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Mini revisión
Editado por:
Marina Pierdominici,
Instituto Superior de Salud, Italia
Revisado por:
Roberto Paganelli,
Universidad G. d'Annunzio de Chieti y
Pescara, Italia Silvia
Piconese,
Universidad Sapienza de Roma, Italia
*Correspondencia:
carlos riccardi
carlo.riccardi@unipg.it
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
Cytokines and Soluble
Mediators in Immunity, una
sección de la revista
Fronteras en Inmunología
Recibido: 30 de marzo de 2018
Aceptado: 29 de mayo de 2018
Publicado: 12 junio 2018
Citación:
Bereshchenko O, Bruscoli S y Riccardi
C (2018) Glucocorticoides, hormonas
sexuales e inmunidad.
Frente. inmunol. 9:1332.
dos: 10.3389/fimmu.2018.01332
Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org
publicado: 12 junio 2018 doi:
10.3389/fimmu.2018.01332
Glucocorticoides, hormonas
sexuales e inmunidad
Oxana Bereschenko1,2, Stefano Bruscoli1 y Carlo Riccardi 1 *
1Sección de Farmacología, Departamento de Medicina, Universidad de Perugia, Perugia, Italia, 2Departamento de Cirugía y
Ciencias Biomédicas, Universidad de Perugia, Perugia, Italia
Las hormonas glucocorticoides regulan las funciones corporales esenciales en los mamíferos,
controlan el metabolismo celular, el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis. Es importante
destacar que son potentes supresores de la inflamación y se han descrito múltiples mecanismos
inmunomoduladores que implican la apoptosis, la diferenciación y la producción de citocinas de los
leucocitos. Debido a su potente actividad antiinflamatoria e inmunosupresora, los glucocorticoides
sintéticos (GC) son los fármacos más recetados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes
e inflamatorias. Durante mucho tiempo se ha observado que hombres y mujeres presentan diferencias
en la prevalencia de varias enfermedades autoinmunes (EA). Esto puede deberse al papel de las
hormonas sexuales en la regulación de las respuestas inmunitarias, actuando a través de sus
receptores nucleares endógenos para mediar en la expresión génica y generar entornos celulares específicos de
Dado el hecho de que los GC son las principales hormonas antiinflamatorias fisiológicas y que las
hormonas sexuales también pueden ejercer funciones inmunomoduladoras, es posible que exista un
vínculo entre los GC y las hormonas sexuales. Comprender la naturaleza de esta posible diafonía es
importante para desentrañar la razón de la disparidad sexual en la EA y prescribir cuidadosamente
estos medicamentos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En esta revisión, discutimos
las similitudes y diferencias entre los efectos de las hormonas sexuales y los GC en el sistema
inmunológico, para resaltar posibles ejes de interacción funcional.
Palabras clave: glucocorticoides, hormonas sexuales, inmunidad innata, inmunidad adaptativa, receptor de glucocorticoides, receptor de estrógeno alfa
INTRODUCCIÓN
La interacción entre los sistemas endocrino e inmunológico asegura el correcto funcionamiento del sistema inmunológico. Las
mujeres desarrollan respuestas inmunitarias más fuertes contra antígenos extraños pero también contra antígenos propios, y
la prevalencia de la mayoría de las enfermedades autoinmunes (EA) aumenta considerablemente en las mujeres en
comparación con los hombres (1–4). Un papel importante subyacente a la diferencia en la actividad de las células inmunitarias
en hombres y mujeres se atribuye a las hormonas sexuales (4, 5).
Las hormonas esteroides, como los estrógenos, la prolactina, la progesterona y los glucocorticoides (GC), modulan el
desarrollo y la actividad de la inmunidad innata y adaptativa de manera diferente en hombres y mujeres (2, 5–8). Por lo tanto,
la caracterización de los mecanismos de regulación hormonal de diferentes tipos de células inmunitarias es importante para
comprender los circuitos reguladores críticos para mantener un sistema inmunitario competente y saludable y para mejorar la
terapia de la EA.
El grado y la duración de la respuesta inmunitaria están influenciados por el número y el tipo de células inmunitarias
circulantes; por lo tanto, el efecto de las hormonas esteroides sobre la supervivencia y la diferenciación de los linfocitos T y B
y las células del sistema inmunitario innato definirá la producción numérica de leucocitos en la periferia. La regulación hormonal
de la producción de citoquinas impacta en la diferenciación de las células T vírgenes en los subtipos efectores particulares,
definiendo así el tipo de respuestas inmunitarias montadas.
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Bereshchenko et al.
Curiosamente, dado que las hormonas sexuales y los GC actúan en las
mismas vías celulares que regulan el crecimiento, la diferenciación y la
supervivencia de los leucocitos, su acción simultánea probablemente mejoraría
o anularía los efectos provocados por factores individuales. Por lo tanto, las
diferencias biológicas en los niveles de GC endógenos, así como la exposición
de un individuo a estímulos ambientales específicos, incluida la presencia de
enfermedades inflamatorias crónicas, estrés prolongado, desafíos metabólicos
o lesiones, así como la administración farmacológica de GC exógenos,
alterarán la esperada. efectos relacionados con el género sobre la inmunidad
y las EA. En esta minirevisión se analizan los efectos convergentes y
divergentes de los GC y las hormonas sexuales en diferentes tipos de células
del sistema inmunitario.
HORMONAS ESTEROIDES: MECANISMOS
DE ACCIÓN
Los corticosteroides y las hormonas sexuales se derivan del colesterol a través
de la misma vía esterodoigénica, con un intermediario metabólico común, la
progesterona, y están bajo el control del eje hipotálamo­hipófisis­glándula
suprarrenal (HPA) (9) . Los principales GC naturales (es decir, el cortisol) se
producen en la parte cortical de la glándula suprarrenal (9). La biosíntesis de
andrógenos, incluida la testosterona, ocurre principalmente en las células de
Leydig en las gónadas masculinas, y el ovario y la corteza suprarrenal en las
mujeres producen pequeñas cantidades (9). Los andrógenos
dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona y testosterona son los
precursores de los estrógenos, producidos en las mujeres principalmente en
los ovarios (9).
Glucocorticoides Los
glucocorticoides son reguladores endocrinos esenciales de las funciones
corporales en la homeostasis y la adaptación a los cambios ambientales.
Una característica importante de la regulación de los GC es el control
circadiano de la secreción de GC por el eje HPA. Los GC liberados rítmicamente
pueden tener un impacto en la regulación de la inmunidad (10). Los GC
endógenos actúan sobre una variedad de tipos de células para regular la
expresión de genes que controlan el metabolismo celular, el crecimiento, la
diferenciación y la apoptosis (11, 12). Por lo tanto, la producción y la actividad
adecuadas de los GC endógenos son fundamentales para la regulación de los
eventos inflamatorios durante la reparación de tejidos y la eliminación de
patógenos. Debido a su potente función inmunosupresora y antiinflamatoria,
los GC sintéticos se utilizan ampliamente en la clínica para tratar la inflamación
aguda y crónica (13, 14).
Los GC actúan a través de mecanismos genómicos (transcripcionales) y
no genómicos (independientes de la transcripción). La mayoría de las acciones
celulares de los GC están mediadas por la unión a su receptor intracelular
(GR) afín, factor de transcripción de la superfamilia de receptores nucleares
(NR) (15). GR comparte dominios funcionales con otros NR que incluyen un
dominio de transactivación N­terminal, un dominio de unión al ADN central
altamente conservado y un dominio de unión al ligando C­terminal (11).
Después de los cambios conformacionales inducidos por ligandos, GR se
traslada al núcleo donde regula la transcripción de cientos de genes. Puede
unirse directamente al ADN a través de elementos de reconocimiento de
glucocorticoides o regular la expresión génica a través de mecanismos
indirectos (16, 17). GR puede interactuar directamente con NF­κB (17, 18), un
factor de transcripción clave que activa muchos genes proinflamatorios (19),
así como con otros factores de transcripción (TF), como STAT­3 y ­5
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GC, hormonas sexuales e inmunidad
(20, 21), AP­1 (22) y CREB (23). GR no interfiere con la actividad de unión al
ADN de NF­κB, pero inhibe su función de activación transcripcional evitando
su translocación nuclear (17, 18) o interfiriendo con la maquinaria transcripcional
al competir con cofactores como p300/CBP ( 24), reprimiendo así la expresión
de genes proinflamatorios, como TNF­α, IL­1 e ICAM­1 (13, 25). Los
mecanismos de acción de los GC también incluyen la inducción de proteínas
con actividades antiinflamatorias, como la cremallera de leucina inducida por
glucocorticoides (GILZ) (26, 27), que media muchas de las actividades de los
GC (28–31), incluida la inhibición de RAS/ vías RAF/MAPK (32, 33), y de
actividades NF­κB y AP­1 (34–37). Los efectos "no genómicos" de los GC
incluyen la interacción directa de GR ligado con diversos mediadores
intracelulares y la modulación de varias vías de señalización, incluida la
proteína quinasa C, la fosfolipasa C específica de fosfatidilinositol y las vías
de la quinasa src (38–42) .
Hormonas sexuales Las
hormonas sexuales regulan las funciones corporales reproductivas y
metabólicas a lo largo de la vida de los sujetos. Las hormonas sexuales
influyen en la función de las células inmunitarias y la inflamación: los
andrógenos son principalmente antiinflamatorios (7), mientras que los
estrógenos tienen funciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias,
dependiendo de varios factores, como el tipo de respuesta inmunitaria o la
variabilidad de la expresión de diferentes receptores de estrógeno. (ER) isoformas (8).
Los estrógenos ejercen sus efectos a través de la unión a ERα o ERβ, TF
de la superfamilia NR que regulan la expresión de genes implicados en la
supervivencia celular, proliferación, diferenciación y funciones reproductivas
(6, 43). Al igual que GR, los ER nucleares se unen al ADN ya sea directamente
a través de elementos de respuesta a estrógenos, o indirectamente, a través
de TF independientes de ERE, como NF­κB, SP1, AP­1, C/EBPβ (43–45),
para inducir o reprimir genes . expresión. Los estrógenos también provocan
efectos de transducción de señales rápidos ("no genómicos"), mediante la
modulación de las corrientes intracelulares de calcio, AMPc y potasio, la
activación de la fosfolipasa C y la estimulación de las vías PI3K/AKT y ERK
(44) .
Los receptores de estrógeno se expresan en varios tipos de células
inmunitarias, incluidos los linfocitos, los macrófagos y las células dendríticas
(DC) (5, 8). Se demostró que los estrógenos ejercen efectos tanto
antiinflamatorios como proinflamatorios, según el contexto y la combinación
de factores que incluyen: el tipo de célula inmunitaria diana, la concentración
de la hormona, el tipo de estímulo inmunitario (externo o autoinmune)
antígenos), el microambiente del órgano diana y la expresión relativa de ERα
y ERβ. Los estrógenos pueden promover la inflamación a través de la
regulación de la expresión de mediadores inflamatorios a través de la vía Akt/
mTOR (46, 47). Sin embargo, el embarazo o las dosis más altas de estrógenos
ectópicos suelen suprimir las respuestas inmunitarias (4), al reprimir la
expresión de múltiples genes de citoquinas impulsados por NF­κB y c­Jun (45,
48–50), similares a los GC. ERα puede desplazar a p65 y CREB y sus co­
reguladores asociados del sitio de unión de NF­κB (51). La progesterona (P4)
se produce en altos niveles durante el ciclo menstrual y durante el embarazo.
P4 señala a través del receptor de progesterona (PR) y, en menor medida, a
través de GR y receptores de mineralocorticoides. P4 se expresa en diferentes
tipos de células inmunitarias, incluidas NK, macrófagos, DC y células T (52), y
tiene amplios efectos antiinflamatorios del sistema inmunitario al disminuir la
activación de los leucocitos y
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producción de mediadores proinflamatorios (5). También se sugiere que la Tabla 1 | Efecto de las hormonas esteroides sobre la inmunidad innata y adaptativa.

inhibición de NF­κB desempeña un papel en estos efectos de P4 (53). objetivo Glucocorticoides Estrógenos Andrógenos
Al igual que los GC, las hormonas esteroides masculinas demuestran inmune

principalmente el papel supresor de la función inmunitaria (2, 54–57),

Macrófagos Dosis alta, actividad ↓ (67, 76) Citoquinas inflamatorias↓ inflamación
mediante la unión al receptor de andrógenos (AR), también miembro de la
(94, 95) citoquinas ↓ (5)
superfamilia NR, y la regulación de la expresión del gen objetivo (58). AR Apoptosis ↓↑ (66, 67)
reconoce directamente los elementos de respuesta de andrógenos en las Citocinas inflamatorias ↓ (76)

regiones reguladoras de los genes diana de AR (59). Los andrógenos, corriente continua
Apoptosis ↑ (76) Maduración ↑ (107) DAKOTA DEL NORTE

incluidas la dihidrotestosterona y la testosterona, generalmente suprimen la Maduración ↓ (100) Citoquinas inflamatorias↑↓

actividad de las células inmunitarias al reducir la inflamación y promover la Citoquinas inflamatorias↓ (104–107)
(101–103) IL­10, TGF­β ↑
expresión de mediadores antiinflamatorios por parte de los macrófagos y las
IL­10, TGF­β ↑ (109­112)
células T (5, 60–62). Los niveles de andrógenos DHEA se reducen en
(101­103)
pacientes con AR (63) y enfermedad inflamatoria intestinal (64), lo que sugiere
Número de neutrófilos ↓ (72, 73) Número ↑ (74, 75) Número ↑ (62)
que la DHEA puede cubrir muchos aspectos de los efectos reguladores inmunitarios de las hormonas sexuales.
Trata ↓ (80–82) Trata ↓ (83–88) Trata ↑ (62)
Además, un efecto inmunomodulador indirecto de los andrógenos puede Apoptosis ↑ (72, 73) Activación ↓ (92, 93)
estar relacionado con la actividad antiinflamatoria de los GC endógenos Citoquinas inflamatorias↑↓ inflamación

debido a su efecto sobre el eje HPA (65). (96–99) citocinas↑

Timocitos Apoptosis ↑ (38, 39, 113–116) Proliferación ↓ Proliferación ↓

(123–126) (127, 128)
MODULACIÓN DE RESPUESTAS INMUNE Proliferación ↓ (13)

POR HORMONAS ESTEROIDES Células Th1 Apoptosis ↑ (130) Activación ↓ Activación ↓

Citocinas Th1 ↓ Citoquinas Th1 ↑ Citoquinas Th1 ↓
Efecto de las hormonas esteroides sobre la inmunidad innata Tanto (131–133) (149–153) (60)
Niveles altos ↓
los GC como los (155–157)
esteroides sexuales modulan el desarrollo y la función de varias células de células Th2 Apoptosis ↑↓ Citocinas Th2↑ Activación ↓
la inmunidad innata, incluidos los neutrófilos, los macrófagos, las células Citocinas Th2 ↑ (155–158) Citoquinas Th2 ↓↑
asesinas naturales y las DC (Tabla 1). Las acciones de los GC incluyen la (5, 60)

regulación de la apoptosis en muchos tipos de células: ejercen un efecto Células Th17 Apoptosis ↑↓ (135) Número ↓ (161) Número ↓
protector en los macrófagos, al inhibir la activación de las caspasas y Citocinas Th17 ↓ (134) Citoquinas Th17 ↑↓

contribuir a la resolución de la inflamación (66); sin embargo, el uso (159–161) Citoquinas Th17 ↑ (5)

prolongado de GC promueve la apoptosis en macrófagos (67), células Células Treg Número ↑ (136–140) Número ↑ (162–166) Número ↑ (5)

asesinas naturales (68), DC (69–71), neutrófilos (72, 73) y eosinófilos (72).
Por el contrario, los estrógenos y los andrógenos aumentan el número de
neutrófilos (74, 75).
Los glucocorticoides tienen principalmente efectos supresores sobre las
células de la inmunidad innata (Tabla 1). Las dosis altas de GC inhiben la
mayoría de las funciones de los macrófagos tisulares, como la quimiotaxis,
la fagocitosis, la proliferación y la presentación de antígenos (67, 76). Los GC
suprimen la expresión de varias citocinas proinflamatorias liberadas por
macrófagos, como IFN­γ, IL­1α e IL­1β (76). Además, la síntesis de moléculas
antiinflamatorias anexina A1 y GILZ en macrófagos contribuye a la acción
antiinflamatoria e inmunosupresora de los GC (28, 29, 77). Los GC también
inhiben la quimiotaxis de los monocitos al reducir la expresión de quimiocinas,
como CXCL­1, IL­8 y CXCL­2, y CCL2 (78, 79), controlan el tráfico de
granulocitos al reducir la expresión de moléculas de adhesión, como Mac­1 y
L­selectina en los neutrófilos (80–82), lo que limita la respuesta inflamatoria.
Además, los GC evitan la migración de neutrófilos a los tejidos inflamados a
través de la regulación al alza de GILZ y la anexina A1 (82). De manera
similar a los GC, el tratamiento con estrógenos inhibe la actividad de los
neutrófilos al restringir su reclutamiento (83–88) e inhibir la producción
dependiente de NFκB de los principales quimioatrayentes de neutrófilos
CXCL­1, CXCL2, CXCL3 y CXCL8 en modelos experimentales de lesión
tisular (86). –91). El estradiol inhibe la activación de los neutrófilos a través
de una reducción en el metabolismo oxidativo (92), la adhesión a las células
endoteliales a través de la regulación al alza de la proteína antiinflamatoria
anexina A1 (93) y atenúa
Función ↑ (101, 141–
143)
Células B
Apoptosis ↑ (167, 168) Apoptosis↓ Número ↓
Número ↓ (175–177) (5, 62)
Ig ↓↑ (171–173) Ig ↑ (5) Ig ↓ (5)
ILC CLI2 ↓ (180) ILC2 uterino ↑ (179) ILC2 pulmonar ↓ (181)
DC, células dendríticas; Th, células T colaboradoras; Treg, células T reguladoras; CLI: células
linfoides innatas; ND, no determinado; Ig, inmunoglobulinas.
la liberación de citocinas proinflamatorias, como TNF­α, IL­1β e IL­6 en
células mononucleares de sangre periférica humana (94, 95) y en neutrófilos
y macrófagos (96–99). Curiosamente, la inhibición de la actividad de NFκB
es un mecanismo central que subyace a estas acciones (83).
Los glucocorticoides y los estrógenos tienen acciones tanto convergentes
como divergentes en las CD. Los GC inhiben la función de las DC de varias
maneras: promoviendo la apoptosis (76), perturbando la maduración de las
DC inmaduras (100) e induciendo un fenotipo tolerogénico, mediante la
regulación a la baja de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC)­II y las moléculas y citocinas coestimuladoras , como IL­1, IL­6 e IL­12
(101, 102). Dichos cambios están asociados con una reducción de las
respuestas proliferativas y T helper 1 (Th1) de las células T (103) y un
aumento de las células T reguladoras inmunosupresoras (Treg) (101). En
cambio, los estrógenos promueven la diferenciación de células DC y la
expresión de MHCII, e inducen la expresión

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de IL­6, IL­23, IL­12 e IL­1β (104–107), aumentando así las respuestas de tipo 1
(108). Por otro lado, al igual que los GC, los estrógenos inducen un fenotipo
tolerogénico en las DC, al disminuir la expresión de citocinas y quimiocinas
proinflamatorias, como IL­6, IFN­γ, IL­12, CXCL8 y CCL2 ( 109– 111), y las moléculas
inhibidoras de regulación al alza PD­L1 y PD­L2, y las citoquinas reguladoras IL­10 y
TGF­β, lo que también conduce a una disminución en la activación de las células
Th1 y a un cambio hacia la producción de citoquinas de tipo Th2 (109) . , 112).
Efecto de las hormonas esteroides sobre la inmunidad adaptativa La eliminación
controlada de las
células T durante el desarrollo de los timocitos y las respuestas inmunitarias
mediadas por células T es esencial para prevenir inmunopatologías, como la
autoinmunidad y el cáncer.
Los GC inducen la apoptosis en los timocitos en desarrollo (113­116) y regulan tanto
la "muerte por negligencia" como la selección positiva (117).
La apoptosis inducida por GC en los timocitos también se atribuye a efectos no
genómicos de GR (38, 39, 118, 119). Su papel en la selección positiva se infiere del
antagonismo entre los GC y las señales activadas por el repertorio de células T (TCR),
lo que permite que las células con afinidad TCR intermedia se seleccionen
positivamente (120–122).
El efecto supresor del crecimiento de los GC sobre los timocitos es común a la
acción de las hormonas sexuales femeninas y masculinas. Al igual que los GC, los
estrógenos inhiben la proliferación de timocitos (123) e inducen la atrofia tímica (124).
El embarazo se asocia con una involución tímica acelerada (125, 126). Los andrógenos
también restringen el ciclo celular activo y el número de timocitos inmaduros (127). El
número de células T CD4+ y CD8+ es menor en los hombres de entre 50 y 75 años
de edad en comparación con las mujeres, y la diversidad del TCR en las mujeres es
mayor que en los hombres de la misma edad (128) .
Tras la activación y estimulación del TCR con citoquinas particulares, las células
T CD4+ maduras vírgenes se diferencian en la periferia en uno de varios linajes de
células T auxiliares (Th) que incluyen células Th1, Th2, Th17 y Treg (129) . Los GC
promueven el cambio de las respuestas inmunitarias de tipo Th1 a Th2 al regular de
manera diferencial la apoptosis de las células Th1 y Th2 (130) y al interferir con la
actividad de sus reguladores maestros T­bet y GATA­3, respectivamente (131­133).
Los GC también pueden suprimir la producción de TNF­α, IL­12 e IFN­γ e inducir la
producción de IL­4, IL­10 e IL­13 (13, 130 ) . Los GC inhiben la producción de citocinas
de tipo Th17 en la EA (134), aunque la sensibilidad de las células Th17 a la apoptosis
inducida por GC varía según el microambiente específico de la enfermedad (135).
Las células Treg desempeñan un papel fundamental en la regulación de las respuestas
inmunitarias y la tolerancia periférica. Los GC aumentan la expresión de FoxP3, el
regulador maestro de las células Treg, expanden la población de células Treg (136–
140) y aumentan la función Treg en la EA (141–143). La expresión del gen diana GILZ
de GC también contribuye a la regulación mediada por GC del equilibrio Th1/Th2
(144, 145) y la inducción de células Treg al promover la expresión de FoxP3
dependiente de TGF­β (136).
Los esteroides sexuales también modulan la diferenciación y función de
todos los subconjuntos de células T (75, 146–148). A diferencia de los GC, los
estrógenos promueven la producción de INF­γ por parte de las células Th1 tanto en
humanos como en ratones (149–151), a través de la interacción potencialmente
directa de ER con el promotor Ifng (150, 152), regulación al alza del factor de
transcripción Th­1 T­bet (151, 153), o a través de la supresión dependiente de microARN de comparten algunos mecanismos comunes de gen
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GC, hormonas sexuales e inmunidad
Expresión de IFN­γ (154). Sin embargo, los altos niveles de estrógeno desvían la
respuesta inmune del tipo Th1 al tipo Th2 (155–157), similar a los GC. El estradiol
también regula el cambio Th2 antiinflamatorio al activar la quinasa SGK1 (158). Los
efectos de los estrógenos en el subconjunto Th17 son diferentes según el modelo
experimental, lo que conduce a una mejora (159, 160) o disminución (161) de la
inflamación dependiente de Th17. Al igual que los GC, los estrógenos promueven la
expansión de las células Treg (162, 163) al aumentar la expresión de FoxP3, PD­1 y
CTLA­4 (162–166), por lo tanto, los GC y los estrógenos pueden cooperar para
promover el desarrollo de Treg y actividad
Los glucocorticoides y los estrógenos provocan efectos opuestos en las células B.
Los GC tienen un efecto proapoptótico en el desarrollo de linfocitos B en la médula
ósea (167, 168). Por otro lado, las células de leucemia linfoblástica B son resistentes
a la apoptosis inducida por GC, debido a la mayor expresión de la proteína del
linfoma­2 de células B (167, 169).
GILZ media la apoptosis inducida por GC en las células B, como lo demuestra la
acumulación de células B en la médula ósea y en la periferia en ratones deficientes
en GILZ, debido a la reducción de la apoptosis de las células B (170) .
Los GC afectan directamente la respuesta humoral al reducir las inmunoglobulinas
(Igs) circulantes, aunque algunos estudios han demostrado un aumento de la
producción de IgE junto con IL­4 (171–173).
En cambio, se observa una mayor producción de anticuerpos en las mujeres, lo que
sugiere que las hormonas sexuales femeninas estimulan las respuestas mediadas
por células B. El tratamiento con estrógenos también interfiere con la tolerancia
normal de las células B reactivas al ADN vírgenes, lo que contribuye al desarrollo de
la EA. El estrógeno elevado altera la selección negativa de células B reactivas al ADN
en la periferia (174, 175), lo que interfiere con la señalización adecuada del receptor
de células B y la regulación de la activación y apoptosis de las células B (176, 177).
Por lo tanto, el tratamiento farmacológico con GC sintéticos puede ser útil en la
supresión de las actividades mejoradas de las células B en la EA.
Efecto de las hormonas esteroides en las células
linfoides innatas (ILC)
La célula linfoide innata es un tipo de célula inmunitaria identificado más recientemente,
que contribuye a la inflamación, la inmunidad y el mantenimiento de la integridad y
la homeostasis de los tejidos (178). La evidencia reciente demostró que las ILC2 del
grupo 2 están presentes en el útero bajo el control de los estrógenos y aumentan con
la administración de estrógenos (179). Por lo tanto, es posible que los estrógenos
modulen la tolerancia a través de la modulación mediada por ILC2 del cambio Th2
protector en el embarazo. En cambio, ILC2 promueve la inflamación pulmonar durante
el asma (180). Curiosamente, los ratones machos tienen un número reducido de ILC2
en los tejidos periféricos en comparación con las hembras, y el número de ILC2 en los
pulmones está regulado negativamente por los andrógenos (181), de acuerdo con el
papel supresor general de los esteroides masculinos en la inmunidad. Se demostró
que los GC modulan la producción de citoquinas por parte de los ILC2, por lo que este
hallazgo sugiere un papel modulador de las hormonas esteroides en los ILC y la
homeostasis de tejidos específicos.
INTERACCIÓN ENTRE GR Y SEXO
RECEPTORES DE HORMONAS
GR, ER y AR son TF activados por ligando que pertenecen a la superfamilia NR (182).
La evidencia experimental muestra que los receptores de hormonas sexuales y GR
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regulación, pero también explotan diferentes mecanismos para reprimir genes
proinflamatorios según el gen objetivo, el tipo de célula y las interacciones con otros TF.
El receptor de estrógeno, AR y GR inducen la expresión de genes que controlan la
proliferación, la diferenciación y la muerte celular al unirse directamente a elementos de
respuesta hormonal específicos o al unirse indirectamente a través de TF, como AP1 (22,
183–185), Sp1 ( 186 , 187), Stat1 (188) y NFκB (189, 190). La diafonía potencial en la
regulación de la expresión génica por GR y ER se estudió principalmente en tipos de
células no inmunitarias, lo que, sin embargo, puede proporcionar evidencia mecánica de
los mecanismos que potencialmente operan en las células del sistema inmunitario.
La interacción funcional entre la señalización de GR y ER se ha observado en varias
líneas de células cancerosas y requiere factores adicionales, como MED14, SRC­2 y
SRC­3 en el mismo complejo, lo que da como resultado efectos cooperativos o inhibidores
mutuos (191 ) . GR puede inhibir la acción de ER a través de distintos mecanismos.
Los GC pueden inhibir la señalización de estrógenos indirectamente al inducir la enzima
metabolizadora de estrógenos en las células de cáncer de mama (192).
La dexametasona sintética GC (Dex) antagoniza la expresión del gen diana regulado por
ERα en células de cáncer de mama tratadas con estrógeno y Dex simultáneamente a
través de la interacción directa proteína­proteína y el reclutamiento de GR a los sitios de
unión de ERα (193) . Este reclutamiento es facilitado por AP­1 y conduce a un
desplazamiento de ERα del ADN y la represión de la transcripción de sus genes diana (193,
194).
Recíprocamente, también se describió la inhibición de la función GR mediada por ER.
El tratamiento de la línea celular de cáncer de mama con agonistas de estrógeno regula a
la baja los niveles de proteína GR a través de la degradación mediada por proteosomas
(195). Por otro lado, en un modelo experimental de ratas con inflamación pulmonar, el
antagonista de ER (ICI 182780) bloqueó los efectos antiinflamatorios de los GC, lo que
sugiere que GR y ER cooperan en este contexto en su actividad antiinflamatoria (196) . Un
subconjunto de genes proinflamatorios fue reprimido tanto por ER como por GR (CD69,
MCP­1, IL­6, IL­8), y el antagonista de ER bloqueó la represión de estos genes mediada
por Dex (197), al prevenir el reclutamiento del coactivador nuclear 2 por el GR necesario
para la trans­represión. Estos datos sugieren que GR y ER cooperan funcionalmente en
promotores seleccionados.
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GC, hormonas sexuales e inmunidad
El efecto funcional de la interacción de GR con PR y ER está menos caracterizado. Se
demostró que PR y GR interactúan in vitro e in vivo. La progesterona actúa a través de GR
para reprimir la activación de COX­2 impulsada por IL­1β (198, 199). El AR y el GR forman
heterodímeros en un sitio de ADN común tanto in vitro como in vivo, y esta interacción
conduce a la inhibición mutua de la actividad transcripcional (200).
CONCLUSIONES
La mayoría de los conocimientos sobre el mecanismo de los efectos sinérgicos y
antagónicos de los GR y los receptores de esteroides sexuales en la expresión génica se
obtuvieron en células no inmunitarias y, hasta donde sabemos, las interacciones entre los
GC y las hormonas sexuales en las células inmunitarias no se han estudiado in vitro. . Sin
embargo, los receptores para ambas clases de hormonas están presentes en una variedad
de células inmunitarias, donde, como se revisó anteriormente, se ha demostrado que
influyen en varios aspectos de la actividad de las células inmunitarias, que van desde la
supervivencia celular hasta la diferenciación y expresión de pro y anti­ moléculas
inflamatorias (Tabla 1). Por lo tanto, se justifica la investigación de la posible influencia
mutua de los GC y las hormonas sexuales en las células inmunitarias y sus mecanismos.
Los efectos de las hormonas sexuales femeninas sobre las células del sistema
inmunitario adaptativo, como la diferenciación de células Th y las células B, pueden ser la
base de la mayor predisposición de las mujeres a la EA (4). La supresión de Th1 mediada
por GC y la promoción de la actividad de las células Treg, así como los efectos apoptóticos
en las células B, pueden explicar en parte la base celular de la eficacia de los GC para
amortiguar los síntomas de muchas EA (13) . El desarrollo de nuevas terapias para la
modulación del sistema inmunitario específica de género y tipo de célula inmunitaria puede
representar una dirección futura para el tratamiento de la EA.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
OB, SB y CR escribieron y editaron el manuscrito.
FONDOS
El trabajo fue apoyado por el Ministerio de Educación e Investigación de Italia, subvenciones
PRIN2015ZT9HXY a CR y RBFR13BN6Y a OB.
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9 junio 2018 | Volumen 9 | Artículo 1332
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Declaración de Conflicto de Intereses: Los autores declaran que la investigación fue con
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10 junio 2018 | Volumen 9 | Artículo 1332