Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013

Vasoconstricción pulmonar hipóxica

 Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013

Guillermo Ortiz Ruiz MD., ESP.

I-Epidemiología
Guillermo Ortiz Dr. Nelson Giraldo
Fabio Varón II-Coagulación e inflamación
Francisco Molina Dra. Marcela Granados
José Luis Accini III-Falla respiratoria y ventilación
Mauricio Fernandez mecánica
Dr. Carmelo Dueñas
IV-Nutrición y Metabolismo
Dr. Martin Carvajal
V-Cuidado Intensivo neurológico
Dr. Jorge H Mejía
VI-Trauma
Dr. Ricardo Uribe
VII-Sedación y Analgesia
Dr. Edgar Celis
VIII-Infecciones y Sepsis
Dr. Nelson Fonseca
IX-Cardiovascular
Dr. Luis Horacio Atehortua
X-Ética y Bioetica.
Dr. Rubén Camargo
XI-Calidad y Costos
Dr. Darío Londoño
XII-Toxicología
Dr. Abner Lozano
XIII-Cuidado Intensivo Obstétrico
Dra. María Fernanda Escobar
XIV-Cuidado Intensivo Pediátrico
Dr. Mauricio Fernández
 Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013

Junta Directiva 2013 - 2015

Presidente Vocal Regional Eje Cafetero

LUIS HORACIO ATEHORTUA MARIA CRISTINA FLORIAN

Vicepresidente Vocal Regional Antioquia

GUILLERMO AGAMENON QUINTERO OLGA ELENA HERNANDEZ

Secretario Vocal Regional Santanderes

FERNANDO MONTOYA NAVARRETE RAFAEL SERRANO

Tesorero Vocal Regional Valle

JUAN CARLOS ARANGO GABRIEL LOPEZ MALDONADO

Fiscal Vocal Regional Alto Magdalena

JAIME FERNANDEZ SARMIENTO ABNER LOZANO LOSADA

Vocal Capítulo de Pediatría Vocal Regional Nortesantanderiana

MIGUEL RUZ SERGIO URBINA

Vocal Regional Bogotá y Cundinamarca Director de Cursos

LEOPOLDO FERRER ZACCARO ERNESTO GIRALDO LOPEZ

Vocal Regional Costa Atlántica Director Revista

NELLY ESTER BELTRAN GUILLERMO ORTIZ RUIZ

Coordinador Web Page

NORTON PEREZ
 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2013; 13 (4): 137-150.

Vasoconstricción pulmonar hipóxica

Guillermo Ortiz, MD.(1); Carmelo Dueñas, MD.(2); Manuel Garay, MD.(3); Germán Díaz Santos, MD.(4)

Resumen
La vasoconstricción pulmonar hipóxica fue descrita hace más de un siglo. Se presenta
como un fenómeno adaptativo exclusivo del pulmón en la hipoxia, en el que las arte-
rias pulmonares pequeñas sufren vasoconstricción, que producen redistribución del
flujo desde áreas pobremente oxigenadas, a las zonas mejor ventiladas del pulmón,
reduciendo la fracción del cortocircuito intrapulmonar, lo cual mejora la entrega de
oxígeno (O2).
Existen varias hipótesis acerca de la fisiopatología de la vasoconstricción pulmonar
hipóxica, tomados principalmente de estudios en animales. Estos mecanismos de-
penden principalmente de sensores redox mitocondriales en las células musculares
lisas de las arterias pulmonares, utilizando especies reactivas de oxígeno como me-
diadores, que estimulan diferentes proteínas efectoras como los canales de potasio
y calcio, que finalmente llevan a la activación del sistema actina-miosina y producen
la contracción.
Múltiples factores, como diferentes fármacos, enfermedades, procedimientos quirúr-
gicos y ventilación mecánica, entre otros pueden alterar la respuesta de la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica.
Palabras Clave: pulmón, oxígeno, sensores de oxígeno, vasoconstricción pulmonar
hipóxica.

Hypoxic pulmonary vasoconstriction

Abstract
Internista – Neumólogo –
Hypoxic pulmonary vasoconstriction was described more than a century ago. It ap-
(1)

Epidemiólogo. Especialista en
Medicina Crítica y Cuidado pears as an adaptive phenomenon of the lung, exclusively under conditions of hy-
Intensivo. Profesor Universi-
dad El Bosque. Jefe Cuidado
poxia: small pulmonary arteries suffer vasoconstriction, which leads to redistribution
Intensivo Hospital Santa Clara. of flow from poorly oxygenated areas to better-ventilated areas of the lung. This
Director General Insimed.
(2)
Neumólogo, Especialista en
reduces the fraction of intrapulmonary shunt, which improves delivery of oxygen (O2).
Medicina Crítica y Cuidado
Intensivo, Universidad de Car-
Several hypotheses about the pathophysiology of hypoxic pulmonary vasoconstric-
tagena. UCI Gestión Salud, Clí- tion are available, mainly from animal studies. These mechanisms depend chiefly on
nica Cruz de Bocagrande.
(3)
Internista Neumólogo, Hos-
mitochondrial redox sensors located in the smooth muscle cells of pulmonary arte-
pital Santa Clara E.S.E. ries. These sensors use reactive oxygen species as mediators that stimulate different
(4)
Fellow Neumología.
effector proteins, such as potassium and calcium channels, which finally leads to
Correspondencia: activation of the actin-myosin system and produce the contraction.
Dr. Guillermo Ortiz, Correo
electrónico: ortiz_guillermo@ Multiple factors, such as various drugs, diseases, surgical procedures, and mechanical
hotmail.com
ventilation, among others, can alter the hypoxic pulmonary vasoconstriction response.
Recibido: 15/03/2013.
Aceptado: 20/06/2013. KEYWORDS: lung, oxygen, oxygen sensors, hypoxic pulmonary vasoconstriction.

137
 Introducción
En 1894, Bradford y Dean reportaron un aumen-
to de la presión de la arteria pulmonar en res-
puesta a la asfixia. Posteriormente, entre 1946 y
1947, Von Euler y Lilijestrand ventilaron felinos y
encontraron un aumento de la presión en la arte-
ria pulmonar con cambios mínimos en la presión
de la aurícula izquierda, que predominaba en los
que presentaban hipoxia; dicha observación la
describieron como un fenómeno adaptativo el
cual aumentaba con el flujo para mejorar áreas
pulmonares aireadas (1).
La vasoconstricción hipóxica pulmonar es una
respuesta vasomotora adaptativa a la hipoxia;
representa una redistribución sanguínea para
optimizar la ventilación por procesos activos de
vasoconstricción, principalmente en pequeñas
arterias pulmonares musculares. Así, autorregu-
lando la hipoxia, se desvía de forma activa el flujo
sanguíneo de las zonas pulmonares no ventila-
das a las zonas bien ventiladas (2).
La circulación pulmonar difiere de la sistémica en
varios aspectos; uno de los más importante es
el hecho de que las arterias pulmonares se con-
traen de forma fisiológica en la hipoxia, mientras
que las arterias sistémicas tienden a vasodilatarse
de forma moderada (3).
Este fenómeno es modulado en cuanto a su au-
mento por el endotelio y disminuido por la sen-
sibilización al calcio (rho kinasas). El principal
mecanismo se centra en los sensores redox de
oxígeno en la mitocondria, que genera media-
dores redox (H2O2) que se pierden durante la
hipoxia, llevando a una inhibición hipóxica de ca-
nales dependientes de potasio en las células del
músculo liso de las arterias pulmonares (4).
Los canales dependientes de potasio, sensibles a
oxígeno, tienen un potencial de membrana de
1,5 a 2,1 mv y así mismo son controlados por el
flujo de calcio (canales dependientes de calcio) y
el tono vascular. Los cambios en estos parámetros
causan aumento de las resistencias vasculares
pulmonares en las arteriolas pre-capilares cerca a
los alvéolos, como sucede en la vasoconstricción
pulmonar hipóxica (5).
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
138 Volumen 13 Suplemento 4
Se sabe que la vasoconstricción hipóxica pulmonar
inicia segundos después de una hipoxia moderada,
llegando a su efecto máximo a los quince minutos,
y se restablece rápidamente al recuperarse la nor-
moxemia. Es proporcional a la cantidad de pulmón
que se encuentra en hipoxia (6).
El cortocircuito en la vasoconstricción hipóxica pul-
monar optimiza la ventilación perfusión al llevar
sangre de áreas pobremente oxigenadas a zonas
mejor ventiladas en el pulmón, reduciendo la frac-
ción del cortocircuito y mejorando la entrega de
oxígeno, cuando se presentan diferentes alteracio-
nes como por ejemplo atelectasias o neumonías
(7) (Figura 1).
Se puede presentar de forma localizada, como en
atelectasias o neumonía, a diferencia de la hipoxia
global, como sucede en respuesta a mayores altu-
ras o apnea del sueño, causando constricción de
las arterias pulmonares e incrementando la resis-
tencia vascular pulmonar.
El ascenso al Monte Everest ha permitido definir
una tolerancia de un mínimo de O2 arterial en
~43 torr, una pCO2 de 11±2 torr y un pH 7,53,
encontrándose que la respuesta a la hipoxia se
presenta en un mínimo de 15 minutos y que la re-
sistencia vascular pulmonar se incrementa de 50%
a 300% (8).
En los pacientes voluntarios sanos se ha encontra-
do que, inhalando O2 a 12,5% disminuyendo la
pO2 sistémica por debajo de 50 torr e incremen-
tando la resistencia vascular pulmonar en 100% a
150% (de 1,2±3 a 2,9 ± 0,3 wood). La vasocons-
tricción pulmonar hipóxica permanece ascendente
por cuatro horas y posteriormente comienza a dis-
minuir; sin embargo se describen casos en los que
se presenta persistencia del fenómeno. La mayoría
vuelve a la normalidad al regresar a normoxia (9).
En un estudio se demostró que la vasoconstricción
pulmonar hipóxica depende de la vía aérea y no del
O2 en los gases venosos mixtos, creando hipoxia
pulmonar unilateral con suplencia de O2 de 12,5%
y en el lado contralateral reduciendo la perfusión
del pulmón hipóxico de 52±2 a 30±8% del total
del flujo pulmonar sin reducción significativa de la
saturación venosa mixta (10).
Figura 1. Relación entre el intercambio de oxígeno en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. A. Ventilación-perfusión normal.
B. Ventilación-perfusión en vasoconstricción pulmonar hipóxica. Se presentan los valores ideales de la ventilación (V), tensión de O2
inspirado (PIO2), gasto cardiaco total (Q), concentración de O2 venoso mixto (CmvO2), tensión (PmvO2), saturación de hemoglobina
(SmvO2), iniciales. Valores de la ventilación por compartimentos (V1,V2), perfusión (Q1,Q2), porcentaje ventilación-perfusión (V1/
Q1, V2/Q2). Ello resulta en una concentración de O2 sistémico (CaO2), saturación de oxihemoglobina arterial sistémica (SaO2) y
tensión de O2 (PaO2). Vol% mL O2/100 mL sangre.

Disminución de la resistencia vascular explicarse por vasoconstricción endocrina o para-

sistémica
Se ha documentado vasoconstricción pulmonar
hipóxica en niños con enfermedades congénitas
con hipoxia moderada (O2 inspirado de 15%),
quienes presentaron un incremento en la rela-
ción resistencia vascular pulmonar/resistencia
vascular sistémica de 0,33 a 0,40. La vasocons-
tricción pulmonar hipóxica es antagonizada por
hiperventilación, que conlleva alcalosis respirato-
ria que en teoría puede servir para disminuir la
hipertensión pulmonar (11).
En enfermedad pulmonar crónica, la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica disminuye por el uso
de nifedipino, con lo que se muestra una relación
con los canales de calcio tipo L, canales de calcio
dependientes de voltaje e independencia con el
endotelio, además de disminución de la resisten-
cia vascular en 50% sin reducción de la resisten-
cia vascular sistémica (12).
Diferentes modelos en animales evidencian que
la vasoconstricción hipóxica pulmonar no puede
crina. Esto también indica que hay mecanismos
moleculares que median este fenómeno, conoci-
dos como sensores redox mitocondriales y efec-
tores de resistencia arterial pulmonar (canales de
potasio de células musculares lisas de la arteria
pulmonar sensibles a oxígeno).
Modelos animales
Si la pO2 se mantiene por encima de 60 torr se da
una pequeña vasoconstricción pulmonar hipóxi-
ca, generalmente cuando la pO2 venosa mixta es
menor de 10 torr, lo que demuestra que la pre-
sión alveolar de O2 y no la pO2 sanguínea es el
mayor determinante de ésta (13).
Durante la hipoxia las arterias sistémicas se va-
sodilatan mientras se presenta vasoconstricción
de arterias pulmonares, que no pueden explicar-
se por efectos paracrinos o endocrinos (15). Las
pequeñas arterias pulmonares con resistencias
menores de 200 µm, son los mayores sitios de
presentación de la vasoconstricción pulmonar hi-
póxica (14).

Vasoconstricción pulmonar hipóxica 139

Ortiz y cols
La vasoconstricción pulmonar hipóxica en ar-
terias intrapulmonares refleja la existencia de
mecanismos moleculares en estos sitios, a los
cuales se les denomina sensores redox mitocon-
driales (canales de potasio en las células muscu-
lares lisas de las arterias pulmonares sensibles a
oxígeno) y los efectores a la resistencia de arte-
rias pulmonares.
Aunque la vasoconstricción hipóxica pulmonar se
puede sostener por largo tiempo, la persistencia
por más de tres horas puede llevar a la supresión
de este fenómeno, hecho que ha sido compro-
bado en animales que viven a grandes alturas, ya
que estos no presentan vasoconstricción hipóxica
pulmonar. Adicionalmente, el óxido nítrico esti-
mula la vasoconstricción pulmonar y la endoteli-
na reduce la respuesta (16).
En organismos simples, como las bacterias, la
suplencia de oxígeno es dada por aerotaxis. Uti-
lizan proteínas sensoras que posteriormente ac-
tivan mecanismos de fosforilación, oxidándose o
reduciéndose en respuesta a cambios redox en
los canales trasportadores de electrones, lo cual
conduce a cambios conformacionales y fosforila-
ción de proteínas. En organismos multicelulares,
que ya poseen vasos sanguíneos y vías aéreas con
estructuras especializadas, deben estar asociadas
a sensores para la regulación. En peces se pre-
sentaron agallas con sistema circulatorio que las
perfunde; de igual manera estas agallas se con-
traen en la hipoxia, mientras dilatan las arterias
sistémicas (17).
En ranas, los microvasos en la piel funcionan co-
mo los pulmones contrayéndose en la hipoxia
por la inhibición de canales de potasio en las
células musculares lisas vasculares como ocurre
en las células musculares lisas de las arterias pul-
monares (18).
El edema pulmonar de las grandes alturas inicia
con el aumento de la presión en la arteria pulmo-
nar, lo que lleva a un incremento de la presión
capilar (19). Ocurre, entonces, una fuga hidros-
tática en las arterias y capilares con alteración de
las proteínas, que provoca edema y respuesta in-
flamatoria (20).
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
140 Volumen 13 Suplemento 4
Esto sugiere que bajo hipoxia hipobárica exa-
gerada o no homogénea, la vasoconstricción
pulmonar hipóxica contribuye al mecanismo
del edema pulmonar de grandes alturas. Es-
to también puede representar una ventaja en
pacientes que requieran un procedimiento qui-
rúrgico en un solo pulmón ya que puede verse
como un campo operatorio seco.
Mecanismos de percepción de oxígeno en
vasoconstricción pulmonar hipóxica
Todas las formas de vasoconstricción pulmo-
nar finalizan en la activación de mecanismos
contráctiles como la actina-miosina. Muchos
agentes que constriñen las arterias pulmona-
res, con excepción de la hipoxia y los inhibi-
dores cadena de transportadora mitocondrial,
causan vasoconstricción sistémica (21).
Lo anterior muestra que en la vasoconstricción
pulmonar hipóxica la resistencia de las arterias
pulmonares es localizada y se debe a unidades
funcionales sensoras de oxígeno en las células
musculares lisas de las arterias pulmonares. Se
cree que este sensor está en la porción proxi-
mal de la cadena transportadora de electrones
mitocondrial, que detecta caídas de oxígeno
alveolar y responde de acuerdo con la modula-
ción de la producción de mediadores.
Los mediadores parecen ser especies reactivas
de oxígeno que alteran la función de una o
más proteínas efectoras (canales de potasio y
calcio) por medio de reacciones de óxido/re-
ducción (redox) que transfieren electrones. En
la hipoxia disminuyen las especies reactivas de
oxígeno y hay incremento de los inhibidores
redox sensibles a potasio, que controla el po-
tencial de membrana en las células musculares
lisas de la arteria pulmonar, activando de es-
te modo el flujo de calcio a través de canales
de calcio tipo L. Esto, a su vez, incrementa el
calcio citosólico, activando la contracción en
dichas células. Es importante conocer que las
mitocondrias tienen distintas funciones según
el tejido en que se encuentren presentes (22).
 Cadena de transporte de electrones
Se compone de cuatro mega-complejos que
median la transferencia de electrones por un
gradiente de potencial redox a través de una
serie de transportadores, lo que resulta en la
aceptación final del electrón por O2, producien-
do ATP y agua. En el transporte de electrones,
el H2 se trasloca para crear un gradiente de
protones que genera energía extremadamente
negativa en la mitocondria (23), energía que
se usará para la producción de ATP. Un peque-
ño porcentaje del total de flujo de electrones
se convierte en especies reactivas de oxígeno
en la mitocondria (radicales superóxido). Para
detoxificarse, la mitocondria expresa una iso-
forma inducible de superóxido dismutasa (SOD
manganeso, SOD2 o mnSOD). La mnSOD trans-
forma los radicales superóxido a peróxido de
hidrógeno (H2O2), el cual es un mediador de la
vasoconstricción pulmonar hipóxica (21).
Para que el superóxido pueda servir como una
molécula de señalización que debe salir de la
mitocondria a través de un canal de aniones
(24), parece probable que estas especies reac-
tivas de oxígeno se conviertan rápidamente en
H2O difusible en las mitocondrias de las células
del músculo liso de la arteria pulmonar, crean-
do una señal que modula las funciones de las
enzimas y los canales iónicos (22).
Los complejos mitocondriales I y III producen
la mayor parte de las especies reactivas de oxí-
geno (25), y cada uno de ellos está formado
por múltiples subunidades decodificadas en el
ADN mitocondrial. La inhibición de un comple-
jo proximal al sitio de producción de especies
reactivas de oxígeno disminuiría la producción,
mientras que la inhibición distal de este sitio
podría interrumpir el flujo de electrones en la
cadena, desviándolos de reaccionar con oxíge-
no y generar radicales superóxido. Los niveles
de mnSOD son inversamente proporcionales a
la producción de especies reactivas de oxíge-
no mitocondrial (26), presumiblemente porque
esta enzima antioxidante inducible se eleva pa-
ra proteger las mitocondrias.
La arteria pulmonar tiene menos energía nega-
tiva, con lo cual genera más especies reactivas
de oxígeno, y tiene más altos niveles de mn-
SOD que las arterias renales (22).
El complejo I de cadena de transporte de elec-
trones es una NADH ubiquinona oxidorre-
ductasa, donde NADH es reducida a NAD+
transfiriendo dos electrones a la ubiquinona,
la cual es oxidada a ubiquinol. El complejo I es
inhibido por rotenona, un isoflavonoide (27).
El complejo II es una flavoproteína deshidro-
genasa, donde succinato, un sustrato exóge-
no, transfiere electrones a FAD+ para formar
FADH2. El complejo III es una citocromo ubi-
quitinol c óxido-reductasa. Este complejo
transfiere electrones a FADH2 hacia la citocro-
mo c y posteriormente al aceptor final, la cito-
cromo c. Mediante la alteración de la fluidez
de membrana, cambiando de este modo el flu-
jo de electrones, se aumenta la generación de
especies reactivas de oxígeno, regulado por el
complejo BC1 (28).
Cada complejo está anclado en el interior de
la membrana lipídica y se comunica por medio
de difusión de la co-enzima Q y la citocromo c.
Además, se pueden encontrar unidades multi-
complejo (29).
En el complejo BC1 el ubicuinol se oxida a ubi-
semiquinona. El flujo de ubicuinol a citocromo
BC1 guía a la generación de especies reacti-
vas de oxígeno. Lo normal es que el complejo
redox abicuinol /BC1 controle la transferencia
de un electrón a la proteína sulfuro de hierro
y recicle el segundo electrón disminuyendo el
potencial del citocromo b en el ciclo Q (28).
En la mitocondria cardiaca la ubisemiquinona
es solo un portador de electrones en el com-
plejo III, capaz de reducir el oxígeno a radicales
superóxido, previniendo la formación de facto-
res de ubisemiquinona y H2O2. (30). El comple-
jo IV es una citocromo oxidasa, compuesta por
la citocromo A y A3. Ésta acepta electrones de
la citocromo c reducida y se unen al oxígeno
creando agua.
Vasoconstricción pulmonar hipóxica 141
Ortiz y cols
 La mitocondria como sensor de oxígeno
en las células del músculo liso de la arteria
pulmonar
El papel de la mitocondria como sitio primario de
consumo de oxígeno y la generación de energía
determinante del estado redox celular, hace que
sea el mejor candidato como sensor de oxígeno
por la proximidad a la membrana plasmática y
al retículo sarcoplasmático. La anoxia puede cau-
sar depleción de ATP, pero sólo con un episodio
momentáneo de vasoconstricción pulmonar con
posterior vasodilatación. Los inhibidores de la
cadena de transporte de electrones mitocondrial
(secreción de neurotransmisores activados y va-
sodilatación) pueden causar un efecto similar en
la hipoxia (31).
Teoría redox mitocondrial en la
vasoconstricción hipóxica pulmonar
La inhibición del complejo I y III con rotenona
y antimucina respectivamente, pero no del com-
plejo IV, puede simular los efectos de la hipoxia
en la circulación pulmonar. A esto se le conoce
como teoría redox mitocondrial para explicar la
relación entre esta manifestación (22).
Los mecanismos para sensar el oxígeno en células
musculares lisas en la arteria pulmonar, compro-
meten la porción proximal de la cascada redox
dentro de la cadena de transporte de electrones e
identifican la producción de especies reactivas de
oxígeno por producto no acoplado del transpor-
te de electrones y asociado a la acumulación de
electrones con la inhibición de cadena transporte
de electrones como medidor. Los inhibidores de
la cadena de transporte de electrones (cianida y
azida) incrementan los niveles de especies reacti-
vas de oxígeno por aumento en la producción de
ubisemiquinona (21).
Las especies reactivas de oxígeno son considera-
das como productos tóxicos del metabolismo y
la radiación, que dañan lípidos, proteínas y ADN.
Las células musculares lisas de la arteria pulmo-
nar poseen glutation y enzimas anti-oxidantes
como SOD, que reducen los radicales superóxi-
do a peróxido de hidrógeno, que se difunde am-
pliamente y es la mejor candidata para sensor de
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
142 Volumen 13 Suplemento 4
oxígeno y catalasas que descomponen el peróxi-
do de hidrógeno en agua y oxígeno (32).
Disminución de radicales en la hipoxia
Los niveles normóxicos altos de especies reacti-
vas de oxígeno, causan oxidación de los canales
de potasio en las células musculares lisas de la
arteria pulmonar. Los canales potasio sensibles
a oxígeno, son activados por la oxidación y con-
llevan hiperpolarización, que conduce a vasodi-
latación sostenida. Durante la hipoxia alveolar
la producción de especies reactivas de oxígeno
falla en proporción al oxígeno inspirado y los
canales de potasio son reducidos e inhibidos,
despolarizando el potencial de membrana (33).
Esto avala el concepto que las especies reacti-
vas de oxígeno son generadas en relación con
la proporción de oxígeno y muestra un bajo
nivel de especies reactivas de oxígeno en vaso-
constricción pulmonar hipóxica, que sería simi-
lar a lo que se observa en la fase isquémica de
la reperfusión miocárdica, pero difieren en que
en la fase de reperfusión los niveles de especies
reactivas de oxígeno son muchísimo más altas.
Incremento de radicales en hipoxia
Otros estudios han mostrado que el incremento,
en lugar del decremento de especies reactivas de
oxígeno mitocondrial, activa la vasoconstricción
pulmonar hipóxica. La hipoxia aumenta la pro-
ducción de especies reactivas de oxígeno deriva-
das de la mitocondria (34).
Dos estudios encontraron que la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica es sensada por mito-
condrias en la porción proximal de la cadena
de transporte de electrones. El mediador es una
especie reactiva de oxígeno y este mecanismo
pertenece a las células musculares lisas de la ar-
teria pulmonar.
La frecuencia de la magnitud de la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica es muy pequeña, lo cual
sugiere que no es fisiológica. Además, debe do-
blar la resistencia vascular pulmonar en un pul-
món aislado y opera únicamente en la circulación
pulmonar, comparado con arterias sistémicas, las
cuales se dilatan con la hipoxia.
La teoría redox ofrece explicaciones comproba-
bles para el sensor (mitocondrias), los canales
de potasio efectores y el mediador (disminución
de especies reactivas de oxígeno). El mecanismo
implicado que proponen, es decir un aumento
en especies reactivas de oxígeno, necesita aclara-
ción. Las dosis grandes de especies reactivas de
oxígeno causan vasoconstricción pulmonar, pero
al hacerlo provocan edema pulmonar (35), que
no es una característica de la vasoconstricción
pulmonar hipóxica (36).
Otro potencial del sensor de oxígeno es la NAD
(P) H oxidasa o una de las isoformas nox. La NAD
(P) H oxidasa contiene citocromos de tipo b558 y
otras subunidades y se asemeja al sistema NADPH
oxidasa de células fagocíticas. El flavocitocromo
contiene dos subunidades de membrana, una
subunidad de membrana del fagocito oxidasa
de 91-kda (gp91phox) y la p22phox, además de
dos proteínas citosólicas (p47phox y p67phox).
La NADPH oxidasa o una variante, produce espe-
cies reactivas de oxígeno en proporción a la pO2
y por lo tanto se ha sugerido como un sensor
de oxígeno. La producción de especies reactivas
de oxígeno por isoformas nox se ha demostrado
en variedad de células en los tejidos sensibles a
oxígeno, incluyendo el cuerpo neuroepitelial, las
células musculares lisas de la arteria pulmonar y
el cuerpo carotídeo (37).
Ratones genéticamente alterados con deficien-
cia en la NADPH oxidasa que contiene 91-phox
(nox-2), reducen drásticamente la producción
de especies reactivas de oxígeno. Sin embargo,
la vasoconstricción pulmonar hipóxica y la por-
ción de oxígeno sensible en las células muscula-
res lisas de la arteria pulmonar ik se conservan,
fenómeno que sugiere que gp91phox, que está
presente en el endotelio de las células musculares
lisas de la arteria pulmonar, no es necesaria para
la detección de oxígeno en vasoconstricción pul-
monar hipóxica. Por otra parte, el bloqueo con
la rotenona conserva o mejora la función, con-
sistente con la hipótesis del sensor de oxígeno
mitocondrial (23).
Estos hallazgos llevan a considerar el sistema
NADPH oxidasa como un sensor de oxígeno en la
vasoconstricción pulmonar hipóxica, aunque no
excluyen el papel de otras oxidasas (38).
Mecanismos efectores de la
vasoconstricción pulmonar hipóxica
Canales de potasio
Los canales de potasio participan de forma ac-
tiva en la vasoconstricción pulmonar hipóxica y
ello se ha demostrado por la inhibición de estos
canales de forma selectiva en caninos. Dichos ca-
nales son sensibles a oxígeno (39).
Los canales de potasio están compuestos por
cuatro subunidades alfa transmembrana enlaza-
das y cuatro subunidades beta reguladoras. Po-
seen un poro iónico creado por la formación de
tetrámeros de subunidades alfa, que determina
la conductancia intrínseca del canal y la especifi-
cidad iónica.
Los canales de potasio dependientes de voltaje
también tienen, en su región s4, un sensor de
voltaje. Los subunidades beta alteran la expresión
y la cinética en los canales. Hay varios tipos de
canales de potasio con subunidades alfa, inclu-
yendo canales rectificadores de entrada, canales
de los poros individuales y canales de potasio
dependientes de voltaje, que son considerados
como un posible efector de vasoconstricción pul-
monar hipóxica (40).
Los canales de potasio dependientes de voltaje
son determinantes importantes del potencial de
equilibrio de células musculares lisas a nivel vas-
cular. El cierre de los canales de potasio, depen-
dientes de voltaje, disminuye el flujo de salida
de potasio debido al gradiente de concentra-
ción intra-/extracelular (145/5 mm). El cierre del
canal hace que el interior de la célula sea más
positivo (despolarización). En estos potenciales
más positivos (positivos -30 mv) la probabili-
dad de apertura de canales de calcio (Ca2), de-
pendientes de voltaje de tipo L, aumenta. Esto
incrementa el calcio intracelular (gradiente de
concentración 20.000/1). En el cardiomiocito,
el flujo de calcio puede causar la liberación de
los depósitos intracelulares de calcio, denomi-
nada liberación de calcio inducida por calcio. El
Vasoconstricción pulmonar hipóxica 143
Ortiz y cols
aumento de calcio citosólico activa la contrac-
ción del aparato actina-miosina y aumenta la
activación de genes tempranos para la induc-
ción de una respuesta proliferativa (41). Así, la
regulación de estos canales mantiene la resis-
tencia vascular pulmonar baja y la pared de las
arterias pulmonares delgadas.
A pesar de todo, los canales de potasio son algo
sensibles a la privación prolongada de oxígeno
porque la mayoría requiere algún nivel basal de
fosforilación y por lo tanto ATP. Ciertos canales
de potasio están adecuados para la detección
de oxígeno ya que tienen cisteína y grupos de
metionina. La reducción o la oxidación de estos
residuos por un mediador redox, tales como es-
pecies reactivas de oxígeno, puede causar cam-
bios conformacionales en el canal, alterando la
función de los poros (42). Así, algunos canales
dependientes de voltaje, incluyendo los kv1.5,
responden a la reducción y la oxidación mediante
el cambio de su compuerta y la probabilidad de
mantenerse abiertos (43).
Estos canales se activan de manera no lineal con
la despolarización. Existe una variedad de canales
Figura 2. Efectores, sensores y mediadores de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Los sensores que participan durante el
proceso son la NADPH oxidasa, porción proximal de la mitocondria, mientras los efectores se consideran los canales de potasio
dependientes de voltaje, canales de calcio tipo L, el receptor de rianodina y el sistema rho kinasa. El mediador es H2O2, la adenosina
difosfato ribosa cíclico.
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
144 Volumen 13 Suplemento 4
de oxígeno sensibles en las células musculares li-
sas en la arteria pulmonar (kv1.2, kv1.5, kv2.1,
kv3.1b y k9.3) (44). La importancia de kv1.5 y
kv2.1 y los canales de redox sensibles se muestra
a través de dos modelos.
En la hipoxia crónica, el deterioro de vasocons-
tricción pulmonar hipóxica resulta de una pérdida
de kv1.5 y en menor medida kv2.1, con supre-
sión de la expresión concordante de inhibidores
de canales de potasio sensibles al oxígeno (45).
El segundo modelo se demuestra en los ratones
con delecciones específicas kv1.5 que también
han deteriorado la vasoconstricción pulmonar hi-
póxica y la reducción de inhibidor de los canales
de potasio sensibles a oxígeno en las células mus-
culares lisas de las arterias pulmonares (46). En la
figura 2 se muestran los diferentes mecanismos
efectores, mediadores y sensores en la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica.
La inhibición de kv1.5, mediante el uso de diferen-
tes técnicas, despolariza células musculares lisas de
la arteria pulmonar, hecho que se puede atribuir a
la expresión localizada de canales de potasio de-
pendientes de voltaje sensible a oxígeno (43).
 Calcio intracelular
El calcio intracelular desempeña un papel impor-
tante en la vasoconstricción pulmonar hipóxica
(47). En células musculares lisas de la arteria pul-
monar, el trifosfato de inositol (IP3) y los depósitos
de calcio sensibles a rianodina están organizados
espacialmente en distintos compartimentos.
La precipitación de las células musculares lisas
en la arteria pulmonar se origina a partir de los
receptores de rianodina, pero con un papel fisio-
lógico diferente en la modulación del potencial
de membrana. La precipitación de la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica es incierta; sin em-
bargo cuando se estimula, la respuesta es rápida
(máximo 1 a 2 minutos) manteniéndose durante
la hipoxia, y regresa a la normalidad con la nor-
moxia (48).
En experimentos se ha encontrado que al redu-
cir el calcio basal intracelular y los depósitos de
éste durante la hipoxia, se observa una falta de
vasoconstricción pulmonar hipóxica significativa
en los conductos de las arterias pulmonares (49).
En cuanto a la resistencia de las arterias pulmo-
nares, se han identificado dos subconjuntos de
células musculares lisas de la arteria pulmonar:
uno en el que la hipoxia aumentó el calcio cito-
sólico, que es una respuesta imitada por KCL y se
inhibe por la nifedipina o la extracción de calcio
extracelular, y otro en la que la hipoxia disminuyó
el calcio (50).
Todo esto muestra la gran variación de canales
en la circulación pulmonar involucrados en la
homeostasis del calcio. Sin embargo, la fuente
predominante de calcio en la vasoconstricción
pulmonar hipóxica, parece ser extracelular a tra-
vés de los canales de calcio tipo L (12).
El interés en la liberación de calcio intracelular
es mayor en los grupos que evocan un papel pa-
ra el endotelio en la vasoconstricción pulmonar
hipóxica. No hay acuerdo sobre el papel relati-
vo del flujo de calcio intracelular vs. la liberación
de calcio. La fase I se caracteriza por una rápi-
da respuesta a la normoxia, mientras la fase II
se recupera de forma parcial con la presencia de
oxígeno. En soluciones de calcio libres, tanto en
la fase I y II de contracciones hipóxicas de los ani-
llos en la arteria pulmonar, se reduce de 11% a
32% su magnitud normal. Al utilizar amlodipino
(antagonista de los canales de calcio tipo L), se
inhibió, en gran medida, la fase I de la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica (51).
Otros estudios han demostrado que la fase I de
la vasoconstricción pulmonar hipóxica es inhibi-
da por los bloqueadores de los canales de cal-
cio o por el agotamiento de los depósitos en el
retículo sarcoplasmático de rianodina sensibles
a calcio (52), y cuando se utilizan inhibidores se-
lectivos de calcio extracelular se suprime la fase
I de la vasoconstricción pulmonar hipóxica sin
afectar a la fase II de la constricción hipóxica
sostenida (53).
La fase II no es dependiente de calcio extracelular
como la I (54). Con base en estudios con solución
de calcio libre, se ha demostrado la presencia de
respuestas de vasoconstricción pulmonar hipóxi-
ca de fase II tanto en arterias pulmonares con en-
dotelio intacto como en aquellas con endotelio
denudado (55), lo cual sugiere que los depósitos
de calcio son importantes en la mediación de la
fase II de la respuesta de vasoconstricción pulmo-
nar hipóxica en modelos experimentales.
No obste, aún existe controversia en este tema
porque, como en el caso del sensor de oxígeno,
los depósitos de calcio median la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica, mostrando que la in-
hibición de éste en el retículo sarcoplasmático
suprime la vasoconstricción pulmonar hipóxica
pero de una manera no selectiva (también inhi-
ben la constricción de la angiotensina II y KCL).
Más importante aún, no se observan dos fases
en los pulmones in vivo o anillos de resistencia
en las arterias pulmonares (43). Algunos grupos
no encuentran esencialmente ningún papel pa-
ra el canal de tipo L de calcio en la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica (53), y otros hallan una
contribución tanto en la liberación, como en la
afluencia de éste (56).
La entrada de calcio a través del canal de tipo L
es crucial y la liberación del mismo en el retícu-
lo sarcoplasmático refuerza la vasoconstricción
Vasoconstricción pulmonar hipóxica 145
Ortiz y cols
pulmonar hipóxica. Sin embargo, trabajos in vivo,
sugieren que la vasoconstricción pulmonar hipó-
xica es independiente del calcio extracelular (57).
Adenosina difosfato ribosa cíclica
Un mediador potencial implicado en el meca-
nismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica
es la producción adenosina difosfato ribosa cí-
clica (58). Ésta, en células musculares lisas de
las arterias pulmonares, sensibiliza la liberación
de calcio en el retículo sarcoplasmático a través
receptores de rianodina (59). La producción de
adenosina difosfato ribosa cíclico se correlaciona
con los niveles de beta-NADH, postulando que
en el aumento de los niveles de beta-NADH, la
hipoxia aumenta y por lo tanto adenosina difos-
fato ribosa cíclica estimula la liberación de cal-
cio en el retículo sarcoplasmático. La inhibición
de la beta-NADH oxidasa por la hipoxia, con la
consiguiente acumulación de beta-NADH, se ha
postulado para representar una vía de detección
de oxígeno. La beta-NADH induce un aumento
dependiente de la concentración en la produc-
ción de adenosina difosfato ribosa cíclica a partir
de beta-NAD+ (60).
Pese a ello, los estudios no han podido demos-
trar la consistencia en esta teoría, sugiriendo que
existen otros mecanismos que contribuyen a la
generación de adenosina difosfato ribosa cíclica
(55), de ahí que esta sea una vía potencialmente
importante pero quizás no específica para el me-
canismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica
y se requieran estudios futuros.
Rho kinasa y el aparato contráctil
La elevación del calcio provoca contracción, prin-
cipalmente a través de la activación de kinasa de
cadena ligera de miosina, dependientes de Ca2+-
calmodulina y la fosforilación resultante de una
cadena ligera de miosina de 20 kda. La fosfori-
lación de cadena ligera de miosina, aumenta la
actividad intrínseca ATPasa de la miosina, mejo-
rando de este modo la velocidad y la fuerza del
ciclo de actina-miosina. El tono del músculo liso
vascular se determina principalmente por la rela-
ción de fosforilación/desfosforilación de cadena
ligera de miosina 20, que a su vez es regulada
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
146 Volumen 13 Suplemento 4
por las Kinasa de cadena ligera de miosina de-
pendientes de Ca2+-calmodulina y la miosina
fosfatasa de la cadena ligera (61). El equilibrio
dinámico es tal que los aumentos en la actividad
de kinasa de cadena ligera de miosina, depen-
dientes de Ca2+-calmodulina o de disminución
de la actividad miosina fosfatasa de la cadena li-
gera, incrementarán la fosforilación de la cadena
ligera de miosina 20 y la contracción. Rho-kinasa
es un mediador fundamental en la sensibilización
de calcio en la célula muscular lisa vascular. Tras
la unión de la pequeña proteína G monomérica
rhoA, rho-kinasa inhibe miosina fosfatasa de la
cadena ligera, lo que resulta en la fosforilación
independiente del calcio y activación de IPC-17,
un inhibidor de la fosfoproteína de miosina fos-
fatasa de la cadena ligera (62).
La hipoxia puede activar rho-kinasa de manera
dependiente de rho y la inhibición de cualquiera
rhoA (a través de la exoenzima C3) o rho kinasa
atenúa el aumento hipóxico en la fosforilación
de la cadena ligera de miosina 20 (63). Sin em-
bargo, el hecho de que rho kinasa esté presente
en otros lechos vasculares, hace que la respuesta
presora hipóxica específica no sea clara.
En la figura 3 se resumen todas las interacciones
principales de las teorías de vasoconstricción pul-
monar hipóxica.
Factores que alteran la vasoconstricción
pulmonar hipóxica
Existen múltiples factores que pueden alterar la
vasoconstricción pulmonar hipóxica, como fár-
macos, procesos patológicos, ventilación mecá-
nica y otros (64).
Fármacos anestésicos y anestesia epidural
Todos los anestésicos halogenados inhiben la
vasoconstricción pulmonar hipóxica, depen-
diendo de la dosis, aunque las nuevas gene-
raciones de estos fármacos lo hacen en un
porcentaje menor (65).
La anestesia epidural torácica no inhibe la vaso-
constricción pulmonar hipóxica. Algunos estudios
muestran que reduce el tono vascular pulmonar
por el bloqueo simpático; por su parte, otros
Figura 3. Vías en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Hay tres teorías para explicar lo que ocurre cuando se presenta la hipoxia.
Hipótesis redox: donde se presenta mayor reducción del estado redox que inhibe canales de potasio dependientes de voltaje y activa
canales tipo L de calcio. Hipótesis ROS: la mitocondria inhibe la fosforilación oxidativa, que lleva al aumento de especies reactivas
de oxígeno por el complejo III de la cadena de transmisión de electrones estimulando en múltiples formas la entrada y liberación
de calcio. Hipótesis de AMP kinasa: en ésta se inhibe la fosforilación oxidativa que activa las AMP kinasas aumentando el AMP/ATP,
lo cual hace que los receptores de rianodina liberen calcio y rho kinasa. Con el aumento del calcio intracelular se activa el aparato
contráctil (actina-miosina).

refieren que los efectos sobre la oxigenación son
secundarios a la acción sobre el gasto cardiaco
(66). Hoy se habla del aumento de hipoxemia
y del cortocircuito pulmonar a consecuencia de
usar altas dosis de anestésicos locales (67).
Fármacos vasoactivos e inotrópicos
Los vasodilatadores (nitroprusiato sódico y nitro-
glicerina) inhiben la vasoconstricción pulmonar
hipóxica; sin embargo esto no ha podido demos-
trarse ya que algunos pacientes no presentan
ninguna alteración ni en el cortocircuito pulmo-
nar ni en la oxigenación durante la administra-
ción de éstos (68), a diferencia del óxido nitroso
inhalado, el cual causa, en zonas bien ventiladas,
dilatación vascular pulmonar.
La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede ser
inhibida por inotrópicos (dopamina y dobuta-
mina) de forma indirecta al aumentar el gasto
cardiaco (69). No hay ningún efecto reportado
sobre la vasoconstricción pulmonar hipóxica
con la hidralazina (70). Otros fármacos como
los bloqueadores de los canales de calcio, el óxi-
do nítrico y los agonistas B2, el propanolol y los
inhibidores de la ciclo-oxigenasa han mostrado
resultados muy erráticos en sus efectos sobre la
vasculatura pulmonar.
Dióxido de carbono (CO2)
La disminución en el CO2 es uno de los principales
mecanismos de inhibición de la vasoconstricción
pulmonar hipóxica, a diferencia del aumento en
el CO2 y la acidosis que causan el efecto contrario
en el pulmón (71).
PEEP
Cuando se presenta hipoxemia, la sangre fluye
a través de alvéolos no ventilados y no partici-
pa en el intercambio gaseoso, proceso conocido
como cortocircuito intrapulmonar. La ventilación
mecánica reduce el cortocircuito intrapulmonar
a través de la PEEP, al prevenir el colapso alveolar

Vasoconstricción pulmonar hipóxica 147

Ortiz y cols
e incrementar la capacidad residual funcional y
mejorar el equilibrio entre ventilación y perfu-
sión. Con PEEP altos se produce sobredistensión
alveolar, que aumenta la resistencia vascular pul-
monar, y por ende, incrementa la post-carga y
disminuye el volumen sistólico llevando a una re-
ducción del gasto cardiaco. Además, ocurre un
ascenso en la presión media de la vía aérea, que
aumenta la presión alveolar media y favorece el
reclutamiento alveolar (66).
Temperatura y fracción inspirada de
oxígeno
La disminución de 10ºC en la temperatura cor-
poral, aumenta la resistencia vascular pulmonar,
que causa redistribución de flujo vascular pulmo-
nar y puede alterar la vasoconstricción pulmonar
hipóxica. El mismo efecto se ha visto con la dis-
minución de la FIO2 de 1 a 0,5 (72).
Otros modificadores
En una resección pulmonar unilateral, las retrac-
ciones quirúrgicas aumentan la vasoconstricción
pulmonar hipóxica, por incremento en la resis-
tencia vascular pulmonar en el pulmón proclive.
También hay una disminución del cortocircuito
en la ligadura de vasos pulmonares durante una
resección pulmonar; esto depende del sitio y de
si es el pulmón derecho ya que tiene mayor flujo
cardiaco. Igualmente, influye la posición porque
la gravedad altera el cortocircuito pulmonar (73).
La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede
alterarse por patologías como injuria pulmonar
aguda, inflamación pulmonar (neumonía), hi-
poxia crónica, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, hipertensión pulmonar o cirrosis.
Recientemente se ha resumido el efecto de la hi-
poxia en la vasculatura pulmonar en una exce-
lente revisión (74). Se han descrito dos tipos de
efectos: la contracción de la célula muscular lisa
y la remodelación vascular pulmonar por prolife-
ración celular.
La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede
aumentarse o reducirse por fármacos que ac-
túan en diferentes moduladores endoteliales, en
vías de señal de transducción o por transcripción
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
148 Volumen 13 Suplemento 4
genética. Drogas que inhiben la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica pueden prevenir el ede-
ma pulmonar o la hipertensión pulmonar de las
alturas, aunque también pueden empeorar el
intercambio gaseoso en diversas situaciones de
patologías pulmonares o cardiacas. La investiga-
ción continúa en la búsqueda de medicamentos
más potentes (73, 74).
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