es comparable con la definición de caso del fenotipo de fragilidad física; sin embargo, puede entenderse
como el estado previo a la fragilidad representado por la definición de Fried y presente en el 52% de la cohorte de nuestros
pacientes. Sin embargo, previamente hemos demostrado en un estudio que compara la FI y la PFP evaluadas en la misma
población que la FI tenía una asociación más fuerte con la edad, el recuento mínimo de CD4, las comorbilidades, las caídas
y la discapacidad, lo que sugiere que esta herramienta es más aplicable en entornos clínicos.38 ].

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 Curva de gancho de fragilidad y recuento actual de CD4

Fig 3. Estimaciones de regresión lineal GEE en subpoblación con relación CD4/CD8.Panel A: estimaciones de regresión lineal GEE para
personas con recuentos de células CD4 inferiores a 900/μL. Panel B: Estimaciones de regresión lineal GEE para personas con recuentos de
células CD4>900/μL.

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Se identificó una relación inversa entre la gravedad de la fragilidad y el recuento de CD4 por debajo de un límite de

900 células/μL. Creemos que este límite es clínicamente significativo para su uso en PLWH. En primer lugar, este valor

es universalmente reconocido como aceptable incluso en personas VIH negativas.

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 Curva de gancho de fragilidad y recuento actual de CD4

individuos. En segundo lugar, este valor se alcanza cada vez más en personas recientemente infectadas por el VIH que inician

rápidamente el TAR.39 ]. En tercer lugar, se ha demostrado que las personas que viven con el VIH con recuentos de CD4 entre 500 y

750 células todavía presentan un mayor riesgo de SIDA en comparación con las personas que tienen recuentos de CD4 más altos.40

].

La relación inversa entre el recuento actual de CD4 y la gravedad de la fragilidad no fue evidente por encima
de 900 células/μL, y se observó una relación positiva casi significativa después del ajuste por covariables. Esta
observación requiere más investigación. Nuestra interpretación es que el recuento de CD4 por encima de 900
células/μl no es un marcador de pronóstico en las PVVS que envejecen y, en nuestro modelo, el principal factor de
fragilidad en esta población son los factores de riesgo tradicionales como la edad y el sexo.
Los datos publicados anteriormente sobre la relación entre el grado de fragilidad y el recuento de CD4 han
mostrado resultados variados. Se han identificado relaciones inversas entre el recuento actual de CD4 y la
fragilidad entre los pacientes que acuden a recibir atención médica para el VIH.3,6,8,9], personas que viven con
VIH en la comunidad [10 ], y cohortes VIH positivas de hombres que tienen sexo con hombres [5,24 ], en mujeres [
7 ], y en personas que se inyectan drogas [4 ]. Por el contrario, otros estudios recientes no han identificado
ninguna relación entre el recuento actual de CD4 y la fragilidad. Entre los estudios de pacientes ambulatorios con
VIH [11,13], usuarios de drogas inyectables VIH positivos [14 ], y hombres que tienen sexo con hombres [12 ], los
participantes frágiles y no frágiles eran similares en términos de edad y recuento actual de CD4, pero diferían en
sexo, condiciones comórbidas, tabaquismo y marcadores de activación inmune e inflamación.
Curiosamente, un marcador de activación inmunitaria, concretamente la relación CD4/CD8, siempre se asocia con fragilidad,

independientemente del recuento actual de células CD4.

Un estudio publicado anteriormente identificó una relación inversa entre la proporción CD4/CD8 y la
fragilidad entre las personas con VIH [7 ]. Un segundo estudio identificó una tendencia no significativa hacia
proporciones más bajas de CD4/CD8 en personas identificadas como frágiles en comparación con aquellas que
no lo eran.6 ].
Una intervención deseable para prevenir o retrasar la progresión de la fragilidad en pacientes con VIH es el
inicio temprano de la terapia antirretroviral, que favorece la recuperación del sistema inmunológico. Esta
estrategia, ya respaldada por la prueba START [41 ] debe confirmarse con respecto a este resultado.
Nuestros datos deben interpretarse con cautela, dada la naturaleza transversal del estudio: no se pueden
evaluar las inferencias sobre la causalidad y las contribuciones independientes del estado inmunológico y del
envejecimiento a la fragilidad. Se necesita más investigación longitudinal sobre la relación entre el estado
inmunológico y la fragilidad.
En conclusión, nuestros hallazgos de una relación dinámica entre el recuento actual de CD4 y la fragilidad resaltan la
complejidad de la relación entre la función inmune, el envejecimiento y la fragilidad entre las personas que viven con el
VIH. Identificamos un límite de 900 células/μL, por debajo del cual un mayor agotamiento del recuento de células CD4 se
asocia con una mayor fragilidad. Una proporción más baja de CD4/CD8, un marcador sustituto de la activación inmune, se
asocia con la gravedad de la fragilidad tanto por debajo como por encima de este límite de 900 células CD4/μL.

Información de soporte
Tabla S1. Índice de fragilidad que incluye 37 variables de salud.Un índice de fragilidad calcula la proporción de déficits

de salud relacionados con la edad que una persona ha acumulado a partir de una selección de 37 variables de salud.

(DOC)

S1 Fig. Asociación entre el índice de fragilidad y el recuento actual de células CD4.Índice de fragilidad y recuento
actual de células CD4 en la primera (panel A) y la última observación (panel B) por paciente.
(DOCX)

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 Curva de gancho de fragilidad y recuento actual de CD4

Expresiones de gratitud
Nos gustaría agradecer a todos los participantes en el estudio de cohorte de la clínica metabólica del VIH de
Módena, sin los cuales nuestro trabajo no sería posible.

Contribuciones de autor
Conceptualización:Giovanni Guaraldi, Marianna Menozzi, Cristina Mussini.

Curación de datos:Giovanni Guaraldi, Stefano Zona, Ana Rita Silva, Marianna Menozzi, Gio-
vanni Dolci, Federica Carli.

Análisis formal:Stefano Zona.

Investigación:Giovanni Guaraldi, Stefano Zona, Ana Rita Silva, Giovanni Dolci, Federica
Carli.
Metodología:Giovanni Guaraldi, Stefano Zona, Ana Rita Silva, Marianna Menozzi, Giovanni
Dolci, Cristina Mussini.

Supervisión:Giovanni Guaraldi, Cristina Mussini.

Validación:Giovanni Guaraldi, Ana Rita Silva, Marianna Menozzi, Cristina Mussini.

Visualización:Giovanni Guaraldi, Jovana Milic.

Redacción – borrador original:Giovanni Guaraldi, Stefano Zona, Marianna Menozzi, Cristina

Mussini.

Escritura – revisión y edición:Giovanni Guaraldi, Ana Rita Silva, Jovana Milic, Cristina
Mussini.

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