ENFERMEDAD DE WILSON (DEGENERACION

HEPATOLENTICULAR)
Introducción / Historia

 Defecto heredado en el transporte hepatocelular del cobre → acumulación de

cobre en hígado, tejidos, cerebro
 1912→ Fue descrita por el neurólogo S.A.K Wilson
 1948 → JN Cuming (patólogo) → etiología x cobre
 Años después → se usó un quelante de metales usado en la guerra para
contrarrestar efectos de químicos con arsénico → Lewisita (dimercaptopropanol)
→ tiene grupo sulfidrilo libre que quela el Cu → TTO EW
 1956 → D-penicilamina → quelante de cobre → se introdujo y consideró mejor que
el anti-lewisita x administración y perfil de efectos adversos
 1960 → TTO con sales de zinc → luego FDA aprobó
 1970
o Tetramina trietileno (trientina) → alternativa quelante cobre → segundo
TTO aprobado x FDA para EW
o Primer trasplante hepático en EW → corrección de falla hepática y
alteraciones neurológicas en ptes sin respuesta al TTO
 Tetramolibdato →
o Forma complejo tripartita → cobre + albúmina + metanobactina (péptido
bacteriano) → atraviesa membra mitocondrial
o Posible TTO como quelante de cobre
 1993 →
o Se encontró el gen alterado de la ATPasa transportadora de hierro → ATP7B
→ expresada + hígado y riñón
o Provee bases moleculares para DG, relaciones genotipo-fenotipo →
oportunidades para terapia génica viral en un futuro
Epidemiología

 Prevalencia 1 en 10 mil - 30 mil nacidos vivos

 En Ecuador hay 18 millones de personas (habría como 600-1800 pacientes)
 1 de cada 90 personas → copia anormal del gen ATP7B
 Ciertas poblaciones + prevalencia → Isla de Creta 1 en 15 (elevada consanguinidad)
 1 de cada 31 → portador heterocigoto de la enfermedad
o Estudio francés
o Debería haber 1 en cada 1000 NV
o Sugiere penetrancia incompleta
 Hombres y mujeres → misma incidencia
o Mujeres + falla hepática aguda, + enf. hepática
o Hombres → leve predominancia (52%), + enf. Neuropsiquiátrica
 PENETRANCIA
o Frecuencia con la que se expresa un gen
o % personas que tiene el gen y expresa el fenotipo
o Penetrancia incompleta (baja) → no se expresa incluso si es dominante
o si se es homocigoto
o Puede saltar una generación
  EXPRESIVIDAD
o Grado en el que el gen se expresa en una persona
o 50% expresividad → mitad de características presentes o intensidad media
o Influida x medio ambiente, otros genes
o Personas con el mismo gen, fenotipos diferentes, incluso en la misma familia

Metabolismo del cobre

 Elemento traza esencial → sobre todo para respiración celular mitocondrial

 Ingesta diaria de cobre 1-2 mg/día (AASLD 2-5 mg/día)
o Requerimiento diario 0,75 mg/día (AASLD 0.9 mg/día)
 Absorción → estómago y duodeno, intestino proximal
o Usa transportador ATP7A en mucosa intestinal
 Se une a albúmina e histidina→ circulación portal → →hígado
 Excreción
o Bilis → cobre fecal
o Renal → 5-15%
o Sudor → porcentaje mínimo
 Transporte cobre
o Entra al hepatocito x transportador de cobre 1 (CTR1)
o En el hepatocito → regulado x gen ATP7B → codifica proteína intracelular
ATPasa transportadora de cobre beta
o ATP7B → está + hepatocitos → en Golgi une a Cu con apoceruloplasmina y
empaqueta en vesícula para sacarlos x exocitosis
o Tiene 2 localizaciones intracelulares
 Aparato de Golgi
 Incorpora 6 moléculas Cu+ en la apoceruloplasmina (es el
péptido ceruloplasmina sin cobre) →→ (holo)ceruloplasmina
– vida media 5 días → sangre
 Vesículas citoplasmáticas
 ATP7B secuestra exceso de Cu+ en vesículas pre-lisosomales
 Se excretan x exocitosis → membrana canalicular apical del
hepatocito → canalículos biliares → bilis → heces
o Cobre de ceruloplasmina → NO intercambiable en condiciones fisiológicas →
forma parte del metabolismo del hierro → ferroxidasa → 90% del cobre
circulante
 Dificultad del hepatocito de incorporar el Cu en ceruloplasmina
 Ceruloplasmina está baja en EW xq apoceruloplasmina (sin Cu-) tiene
una vida media mas corta 5 horas, mas inestable
 Enfermedades por cobre (Cu+)
o Enfermedad de Menkes
 Ligada al X, fatal
 Déficit de cobre
 Neurodegeneración progresiva
 Defecto en ATP7A →
 Proteína homóloga a ATP7B
 Reduce transporte de cobre en el epitelio intestinal →→
malabsorción
 Reduce transporte en otros tejidos
o Enfermedad de Wilson
 Pobre incorporación del cobre a la apoceruloplasmina
 Bajo transporte de cobre del hígado a la bilis
 Exceso de cobre en tejidos, a pesar de ceruloplasmina baja (Cu
circulante)
 Metabolismo del cobre (Harper)
o El hierro está unido a la transferrina, ferritina y hemosiderina, el cobre a la
ceruloplasmina, y otros iones metálicos están unidos a metalotioneína.
o En la enfermedad de Menkes, la deficiencia de cobre da por resultado
formación defectuosa de enlaces covalentes de colágeno y elastina por la
enzima dependiente de cobre lisil oxidasa.
o Las personas que carecen de ceruloplasmina plasmática, el transportador
primario de cobre del organismo, están sujetas a degeneración
hepatolenticular (enfermedad de Wilson).
o La ceruloplasmina (véase más adelante), una proteína plasmática que
contiene cobre sintetizada por el hígado, es una ferrioxidasa requerida para
la oxidación de Fe21 a Fe31. A continuación, el Fe31 es unido a la
transferrina en la sangre. El hierro liberado a partir de macrófagos de esta
manera (alrededor de 25 mg/día) es reciclado y forma la principal fuente de
hierro para el organismo. En comparación, la absorción intestinal de hierro
contribuye a sólo 1 a 2 mg de las necesidades diarias de hierro del
organismo.
o En sangre, la oxidación del hierro ferroso es catalizada por la ferroxidasa
multicobre ceruloplasmina, una a2-globulina de 160 kDa sintetizada por el
hígado.
o La oxidación por ceruloplasmina es una característica clave del ciclo del
hierro: La ceruloplasmina, que también es expresada en enterocitos y la
placenta, es la principal proteína que contiene cobre en el plasma. Sus seis
átomos de cobre estrechamente unidos sirven como grupos prostéticos
esenciales desde el punto de vista catalítico.
o Las deficiencias de ceruloplasmina perturban la homeostasis del hierro
  Las personas que carecen de cantidades adecuadas de
ceruloplasmina catalíticamente activa en la sangre son incapaces de
reciclar de forma apropiada el Fe21, lo que lleva a la acumulación de
hierro en el hígado y otros tejidos. La deficiencia de ceruloplasmina
puede surgir por causas genéticas, así como por falta de cobre, un
micronutriente esencial, en la dieta. Quienes sufren
hipoceruloplasminemia, una enfermedad genéticamente hereditaria
en la cual la concentración de ceruloplasmina es de alrededor de 50%
de lo normal, por lo general no muestran anormalidades clínicas. Sin
embargo, las mutaciones genéticas que suprimen la actividad de
ferroxidasa de la ceruloplasmina, aceruloplasminemia, pueden tener
consecuencias fisiológicas graves. Si se deja sin tratamiento, la
acumulación progresiva de hierro en las células de los islotes
pancreáticos y los ganglios basales a la larga conduce a la aparición
de diabetes dependiente de insulina y degeneración neurológica que
puede manifestarse como demencia, disartria y distonía.
o La concentración de ceruloplasmina aumenta en la enfermedad de Wilson
 Las disminuciones graves de la concentración de proteína
ceruloplasmina en el suero también sirven como un biomarcador para
enfermedad de Wilson, una enfermedad genética en la cual una
mutación en el gen que codifica para una ATPasa tipo P de unión a
cobre (proteína ATP7B) bloquea la excreción de cobre excesivo en la
bilis. Como consecuencia, se acumula cobre en el hígado, el cerebro,
el riñón y los eritrocitos. Paradójicamente, la concentración creciente
de cobre dentro de células hepáticas parece interferir con la
incorporación de este metal hacia polipéptidos ceruloplasmina recién
sintetizados (apoceruloplasmina), lo que da pie a un descenso de la
concentración plasmática de ceruloplasmina. Si se dejan sin
tratamiento, los pacientes que sufren toxicosis por cobre pueden
presentar una anemia hemolítica, enfermedad hepática crónica
(cirrosis y hepatitis), y síndromes neurológicos debido a acumulación
de cobre en los ganglios basales y otros centros. La enfermedad de
Wilson puede tratarse al limitar la ingestión de cobre en la dieta, y
eliminar el exceso de cobre del organismo mediante la administración
regular de penicilamina, que produce quelación de cobre y después
es excretada en la orina.
o Las cifras urinarias de 3-metilhistidina son extraordinariamente bajas en
pacientes con enfermedad de Wilson.
o Mutaciones en el gen que codifica para una ATPasa dependiente de cobre
Genética

 Autosómica recesiva
 Mutación del gen ATP7B en el cromosoma 13 → missense y nonsense
 Codifica la proteína de transporte de cobre ATP7B
o Es una ATPasa tipo P → se expresa + hígado, otros tejidos
o Une al cobre en su dominio N-terminal
o Transporte transmembrana activo → usa ATP
o Media la remoción de cobre del hígado → vía biliar
o Previene acumulación de cobre en cerebro
 Más de 500 mutaciones (>700-900 mutaciones Chanpong and Dhawan 2022)
o Más de 1180 según el human gene database de Cardiff
 https://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=ATP7B
o Variantes erróneas de ATP7B son comunes → Tienen varias frecuencias
alélicas según geografía, raza, etnia
o Mutación H1069Q missense→ + común →
 Frecuencia alélica 10-40% (30-70% en Europa)
 (Changpong) 50-80% prevalencia en Europa y América
 Cursa con sintomatología NEUROLÓGICA, homocigotos temprana y
heterocigotos compuestos late onset
o M645R
o R778L → Extremo oriente, Asia → prevalencia 14-49%
o Mutaciones tipo truncadas → presentan FHA
o Pueden ser homocigotos, pero →Mayoría son heterocigotos compuestos
→ portadores de 2 mutaciones diferentes que causan la enfermedad
 No hay correlación entre genotipo/ fenotipo bien definida
o Sugiere rol de epigenética de factores nutricionales y medioambientales →→
fenotipos de EW
 ATP7A y ATP7B tienen estructuras genómicas similares → son + comunes
mutaciones tipo deleciones grandes en ATP7A (Enf. De Menkes)
 Prevalencia
o Estudios de genoma → 1 en 7000
o Estudios de población → 1 en 30 000
 Se explica por la penetrancia incompleta o por falta de DG
 Pruebas DG
 o Dg genético molecular directo
 Difícil → + 500 mutaciones
 Demora meses
 Mayoría son heterocigotos compuestos
 Es necesario análisis molecular gen ATP7B → todo paciente con DG
provisional de EW y familiares
o Sondas específicas para el alelo
 Identificación directa de la mutación
 Rápidas, clínicamente útiles
 + si es en poblaciones con frecuencia alélica alta
 1 mutación apoya Dg y 2 mutaciones CONFIRMA DG

Patogénesis

 Cobre → elemento traza esencial → ++ respiración mitocondrial

 Cobre ingresa desde la comida → mucosa intestinal → x transportador ATP7A
→→→sistema porta llega al hígado
o Minoría es excretado vía renal, sudoración
 Cu → x CTR1 →→ingresa hepatocito
o Llega al aparato trans-Golgi → x ATP7B
 Las proteínas y lípidos entran por la red del cis Golgi en vesículas de
transporte que provienen del Retículo Endoplasmático (ER) y salen
por la red del trans Golgi en vesículas de transporte con destino a la
superficie celular o a otro compartimento. Se cree que ambas redes
son importantes en la clasificación de las proteínas: las proteínas que
entran en la red cis pueden seguir a través del Golgi o bien volver al
ER; las proteínas que salen de la red trans están clasificadas según
 su destino, sea los lisosomas, las vesículas de secreción o la
superficie celular. La red del trans Golgi se considera como la
principal “estación” de envío, distribución y clasificación de diferentes
cargos (lípidos y proteínas).
o Cu se incorpora a la apoceruloplasmina (vida media 5h) →→
holoceruloplasmina (vida media 5 días) → sale a circulación
 Tiene 6 átomos de cobre x molécula
o ATP7B → formación de vesículas → canalículo biliar →→excreción de Cu a
bilis →→ excreción x heces

 Mutaciones en ATP7B → dificulta incorporación del cobre en

apoceruloplasmina y la excreción del cobre en bilis
o Se pliega de manera diferente a la holoproteína normal
o Proteína plegada mal → secretada x hepatocitos → tiene vida media más
corta → menos estable
o Niveles bajos de ceruloplasmina → no tienen efecto en EW
 Se comprobó x estudio de aceruloplasminemia hereditaria → no
tienen síntomas de EW
 En esta enfermedad AR hay exceso de depósito de hierro
o Cobre se acumula en hepatocitos
 Inicial → se une a metalotioneina → distribuye en citoplasma,
homeostasis de metales (almacenamiento y detoxificación)
 Rica en cisteína → es un quelante endógeno de metales
 Se termina capacidad de metalotioneina → daño hepático
 Se ven depósitos densos lisosomales de complejos proteína-
cobre (se ven con tinciones histoquímicas → rodanina,
orceina)
o Cobre sérico libre → va a otros tejidos → corazón, cerebro, córnea vía CTR1
(transportador de cobre 1) y x transportador de metales divalentes (DMT)
 Incluso cuando existe ya sobrecarga intracelular de Cu
 Sobre carga de Cu celular →→ estrés oxidativo → daño oxidativo a
proteínas celulares, lípidos, DNA, RNA, mitocondria
o Con el tiempo → Cu se acumula en lisosomas = daño mitocondrial
 Genera esteatosis hepática, hepatitis, fibrosis, cirrosis macronodular
  Daño hepático
o Presentación + común en niños
o Daño celular → estrés oxidativo → producción de radicales libres +
capacidad de reducción celular baja →→ bajo GLUTATION
o Se acumula en lisosomas y progresivamente → Disfunción mitocondrial
severa
o Mayor lesión oxidativa → lípidos y DNA
o Inhibición de síntesis proteica en presencia de exceso de cobre en
hepatocitos
o Necrosis, apoptosis
o Apoptosis de hepatocitos y anemia hemolítica → inducido x exceso de Cu
 Secreción excesiva de esfingomielinasa ácida de Leu
 Niveles bajos de inhibidor de apoptosis (ligado al X) → aumenta
susceptibilidad a apoptosis hepática y muerte
o Ya saturado del hígado → Cupremia → se une a la albúmina o peptidos
pequeños
 Se eleva Cu libre sérico (NO unido a ceruloplasmina)
 Podría estar normal si xq ceruloplasmina puede estar baja
 Falla hepática → eleva al doble del límite normal
 Depósito extra hepático
o Incremento del Cu libre → depósito y toxicidad en cerebro, tejidos
o Cerebro → desmielinización, daño de astrocitos, desintegración del tejido →
ganglios basales, tálamo, cerebelo, tronco encefálico
o Cobre libre en sangre → daño oxidativo de la hemoglobina y membrana de
eritrocitos = hemólisis Coombs negativa
o Músculo → inhibe ATPasa Na/K+ →→ rabdomiólisis
o Riñón → tubulopatía
o Aumenta excreción urinaria pero no alcanza a compensar la excreción biliar
deficiente

Clínica/ Fenotipos

 Características clínicas de EW incluyen:

o Enfermedad renal no especificada
o Anomalías neurológicas
o Enfermedad psiquiátrica
o Anemia hemolítica
o SD Fanconi tubular renal
o Anomalías esqueléticas diversas
 Edad
o RN → excreción del cobre x vía biliar no está desarrollada → se desarrolla en
el primer año de vida
o Acumulación empieza desde el nacimiento → toda la vida
o Dg se da entre los 5-35 años (promedio 13 años)
o Niños
  DG x screening familiar → generalmente asintomáticos
 Promedio presentación 13 años
 Raro sintomático antes de los 3 años
 + común manifestaciones hepáticas
 4-6% niños pueden tener manifestaciones neurológicas sutiles
o Enf. Hepática → <30 años (9-13 años)
o EW → 8-10% de hepatitis crónicas activas en niños
o Enf. Neurológica o psiquiátrica →
 Entre los 10-50 años (15-21 años promedio)
 + común en niños mayores y adultos jóvenes (20-30 años) →
síntomas psiquiátricos o neurológicos con/sin enfermedad hepática

 Hepática → 18-84%
o Sitio inicial de acumulación de cobre → usualmente siempre está afectado al
momento del Dg, así sea solo histológico
o Va de asintomático o hallazgo incidental de perfil hepático alterado a
enfermedad hepática crónica complicada y FHA
o Asintomáticos
 Esteatosis, hepatitis crónica, cirrosis compensada
 Etapas iniciales → aminotransferasas elevadas o hallazgos
anormales en US
o Ictericia
 Hepatitis aguda, falla hepática aguda (FHA), cirrosis
o Hepatomegalia
 Hepatitis aguda y crónica, FHA
o Esplenomegalia → cirrosis
o Sangrado intestinal alto
  Gastropatía hipertensiva portal, cirrosis con varices esofágicas
o Edema
o Eritema palmar
o Ascitis → cirrosis
o FHA/ALF y hepatitis aguda
 Presentación severa de EW
 Suele ser indistinguible de hepatitis viral aguda → aminotransferasas
altas (menos que hep viral)
 Ictericia, dolor abdominal, hepatitis, hepatomegalia y coagulopatía
con/sin encefalopatía en NIÑOS PREVIAMENTE SANOS
 Niños pueden tener antecedente de enfermedad similar a
hepatitis aguda autolimitada, ictericia recurrente, anemia
hemolítica, transaminasas elevadas
 Se considera presentación falla hepática aguda sobre crónica
(ACLF) → pacientes con hepatitis aguda +
o Ictericia (BT <5 mg/dL)
o Coagulopatía (INR > 1,5)
o Con ascitis y/o encefalopatía hepática
o En < 4 SEMANAS
 PALF (Pediatric ALF) → INR > o = 1,5 con encefalopatía o INR >o=
2,0 independiente de encefalopatía
 Mujer: Hombre → 2:1 a 4:1
 FHA → menos de 8-12 semanas, daño severo, función sintética
alterada, coagulopatía, encefalopatía → en una persona con función
hepática anteriormente normal
 En ptes con EW → falla aguda sobre la enfermedad crónica (fibrosis,
cirrosis)
 5% de ptes que se refieren para trasplante hepática de emergencia →
son EW con FHA
o DG diferencial → cirrosis, hepatitis viral
 Se diferencia EW de otras causas de falla hepática→
 Enzimas hepáticas elevación relativamente leve
 Bilirrubina total elevada → dada x hemólisis
 FA baja
o Función hepática se normaliza en 1-2 años de TTO
o CONSIDERAR WILSON SIEMPRE → niño – adulto joven con pruebas
hepáticas anormales o con características clínicas de esteatosis hepática no
alcohólica o enfermedad hepática autoinmune
 Neurológica → 18-73%
o Características
 Puede clasificarse como desorden del movimiento → Predilección x
ganglios de la base (núcleo caudado, putamen)
 En ptes con cirrosis → se confunde con encefalopatía hepática
 Cobre en LCR en ptes con EW neurológica → 3-4 X que los que no
tienen EW neurológica
 Dg diferencial → Parkinson, otros desordenes del movimiento
o Niños
 Rara vez tienen síntomas neuropsiquiátricos (raro en <10 años) →
 5-15% de niños con enfermedad hepática pueden tener
síntomas neuro
  Mala coordinación (deterioro de la escritura-disgrafia), disminución del
rendimiento escolar, disfunción cognitiva leve ej. Memoria del trabajo,
dificultades del lenguaje (dislalia), alteraciones del movimiento
(temblor)
 Psiquiátricos → comportamiento, personalidad alterados (agresivos,
impulsivos), alteraciones del estado de ánimo (depresión, ansiedad,
bipolaridad) hasta psicosis
o Clasificación
 SD rígido-acinético (similar a Parkinson)
 Pseudoesclerosis dominada x temblor
 Ataxia
 Distonía
o Disartria (85-97%)
 SINTOMA + COMUN
 Atáxica o habla atetoide, hipofónica o espástica
o Distonía (11-69%)
 Leve a severa y debilitante
 Blefaroespasmo, cervical (torticolis), mano (writer’s cramp), facial (risa
sardónica)
 Cuerdas vocales → disfonía / músculos del habla → disartria /
músculos para tragar → disfagia
 Empeora con progresión de la enfermedad
 Focal, segmentaria, multifocal o generalizada
 Unilateral, bilateral o generalizada
 Casos severos → contracturas que se deben corregir con QX
alargamiento de tendón
o Temblor (22-55%)
 En reposo → parece temblor esencial → variable en amplitud y
frecuencia, asimétrico, brazos, cabeza o piernas.
 De intención (cinético) → baja amplitud, frecuencia media a alta → +
extremidades superiores distales, aumenta a medida que el paciente
acerca la mano al target
 Postural → temblor de aleteo, es con postura específica, mientras + la
mantenga empeora → baja frecuencia, gran amplitud
 Unilateral de reposo → raro que no se acompañe de los otros

o Coreoatetosis
 Corea → movimientos rápidos, contracciones impredecibles
  + miembros, puede afectar tronco y cara
 No voluntarios, sin patrones, variabilidad de rapidez, fuerza,
timing y dirección
 Si son severos e involucran partes proximales → movimientos
violentos, agitados → BALISMO
 Se ve en ptes jóvenes <16 años
 Atetosis
 Contracciones involuntarias constantes
 Movimientos lentos, retorcidos, sinuosos
o Marcha anormal/ataxia (30-75%)
 Dismetría (se exceden movimientos de punto a punto)
 Dis-sinergia (movimientos de varias articulaciones, falta de
coordinación, falla en trayectoria)
 Disritmia (falla en movimientos alternantes y repetitivos)
 Ataxia del tronco y marcha → afeccion del vermis o paleocerebelo
o Parkinsonismo (19-62%)
 Bradicinesia
 Rigidez en rueda dentada
 Inestabilidad postural
o Deterioro cognitivo/demencia
 SD frontal
 Impulsividad, promiscuidad, juicio alterado, apatía, disfunción
ejecutiva (mala planificación y toma de decisiones), falta de
atención, labilidad emocional
 Si es severo → características pseudo-bulbares → estallido de
risa o llanto inapropiado
 Demencia subcortical
 Pensamiento lento, pérdida de memoria, disfunción ejecutiva
 NO presenta signos corticales→ afasia ni apraxia ni agnosia
o Disfunción autonómica
 Respuesta cardiaca anormal a maniobra de Valsalva
o Otros
o Convulsiones → 6%, asoc a inicio de TTO quelante
o Mioclonías
o Incontinencia urinaria
o Babeo (48-86%)
o Escritura descoordinada
o Hiperreflexia
o Rigidez
 Psiquiátrica → 10-100%
o Características
 Generalmente son adolescentes- early 20s
 Se ven en ptes con afección neurológica que hepática
 DG diferencial → abuso de sustancias
o Cambios de personalidad → irritabilidad, enojo, falta de auto-control →
pueden ser leves
o Alteraciones del comportamiento (incongruente), impulsividad
o Depresión
 20-30% → MAS COMUN
 o Ansiedad
o Baja del rendimiento escolar
o Labilidad emocional
o Exhibicionismo sexual
o Distimia
o Desorden afectivo bipolar
o Psicosis

Schilsky et al. (2022) A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease: 2022
Practice Guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases. (AASLD)

 Ocular
o Ojos → principal sitio de depósito de Cobre
o Anillos de Kayser-Fleischer → banda alrededor de la periferia de la córnea
(membrana de Descemet) color amarillo-verdoso-café
o Inicia como medialuna superior → inferior →→ circunferencia completa
o A veces se ven sin lámpara de hendidura → ojos claros, contraste +
o Debe verse con lámpara de hendidura o TC óptica → ver etapas iniciales
o Puede acumularse en el cristalino → cataratas en girasol
o 95-98% ptes con síntomas neurológicos tienen anillos de KF y 50-65% con
daño hepático
o Desaparece con terapia quelante de cobre
 Otras manifestaciones clínicas
o Endocrinas secundarias
 Retraso en la pubertad
 Amenorrea
 Hipoparatiroidismo
o Renales
 SD Fanconi
 Disfunción tubular proximal renal
 Perdida de aminoácidos, electrolitos, calcio, fósforo, glucosa,
hipouricemia → relacionado con toxicidad x Cobre
 Acidosis tubular renal proximal
 Nefrolitiasis
 Secundario a acidosis tubular renal distal
 TTO con quelantes mejora anomalías renales
 Altos niveles de cobre en riñón en EW
o Esqueléticos → atribuidos a perdidas renales de calcio y fosforo
 Osteoporosis
 Artritis prematura
 Condrocalcinosis
 Raquitismo
 Osteoartritis → rodillas, muñecas → exceso de depósito de cobre en
hueso y cartílago
o Hemólisis
 Efecto tóxico del cobre → membrana del eritrocito
 Anemia hemolítica Coombs negativo
 Asociado a liberación masiva de cobre en sangre → repentino,
catastrófico
o Dermatológicas
 Lúnula azul (lúnula cerúlea)
 Acantosis nigricans
 Hiperpigmentación pretibial
 Cambios progéricos → cuello
 Penfigoide bulloso
 Elastosis perforans serpiginosa
 Pseudoacantoma elástico
o Otros
 Cardiomiopatía
 Miopatía
 Pancreatitis
 Impotencia sexual
 Infertilidad, abortadora habitual
Diagnóstico diferencial

 Perfil hepático alterado y cirrosis

o Hepatitis
o Alcoholismo
o Hepatitis autoinmune
o Hepatotoxicidad x fármacos o suplementos
o Hemocromatosis hereditaria
o Déficit de alfa-1-antitripsina
o Características de transaminasas/perfil hepático en EW
 Elevación leve a moderada
 AST > ALT
 BT alta
 FAL baja
 Hemólisis + Coombs negativa
 Falla hepática aguda
o Hepatitis viral
 o Toxinas
o Alcohol
o Isquemia
o Enfermedades metabólicas heredadas
o Hepatitis autoinmune
o EW
 Aminotransf son <2000 y ratio AST/ALT >2
 Fosfatasa alcalina normal o baja
 Ratio FA/Bilirrubina total <4
 Anemia hemolítica Coombs negativo
 Ácido úrico bajo
 Neurológico
o Parkinson inicial
o Temblor esencial
o Distonia generalizada
o Raro → Huntington, enfermedad de Hallervorden-Spatz (neurodegeneración
asociada a pantotenato-quinasa), distonía de torsión idiopática, corea-
acantositosis, corea familiar benigna.
o Se diferencia x presencia de anillos de Kayser-Fleischer
 Psiquiátrico
o Depresión
o Trastorno bipolar
o Esquizofrenia
o Demencia
o Abuso de sustancias
o Ver anillo de K-F
 Niños – adultos jóvenes
o Enfermedades congénitas de la glicosilación
o Colestasis intrahepática familiar progresiva (déficit MDR3)

Anatomía Patológica

 Hígado
o Es inespecífica
o Inicial
 Esteatosis hepática → macroesteatosis y microesteatosis
 Núcleos glucogenados de hepatocitos
 Vacuolas en núcleo
 Depósito de lipofuscina, hierro (en hemólisis)
 Depósito de Cobre
 Fibrosis portal, inflamación → similar a hepatitis autoinmune
o Posterior
 Necrosis hepatocelular franca → similar a hepatitis crónica
autoinmune
 Inflamación y fibrosis portal
 Hepatitis de interfaz (piecemeal necrosis) → hepatocitos destruidos +
infiltración linfocítica en la interfaz → entre la placa limitante de las
células parenquimatosas del hepatocito periportal y los tractos
portales
 Marcado edema, necrosis de hepatocitos periportales → CIRROSIS
  Inclusiones intrahepáticas en áreas periportales (similar a cuerpos de
Mallory)
 Cuerpos de Mallory:
o Inclusiones citoplasmáticas hialinas
o Son altamente eosinófilos y, por lo tanto, aparecen
rosados en la tinción hematoxilina-eosina
o Formados por citoqueratinas aberrantes (sobretodo
CK8/18), ubicuitina y heat shock proteins
(particularmente p62)
 Hepatitis aguda → apoptosis, necrosis
 Severe hepatocellular dropout (fibrosis avanzada)

o Tinciones
 Rodanina, orceína → solo en 10% de ptes EW → solo detectan cobre
lisosomal
 Resultado:
 Positivo
o Se ve en WD y en otras enfermedades hepáticas
colestásicas
 Negativo
o NO EXCLUYE WD
 Inicialmente → depósito de cobre es citoplasmático y difuso → dificil
de ver con tinciones histq
 Luego se ve ++ lisosomas (a medida que se deposita + Cu y cerulop)
 Cirrosis → tinción se vuelve irregular → diferencia de concentracion
entre tejido maduro y nodulos regenerativos
 Microscopía electrónica →
 Cambios ultraestructurales llamativos
 Mitocondria hepatocelular → se dilatan crestas mitocondriales
 Depósitos lisosomales densos
 Cerebro
o Inicialmente normal
o Atrofia, aumento del tamaño ventricular
o Putamen y nucleos caudados → cafés y encogidos
  Avanzado → se cavitan → → quistes en putamen y lobulos frontales
 Degeneración espongiforme de la corteza cerebral y materia blanca
subcortical (+lob frontal)
o Pérdida neuronal
o Macrófagos llenos de lipido y pigmentos
o Gliosis
o Globus pallidus → celulas de Opalski

Laboratorio

 Cobre sérico
o EW → está BAJO → xq ceruloplasmina es baja
o Puede estar normal o alto independientemente del nivel de ceruloplasmina →
indica liberación súbita de cobre libre del hígado al torrente sanguíneo
o Se mide cobre libre y cobre unido a ceruloplasmina
o Se puede usar para controlar enfermedad
 Cobre libre
o No se sabe su Esp ni Sensib, no está validado como test DG
o Se determina indirectamente → se calcula del cobre sérico total y del unido
a cerulop
o Hay aprox 3,15 mcg Cu x mg de ceruloplasmina
 Cobre libre (mcg/dL) = cobre sérico – (3,15 x ceruloplasmina
sérica)
o Se puede medir x absorción atómica
o Se puede medir x Cobre de intercambio
 Cu se moviliza de proteínas y péptidos usando EDTA
 Aun no esta validado ni disponible
o Falsos + → colestasis crónica, FHA, intoxicación x Cu
o Valor normal 10-15 mcg/dL (50-100 mg/L)
o En EW → >20-25 mcg/dL (>200 mg/L) o incluso mayor hasta 10 veces + en
pacientes con ALF o hemólisis
 Si ya recibió TTO EW → <5 mcg/dL se considera
de-coppered/depleción de cobre
 Cobre intercambiable (CuEXC)
o Mide cobre libre en plasma, independientemente del valor de ceruloplasmina
o Normal 0,62-1,15 umol/L
o Mayor a 1,15 → sobrecarga de Cu en tejido y sangre
o Punto de corte → 2,08 → asociado a manifestaciones extrahepáticas
o No está disponible en todo lado, muy caro, se usa en instituciones de
investigación
o Cobre intercambiable relativo (REC) → tasa entre CuEXC y cobre sérico total
= fracción de Cobre tóxica
 Valor >18,5% ayuda a diagnosticar EW S y E 100%

 Ceruloplasmina sérica
o Es una proteína de 132 kd
o Se sintetiza en hígado → sangre
o Mayor transportador de Cobre circulante en sangre (95%) → hasta 6
moléculas Cu+
o Holoceruloplasmina = Cu + ceruloplasmina
o Apoceruloplasmina → no unida a Cu → es más inestable
o Mutación en ATP7B → no incorpora Cu a apoceruloplasmina → niveles de
ceruloplasmina sérica bajan
o Es un reactante de fase aguda → si se mide en FHA puede estar
falsamente elevado o nulos x disfunción hepática severa
o Tiene actividad ferroxidasa, antioxidante
o 20% pacientes con EW niños y adultos tienen ceruloplasmina normal
o Es sensible a estrógenos
 Se eleva en embarazo y TTO hormonal
o Varía según edad
 Baja en neonatos - <6 meses → pico a mitad de la infancia
 Se recomienda hacer en >1 año
o Niños
 Asintomáticos + enzimas hepáticas elevadas y ceruloplasmina <0,2
g/L →→ S 95% y E 85%
o Tipos de medición
 Enzimático
 SE PREFIEREN
 Mide actividad oxidasa dependiente de cobre //frente a
sustrato específico
 Ceruloplasmina normal → 0,15 – 0,2 g/L → varía según Lab
 EW → <0,1 g/L
 Inmunológicos /ensayos con anticuerpos
 Pueden sobreestimar xq miden apo y holoceruloplasmina
o Guidelines recientes sugieren poner como punto de
corte <0,2 g/L
o Ptes con manifestaciones hepáticas y/o neuro <0,14
g/L S 93% y E 100%
 Radioinmunoensayos
 Inmunodifusión radial
 Nefelometría
o Puntos de corte
 Se han sugerido diferentes umbrales para un mejor Dg EW
 Ptes con disfunción hepática y/o manifestaciones neurológicas
 Nivel <0,14 g/L → S 93% y E 100%
 Niños asintomáticos con alteración de las enzimas hepáticas
 Nivel <0,20 g/L → S 95% y E 85%
o Limitaciones
 Puede estar baja en pacientes sin EW
 RN, <6 meses de vida → hace pico a la mitad de infancia
 Portadores heterocigotos de EW
 Hepatitis viral aguda
 Hepatitis crónica
 Enfermedad hepática inducida x fcos
 Enf hepática x alcohol
 Malabsorción
 Enfermedad renal o intestinal → pérdida de proteínas → SD
nefrótico, gastroenteropatía perdedora de proteínas
  Enfermedad hepática terminal → disfunción de síntesis de
todas las proteínas en el hígado
 Enfermedad de Menkes → ligada al X, pobre absorción de
cobre intestinal + aceruloplasminemia
 Déficit de cobre
o Nutrición parenteral sin cobre
o Bypass → malabsorción
o Zinc excesivo
o Idiopático
o Puede estar alta en pacientes CON EW
 Se eleva en ptes con EW que cursan infección
o Ceruloplasmina sola → VPP bajo al evaluar enfermedad hepática (6%)
o Titulaciones
 Varía según edad
 RN -6 meses → muy baja
 Infancia temprana → pico 30-50 mg/dL
 Adulto → 20-35 mg/dL
o EW → está BAJA <20 mg/dL
o <5 mg/dL → valor predictivo positivo mayor → Dg EW
 Transaminasas elevadas
o <2000 UI/L
o Ratio AST/ALT >2
 Fosfatasa alcalina
o Normal o baja → <40 UI/L
o Ratio FA/bilirrubina total <4
 Ácido úrico → bajo
 Coagulopatía que no responde a vitamina K
 Falla renal progresiva
 Aminoaciduria
 Anemia hemolítica
o Coombs negativo
 Se incorpora 64Cu radiomarcado en ceruloplasmina sérica → miden aparición de
cobre en suero tras carga oral
o Prueba altamente específica
o Ptes con EW incorporan MUY POCO 64Cu a la ceruloplasmina
 Cobre en orina 24 horas
o Normal <30-40 ug/L 24 hr
o >40 ug/L (0.64 umol) sugieren EW (+niños asintomáticos) → necesitan +
evaluaciones
o EW
 DG en pacientes no tratados si es >100 ug/24 hr (1.6 umol)
 Puede ser <100 ug en la presentación de la enfermedad es 16-
23% de casos (+ niños y hermanos asintomáticos)
o Falsos + → heterocigotos para EW, enf hepática crónica activa → suelen
estar <100 ug
o Baseline Cu orina
 Punto de corte es 0,64-1,60 umol/24 horas →→ S 50-80% y E 75,6-
98,3%
  Presentación inicial leve/asintomático (16-23% pacientes EW) →
puede ser <1,6 umol/24 hr
 Difícil interpretar → sobreposición de enfermedades hepáticas, +
FHA, colestasis crónica, etc
o Recolección
 Inicia recolectando a la hora que despierta el paciente
 Se desecha la primera orina y se anota la hora exacta → luego
comienza a recogerse hasta completar 24 hr
 Se deben usar contendores libres de cobre, lavados con aguda
DESTILADA o usar contendor nuevo
 Se puede añadir 30 mL de acido hidroclórico (solución 6N) →
previene precipitación de hidróxico de cobre (pasa cuando orina es
alcalina, da falso -) → si tiene orina acida o neutra, no es necesario
o Se calcula clearance de creatinina
 Ver que completó recolección
 Debe estar entre 15-20 mg/kg
 Si está mayor o menor el clearance → cuestiona validez de la prueba
o NO se usa en ptes con insuficiencia renal
o NO se usan muestras simples (spots)
 Prueba con penicilamina
o Se introdujo en 1992 para DG WD en niños
o Penicilamina aumenta la excreción de cobre en ptes EW (y en menor
cantidad ptes con otras enf hepat)
o Solo está estandarizado en niños → se usa como test adicional
o Paper Chanpong & Dhawan
 Punto de corte 0.64 -1,60 umol/ 24 horas
 Sensibilidad 50-80% y Especificidad 75.6%-98.3%
 El nivel puede ser <1.6 umol/24 horas en el momento de
presentación, ++ en asintomáticos o con enf. Hepática leve
(16-23% pacientes con EW)
 Difícil interpretación → puede superponerse con otro tipo de
enfermedades hepáticas → FHA, colestasis crónica
o Sensibilidad 88% y Especificidad 98%
 Punto de corte de 25 umol/24 hr S 76% y E 93%
 Puede alcanzar S 92% en pacientes sintomáticos, pero puede ser S
46% en asintomáticos
o Se administra 1000 mg en TOTAL
 Se dan 500 mg penicilamina VO al inicio (0 horas) de la recolección
de orina → se da otros 500 mg a las 12 hr
o Se recolecta orina 24 hr → cobre urinario >1600 mcg/24 hr → sugestivo EW
o Al disminuir el punto de corte → 5 veces el LSN (3.2 umol/ 24 hr) → S 88% E
24.1%
o No se requiere hacer esta prueba si la cupruria basal es <0,64 umol/ 24 hr
o No se sugiere usar en adultos
o No se recomienda utilizar la tasa de cupruria/creatinina o cubre urinario spot
 A pesar de que está correlacionada con excreción cobre 24 hr
 Punto de corte
 0.5 mmol/L Creatinina para spot urine copper
 0.1 mmol/L ratio con Cr
 Análisis de mutación
o Distingue heterocigotos sanos que son portadores de pacientes con EW
presintomáticos
o Confirma DG EW
o Se han detectado aproximadamente 900 mutaciones del ATP7B
o Secuenciación next-generation en 95% afectados
o Algunos pacientes pueden requerir análisis moleculares adicionales
 Amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples
 Detecta alteraciones en el número de copias en regiones
concretas y previamente conocidas del genoma que están
asociadas a una condición genética concreta
 Búsqueda de defectos genéticos grandes → deleción
completa de un exoma o duplicaciones →→ no se
detectan fácilmente x secuenciación de DNA
 Basado en la reacción en cadena de la polimerasa (RCP)
multiplex
 Cuantificación relativa del número de copias normales y
anormales de ácido desoxirribonucleico (ADN) de hasta 40
secuencias genómicas diferentes.
o Aprox 900 mutaciones
 Mayoría son heterocigotos compuestos
 Si se encuentra 1 sola mutación → portador heterocigoto o EW en el
cual la segunda mutación aún no se ha identificado
 1-27% pacientes EW tienen 1 sola mutación
 Análisis genético más completo → tasa de detección 77-98%
o Medición de péptidos ATP7B directo
 Está siendo estudiado
o Sondas específicas para el alelo
 Identificación directa de la mutación
 Rápidas, clínicamente útiles
 + si es en poblaciones con frecuencia alélica alta
 1 mutación apoya Dg y 2 mutaciones CONFIRMA DG
 Biopsia hepática
o Invasiva, percutánea → medir cobre hepático
o Indicaciones → sospecha de otras patologías hepáticas o si los signos
clínicos y otras pruebas bioquímicas no invasivas son inconclusas → no
llegan a Dg definitivo
o Medición de concentración de Cu en parénquima hepático
o Se sacan 2 muestras → interpretación adecuada
 1 histología
 1 cuantificación de cobre → debe ser de al menos 1 cm o + de
largo
 Se colocan en trozo pequeño de papel para secar → en
contenedor seco, libre de cobre, se suele congelar o poner al
vacío → calcular el peso
 Tinciones de rodanina, orceína, ácido rubeánico
o Cuando es retrospectivo → se puede usar muestras conservadas en parafina
o Cobre hepático → GOLD STANDARD para DG EW
 S 65.7-94,4% y E 52,2 – 98,6%
 Falso negativo → error de muestreo
 Falso positivo → elevado en enfermedades colestásicas donde la
excreción biliar de cobre está alterada
o Normal 20-50 ug (UTD dice <40)
o DG → >250 ug/gramo de peso seco
 Disminución de 4 a 1,3 umol/g de peso seco → mejora Sensibilidad
83 a 96,5% y Especificidad 95 a 98,6%
o Falso positivo → cobre hepático aumentado
 Trastornos colestásicos de larga duración
 SD toxicosis idiopática x cobre → cirrosis infantil de la India
o Se prefiere → espectrometría de masa por inducción de plasma y
espectrometría de absorción atómica
o No se recomienda tinciones histoquímicas para cobre → no confiables
 LCR
o Concentraciones de cobre x 3-4 veces lo normal → EW neurológica que los
EW no neuro
Imagen

 Daño hepático
o Esteatosis
o Hígado pequeño y nodular
o Esplenomegalia
 MRI o TC → ganglios basales afectados
o Aumento de densidad (TC) o hiperintensidad en T2
o Afección de ganglios basales (++ putamen, núcleo caudado), tálamo,
mesencéfalo, sustancia blanca del puente
o Cara de panda gigante
o Hiperintensidad en placa tectal y bulbo raquídeo
o Hiperintensidad en T1 de ganglios basales → secundario a enfermedad
hepática crónica (indica afección hepática)
  Afectación conjunta del tálamo, ganglios de la base, tallo encefálico → altamente
sugestivo EW
 Otros métodos → detectar daño inicial
o RM espectroscópica
o TC de foton único
o Ecografía transcraneal del parénquima cerebral → hiperrefringencia de
nucleo lenticular
 Potenciales evocados del tronco cerebral
o Ver grado de deterioro funcional → mejora con TTO

Diagnóstico

 Cuando considerar EW?

o Anomalías hepáticas, neurológicas o psiquiátricas sin explicación
o Parientes de primer grado de pacientes con EW
o Pediatricos sugestivos de hep autoinmune → no responden a tto con
corticoides
o Hígado graso o esteatohepatitis no alcohólica → atípica (no obesos) o <35
años
o FHA
 Evaluación inicial
o Perfil hepático
o Biometría hemática completa
 Ver si hay anemia → Coombs
 Trombocitopenia → indica hiperesplenismo x hipertensión portal
o Ceruloplasmina plasmática
o Cobre sérico
o Examen ocular con lámpara de hendidura
o Cobre en orina 24 horas
o Test genético mutaciones ATP7B en paciente y hermanos de pacientes
o Otras pruebas para descartar otros DG
 Examen ocular con lámpara de hendidura
o Ver anillos K-F → se ven 50-60% ptes enf hepática y 90% enf neurol
o Raro ver en otras enfermedades
 Neonatos con colestasis
  Enfermedades con colestasis crónica → cirrosis biliar primaria
o Cobre se deposita en complejos con sulfuro → da color amarillento
o Algunos ptes tienen anillo oscuro en la córnea cuando se ve con luz
ambiente, aumento moderado → NO SON K-F
o Desaparecen gradualmente con TTO
o Si reaparecen → mala adherencia
o Cataratas en girasol → no interfieren con la visión, desparece con TTO
 Interpretación de resultados
o Ceruloplasmina baja (<20 mg/dL o 200 mg/L), cobre sérico bajo
 Anillos K-F + →
 Si cobre en orina 24 hr >100 mcg →→ DG EW
 Si cobre en orina 24 hr <40 mcg → biopsia hepática o test
genético
 Anillos K-F –
 Si cobre en orina 24 hr >100 mcg →→ DG EW
o Se sugiere hacer biopsia o genética
 Si cobre en orina 24 hr <100 mcg → Biopsia hepática o
genética
o Ceruloplasmina normal o baja (>20 mg/dL), cobre serico normal
 Anillos K-F +
 Hacer biopsia hepática
 Anillos K-F –
 Si cobre en orina 24 hr <40 mcg → Excluir Dg de EW
 Si cobre en orina 24 hr >40 mcg → biopsia hepática
o Concentración cobre hepático
 >250 mcg/ g de peso seco → Dg EW
 <50 mcg/g → excluye Dg
 Puede que tomen muestra de tejido fibrosos → falso negativo
→ considerar test genético
 Si cobre orina >100 → probable EW
 50-250 mcg/g
 Hacer test genético
 Clínica + laboratorio + molecular
 Criterios de Leipzig → creados en 2001, apoyados x European Association for the
Study of the Liver (EASL)
o Fue validado en niños y adultos jóvenes → tiene alto valor diagnóstico
o 3 categorías:
 Considerar otro DG
 Necesita más pruebas DG
 Diagnóstico confirmado
o Score
 >4 → Probabilidad alta
 2-3 → Probable, + pruebas (ej. Biopsia hep)
 <2 → Poco probable
 Screening de familiares
o En parientes de primer grado basados en el probando
o Se hacen análisis de mutación directos (más disponibles)
o Genotipificación de polimorfismos → se puede realizar
o Hijos de personas con Wilson y personas que no se puede realizar el test →
algoritmo de personas sugestivas de EW (clínico, lab)
(EASL Guidelines 2012)

ROBERTS Y SCHILSKY, 2003, HEPATOLOGY

Historia natural de la enfermedad

 Progresión de la enfermedad
o Si no se trata → muerte
o Desarrolla cirrosis
o Distonia severa, acineticos, mudos
 o Suele ser gradual pero también abrupta
o Muerte
 FHA, cirrosis (mayoría)
 Complicaciones neurológicas

 Supervivencia
o Sin TTO
 No hay datos de pacientes sin TTO
 Promedio 5 años (con síntomas neurológicos)
 FHA → mortalidad 95% → si no reciben trasplante → mueren en
días-semanas
o Con TTO
 Excelente, incluso en enf hepática avanzada
 Si no tienen enf hepática → expectativa de vida igual que el promedio
 En ciertos pacientes puede empeorar los síntomas neurológicos
o Pacientes que requieren trasplante →
 Supervivencia en 1 año del 79-90%
 Supervivencia adultos 1 año 88% y 5 años 86%
 Supervivencia niños 1 año 90% 5 años 89%
 Tasa de supervivencia mayor en pacientes que requirieron trasplante
x enf hepática crónica, que los que requirieron x FHA
o Riesgo de cáncer
 No se sabe si EW tienen > riesgo de carcinoma hepatocelular (HCC)
 Se recomienda hacer screening de HCC y colangiocarcinoma
 Estudio 1955 UK
 11 de 363 pacientes EW → tenían CA
  HCC, adenoma pobremente diferenciado de sitio primario
desconocido, colangiocarcinoma
 Incidencia relacionada a duración de enfermedad
o Seguimiento 10 años → no CA
o 10-19 años → incidencia 4,2%
o 20-29 años → 5,3%
o 30-39 años → 15%
o No se puede establecer si es xq eran ya adultos
mayores y el seguimiento fue largo o x EW
Tratamiento

 Se divide en inicial y de mantenimiento y según presencia o ausencia de síntomas

o Todas las guías están de acuerdo con el uso de quelantes en caso de estar
sintomáticos
o Hay diferencias de las guías en tto pediátrico → usan + zinc
o Combinación con zinc en el caso de cirrosis descompensada
o Iniciar con zinc en caso de pacientes neurológicos (EASL)
 Monitoreo del TTO
o Cobre en orina 24 hr y cobre sérico libre
o Objetivo de excreción de cobre en terapia quelante
 200-500 ug (3-8 umol)/día
 Diferencias entre D-pen y trientina → la ultima quela mas cobre/mol
 EASL → medir cobre orina 24hr 2 días luego de parar la terapia
quelante
 Si es <100 ug (1.6 umol)/día → control adecuado
o Objetivo de excreción de cobre con zinc
 <75 ug (1.2 umol)/día (AASLD)
 Hasta 100 ug/día (1.6 umol) (EASL)
 30-75 ug/día (0.5-1.2 umol) (ESPGHAN)
o Monitoreo en terapia con zinc
 ESPGHAN sugiere control de niveles de zinc en orina y en sangre
o Controles
 Monitoreo marcadores y función hepática, cobre sérico,
ceruloplasmina y examen físico 2 veces al año
 Cobre en orina 24 hr 1 vez al año MINIMO
 Terapia quelante → BH y uroanálisis 2 veces al año (AASLD,EASL)
 Pediátricos → 1 vez/semana en el primer mes, cada 1-3 meses hasta
remisión, y luego cada 3-6 meses en adelante (ESPGHAN)
Nagral et al., Wilson's Disease: Clinical Practice Guidelines of the Indian National Association for Study of the
Liver, the Indian Society of..., Journal of Clinical and Experimental Hepatology (2018),
https://doi.org/10.1016/j.jceh.2018.08.009

 Quelantes de cobre
o Anti-lewisita → IM
o Dr. Walshe descubrió ambas (D-pen y trientina)
o D-penicilamina
 Tiol libre que se une al cobre
 No corrige la falta de excreción de cobre x bilis
 Induce metalotioneina
 Aumenta la excreción urinaria de cobre
 Corrige y previene la sobrecarga de Cu y sus efectos
 Mayoría de pacientes son tolerantes
 Farmacocinética
 Absorción GI rápida→ curva de doble pico → con comidas de
reduce 50%
 Circula 80% unida a proteínas del plasma
 Excreción 80% urinaria
 Vida media 1,7 – 7 horas → variable individual
 Eficacia
 Recupera función hepática y mejora signos clínicos (ictericia,
ascitis) → 2-6 meses (+ primer año) (Roberts & Schilsky 2008)
 Progresión de ALF desde el momento que se detiene la
terapia hasta la presentación es variable → 1-2 años (Schilsky
2017)
 Se ha visto que en pacientes que tenían mala adherencia
tanto a la dieta como a la medicación antes de abandonar
completamente el tratamiento → la progresión a ALF se da +
rápido (Schilsky 2017)
 Walshe 1982, Santos Silva 1996
o (SS) Trientina, conocida por prevenir el deterioro
rápido luego de la interrupción de la terapia con DPA,
revirtió está regresión. Este fármaco permanece como
tratamiento de primera línea para este tipo de
pacientes.
 (Scheinberg et al. 1987)
o La descontinuación de la DPA en pacientes con EW
resulta en un deterioro clínico rápido, que suele ser
fatal, pero el reemplazo de DPA con trientina puede
prevenir este evento adverso clínico.
 Saito 1991 (pág 6)
o Durante el tratamiento inicial con DPA, el deterioro
neurológico se desarrolla con frecuencia. Usualmente
son transitorias pero también pueden ser permanentes.
 Roberts & Schilsky 2008
o A pesar de que el paciente aparente estar bien, el
tratamiento nunca debe ser interrumpido
indefinidamente.
o Los pacientes con EW que descontinúan el tratamiento
al mismo tiempo tienen riesgo de desarrollar
descompensación hepática intratable
o Si se suspende TTO → progresión rápida de
enfermedad hepática y FHA → 1-12 meses luego de
quitar TTO que resulta en muerte o necesidad de
trasplante
 Enfermedad neurológica → +lenta, se recupera en 3 años
o Empeoramiento de síntomas 10-50% al iniciar TTO
o Puede ser irreversible en pacientes que suspenden
TTO y lo vuelven a tomar
 AASLD 2022
o La evidencia de mala adherencia a la dieta o
tratamiento incluye empeoramiento clínico, elevación
de enzimas hepáticas y aumento de la excreción de
cobre urinario; esto puede estar seguido de deterioro
hepático.
o Detener el tratamiento puede precipitar una catástrofe
clínica.
o La recurrencia de manifestaciones neurológicas
presentes en EW o el desarrollo de nuevas
 manifestaciones neurológicas puede ocurrir dentro de
pocos meses de haber detenido el tratamiento.
o Volver a tomar el tratamiento puede no rescatar a los
pacientes que desarrollan falla hepática aguda: en
estos individuos es necesario un trasplante hepático.

 Dosis
 Tolerabilidad → Dosis crecientes → iniciar con 125-250
mg/día → se aumenta 250 mg c/4-7 días
 750-1500 mg/día en 2-3 dosis
 Niños 20 mg/kg/día en 3 dosis
 1500 mg/día → rápido e irreversible deterioro neurológico
 Readministración si para TTO
 SIGNOS NEUROLÓGICOS IRREVERSIBLES
 Suplementa con piridoxina 25-50 mg/día
 Efectos adversos
 Interfiere con colágeno y tiene acciones inmunosupresoras
o Dermatopatia → altera grupos SH → entrecruzamiento
colageno
o Disminuye la acción de la lisil oxidasa → necesaria
síntesis de desmosina e isodesmosina
 30% de pacientes, ocurren en las primeras 1-3 semanas
(primeras reacciones → fiebre, rash, linfade,
neutropenia/ttombocitopenia, proteinuria)
 Si son graves → interrumpir TTO
 Empeoramiento paradójico de síntomas neurológicos
 Toxicidad de médula ósea severa → trombocitopenia grave o
aplasia total (interrumpir tto)
 Fiebre
 Cutáneas
o Rash
o Cambios progéricos (cuello, axilas)
o Elastosis perforans serpiginosa (cuello, axilas)
o Pénfigo, penfigoides
o Liquen plano
 o Estomatitis aftosa
 Linfadenopatía
 Nefrotoxicidad
 Neutropenia, trombocitopenia
 SD similar a lupus
o Hematuria
o Proteinuria
o ANA positivos
 Tardíos → raros
o Nefrotoxicidad, proteinuria (interrumpir tto)
o Miastenia gravis
o Polimiositis
o Pérdida del gusto
o Disminución de IgA
o Retinitis serosa
o SD Goodpasture
 Hipogeusia (quela metales involucrados en la percepción del
sabor)
 Siderosis hepática, anemia sideroblástica reversible,
hemosiderosis
o Piridoxina (Vit B6)
 Prescrita concomitantemente con penicilamina → evitar su déficit x
TTO
o Trientina hidrocloruro (2,2,2-tetramina)
 Trietilentetramina dihidrocloruro
 Introducida en 1969 x Dr. Walshe → alternativa a D-pen
 Mecanismo de acción
 Quelante con estructura similar a poliamina → complejo
estable Cu + 4 nitrógenos → en un anillo planar
 Aumenta excreción urinaria de Cu+
 Farmacocinética
 No se conoce mucho
 Absorción GI baja → lo poco que se absorbe se metaboliza e
inactiva
o Absorción t ½ 1,5 hr
 Se cree que la biotransformación a metabolitos es x las vías
de poliaminas en fase 2
 Excreción
o 1% trientina
o 8% acetiltrieno (trientina biotransformada) aparecen en
orina
o Cu, zinc, Fe urinario AUMENTAN en paralelo con la
cantidad de trientina excretada x orina
o T ½ excreción es 3 h
 Dosis
 900-2700 mg/día en 2-3 dosis
 900-1500 mg/día → mantenimiento
 Niños 20 mg/kg/día
  Administración, especiales
 1 hr antes o 3 hr después de la comida
 Se acepta que se tome cerca de las comidas si esto asegura
adherencia al TTO
 NO administrar con hierro → complejo tóxico con Fe
 No son estables en T° altas (climas cálidos)
 Alternativa a penicilamina si no toleran
 Eficacia
 TTO inicial eficaz incluso en enf hep avanzada
descompensada cuando se lo usa desde el inicio
 Interacciones
 Forma quelatos de hierro → complejo tóxico → no administrar
juntos
 Menos efectos adversos
 Los EA dados x D-pen desaparecen con trientina y no vuelven
a aparecer en el tto prolongado
 Empeoramiento neurológico paradójico con el inicio TTO
o Ha sido reportado PERO es menos frecuente que con
D-pen
 Anemia sideroblástica reversible → déficit de cobre, exceso
TTO
 SD similar a lupus → era tratados con penicilamina, no se
sabe x cual de los 2 fue
 Control
 Cobre en orina 24 hr → 2 días después de parar TTO
 Cobre sérico libre
o Tetratiomolibdato (TTMo)
 Forma complejos tripartita + cobre + albúmina
 Disminuye absorción GI y cobre en circulación
 Efecto anti-angiogenico → amplio efecto eliminador de cobre
 Accion rápida, da balance de cobre en SEMANAS
 Terapia experimental, aun no disponible
 Efectos adversos
 Depresión medula ósea
 Hepatotoxicidad
 Eliminación excesiva de cobre → disfunción neurologica
 Se espera que se apruebe en el futuro para TTO de CA mama
o Tratamiento en embarazo
 EW no controlada → aumenta riesgo de abortos
 Se debe mantener TTO durante el embarazo → evitar recaidas
hepáticas o neurológicas y riesgo de aborto
 Se sugiere reducir dosis de quelantes de cobre
 Si está en monoterapia con zinc pueden mantener dosis
 Se recomienda suspender lactancia materna → todos los quelantes
pasan x leche
 E-lactancia clasifica D-penicilamina y trientina dihidrcloruro
como RIESGO BAJO → no se han visto problemas en
lactantes
  Biodisponibilidad oral baja a la mitad con alimentos →
difícil que atraviese al plasma del lactante
 Reductores de absorción de cobre
o Acetato de zinc (sales de zinc)
 Induce síntesis de metalotioneina → es una proteína rica en
cisteina (quelante endógeno de metales)
 En células epiteliales intestinales → metalotioneina se une al
cobre de la dieta (+afinidad x Cu) →→ baja su absorción a
la circulación portal
 Se pierde en materia fecal con intercambio de enterocitos
 Cu también entra x saliva y secreciones gástricas → zinc
PUEDE que elimine cobre almacenado
 En hepatocitos → induce metalotioneina hepatocelular →
previene lesión x exceso cobre tóxico
 Eficacia
 Guías actuales → todos los pacientes deben recibir TTO
quelante
 Se desconoce → se cree que es menor que los quelantes
 Puede ser igual que penicilamina → es mejor tolerado
 No se recomienda como monoterapia en EW hepática →
controvertida
 Puede ser útil en EW neurológica → como primera línea
 Tipos de sales → sulfato, acetato, gluconato
 Dosis
 150 mg zinc elemental/día en 3 dosis
 Niños <50 kg → 75 mg en 3 dosis
 Administración
 30 minutos antes de las comidas → interfiere con absorción
 Interacciones
 Se desconoce interacción con quelantes, se sugiere que se
tome a diferentes horas
 Control
 Mejoría clínica, bioquímica
 Cobre urinario 24 hr → menor a 1,6 umol (100 ug)/24 hr en
TTO estable
 Cobre sérico libre (no unido a ceruloplasmina) → debe estar
bajo en tto eficaz
 Zinc en orina → control adherencia a TTO, “de vez en cuando”
 Uso en
 Pacientes jóvenes, presintomáticos
 Embarazo
 Terapia de mantenimiento en pacientes de-coppered
 Efectos adversos mínimos
 Irritación gástrica
 Efecto inmunosupresor → reduce quimiotaxis de Leu
 Elevacion de lipasa y/o amilasa → sin pancreatitis
 Deterioro neurologico RARO
 Si se usa en monoterapia desde el inicio → requiere 4-6 meses para
dar balance de Cu
  Otros tratamientos
o Vitamina E
 No hay suficiente evidencia
 Como tto adyuvante
o Amitriptilina
 Reduce apoptosis inducida x Cu en hepatocito
 No hay datos en humanos
o 4-fenilbutirato y curcumina
 Chaperonas
 Mejora expresión de proteína ATP7B
 Curcumina → antioxidante de especies reactivas de O2 → quelante
Cu
 Esta por verse en EW
 Trasplante de hígado
o Etapas avanzadas de EW, no responde al TTO
o Es el único TTO disponible en pacientes con falla hepática
o Ptes con Child Pugh A + enfermedad neurológica → trasplante ortotópico
auxiliar
 Caso pte hombre 36 años, EW neurológica → trasplante hepático
ortotópico parcial auxiliar con donante vivo → lóbulo izquierdo (del
padre)
 Hepatectomía del recipiente y del donador del lóbulo izquierdo → se
trasplantó el lóbulo izquierdo del donador en el lado izquierdo del
recipiente

 Tasa de peso injerto-donador fue 1%
 Postrasplante → ceruloplasmina día 15 fue 14 mg/dL y día 30 fue 19
mg/dL
 Perfil hepático normal al mes
 US doppler→ flujo vascular normal al hígado nativo y al injerto
 Síntomas neurológicos → reducen progresivamente

o Pasa con DG tardío, poca adherencia al TTO → daño hepático irreversible
 Metanobactina
o Alternativa en estudios de ratones
o Péptido bacteriano → se une a cobre → mejora almacenamiento en
mitocondrias → recupera morfología mitocondrial
 Terapia génica
o ATP7B medida x virus adenoasociado añadidos a hepatocitos → modelo
murino → EFECTIVOS
o Transducción de 20% de hepatocitos → logro homeostasis del cobre
 Tratamientos futuros
o Terapia génica viral → correción de errores de alelos mutantes
o Screening en recién nacidos → mejorar DG

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
PAPERS
Trientine tetrahydrochloride for the treatment of patients with Wilson Disease
(Orphalan)
  Después de 24 semanas, el NCC sérico fue mayor en el grupo TETA4; diferencia
media estimada (IC del 95 %) en el NCC sérico de -9,2 (-24,4, 6,0) mcg/L, con el
límite inferior del IC del 95 % excluyendo el margen de NI predefinido de -50 mcg/L.
En la aleatorización, la UCE media (DE) fue comparable [DPA 516 (262) frente a
TETA4 547 (299) mcg/24 h]. Después de 24 semanas, la UCE fue menor con
TETA4; diferencia media (IC 95%) estimada de 236 (111, 361) mcg/24 h (p=
0,0004), sin la correspondiente elevación en las pruebas de función hepática o
cambio en el estado clínico. En ambos grupos, la mediana de la dosis al final del
estudio fue de 900 mg y la UWRDS no se modificó. Hubo 5 SAE en el grupo DPA;
no se informó ninguno para TETA4. Todos los EA (al menos 1 EA informado; 63 %
DPA, 54 % TETA4) se resolvieron y fueron de naturaleza leve a moderada.

The use of trientine in preventing the effects of interrupting penicilamine therapy in

Wilson’s disease

 Uso de penicilamina diaria de por vida → previene sintomas en asintomaticos y

mejora la calidad de vida de ptes
 Estudio sobre consecuencias clínicas de DESCONTINUAR la penicilamina (2 grupos
con EW)
 Pacientes
o G1 → 11 ptes dejan de tomar por cuenta propia
 8 mueren → 6 x falla hepática rápidamente progresiva (hep fulmi)
 Sobrevida de 2.6 años sin TTO
o G2 → 13 pacientes tienen reaccion adversa severa al fco y reemplazan x
trientina (trietilentetramina dihidrocloruro)
 Reacciones adversas a penicilamina
 Lesiones penfigoideas en vagina, boca, piel
 Proteinuria, nefrosis
 Edema periférico, hipoalbuminemia, proteinuria elevada,
episodio psicótico
 Trombocitopenia, neutropenia
 Elastosis
 Lupus
 Todos sobrevivieron
o G3 → 320 pacientes que siguen tomando penicilamina
  44 mueren → 28 se sabe x falla hepática, enf. Neurológica,
complicaciones insuf. Hepática (sangrado variceal), reaccion toxica a
penicilamina (SD Goodpasture y SD nefrótico)
 Tasa de muerte atribuible a EW 9,3% → se cree que es xq el TTO se
instrauro cuando la enfermedad hepatica o neurologica ya era
irreversible (tarde)
 DG → ceruloplasmina baja <20 mg/dL + anillos de Kayser-Fleischer y/o exceso de
cobre hepático (>250 ug/gr Cu hepático)
 FDA aprobó la trientina en 1985 para ptes intolerantes a la penicilamina→ en 1969
fue introducida como quelante de Cu
 Hay otros agentes que se usan → zinc, tetratiomolibdato
Treatment of Wilson’s disease with trientine

 Trientina → NO es teratogeno, no influye sobre esterilidad, abortos ni anormalidades

fetales
 Penicilamina → TTO elección en EW → etapa presintomatica, hepatica o
neurologica
 10% pacientes tiene intolerancia inmunológica a la penicilamina
o Nefritis por inmunocomplejos
o Lupus
o Anemia hemolítica
o SD Goodpasture (similar)
o Toxicidad química directa → deficit de piridoxina
o Dermatopatías → acción sobre la formación de colágeno y tejido elástico
o Trombocitopenia, leucopenia
 Métodos
o Cobre urinario y serico
o Niveles de ceruloplasmina serica x metodo de Broman
 Pacientes (20)
o GA → intolerancia inmediata al iniciar penicilamina
o GB → TTO penicilamina inconstante x 1 año x intolerancia
 Todos tenian deficit neurologico considerable
 Trombocitopenia y equimosis, epidermolisis bullosa
o GC → intolerancia tardia luego de haber respondido bien al TTO
 Se vio que + mujeres tenian anemia → se corrigio con suplementación de hierro
 A pesar del cambio a trientina, existen aún pacientes con LUPUS y con elastosis
perforans
 Beneficios trientina
o Se evidencio que trientina tiene la misma eficacia que penicilamina →
reversion de lesiones neurologicas EW
o Ambas mejoran lesiones en ganglios basales
o Remision rapida en crisis hepato-hemoliticas
o Ptes presintomaticos se mantuvieron asi
o Misma respuesta bioquimica que penicilamina
o FCO efectivo para TTO y mantenimiento de EW en cualquier etapa
o Trien tiene mayor en efecto (mayor habilidad para movilizar cobre) en
pacientes nunca tratados que en los que ya recibían penicilamina
  Tener en cuenta que varían dosis en las cuales la penicilamina causo EA → forzo al
cambio de TTO
Arnon 2007. Wilson Disease in Children: Serum Aminotransferasa and Urinary Copper
on Triethylene Tetramine Dihydrochloride (Trientine) Tretament

 Tipos de TTO para EW

o Penicilamina, trientina, sales de zinc (bloquean absorción enteral de cobre),
trasplante de hígado (curativo, salva vidas)
 Parámetros para evaluar respuesta clínica y bioquímica → ALT y AST séricas
 109 ptes en TTO con zinc o penicilamina
 DG
o Antecedentes familiares +
o Baja ceruloplasmina sérica <0,2 g/L
o Cobre hepático elevado (>250 ug/g peso seco)
o Anillos de Kayser-Fleischer +
o Aumento de excrecion cobre en orina 24 hr > 1 umol/24 hr (63.5 ug/24hr)
o Aumento de excrecion cobre en orina 24 hr luego de dar 1 gr de penicilamina
(>25 umol/24 hr o 1590 ug/24 hr)
o Coombs negativo para anemia hemolítica
 Esquema de tratamiento
o Trientina (250-500 mg BID o 20 mg/kg/día) en pacientes pediatricos con
enfermedad hepática x EW → a los 4-8 meses de uso → se alcanza la
quelación del cobre
o Se añade acetato de zinc (25-50 mg BID o 1-2 mg/kg/día) (terapia
combinada) x 12-15 meses → normalizan niveles de funcion hepatica y
bajan niveles de cupruria
 Tomaban con 1 hora de diferencia para que el Zinc no quele la
trientina
o Monoterapia con Zinc → mantenimiento
 Laboratorio
o Sirven para diagnóstico y monitoreo de la enfermedad
o Cobre en orina de 24 horas → Medición de quelación del cobre
 Se eleva al 1-2 meses de iniciado TTO con trientina → luego baja
 Adecuado si está encima del límite superior 50- <200 ug/24 hr
 Si reciben solo zinc debe ser <100 ug/d
o Niveles de Zinc → medir adherencia a TTO
 Objetivo TTO → normalizar niveles de aminotransf y de cupruria, mejorar estatus
clínico
 Adherencia
o HC, niveles AST y ALT, niveles en orina de zinc y cobre
o Mala adherencia → causa mas frecuente de aumento de transaminasas
o Sospecha si baja cupruria a niveles normales en ptes de trientina o aumenta
en los de zinc monoterapia
o Disminución de zinc en orina a <2 mg
o 10-20% tienen mala o intermitente adherencia, terminan en falla hepática
fulminante
o Mala adherencia puede requierir reiniciar TTO quelante e iniciar controles
mensuales de nuevo → hasta mejorar perfil bioquimico
 Resultados
o Pacientes mejoraron perfil hepático → niveles AST, ALT
o En pacientes con disfunción hepática → mejora INR y niveles de albúmina
→ 3-6 meses de TTO quelante
o Cupruria → esta aumentada al inicio, pico con TTO quelante y luego baja
pero por encima de nivel normal
 Efectos adversos
o Solo 1 pte → elevacion aminotransf x TTO con trientina → se paso a TTO
Zinc TID → probable toxicidad hepática
 Discusión
o Estudios penicilamina
 Efectos adversos → potencial toxico severo, reacciones
hipersensibilidad, supresion de MO, enf. Autoinmunes
 Merle → deterioro neurológico, pancitopenia, neurotoxicidad,
polineuropatía, neuritis óptica, polimiositis
 Lorio → 13% pediatricos descontinuaron penicilamina x EA
o Niveles aminotrans →
 Mejor indicador de eficacia TTO que signos fatiga, dolor abdominal,
hepatomegalia
 Existe un leve aumento a largo plazo de ALT → no está
relacionado con empeoramiento de enf. Renal o desarrollo de
otros síntomas relacionado con EW
 Control
o BH completa, enzimas hepáticas, TP, albúmina, bilirrubinas, niveles de cobre
en orina de 24 hr, niveles de zinc en orina de 24 hr
o Primeros 6 meses → mensual
o 6-12 meses → cada 2 meses
o > 12 meses → cada 3 meses
Triethylene tetramine dihydrochloride (trientine) in children with Wilson disease:
experience at King’s College Hospital and review of the literature

 Presentacion clinica de EW
o Falla hepatica aguda, enfermedad hepatica crónica, ictericia, dolor abdominal
recurrente, fiebre, vomito, anorexia, temblor, diarrea, hepatoesplenomealia,
ascitis, purpura, sintomas neurologicos y psiquiatricos.
 Efectos adversos de penicilamina → hematuria, supresion de medula osea,
neutropenia, proteinuria, dolor musculoesquelético, rash, nausea, daño renal.
 Se evaluo eficacia de trientina basado en funcion hepatica (FE) y clinica
o FE se normalizo en la mayoria
o No mejoro sintomas en niños que ya tenian presentacion neurologica o
psiquiatrica → se cree que los sintomas no mejoran con NINGUN tipo de
terapia quelante
o Uno requirio trasplante x mala adherencia
 EA de penicilamina reportados en conversion a trientina
o Urticaria/rash/problemas dermatológicos
o Elastosis perforans serpiginosa
o Aftas y dolor orofaringeo
o Nefritis, nefrosis, nefrotoxicidad
o Proteinuria
o Neutropenia
o Dolor musculoesquelético
o artritis
 o Nausea
o Trombocitopenia
o ANA positivos
o LES
o VSG elevada
o Empeoramiento neurologico
o Miscelaneos → fiebre, hematuria, lupus, ulceras bucales

FDA CUVRIOR

 Indicaciones
o Quelante de cobre → tratamiento de pacientes ADULTOS con enfermedad
de Wilson ESTABLE → que ya estén libres de cobre (de-coppered) y sean
tolerantes a la penicilamina
 Dosis y administración
o Dosis recomendada
 Inicial 300 mg hasta 3 000 mg vía oral en 2 dosis
 NO mas de 3 gramos/ día
 Tabla 2 → Si hay que dividir el # tabletas y no es igual → el mayor #
se debe tomar en la primera dosis del día
o Instrucciones de administración IMPORTANTES
 Ayunas
 1 hora antes de las comidas
 2 horas después de comer
 1 hora de diferencia con cualquier comida o leche
 NO masticar ni disolver ni aplastar → maximo dividir en 2
 Si no puede tragar → no se usa cuvrior
 NO guardar mitades si ya abrio el blister para tomar luego
 Tabla 1 → como pasar de penicilamina a Cuvrior
 Se ajusta dosis según respuesta clínica y laboratorio
  Descontinuar penicilamina antes de iniciar TTO
 NO usar concomitantemente con otros minerales → Hierro, Zinc,
Calcio, Magnesio
 Suplementos de hierro → 2 horas de diferencia (antes o
después)
 Otros supl → 1 hora antes o 2 horas después
 Tomar 1 hora de diferencia de otros medicamentos orales
 NO sacar del blister
o Cambio de CUVRIOR a otros productos de trientina
 No se puede sustituir en dosis de mg a mg con otros fcos
 Una cápsula de hidrocloruro de trientina tiene →167 mg de base de
trientina
 CUVRIOR tiene 150 mg de base de trientina
o Monitoreo clínico y laboratorio
 Se hace al iniciar tto, en 3 meses, y cada 6 meses
 Examen clínico
 Cobre sérico libre (NCC)
 Cobre en orina 24 hr (UCE) → c/6-12 meses
 Forma farmacéutica y fortalezas
o Tabletas de 300 mg de tetrahidrocloruro de trientina → equivale a 150 mg de
base de trientina
o Oblonga, amarilla, tiene impreso OL75 en cada lado con tinta negra
o Cada cartón → 9 cartones pequeños c/uno con 1 blister → 8 tabletas
o Total 72 tabletas en cada caja
 Contraindicaciones
o Hipersensibilidad a la trientina o a algún excipiente
 Precauciones y advertencias
o Potencial empeoramiento clínico
 Al iniciar TTO puede empeorar clínica (+ neurológica)
 Se debe a la movilización de depósitos de Cobre
 Se ajusta dosis o quitar TTO
o Déficit de cobre
 Monitoreo continuo + si la demanda de Cu aumenta → embarazo
o Déficit de hierro
  + en mujeres menstruantes o embarazo
 Puede ser por dieta recomendada para EW baja en Cu
 Se suplementa con Fe → 2 horas aparte
o Reacciones de hipersensibilidad
 Rash 12%
 Se debe considerar si se sigue usando o no
 Reacciones adversas
o Comunes
 Estudio de 6 meses de pacientes que pasaron de otro TTO a Cuvrior
y los otros siguieron con penicilamina
 Anemia 4% con Cuvrior
 Lupus (LES)
o Postmarketing
 Se desconoce la frecuencia de EA xq se reporta voluntariamente,
poblacion de N desconocido
 GI → colitis
 Muscu-tej conectivo → espasmo muscular, rabdomiolisis
 SN → distonia, miastenia gravis

 Interacciones farmacológicas
o Suplementos minerales
 Puede quelar otro cationes minerales en suplementos minerales
 Otros minerales pueden DISMINUIR la absorción de Cuvrior → no
usar concomitantemente
o Otros fcos orales
 Tomar con 1 hora de diferencia
 Uso en poblaciones específicas
o Embarazo
 NO asociado a anomalías fetales u otros problemas maternos o
fetales
 Si no se trata EW o se descontinua en embarazo
 Riesgo de que condición clínica empeore (neurológico,
hepático)
 Aumenta el riesgo de abortos en ptes sintomáticas
 Depósito excesivo de Cu en placenta y en hígado fetal →
impacto en feto
 Raro → descompensación y falla hepática
  Monitorizar niveles de cobre durante gestación → deficit de Cu → EA
en feto
 Uso de la dosis mínima efectiva recomendada
 Puede quelar calcio y hierro → monitorizar niveles
o Lactancia
 Datos inconsistentes sobre excrecion de trientina en leche materna
 No se han reportado EA en infantes que tomaron leche materna en
pacientes que recibían trientina
 No hay datos sobre efecto → producción de leche materna
o Pediátrico
 No se ha establecido seguridad en niños
o Geriátrico
 Se debe usar dosis mas bajas del rango al iniciar TTO → mayor
incidencia de enf/disfunción renal, hepática o cardiaca
 Se desconoce si asctuan diferente que en ptes mas jovenes
 Sobredosis
o Sobredosis de 60 g (80 gr de Cuvrior) → nausea, mareo, vomito, AKIN leve
1, hipofosfatemia leve, zinc sérico bajo, cobre sérico bajo
o Se recupera con hidratación IV y medidas de soporte
o No hay antidoto
o Uso crónico de dosis excesivas → anemia sideroblástica
 Descripción del fármaco
o Tetrahidrocloruro de trientina → es una sal de trientina
o Quelante de cobre
o Se administran vía oral
o 300 mg de Cuvrior → equivale a 150 mg trientina
o Tabletas incluyen ingredientes inactivos
 Óxido férrico amarillo
 Monocaprilocaprato de glicerilo (Tipo 1)
 Alcohol polivinílico
 Talco purificado
 Lauril sulfato de sodio
 Dióxido de titanio

 Farmacología clínica
o Mecanismo de acción
 Trientina → quelante de cobre → elimina el cobre absorbido por el
cuerpo
 Quela cobre en el tracto intestinal → baja absorción
 Forma complejo estable → elimina por orina
o Farmacodinamia
  Cobre no-ceruloplásmico sérico (NCC) → se mantuvo igual que los
pacientes con penicilamina
 Cobre en orina 24 hr (UCE) → disminuye con el tiempo en pacientes
que usan Cuvrior
o Farmacocinética
 Absorción
 Absorción es baja y variable en ptes con EW (EMA)
 Perfil farmacocinético se evaluó con dosis única en ayunas de
1500 mg
 El Tmax (tiempo medio para alcanzar el pico de
concentración) → 1.25 a 2 horas
 Cmax (desviaciones estándar promedio) de concentraciones
plasmáticas máximas
o Al dar 900 mg Cuvrior → 2030 +/- 981 ng/mL
o Al dar 1500 mg Cuvrior → 3430 +/- 1480 ng/mL
 Exposición sistémica trientina (AUC) → aumenta
exponencialmente
 Eliminación
 Via media (t ½) es de 13.8 a 16.5 horas
 Metabolismo
o Trientina → se acetila en 2 metabolitos activos
 N (1)-acetiltrietilentetramina (MAT)
 N (1), N (10)- diacetiltrietilentetramina (DAT)
 Excreción → renal
 Toxicología
o Carcinogénesis
 No se han realizado estudios de carcinogenesis oral
o Mutagénesis
 Positivo
 Ensayo de mutación bacterial reversa (Ames)
 Ensayo in vitro de síntesis de DNA no programado en
hepatocitos de rata
 Ensayo de intercambio de cromátidas hermanas en células de
ovarios de hamster chinos
 Negativo
 Ensayo de mutación génica HGPRT en celulas de ovarios de
hamster chinos
 Ensayo micronucleos de raton in vivo
o Infertilidad
 No se han realizado estudios
o Toxicología/ Farmacología en animales
 Toxicidad pulmonar en ratas → es dosis dependiente, afecta a ambos
sexos
 Lesiones pulmonares irreversibles → fibrosis alveolar, hiperplasia
bronquiolar/epitelizacion de la pared alveolar, neumonitis intersticial
focal crónica, hemorragia alveolar, necrosis/hiperplasia regenerativa
de bronquiolos terminales.
 Inflamacion intersticial, infiltrados alveolares histiociticos → dosis
cercana a la maxima
  No se sabe si es por deplecion de cobre o x otra actividad del fco
 Perros → sintomas neurológicos / musculoesqueléticos (marcha
espastica anormal, uso limitado de extremidades, baja actividad,
temblor corporal) → con 5,5 veces la exposicion estimada en
humanos a la dosis max recomendada (AUC)
 Estudios clínicos
o Efectividad de Cuvrior x estudio fase 3 → adultos con EW estable ya de-
coppered y tolerantes a la penicilamina
o Seguridad y efectividad → apoyada x estudios previos de penicilamina
o Para calcular en los estudios dosis de Cuvrior se calculó con el equivalente
de penicilamina que recibían en mg o se redondeo
o Ajustes de dosis según respuesta clínica

 Manejo/almacenamiento/supply
o Son oblongas, amarillas, ranuradas, impreso un OL75 en cada lado
o Carton → 9 cartones con un blister, resistente a niños → 8 tabletas
o Total 72 tabletas en c/caja
o Guardar a T° entre 20-25 °C → máx 15-30 °C

EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMA) / NUEVA ZELANDA - CUPRIOR

 Indicaciones
o EW en niños >5 años, adolescentes y adultos NO TOLERANTES a
penicilamina
 Posología
o Iniciar con dosis mas baja → sube según respuesta clínica
o Adultos
 450 – 975 mg QD (3 – 6 ½ tabletas) → fraccionado 2-4 dosis
o Pediátrico
 Niños < 5 años → no se ha establecido seguridad ni eficacia
 Se calcula x peso → se adapta según respuesta clínica
 >5-18 años → 225-600 mg QD (1 ½ - 4 tabletas) → fraccionado 2-4
dosis
o NO necesita ajuste de dosis → adultos mayores, insuficiencia renal
 Administracion → igual FDA
 Vigilancia
o Cobre libre sérico → + fiable → debe estar 100-150 mcg/L
 Sodio
o Tiene 1 mmol de sodio → “exento de sodio”
 Interacciones
o NO hay estudios de interacciones con fcos ni con alimentos
o Mismas indicaciones sobre interacciones con Fe+, leche, etc
o Se sugiere espaciar administración si toma antiácidos de calcio o magnesio
 Fertilidad, embarazo, lactancia
o Estudios en animales → toxicidad para reproducción → sugestivo de déficit
de cobre inducida x trientina
o Ver riesgo/beneficio en embarazo
o Ajuste de dosis → evitar déficit de cobre en feto → crecimiento y desarrollo
mental
o Vigilar niveles de cobre sérico en RN
o No se sabe efecto sobre fertilidad
o Riesgo/beneficio de lactancia materna
 Capacidad de conducir y operar maquinaria OK
 Reacciones adversas
o Náusea → + frecuente
o Anemia ferropénica grave, anemia sideroblástica reversible
o Colitis grave

 Sobredosis
o 20 g → no paso nada
o 40 g → nausea y vomito autolimitado
o No hay antídoto
 Farmacocinética
o Absorción
 Oral baja y variable en EW
 Se evaluó con dosis 450, 600 y 750 mg trientina en hombres y
mujeres sanos
 Mediana de concentración máxima alcanzada → 1,25-2 horas
o Distribución→ se desconoce
o Biotransformación
 Metabolitos activos
 MAT → participa en actividad clínica de Cuprior
 DAT
o Eliminación
 Se excretan rápidamente x ORINA
 Excreción fecal de trientina no absorbida
o Linealidad
  Exposiciones plasmáticas son lineales con dosis orales de trientina
 Datos preclínicos sobre seguridad
o Toxicidad x dosis repetidas
 Igual que FDA de ratones y perros
 NOAEL (Abreviatura de «no observed adverse effect level» (nivel sin
efecto adverso observado)), mayor concentración o cantidad de una
sustancia en la que no se producen efectos adversos detectables en
una población expuesta.
 Ratones → NOAEL 92 mg/kg/día en los machos y en 99
mg/kg/día en las hembras
 Perros que recibieron dosis orales de trientina de hasta 300
mg/kg/día → NOAEL se estableció en 50 mg/kg/día
 Tolerancia local
o Propiedades irritantes y sensibilizantes
o Resultados positivos para potencial de sensibilización
 Periodo de validez
o 30 meses