ESPECIAL

Pandemias
CLAVES PARA LA
PREVENCIÓN
ESPECIAL

PRESENTACIÓN

«La pregunta no es si ocurrirá, sino cuándo. Con toda seguridad, antes o después h­ abremos
de librar una nueva batalla contra otra pandemia. Esta es una llamada a las armas que
debería reunir a todo el mundo de la investigación y a la sociedad civil.»

Con estas palabras concluía Alessandro Vespigani, experto mundial en modelización

matemática de epidemias, un artículo publicado en Investigación y Ciencia en 2018.
A un riesgo que ha existido siempre (las pandemias han sido recurrentes a lo largo
de toda la historia de la humanidad) se suman hoy las vías de propagación de
­patógenos propias un mundo globalizado e hiperconectado. Mucho antes de
que ­estallara la actual crisis provocada por el SARS-CoV-2, el virus causante de la
­COVID-19, los científicos ya venían advirtiendo del peligro de una futura pandemia
y habían propuesto todo tipo de medidas para prevenirla. Descubre en este monográ-
fico digital los conocimientos y estrategias que han permitido avanzar en este campo.
¿Cuál es el origen y la evolución de los virus pandémicos? ¿Qué podemos aprender
del mortífero virus de la gripe de 1918? ¿Qué debe guiar el desarrollo de vacunas y
nuevos antivíricos? ¿Cómo han cambiado los patrones de contagio en las sociedades
modernas? ¿En qué consisten las redes de vigilancia de flujos víricos? Sumados a los
de la virología y la epidemiología, los avances en otras disciplinas como la teoría de
redes, la genómica computacional y la ciencia de datos resultarán claves para salir
de esta crisis y protegernos de futuras amenazas.
 Pandemias
Claves para la prevención
CONTENIDO

VIROLOGÍA POLÍTICA CIENTÍFICA

El virus de la gripe de 1918 Palos en las ruedas

Jeffery K. Taubenberger, Ann H. Reid y Thomas G. Fanning Adolfo García Sastre
Investigación y Ciencia, marzo 2005 Investigación y Ciencia, abril 2012

SALUD PÚBLICA VIRUS EMERGENTES

Preparados para una pandemia La nueva amenaza de los poxvirus

W. Wayt Gibbs y Christine Soares Sonia Shah
Investigación y Ciencia, enero 2006 Investigación y Ciencia, mayo 2013

VIRUS EMERGENTES MODELOS MATEMÁTICOS

Prevención de pandemias Modelos de propagación

Nathan Wolfe de enfermedades
Investigación y Ciencia, junio 2009
Joan Saldaña
Investigación y Ciencia, octubre 2013
VIRUS EMERGENTES

Fábricas de gripe SALUD PÚBLICA

Helen Branswell La necesidad de una vacuna
Investigación y Ciencia, marzo 2011
universal contra la gripe
Catharine I. Paules y Anthony S. Fauci
MODELOS MATEMÁTICOS Investigación y Ciencia, junio 2018
Evolución vírica en la era genómica
Raúl Rabadán EPIDEMIOLOGÍA COMPUTACIONAL
Investigación y Ciencia, abril 2012
Prever la próxima pandemia
Alessandro Vespignani
VIROLOGÍA Investigación y Ciencia, julio 2018
A la espera de la explosión INCLUYE EL ARTÍCULO

Fred Guterl
La desigualdad de las vacunas
Investigación y Ciencia, agosto 2012 Lee Riley

EDITA
Prensa Científica, S.A.
Muntaner, 339 pral. 1a, 08021 Barcelona (España)
precisa@investigacionyciencia.es
www.investigacionyciencia.es
Copyright © Prensa Científica, S.A. y Scientific American, una división de Nature America, Inc.
ESPECIAL n.o 46 ISSN: 2385-5657
En portada: Getty Images/MicroStockHub/iStock | Página anterior: Getty Images/4X-image/iStock
 VIROLOGÍA

de 1918
El virus
de la gripe

GEORGE RETSECK (virus); CORBIS (hospital)

 Se ha conseguido resucitar a la cepa más mortífera
del virus de la gripe de toda la historia.
¿Puede revelar el virus de 1918 cómo mató a millones
de personas y dónde pueden ocultarse otros similares?
Jeffery K. Taubenberger, Ann H. Reid y Thomas G. Fanning

ENFERMOS CON GRIPEen el Hospital de Campaña n.o 45

del ejército de los Estados Unidos en la localidad francesa de Aix-les-
Bains, en 1918. La gripe mató a 43.000 soldados norteamericanos
movilizados durante la Primera Guerra Mundial. Esa cifra representaba
casi el 40 por ciento de las bajas militares estadounidenses.
E
l 7 de septiembre de 1918, en los momentos más críticos de la Primera
Guerra Mundial, un soldado de un campo de entrenamiento situado a
las afueras de Boston cayó enfermo con fiebre elevada. Los médicos le
diagnosticaron una meningitis, pero cambiaron de opinión al día si-
guiente, cuando una docena de soldados fueron hospitalizados con sín-
tomas respiratorios. El día 16 se declararon 36 nuevos casos de aquella
enfermedad desconocida. Sorprendentemente, el 23 de septiembre se
habían declarado 12.604 casos en un campamento de 45.000 soldados. Al final del brote,
una tercera parte de la población del campo había enfermado de esta grave dolencia y, de
ellos, casi 800 murieron. A menudo, los soldados fallecidos presentaban una coloración
azulada de la piel y, antes de morir por asfixia, padecieron terribles sufrimientos. Muchos
fallecieron apenas 48 horas después de presentar los primeros síntomas; en la autopsia
sus pulmones aparecieron repletos de líquido o sangre.

El conjunto de síntomas no guardaba relación con ninguna
enfermedad conocida. William Henry Welch, reputado patólogo
de la época, supuso que «debe ser alguna nueva clase de infec-
ción o plaga». La enfermedad no era una plaga ni ningún agente
nuevo: se trataba de la gripe. Aquella cepa del virus de la gripe,
especialmente virulenta e infecciosa, mató a unos 40 millones
de personas en todo el mundo entre 1918 y 1919.
El brote de gripe más mortífero de la historia moderna des-
apareció con la misma celeridad con que se presentó. Durante
largo tiempo se creyó que su agente causal se había perdido. Nadie
conservó muestras del patógeno para estudios posteriores, pues
no se supo que era un virus hasta los años treinta. Pero gracias a
la previsión del Museo Médico del Ejército de los Estados Unidos,
a la perseverancia del patólogo Johan Hultin y a los avances del
análisis genético de muestras antiguas de tejido, se consiguió
recuperar partes del virus de 1918 y estudiar sus características.
Ahora, después de más de 80 años de la terrible catástrofe de
1918-1919, las muestras de tejido recogidas de víctimas arrojan
luz sobre la naturaleza de esa cepa pandémica y sobre la actividad
de los virus de la gripe en general.
Pero no es la mera curiosidad histórica lo que motiva la
investigación. Los virus de la gripe evolucionan sin cesar. Nue-
vas cepas atacan una y otra vez a la población. Desde 1918, se
han desarrollado cepas pandémicas del virus de la gripe en dos
ocasiones: en 1957 y en 1968. Asimismo, cepas que acostumbran
infectar solo animales, han atacado de vez en cuando al hombre;
recuérdese el reciente brote de gripe aviar en Asia. Nos hemos
propuesto un doble objetivo; primero, descubrir en virtud de
qué el virus de 1918 adquirió tal virulencia, lo que nos permitiría
desarrollar tratamientos y medidas preventivas antigripales;
segundo, establecer el origen de los virus pandémicos, para iden-
tificar posibles fuentes de futuras cepas pandémicas.
LA CAZA DEL VIRUS 1918
En muchos aspectos, la pandemia de gripe de 1918 fue similar a
otras anteriores y posteriores a ella. Cuando aparece una cepa
nueva del virus de la gripe con la que el sistema inmunitario de
la mayoría de la gente no ha tenido contacto, lo más probable
es que se propague un brote de la enfermedad. Sin embargo,
un halo de misterio rodeó durante largo tiempo a determinadas
características de la pandemia de 1918.
Resultaron singulares su comienzo y su final. El brote cruzó
Europa y Norteamérica y alcanzó lugares remotos (tierras vírge-
nes de Alaska y las islas del Pacífico). Cuando se extinguió, una
tercera parte de la población mundial había padecido la infección.
Destacó, asimismo, la gravedad de la enfermedad, con tasas de
mortalidad entre el 2,5 y el 5 por ciento, más de cincuenta veces
la mortalidad producida por otras epidemias de gripe.
En el otoño de 1918, Europa entera llamaba a la enfermedad
la gripe «española», quizá porque España, neutral en el conflicto,
no impuso la censura de guerra para las noticias sobre la epide-
mia prevalente en los países combatientes. Con tal denomina-
ción se quedó para la historia, por más que el primer brote, la
ola de primavera de la epidemia, se originara, al parecer, en los
cuarteles militares estadounidenses en marzo de 1918. El segun-
do brote, la ola principal de la pandemia global, tuvo lugar de
septiembre a noviembre de ese mismo año. Hubo, en numerosas
zonas, una tercera ola, muy grave, a principios de 1919.
Aún no se habían descubierto los antibióticos. En su mayoría,
la gente que murió durante la pandemia lo hizo por neumonía
causada por bacterias oportunistas que infectaron a quienes la
gripe había ya debilitado. Sin embargo, una parte de los afectados
por la epidemia murieron apenas unos días después de que se
les manifestaran los síntomas de la enfermedad, víctimas de una
neumonía vírica más grave, originada por la misma gripe, que dejó

EN SÍNTESIS

La pandemia de gripeque asoló el
planeta entre 1918 y 1919 tuvo un
carácter excepcional por el ingente
número de víctimas, sobre todo jó-
venes, que sucumbieron ante un vi-
rus de la gripe de letalidad insólita.
Durante largo tiempopermaneció en-
vuelta en el misterio la razón de tamaña
virulencia. Hasta que los autores desarro-
llaron técnicas que permitieron recuperar
genes del virus 1918 a partir de tejidos
conservados de víctimas de la pandemia.
El análisis de estos genesy de las proteínas Seguimos sin conocerel
que codifican ha revelado algunas caracterís- origen del virus pandémi-
ticas del virus que suprimirían las defensas in- co. Los autores rechazan
munitarias y, a un mismo tiempo, instarían una que procediera de los hués-
violenta respuesta inmunitaria en las víctimas, pedes aviares y mamíferos
lo que contribuiría a su elevada mortalidad. conocidos.
 sus pulmones completamente encharcados de
sangre o líquido. Además, la mayoría de los
fallecidos eran adultos jóvenes de entre 15 y 35
años, un grupo poblacional que rara vez muere
de gripe. Llama la atención que los menores de
65 años representaron más del 99 por ciento
de todas las muertes por gripe supernumera-
rias (las que se encuentran por encima de la
tasa anual normal), entre 1918 y 1919.
Los primeros pasos para comprender la
causa de la pandemia de 1918 y sus caracterís-
ticas excepcionales comenzaron apenas llegó
a su fin, pero el virus culpable permaneció
oculto durante casi ocho décadas. En 1951,
investigadores de la Universidad de Iowa,
entre los que se encontraba Johan Hulting,
un estudiante de doctorado recién llegado
de Suecia, viajaron a la lejana península de
Seward, en Alaska, en busca de la cepa de
1918. En noviembre de 1918, la epidemia se
extendió durante cinco días por una aldea de
pescadores inuit. En la localidad, conocida
hoy por Brevig Mission, ocasionó la muerte
a 72 personas, alrededor del 85 por ciento de
la población adulta. Puesto que sus cuerpos ENFERMERAS DE LA CRUZ ROJAtransportan a un enfermo de gripe en 1918 en St. Louis. El
fueron enterrados en el permafrost, espera- personal sanitario, los policías y la gente de la calle, aterrorizados, llevaban mascarillas para
ban los expedicionarios de 1951 encontrar el protegerse del virus que asolaba el país. Aproximadamente la tercera parte de la población
virus de 1918 conservado en los pulmones de estadounidense resultó infectada durante la pandemia y murieron 675.000 personas.
las víctimas. Mas, para su infortunio, fraca-
saron todos los intentos por cultivar virus de
la gripe vivos a partir de las muestras recogidas. jidos «fijados» hace 80 años. Tras un año duro de resultados
En 1995, otro grupo buscó el virus de 1918 en otra fuente de negativos, hallamos la primera muestra positiva del virus de la
tejidos: las muestras de autopsias archivadas que se conservan gripe en 1996, en el pulmón de un soldado muerto en septiem-
en el Instituto de Patología del Ejército (AFIP) en Washington bre de 1918 en Fuerte Jackson, Carolina del Sur. Determinamos
D.C. Durante varios años, habíamos adquirido experiencia en la secuencia de nucleótidos en pequeños fragmentos de cinco
extraer, con fines diagnósticos, material genético vírico frágil genes del virus procedentes de esta muestra.
procedente de tejidos dañados o en estado de putrefacción. Un Con el fin de comprobar si la secuencia pertenecía al virus
año antes, en 1994, pusimos nuestra técnica novedosa al servicio letal de 1918, buscamos más casos positivos. Identificamos otro
de un patólogo de mamíferos marinos del AFIP, que investigaba en 1997; se trataba de un soldado fallecido en septiembre de
una mortandad de delfines atribuida a la marea roja. Aunque las 1918, en el campamento militar de Upton, Nueva York. Esta
muestras disponibles de tejido de los delfines estaban muy dete- segun­da muestra nos permitía confirmar las secuencias génicas
rioradas, extrajimos ARN en cuantía suficiente para identificar que teníamos, pero la pequeña cantidad de tejido disponible de
un virus inédito, similar al que origina el moquillo del perro, y estas autopsias nos hacía temer que nunca lograríamos generar
que resultó ser el verdadero culpable de la muerte de los delfines. la secuencia vírica completa.
No tardamos en plantearnos la posibilidad de aplicar nuestro La solución del problema nos vino en 1997, de forma ines-
método a la resolución de otros misterios médicos irresueltos. perada. Johan Hultin, un patólogo retirado de 73 años de edad,
El AFIP, sucesor del Museo Médi­co del Ejército fundado en había leído nuestros resultados iniciales. Se ofreció a volver a
1862, ha crecido en paralelo a la especialidad médica de patolo- Brevig Mission e intentar nuevas exhumaciones de víctimas de
gía. Su colección actual consta de tres millones de muestras. Cuan- la gripe de 1918 enterradas en permafrost. Cuarenta y seis años
do comprobamos que incluía muestras de autopsias de víctimas después de su primer intento, con el permiso de las autoridades
de la epidemia de gripe de 1918, decidimos ir tras el virus de la de Brevig Mission, obtuvo biopsias de pulmones congelados
pandemia. En nuestro estudio inicial examinamos 78 muestras de procedentes de cuatro víctimas de la gripe. En una de estas
tejido de víctimas fallecidas en la ola del otoño de 1918; nos cen- muestras, perteneciente a una mujer de edad desconocida, en-
tramos en las que denunciaban alteraciones pulmonares graves, contramos ARN del virus de la gripe, que proporcionó la clave
característico de personas que fallecieron al poco de contraer la para secuenciar el genoma completo del virus de 1918.
MUSEO AMERICANO DE LA CRUZ ROJA

enfermedad. Aunque el virus de la gripe desaparece de los pul- Más recientemente, nuestro grupo, en colaboración con co-
mones apenas unos días después de la infección, tales víctimas legas británicos, ha estudiado muestras de tejido procedentes
ofrecían una posibilidad única de encontrar virus. de autopsias de víctimas de la gripe de 1918 del Hospital Real
La práctica habitual en aquellos tiempos consistía en con- de Londres. Tras analizar genes del virus de la gripe de dos de
servar las muestras de la autopsia en formaldehído y, después, estos casos, se comprobó que eran prácticamente idénticos a las
incluirlas en parafina. Con las técnicas disponibles no era fácil muestras norteamericanas, lo que confirmaba la rápida expan-
extraer fragmentos genéticos mínimos del virus a partir de te- sión mundial de un virus uniforme. Pero, ¿qué puede decirnos la
 Replicación y evolución del virus de la gripe
En comparación con otros muchos virus,el de la gripe sobresale por su breve tamaño y sencillez: una bola lipídica hueca, ribeteada de
unas pocas proteínas y con ocho segmentos génicos (abajo). Pero no necesita más para cumplir su misión: inducir a las células huésped a pro-
ducir nuevas partículas. En la superficie del virus de la gripe hay una proteína que reviste una importancia determinante. La hemaglutinina
(HA), de ella se trata, opera a modo de llave que franquea la entrada del virus en el interior celular. De la forma de la proteína depende qué
huéspedes se infectarán. Otra proteína, la neuraminidasa (NA), segmenta los nuevos virus salidos de una célula infectada e influye en la efi-
ciencia de la propagación. Bastan leves cambios en esta y en otras proteínas para que el virus infecte nuevos huéspedes y soslaye el ataque
inmunitario. Las alteraciones pueden deberse a errores en el proceso de replicación de los genes víricos o bien a que dos virus de la gripe
diferentes infecten la misma célula y sus genes se intercambien, dando lugar a progenies de virus con genes «recombinados» (derecha).

Virus
recombinados
VIRUS DE LA GRIPE
Las dos proteínas de super-
ficie más importantes, la HA
y la NA, sobresalen de la Bicapa
bicapa lipídica. Encierra en su lipídica HA
interior, ocho segmentos de
ARN, que especifican otras
proteínas, determinantes de NA
las características de las fun-
ciones víricas.

Acido f
siálico
g
INFECCIÓN Y REPLICACIÓN
La proteína HA del virus se une al ácido siálico de
la superficie de una célula huésped (a). Merced a c
esa trabazón se le franquea la entrada en el inte- e
rior celular (b), en donde libera su ARN (c), que entra ARN
en el núcleo celular (d ). Allí, el ARN vírico se replica y vírico
se «leen» sus instrucciones genéticas. Los mecanismos celu-
lares se orientarán hacia la síntesis de nuevas proteínas víri-
cas (e). ARN y proteínas se ensamblan para formar virus, d
que emergen a través de la membrana (f ). En un princi-
pio, la superficie del virus se halla revestida de ácido siálico.
Para evitar que el virus pueda unirse a otras hemaglutininas
y a la superficie de la célula huésped, la neuraminidasa apre-
hende el ácido siálico. Liberado así el virus, se dispone a infec- Núcleo
tar otra célula. Copias de ARN vírico

secuencia del mismo sobre la virulencia y el origen de la cepa de
1918? La respuesta a estas cuestiones requiere un breve repaso
del comportamiento del virus de la gripe y su acción causal de
la enfermedad en huéspedes distintos.
EL ROSTRO CAMBIANTE DE LA GRIPE
Cada una de las tres nuevas cepas de virus de la gripe que han
originado pandemias en los últimos cien años pertenecen al tipo
A. El virus de la gripe aparece bajo tres formas principales, A, B
y C. Las dos últimas infectan solo al hombre y nunca han causa-
naturales de todos los subtipos conocidos del virus de tipo A, lo
que significa que los virus infectan el aparato digestivo de las
aves sin causarles síntomas. Con el tiempo, estas cepas de aves
silvestres mutan o intercambian material genético con otras ce-
pas de virus de la gripe; se originan así nuevos virus que pueden
extenderse entre los mamíferos y aves domésticas.
El ciclo biológico y la estructura del genoma del virus A de la
gripe le permiten desarrollarse e intercambiar genes con facili-
dad. El material genético del virus consiste en ocho segmentos
de ARN incluidos en una cápside de lipoproteínas. Para repro-
GEORGE RETSECK

do pandemias. Los virus de tipo A, sin embargo, infectan a una ducirse, el virus se une a una célula viva, a continuación entra
amplia variedad de animales: aves, cerdos, caballos, hombres y en ella y comienza a dirigir la maquinaria celular, induciéndola
otros mamíferos. Las aves acuáticas actúan como «reservorios» a fabricar nuevas proteínas víricas y copias adicionales del ARN

Núcleo
Célula
huésped
Cepa 1
Cepa 2
REDISTRIBUCIÓN
Cuando dos virus diferentes infectan
a la misma célula, aparecen nuevas
cepas del virus de la gripe (arriba).
Copias de su ARN se mezclan y pro-
ducen una progenie creada con la
combinación génica de ambos virus
parentales. De este modo, una cepa
de virus de la gripe animal o aviar
puede ganar genes que le confieran
la capacidad de difundirse con mayor
facilidad en el hombre.
vírico. Estos fragmentos se ensamblan para formar nuevos virus,
que salen de la célula huésped e infectan a otras células. Ningún
mecanismo de edición comprueba la corrección de las copias de
ARN, su exactitud; de ahí que abunden los errores y aparezcan
nuevas mutaciones. Es más, si dos cepas diferentes de virus gri-
pal infectan una misma célula, sus segmentos de ARN pueden
mezclarse libremente en su interior y producir progenies víricas
que contienen una combinación de genes procedentes de ambos
virus originales. Tamaño reparto de genes víricos constituye un
importante mecanismo de generación de cepas novedosas.
Los distintos virus A de la gripe circulantes se identifican
en función de dos proteínas de superficie: hema­glutinina (HA)
y neuraminidasa (NA). La hemaglutinina tiene al menos quin-
ce variantes o subtipos conocidos; la neuraminidasa presenta
nueve subtipos. La exposición a estas proteínas produce en el
huésped diferentes anticuerpos; la cepa 1918 fue la primera en
denominarse «H1N1», en función de los anticuerpos hallados
en el torrente sanguíneo de los supervivientes de la pandemia.
Descendientes menos letales del H1N1 fueron los virus de la
gripe que predominaron hasta 1957: ese año apareció un virus
H2N2 responsable de una pandemia. Desde 1968 ha prevalecido
el subtipo H3N2, que provocó una pandemia en esa fecha.
Los subtipos de las proteínas HA y NA presentes en un virus
de la gripe de tipo A dado son algo más que meros identificado-
res. Resultan imprescindibles para la reproducción del virus y
son el primer objetivo del sistema inmunitario de un huésped
infectado. La molécula HA comienza la infección fijándose a los
receptores de superficie de algunas células del huésped. Suelen
ser estas, en los mamíferos, células de revestimiento del tracto
respiratorio; en las aves, células de revestimiento del tracto in-
testinal. La proteína NA deja que las nuevas réplicas del virus
abandonen la célula huésped y pasen a infectar a otras células.
Tras la primera exposición de un huésped a un subtipo HA,
los anticuerpos bloquearán en el futuro la unión de los recepto-
res; gracias a ello, se evitan reinfecciones de la misma cepa. Con
regularidad periódica aparecen virus de la gripe con subtipos HA
nuevos para el hombre, fruto de recombinaciones con la gran
cantidad de virus de la gripe que infectan a las aves silvestres.
Ahora bien, los virus HA provenientes de huéspedes aviares no
acostumbran formar uniones con los receptores de superficie
presentes en el tracto respiratorio del hombre. Ello significa que
deberá modificarse la afinidad de fijación de la HA vírica para
que el virus consiga replicarse y difundirse en el hombre. Las
pruebas existentes sugerían, hasta hace poco, que un virus com-
pleto de gripe aviar no podía infectar directamente al hombre;
pero en 1997, en Hong Kong, 18 personas se infectaron con un
virus H5N1 de la gripe aviar y seis de ellas murieron.
Brotes de una versión aún más patógena de esta cepa H5N1
se extendieron entre las aves de corral en Asia en 2003 y 2004.
Murieron más de 30 personas infectadas con este virus en
Vietnam y Tailandia.
La virulencia de un virus de la gripe, una vez ha infectado a
un huésped, se determina por una compleja serie de factores;
entre ellos: rapidez con que el virus penetra en los tejidos, velo-
cidad de replicación e intensidad de la respuesta inmunitaria del
huésped ante el intruso. El comprender, pues, con exactitud qué
hizo tan infecciosa y tan virulenta a la cepa del virus de la gripe
pandémica de 1918 puede ayudarnos a entender qué convierte a
una cepa causante de esta enfermedad en una amenaza.
EL ROSTRO DE UN ASESINO
Con el ARN del virus 1918 que habíamos recuperado, nos servi-
mos de los propios genes víricos, a modo de patrón, para fabricar
sus componentes; en particular, fragmentos del virus asesino.
En nuestra búsqueda de las peculiaridades que confirieron su
desorbitada virulencia a la cepa de 1918, nos apremiaba empezar
por la proteína hemaglutinina.
Observamos que el fragmento de HA 1918 que se fija a la
célula huésped venía a coincidir con el lugar de fijación de la HA
de un virus de la gripe exclusivamente aviar. En dos de los virus
1918 aislados, ese sitio de unión del receptor diverge del aviar
en un aminoácido. En los tres restantes, se encuentra alterado,
además, un segundo aminoácido. Estas sutiles mutaciones quizá
representen el cambio mínimo necesario que permite a un tipo
HA aviar fijarse a receptores de mamíferos.
 Manipulación genética del virus de la gripe
El análisis de los genesdel virus 1918
no aportó razones suficientes que jus-
tificaran la virulencia de la cepa pandé-
mica. Ante esa limitación, nuestro grupo
recurrió a la genética inversa, método
que parte de las proteínas para desen-
trañar la función de los genes que las
codifican. En colaboración con investiga-
dores de otras instituciones de la nación
—facultad de medicina Monte Sinaí,
Centros de Control y Prevención de las
Enfermedades (CDC), departamento
de agricultura, Universidad de Washin-
gton e Instituto Scripps de Investiga-
ción—, «construimos» virus de la gripe
que contenían uno o más genes del
virus 1918; nos guiaba un interés común:
conocer el mecanismo de actuación de
esos virus recombinantes en cultivos
celulares animales y humanos.
Para fabricar tales virus, recurrimos
a la genética inversa basada en plásmi-
dos. Mediante esa técnica, se copia en
ADN los genes del virus de la gripe, que
habitualmente existen en su forma ARN.
Cada copia del ADN del gen se inserta
en un plásmido (un anillo sutil de ADN).
Se pueden inyectar combinaciones dife-
rentes de estos plásmidos en el interior
de células; la maquinaria celular ejecu-
tará luego las instrucciones que portan y
fabricará virus de la gripe con la combi-
nación de genes deseada.
La genética inversa no solo nos ha
permitido estudiar el virus 1918, sino
que ha posibilitado también la investiga-
ción del grado de amenaza que repre-
senta para el hombre el virus H5N1 de la
gripe aviar. Desde enero de 2004, esta
cepa, presente en aves de 10 países asiá-
ticos, ha infectado a más de 40 personas,
matando a una treintena de ellas. Uno de
los fallecidos fue una madre que, según
parece, se contagió de su hija y no direc-
tamente de un ave.
Este tipo de transmisión horizon-
tal, de hombre a hombre, sugiere que en
su caso el virus aviar se habría adaptado
para difundirse mejor entre los huma-
nos, bien por mutación, bien por adqui-
sición de nuevos genes en un proceso
de recombinación con cepas circulan-
tes de virus de la gripe humana. Esta fatal
Copias
de los genes
Plásmidos
Cultivo
celular
Nuevo
virus
de la gripe
LA GENÉTICA INVERSA basada en plásmi-
dos permite crear virus de la gripe específi-
cos. Se insertan copias de ADN de los genes
de dos cepas diferentes de virus de la gripe
(azul y rojo) en plásmidos. Esos anillos de
ADN, portadores de genes, se inyectan en
un cultivo celular. Las células fabrican virus
de la gripe completos, con la combinación
de genes deseada.
evolución incrementaría la posibilidad
de una pandemia humana. Con la espe-
ranza de predecir y, por tanto, prevenir
tal desastre, los investigadores del CDC
y de la Universidad de Erasmus han acor-
dado investigar combinaciones de H5N1
con cepas comunes de virus de la gripe
humana para confirmar la posibilidad de
que los virus recombinantes surjan de
forma natural y determinar su virulencia
en la población.
Los resultados de estos experimen-
tos y el trabajo de nuestro grupo sobre el
virus 1918 son cruciales para comprender
cómo aparece una cepa pandémica del
virus de la gripe y por qué los genes víri-
cos causan la enfermedad. A propósito
de las objeciones planteadas por algu-
nos en torno a la seguridad en la experi-
mentación con cepas letales del virus de
la gripe, hemos de aclarar que todos los
pasos de la investigación se realizan en
laboratorios diseñados para trabajar con
virus de la gripe muy agresivos.
A mayor abundamiento, la recons-
trucción de proteínas del virus 1918 nos
permitió comprobar que los fármacos
disponibles —la amantadine o los nuevos
inhibidores de la neuraminidasa como el
oseltamivir (Tamiflu)— resultarían efica-
ces contra la cepa 1918 en el caso de una
infección accidental. Los virus H5N1 son
también sensibles a los inhibidores de la
neuraminidasa.
Un grupo mixto de investigadores,
norteamericanos y británicos, acaba de
aplicar la genética inversa basada en
plásmidos para crear una cepa seminal
de una vacuna humana contra la H5N1.
Hicieron una versión del virus H5N1 en
la que se habían eliminado sus caracteres
más dañinos. La vacuna H5N1 ha pasado
ya a la fase de ensayo clínico.

Aunque conseguir una nueva afinidad de unión constituye un
requisito esencial para que el virus infecte a otro tipo de hués-
ped, ello no basta para justificar la extraordinaria letalidad de la
cepa de 1918. Para acotar rasgos directamente vinculados con la
virulencia, volvimos a las secuencias génicas; consideramos, entre
ellos, dos mutaciones conocidas en otros virus de la gripe. Una
mutación concierne al gen HA: para activarse en una célula, la
proteína HA ha de partirse en dos fragmentos; la división corre
a cargo de una enzima intestinal específica —una proteasa— su-
ministrada por el huésped. Algunos virus de la gripe aviar, de los
infección por uno de estos virus afecta a un gran número de órga-
nos, incluido al sistema nervioso central, con tasas de mortalidad
muy elevadas. Esta mutación se ha observado en los virus H5N1,
activos ahora en Asia. No la hemos encontrado en el virus 1918.
La otra mutación con efectos importantes sobre la virulencia
concierne al gen NA de dos cepas del virus de la gripe que infecta a
los ratones. De nuevo, la mutación de un aminoácido permite que
el virus se replique en muchos tejidos diferentes del organismo y
estas cepas gripales son letales en ratones de laboratorio. Tampoco
hemos visto esta mutación del NA que apareció en el virus 1918.
GEORGE RETSECK

subtipos H5 y H7, adquieren una mutación génica que añade uno Puesto que el análisis de los genes del virus 1918 no revelaba
o más aminoácidos básicos al lugar de segmentación; ello permite ninguna característica que diera razón de letal virulencia, deci-
que proteasas del huésped activen la HA. En las aves de corral, la dimos abrir otra línea de investigación. Comenzamos a colaborar
 con otras instituciones para reproducir fragmentos del virus y
observar sus efectos en tejidos vivos.
Recurrimos a una técnica reciente, la genética inversa basada
en plásmidos. La aplicación de ese método nos facultaba para
copiar segmentos del virus 1918 y combinarlos con genes de
una cepa existente de virus gripal, con lo se obtenía un virus
híbrido. A modo de ejemplo, podemos combinar una cepa del
virus de la gripe de los ratones con genes del virus 1918. Luego,
si infectamos a un animal o a un cultivo de tejido humano con
este virus «sintético» podremos comprobar en qué componentes
de la cepa pandémica se escondía la clave de su patogenicidad.
La capacidad del virus 1918 para producir una grave altera-
ción del tracto respiratorio, superior o inferior, induce a pensar
que se replicaba con suma celeridad y pasaba presto de célula a
célula. Se sabe que la proteína vírica NS1 impide la síntesis del
interferón (IFN) tipo I, un sistema de «alerta precoz» que las
células utilizan para desplegar la respuesta inmunitaria contra
la infección vírica. Cuando analizamos virus recombinantes en
un cultivo de células de tejido pulmonar humano, descubrimos
que el virus portador del gen NS1 1918 bloqueaba con eficacia
realzada el sistema IFN tipo I del huésped.
Hasta la fecha, hemos obtenido recombinaciones de virus de
la gripe que contienen entre dos y cinco genes del virus 1918.
Hallamos que todos los virus recombinantes en posesión de los
genes HA y NA del virus 1918 eran letales en el ratón y producían
graves daños en el pulmón, semejantes a los vistos en las víctimas
de la pandemia. Cuando examinamos estos tejidos pulmonares,
aparecieron huellas de la activación génica implicada en las res-
puestas inflamatorias normales. Resultó además evidente una
activación superior a la normal de los genes asociados a las células
T y los macrófagos («peones de brega» del sistema inmunitario),
así como de los genes relacionados con la alteración tisular, el
daño oxidativo y la apoptosis o suicidio celular.
En fecha reciente, Yoshihiro Ka­waoka, de la Universidad
de Wisconsin en Madison, informó de pesquisas similares con
genes del virus de la gripe de 1918 en ratones. Llegó a resultados
parecidos. Sin embargo, cuando analizó por separado los genes
HA y NA, descubrió que solo el HA 1918 produce la respuesta
inmunitaria masiva. Por motivos aún desconocidos, esta pro-
teína podría desempeñar un papel decisivo en la virulencia de
la cepa de 1918.
REIMPRESIÓN AUTORIZADA DE LA FIGURA 4 DE STEVENS ET AL., SCIENCE, VOL. 303, PAGS. 1866-1870.  2004 AAAS
Gracias a esos experimentos, se nos ha franqueado la entrada
en el mundo de las condiciones excepcionales de la pandemia de
1918. Las técnicas habrán de servir para averiguar qué cambios
podrían operarse en la actual cepa H5N1 del mortífero virus de
la gripe aviar asiática y convertirla en un arma pandémica para
los humanos. No menos interés reviste saber cómo surgen tales
cepas virulentas; en esa línea, nuestro grupo ha analizado los
genes del virus de 1918 para averiguar las claves de su origen.
EN BUSCA DE LOS ORÍGENES
Para abordar las relaciones entre los virus de la gripe, hemos de
acudir a la filogenética. La construcción de hipotéticos dendro-
gramas de parentesco se funda en un doble criterio: la secuencia
de genes víricos y la tasa de mutación génica. Puesto que el
genoma de un virus gripal se compone de ocho segmentos de
ARN, que en la recombinación cambian de lugar, los estudios
evolutivos deben realizarse de forma independiente para cada
segmento.
Hemos terminado el análisis de cinco de los ocho segmentos
de ARN del virus 1918. Por ahora, las comparaciones entre los
genes del virus 1918 y los de un gran números de virus de la
gripe humana, porcina y aviar incluyen siempre a aquél entre
las familias humana y porcina, fuera del grupo aviar. Sin em-
bargo, los genes del virus 1918 comparten ciertos rasgos con
el virus aviar; cabe, pues, sospechar que el virus surgiera en
un reservorio aviar antes de 1918. En ese año, el virus se había
adaptado a los mamíferos y actuó como un virus humano pan-
démico. Pero, ¿dónde?
Cuando analizamos el gen de la hemaglutinina 1918, encontra-
mos que su secuencia divergía de las secuencias génicas aviares
más que los subtipos H2 1957 y H3 1968. Por tanto, o bien el gen
HA 1918 había pasado un tiempo en un huésped intermedio en
el que acumuló numerosos cambios respecto a la secuencia aviar
original, o bien el gen procedía directamente de un virus aviar
muy diferente de las secuencias H1 aviares conocidas.
Para resolver si los genes H1 cam­biaron de forma sustantiva
en el transcurso de los ochenta años subsiguientes a la pandemia
de 1918, entramos en contacto con expertos del Museo de Historia
Natural (Institución Smithsoniana) y de la Universidad de Ohio.
Tras examinar un extenso número de aves de ese período, nues-
tro grupo aisló una cepa del virus subtipo H1 de un ganso Brant

Adaptada al hombre Adaptada a las aves Gripe de 1918

H3 H5 H1

Cambio
de aminoácido

LA HEMAGLUTININA (HA)de la cepa de la gripe 1918 se reconstruyó a partir de su secuencia genética. Se abordó entonces el examen de
aquella parte de la misma que se unía al ácido siálico de la célula huésped, paso necesario para la penetración del virus. Los lugares de unión
de la HA tienen configuraciones muy diferentes, lo que dificulta la infección cruzada de especies. Por ejemplo, la HA tipo H3 adaptada al
hombre posee una amplia cavidad en mitad de su lugar de unión (izquierda); estrecha es, por contra, la cavidad del H5 aviar (centro). La HA
tipo H1 1918 (derecha) se acerca más a la forma aviar, con unas mínimas diferencias en la secuencia de aminoácidos, sus bloques constructores.
Una de estas alteraciones (arriba a la derecha) dilata ligeramente la cavidad central, lo suficiente para dejar que un virus de la gripe con este HA
tipo aviar infectara a centenares de millones de personas entre 1918 y 1919.
 cepa H1 aviar semejante a la cepa 1918; por una razón poderosa:
Árbol familiar de la gripe la HA no se recombinó directamente a partir de una cepa aviar.
En este caso, debió haber algún huésped intermedio. Quizá
En la búsqueda de las clavesdel origen de la hemaglutinina fuera el cerdo, animal sensible a los virus humanos y a los avia-
(HA) del virus 1918, analizamos las secuencias génicas del sub- res. Hubo brotes simultáneos de gripe en humanos y en cerdos
tipo H1 de la HA de varias cepas del virus de la gripe. Con durante la pandemia de 1918, pero pensamos que la transmisión
esos datos, construimos su árbol filogenético. Las muestras de se produjo del hombre al cerdo. La historia nos ofrece múltiples
la cepa 1918 (Carolina del Sur, Nueva York, Brevig) se inscri- ejemplos de cepas de virus de la gripe A humana que han infec-
ben en la familia de los virus de la gripe adap- tados al hom- tado cerdos desde 1918; por contra, solo de forma esporádica se
bre. La distancia que media entre el gen H1 1918 y la familia han aislado en humanos cepas de gripe porcina. No obstante,
aviar conocida refleja que se originó en una cepa del virus de con el fin de estudiar la posibilidad de que el HA 1918 hubiera
la gripe aviar, si bien evolucionó en un huésped sin identificar empezado como una forma aviar que poco a poco se hubiera
antes de emerger en 1918. Respalda esta afirmación el hecho adaptado a huéspedes mamíferos a través del cerdo, recurrimos
de que una cepa aviar de la misma época conservada en un a un prototipo moderno de desarrollo de virus aviares en cerdos.
ganso Brant (Alaska 1917) distara, en términos evolutivos, de la Se trataba de un linaje del virus de la gripe H1N1 aviar, estable-
cepa 1918 y se acercara a los virus de la gripe aviar modernos. cido en cerdos europeos desde hace 25 años. ¿Qué descubrimos?
Ni siquiera 20 años de evolución en cerdos habían producido, en
Yamagata 1989 las secuencias aviares, la cantidad de cambios que presentaba
Massachusetts 1990 la cepa pandémica 1918.
Estocolmo 1990
Cuando acometimos este tipo de análisis en otros cuatro
Fiji 1988 Hombre genes del virus 1918 llegamos a idéntica conclusión: el virus
U.R.S.S. 1977
que produjo la pandemia de 1918 pudo muy bien haber sido una
Fort Monmouth 1947 cepa aviar; esta, aislada en el curso de la evolución, a partir del
Leningrado 1954
Brasil 1978 reservorio del gen de la gripe, característico de aves acuáticas
Puerto Rico 1934 silvestres durante un tiempo. Ese virus, a la manera del coro-
Cambridge 1939 navirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), pasó a
Wilson Smith 1933 los humanos desde un huésped animal todavía por identificar.
Wilson Smith N 1933
CAROLINA DEL SUR 1918 INVESTIGACIÓN ABIERTA
NUEVA YORK 1918 Nuestros análisis de cinco segmentos ARN del virus 1918 han
BREVIG 1918
arrojado alguna luz sobre su origen y sugieren que el virus pan-
Iowa 1930
Iowa 1937 démico no procedía del cerdo, sino que era el antecesor común
IIIinois 1963 de los linajes H1N1 humano y porcino posteriores. Hasta la fecha,
Cerdo

Nebraska 1992 el análisis de los genes víricos no ha dado las claves definitivas
Ehime 1980 de la excepcional letalidad de la cepa del virus 1918. Ello no obs-
San Jacinto 1991
Iowa 1988
tante, los experimentos desarrollados con virus creados in vitro,
Nueva Jersey 1976 que portaban incorporados genes 1918, indican que algunas pro-
Hong Kong 1974 teínas víricas del mismo provocaban su rápida multiplicación y
Italia 1981 producían una respuesta inmunitaria devastadora en el huésped.
Alberta 1976 En futuros trabajos esperamos emplazar la cepa del virus
Wisconsin 1980b
Wisconsin 1980a pandémico 1918 en el contexto de los virus de la gripe que le
Tennessee 1985 precedieron y sucedieron. El precursor directo del virus pandé-
Minnesota 1981 mico, la cepa vírica primaria (oleada de primavera), no tenía la
ALASKA 1917
virulencia de la oleada de otoño y parece que se diseminó con
Hong Kong 1976 mayor lentitud.
Hong Kong /8/76
Aves

Estamos ahora buscando muestras de ARN gripal en víctimas

Alemania 1987
Australia/749/80 de la oleada de primavera para identificar cualquier diferencia ge-
Alemania 1991 nética entre ambas cepas que contribuya a dilucidar el porqué de
Alemania 1990 la malignidad superior de la oleada de otoño. En la misma senda,
Baviera 1977 el hallazgo de muestras de ARN de la gripe humana anteriores
Hong Kong 1976
Hong Kong 1977
a 1918 ayudaría a esclarecer qué segmentos génicos del virus
1918 eran novedosos para el hombre. La inusual, por elevada,
mortalidad entre los jóvenes durante la pandemia de 1918 podría
justificarse si el virus compartiera rasgos con cepas que ya habían
cazado en 1917 y conservado en etanol en las vitrinas de aves del circulado, frente a las cuales la gente mayor se hallara, pues,
museo. Su estudio reveló que la secuencia H1 aviar 1917 guardaba más o menos inmunizada. Si se encontraran muestras de H1N1
una estrecha relación con cepas H1 norteamericanas aviares mo- de los años veinte y posteriores, podríamos comprender mejor
dernas, lo que sugería que las secuencias aviares habían cambiado la evolución del virus 1918 hacia formas de menor virulencia.
poco en los últimos ocho decenios. Un trabajo pormenorizado Importa no olvidar que nos hallamos lejos de conocer los me-
JOHNNY JOHNSON

de secuenciación de otras cepas H1 de aves silvestres quizá nos canismos mediante los cuales se originan las cepas de pandemias
ayudaría a identificar una cepa que revelara mayor cercanía a la gripales. Las cepas de las pandemias de 1957 y 1968 presentaban
HA 1918, pero entra dentro de lo posible que no exista ninguna proteínas HA semejantes a las aviares; pudieron, pues, origi-
 La perseverancia merece la pena
Johan Hultin, estudiante de medicina,
se propuso pasar el verano de 1940 en
Alaska. En la capital, Fairbanks, dio con
unos misioneros luteranos que le hablaron
de la pandemia de gripe de 1918 sufrida
por varios pueblos inuit. Uno de ellos,
un pequeño asentamiento en la penín-
sula de Seward llamado Teller Mission,
fue borrado del mapa en noviembre de
1918. Los misioneros de entonces tuvieron
que pedir ayuda al ejército para enterrar
los cuerpos de las 72 víctimas en una fosa
común, que señalaron con dos cruces.
Cautivado por el relato, Hultin (a la
derecha, situado en el centro y abajo)
marchó a la Universidad de Iowa para
comenzar sus estudios de doctorado en
microbiología. Allí continuó pensando en
la pandemia de 1918 y se preguntó si el
mortífero virus desencadenante podría
recuperarse de los cuerpos conserva-
dos en el permafrost de Alaska para su
estudio. En el verano de 1951, Hulting
HULTIN en la fosa de
Brevig en 1997
convenció a otros dos claustrales de la dado el material en un almacén durante
Universidad de Iowa, un virólogo y un años, pero finalmente pensó que no tenía
patólogo, para que visitaran el pueblo, ninguna utilidad y terminó por desecharlo.
ahora llamado Brevig Mission. Con per- Dispuso de las últimas muestras hasta un
miso de los ancianos de la tribu, excava- año antes, en 1996.
ron la fosa y sacaron muestras de tejido En 1997 las autoridades de Brevig
pulmonar de varias víctimas. Mission concedieron de nuevo permiso a
De vuelta a Iowa, el equipo intentó Hultin para excavar la fosa de 1918. Esta
con ahínco el cultivo de virus a partir de vez encontró el cuerpo de una mujer
las muestras, sin éxito. Visto desde hoy, joven, que había padecido obesidad.
quizá fuera porque no existían entonces Supo de inmediato que sus muestras de
los medios necesarios para trabajar con tejido contendrían el virus de 1918; junto
patógenos peligrosos. a las bajas temperaturas, la gruesa capa
Hultin, decepcionado, dejó la tesis de de grasa de la mujer había conservado
doctorado para especializarse en patolo- casi inalterados sus pulmones. No se
gía. En 1997, ya retirado en San Francisco, equivocaba: las muestras nos proporcio-
llegó a sus manos nuestro primer artículo naron el genoma completo del virus de la
sobre los genes 1918, obtenidos de mues- pandemia de 1918.
tras de autopsias. La lectura de lo allí
descrito le hizo recuperar la esperanza
de encontrar el virus 1918 completo. Me
escribió, impaciente por intentar obtener
nuevas muestras de pulmón de Brevig
Mission para que nosotros trabajáramos
con ellas. Se ofreció para una visita inme-
diata a Alaska. Acepté acompañarle.
Hultin localizó también a sus compañe-
ros de la expedición de 1951 y les preguntó
si habían guardado alguna de las mues-
tras originales de Brevig. Pensábamos que
estas muestras de tejido obtenidas 33 años
después de la pandemia y posteriormente
conservadas estarían en mejores condicio- HULTIN en la fosa de
Brevig en 1951
nes que las muestras obtenidas después.
Uno de los colegas de Hultin había guar-

narse a partir de recombinaciones directas entre cepas víricas

humanas y aviares. Pero se ignoran las circunstancias reales en
las que se producen estas recombinaciones. En definitiva, nadie
sabe cuánto tiempo necesita una cepa nueva para desencadenar
una pandemia en el hombre.
La cepa de la pandemia de 1918 reviste incluso mayor com-
plejidad. Sus secuencias génicas no se corresponden ni con una
recombinación directa a partir de una cepa aviar, ni con una
adaptación de una cepa aviar en el cerdo. Si se comprobara que el
virus 1918 había obtenido nuevos genes a través de un mecanismo
ASSOCIATED PRODUCERS (arriba); JOHAN HULTIN (abajo)
LOS AUTORES
Jeffery K. Taubenberger es virólogo y uno de los mayores expertos mundiales
en la evolución del virus de la gripe. Actualmente es jefe de investigación en el
Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los
Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE.UU. Ann H. Reid y Thomas G.
Fanning han trabajado en el Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de
EE.UU. Sus investigaciones contribuyeron a reconstruir el genoma del virus de la
gripe de 1918 y a esclarecer su relación con otros virus animales y humanos.

diferente del que emplearon las cepas de pandemias posteriores, PARA SABER MÁS

ello acarrearía consecuencias de la mayor importancia para la
salud pública. La excepcional virulencia de la cepa de 1918 podría
tener otro origen. La secuenciación de muchos más virus de
gripe aviar y la búsqueda de huéspedes alternativos diferentes
del cerdo (aves de corral, aves silvestres o caballos, entre otros)
podría arrojar más luz sobre el origen de la pandemia de 1918.
Hasta que comprendamos mejor cómo nacieron estas cepas, las
tareas de detección y prevención vigilan el comienzo de la próxi-
ma pandemia.
America’s forgotten pandemic: The influenza of 1918.Segunda edición.
Alfred W. Crosby. Cambridge University Press; 2003.
The origin of the 1918 pandemic influenza virus: A continuing enigma.Ann
H. Reid y Jeffery K. Taubenberger en Journal of General Virology, vol. 84, parte
9, páginas 2285-2292, septiembre de 2003.
Global host immune response: Pathogenesis and transcriptional profiling of
type A influenza viruses expressing the hemagglutinin and
neuraminidase genes from the 1918 pandemic virus.J. C. Kash et al. en
Journal of Virology, vol. 78, n.o 17, páginas 9499-9511, septiembre de 2004.
 SALUD PÚBLIC A

Preparados
para una
pandemia
Una variedad de gripe altamente contagiosa y letal azotará
la humanidad algún día. Sea esta amenaza inminente o
remota, ¿estamos preparados para combatirla?
W. Wayt Gibbs y Christine Soares

C
HOANG DINH NAM/AFP/GETTY IMAGES (NIÑO CON MASCARILLA Y MÉDICO CON UNA RADIOGRAFÍA); JUAN VRIJDAG EPA (TAMIFLU); BYUN YOUNG-WOOK EPA (MONITOR DE EXPLORACIÓN)

uando los diques de Nueva Orleans cedieron en agosto

de 2005, la fe de los estadounidenses en la capacidad
de sus gobernantes para protegerles de las catástro-
fes naturales se derrumbó. Los responsables políticos
JASON JAROSLAV COOK (FOTOMONTAJE); NIBSC/PHOTO RESEARCHERS, INC. (VIRUS SEM); VINCENT YU AP PHOTO (GENTE HACIENDO COLA);

calificaron al huracán Katrina y a las inundaciones

que este ocasionó de «ultracatástrofe que superaba
las previsiones de los expertos».
Pero, a decir verdad, la catástrofe nada tuvo que ver con una
falta de previsión. Las autoridades federales, estatales y locales
disponían de un plan de actuación que debía guiar la respuesta
del gobierno en el caso de que un huracán alcanzara Nueva
Orleans con vientos de 200 kilómetros por hora, tormentas que
levantaran olas que sobrepasaran los diques y las bombas de
agua, y que dejara inmovilizadas a miles de personas en la ciu-
dad inundada. En 2004 incluso lo habían ensayado. Pero cuando
el Katrina llegó, la ejecución de este plan resultó catastrófica.
Ante tan lenta, mal coordinada e insuficiente respuesta, crece
la preocupación sobre cómo se enfrentarían las naciones a un
desastre natural de mayor alcance y siniestralidad que, según
los expertos, quizá no tarde en llegar: una pandemia de gripe.
El paralelismo de esta amenaza con el Katrina es mayor de lo
que a simple vista parece. La periodicidad estacional de brotes
de gripe y huracanes produce una familiaridad que conduce a
una falsa sensación de seguridad y, por tanto, a una preparación
insuficiente para la llegada, anunciada, de una pandemia.
Excepto a escala molecular, una gripe pandémica guarda
escasa semejanza con la gripe que todos hemos padecido alguna
vez. Se origina cuando el virus experimenta una mutación que lo
convierte en un cuerpo peligrosamente desconocido para nues-
tro sistema inmunitario y que se transmite con facilidad de un
individuo a otro, a través de un estornudo, la tos o el contacto.
Las pandemias de gripe surgen de forma impredecible,
aunque con una cadencia casi generacional: las tres últimas
ocurrieron en 1918, 1957 y 1968. Aparecen cuando una de las
numerosas cepas que circulan entre las aves salvajes y de corral
evoluciona hacia una forma que resulta infecciosa también para
el hombre. Luego, el virus se adapta o intercambia sus genes
con una cepa de gripe humana para producir un nuevo germen
patógeno altamente contagioso para las personas.
Algunas pandemias son leves. Otras, de gravedad extrema. Si
el virus se replica más deprisa de lo que el sistema inmunitario
aprende a defenderse del mismo (es decir, a producir anticuer-
pos), provoca una enfermedad grave y, en ocasiones, letal. Ello
da lugar a una pestilencia que causa más muertes en un solo año
que el sida en veinticinco. Los epidemiólogos han advertido que
la próxima pandemia afectará a una de cada tres personas del
planeta, obligará a hospitalizar una fracción extensa y matará
 En los EE.UU. se
EVOLUCIÓN La cepa H5N1 de gripe
aviar hace enfermar
La cepa H9N2
infecta a 2
Se confirman casos
de H5N1 humana
ordena la fabricación
de dos millones
a 18 personas y mata niños en Hong en Vietnam y de dosis de vacuna
DE UNA EPIDEMIA a 6 en Hong Kong Kong Tailandia contra el H5N1

1918 1957 1968 1997 1999 2003 Enero de 2004 Sept

Una pandemia Una pandemia Una pandemia Mientras la cepa H5N1 se extiende
(cepa H1N1) mata (cepa H2N2) mata (cepa H3N2) entre las aves de corral en 8 países
a 40 millones de entre 1 y 4 millones mata a 1 millón asiáticos, la H7N7 infecta a mil
personas en todo de personas en de personas en personas en Holanda
el mundo todo el mundo todo el mundo

de decenas a centenares de millones. La infección no respetará
ninguna nación, raza, ni posición económica. No habrá modo
de pararla.
Los expertos no pueden predecir qué cepa del virus de la
gripe causará la próxima pandemia, ni cuándo estallará. Tan
solo pueden advertir que habrá otra y que las circunstancias
actuales parecen favorables: una cepa del virus de la gripe aviar
de poderosa virulencia ha matado a varias personas en Asia e
infectado aves en una rápida embestida que avanza en dirección
oeste hacia Europa. Esta cepa del virus de la gripe A (H5N1) no
se transmite todavía de una persona a otra, pero no ha suspen-
dido su curso evolutivo. Además, algunas de las especies de aves
afectadas han comenzado su migración invernal.
Conforme la situación se torna más perentoria, los gobiernos y
los expertos en salud trabajan para reforzar cuatro líneas básicas
de defensa: la vigilancia epidemiológica, las vacunas, las medi-
das de contención y los tratamientos médicos. Habrá planes de
emergencia que supervisen la firmeza de tales barreras. Algunos
fallos resultarán inevitables, pero cuanto más robustas sean estas
medidas, menor será el impacto de la pandemia. En todo caso,
¿podrán las autoridades emprender las tareas asignadas cuando
la mayor parte de sus efectivos hayan contraído la gripe?
VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA
La capacidad de detectar su llegada constituye la primera ba-
rrera defensiva frente al ataque de una nueva forma de gripe.
Tres agencias internacionales coordinan un proyecto que sigue
la pista del H5N1 y otras cepas del virus de la gripe. La Organiza-
ción Mundial de la Salud (OMS), que cuenta con 110 centros de
la gripe en 83 países, vigila los casos humanos. La Organización
Mundial para la Salud Animal (OIE, antaño Oficina Internacio-
nal de Epizootias) y la Organización de Alimentos y Agricultura
(FAO) siguen los brotes en aves y otros animales. Con todo, estas
redes de vigilancia son todavía demasiado porosas y lentas.
La prontitud resulta esencial para hacer frente a un virus
que se transmite por vía aérea a un ritmo devastador. Quizá
resulte imposible detener una pandemia naciente si no se logra
su contención en menos de 30 días. La cuenta atrás empieza en
el momento en que la cepa pandémica contagia a la primera
víctima.
El seguimiento constante de la propagación de los brotes y
de la evolución de las propiedades de cada virus constituye la
forma eficaz de afrontar a tiempo la emergencia. La OMS se
basa en ambos factores para determinar en qué fase del ciclo
pandémico nos hallamos. Este ciclo, descrito en abril de 2005,
se divide en seis fases.
Los brotes autolimitados de gripe H5N1 humana detectados
hasta la fecha han aumentado el nivel de alerta a la fase tres,
tres escalones por debajo de la auténtica pandemia (fase seis).
Los virólogos se aprestan a recoger muestras de cada nuevo
paciente de H5N1 para determinar el grado de adaptación del
virus aviar y, por tanto, el riesgo de que infecte a los humanos.
Un virus evoluciona hacia una cepa pandémica a través de dos
procesos: uno gradual, mediante mutaciones aleatorias, y otro
de celeridad mayor, cuando cepas distintas intercambian sus
genes en el interior de un animal o de una persona.
En EE.UU. cuentan con un complejo sistema de vigilancia
de la gripe que canaliza información sobre visitas hospitalarias
por enfermedades similares a la gripe, muertes por enfermeda-
des respiratorias y cepas de virus de la gripe identificadas en
laboratorios de salud pública hacia los Centros de Prevención y
Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta. Con todo, el siste-
ma no es lo suficientemente rápido como para llevar a cabo el
aislamiento o la cuarentena necesarios para controlar la gripe
aviar; por ello, las redes de información se han extendido a un
mayor número de médicos y veterinarios.
En varias docenas de casos de viajeros llegados a los EE.UU.
procedentes de países asiáticos afectados por el H5N1 que de-
sarrollaron síntomas graves semejantes a los de la gripe, se
tomaron muestras para enviarlas de inmediato al CDC. Tras 40
horas de hospitalización se sabe si el paciente está infectado
con H5N1. Seis horas después, se analiza la secuencia del gen

EN SÍNTESIS

Los expertos advierten que
la aparición de una epidemia
de alcance global causada por
una nueva cepa del virus de la
gripe es inevitable. Ello supone
un grave peligro para la salud
pública.
La pandemiapuede aparecer pronto o dentro Las vacunas contra el nuevo virus gripal La gravedadde la enfer-
de unos años. Las alarmas se han disparado llegarán demasiado tarde para prevenir o medad dependerá de la
después de que la gripe aviar H5N1 haya ocasio- retrasar las primeras fases de la pandemia. cepa pandémica. En mu-
nado la muerte de 60 personas en Asia. Aunque Sin embargo, los fármacos antivirales permi- chos lugares, el suministro
este brote remitiera, debe mantenerse en alerta tirían detener de forma temporal una nueva de fármacos y otros re-
una red mundial de vigilancia epidemiológica cepa; así se ganaría tiempo para preparar una cursos sanitarios se verán
frente a la amenaza de otras cepas peligrosas. respuesta global. desbordados.
 6000 aves salvajes
6000 aves salvajesTres miembros
Tresde una
miembros de unaComienza en Vietnamen VietnamDesde 2003,Desde
Comienza el H5N1
2003, el H5N1
mueren de gripe
mueren de gripe familia de los suburbios
familia de los suburbios
la vacunación de veinte de veinte
la vacunación ha infectadohaaves
infectado aves
H5N1 en unH5N1
lago en un lago de una ciudad indonesia
de una ciudad indonesia
millones demillones
aves de de aves de de 13 paísesdey 13 países y
del centro de
delChina
centro de China
mueren de H5N1
mueren de H5N1 corral contracorral
el H5N1
contra el H5N1personas depersonas
4 de 4

Abril deAbril
2005de 2005 Junio Junio Julio Julio Agosto Agosto Septiembre
Septiembre

El presidente
El G. Bush G. Bush
presidente Rusia ordena el ordena el
Rusia Se detecta gripe
Se detecta gripe En MongoliaEnseMongolia se La epidemiaLa epidemia
autoriza la cuarentena
autoriza la cuarentena sacrificio desacrificio
pollos de pollos H5N1 en bandadas
H5N1 en bandadasencuentranencuentran
gansos gansos afecta a las afecta
aves a las aves
para las personas
para lasexpuestas
personas expuestas conforme laconforme
cepa H5N1la cepa H5N1de gansos en de gansos en y cisnes muertos
y cisnes muertos de corral dedeloscorral de los
a la gripe pandémica
a la gripe pandémica se propaga se
hacia Siberiahacia SiberiaKazakhstánKazakhstán
propaga por el H5N1por el H5N1 Urales rusosUrales rusos

de la hemaglutinina para conocer la virulencia de la cepa (el
virus utiliza la hemaglutinina para penetrar en las células del
huésped). Luego, mediante una prueba que requiere dos días,
se determina la resistencia ante los fármacos antivirales.
Aunque la próxima pandemia puede declararse en cualquier
lugar, los expertos se inclinan por Asia, punto de origen de la
mayoría de las cepas de gripe que causan las epidemias anuales.
Patos, gansos y otras aves acuáticas constituyen los huéspedes
habituales del virus de la gripe; en un gran número de pobla-
ciones asiáticas se convive estrechamente con estos animales.
La vigilancia epidemiológica en esta zona es aún escasa, a pesar
del lento goteo de ayudas procedentes de la OMS, el CDC y otras
organizaciones.
Un reciente brote de H5N1 en Indonesia pone de manifiesto
las carencias preventivas. También los progresos. En junio de
2005, en un barrio acaudalado de Yakarta, una niña de ocho
años (hija de un interventor del gobierno) enfermó. Un médico
le recetó antibióticos, pero su cuadro febril empeoró. El 28 de
junio fue hospitalizada. Una semana más tarde, su padre y una
hermana un año mayor fueron asimismo ingresados con fiebre
y tos. La niña murió el 9 de julio; el padre, el día 12.
Al día siguiente, un médico avispado alertó a las autoridades
sanitarias. Envió muestras de sangre y tejidos a una unidad de
investigación médica de la armada estadounidense en Yakarta.
El 14 de julio, la hermana de la primera víctima también mu-
rió. Aquel mismo día, técnicos indonesios del laboratorio naval
determinaron que dos de los tres miembros de la familia eran
portadores del virus de la gripe H5N1. El gobierno, sin embargo,
no informó de los hechos hasta el 22 de julio, después de que un
laboratorio de la OMS en Hong Kong aislara el virus.
Se dispusieron entonces más salas hospitalarias para aten-
der a pacientes con gripe. I Nyoman Kandum, responsable del
control de enfermedades en Indonesia, solicitó la ayuda de la
OMS para investigar el brote. De haber sido el principio de una
pandemia, en ese momento la ventana de contención de 30 días
ya se había cerrado. Kandun suspendió la investigación dos
semanas más tarde, al no hallar el foco de la infección.
Las costumbres locales impidieron que se les practicara la
autopsia. Esta casi total ausencia de autopsias en casos de H5N1
humana ha dejado un gran número de preguntas sin responder:
¿Qué órganos infecta el H5N1? ¿Cuáles resultan más dañados?
¿Cuán intensa es la respuesta inmunitaria?

Así aparece una

Virus mutante H5N1
cepa pandémica Virus
de la gripe
H5N1
Las cepas del virusde la gripe aviar A Mutación
génica
(H5N1, por ejemplo) evolucionan hacia un
virus pandémico (capaz de unirse rápida-
Célula huésped
mente al ácido siálico de células huma-
nas) a través de dos vías. Por un lado, las
mutaciones génicas y la selección natu- c
ral pueden aumentar la capacidad del virus d
W. WAYT GIBBS (CRONOLOGÍA); ALICE Y. CHEN (ILUSTRACIÓN)

para entrar en células humanas (vía rosa).

Por otro, dos cepas pueden infectar la Genes
misma célula (a) y liberar ARN vírico, que Virus recombinados
a
de la gripe
se replica en el interior del núcleo celular
H3N2
(b) (vía amarilla). El ARN de las dos cepas
se mezcla luego para dar lugar a un grupo
b Acido
de genes «recombinados» (c), que condu-
Núcleo siálico Cepa pandémica
cen a la aparición de una cepa pandémica altamente
nueva y contagiosa. ARN viral contagiosa
 También la información sobre la transmisión aviaria de genética inversa para obtener un virus para cultivo. En los la-
la enfermedad a través de las fronteras es escasa. En julio de boratorios farmacéuticos, los robots inyectan el virus de cultivo
2005, aparecieron aves de corral infectadas con H5N1 en Sibe- en huevos fecundados, puestos por gallinas criadas bajo control
ria, después en Kazakhstán y luego en Rusia. Se ignora su vía higiénico. El patógeno se reproduce en grandes cantidades en
de infección. el interior de los huevos.
Ante tal desconcierto, Klaus Stöhr, del Programa Mundial de La vacuna inyectable de la gripe se fabrica a partir de los
la Gripe de la OMS, y otros expertos han solicitado la creación antígenos del virus, que se extraen por vía química. Estos esti-
urgente de un grupo de trabajo global que supervise los prepa- mulan en el sistema inmunitario humano la producción de los
rativos ante la pandemia. En agosto de 2005, la OIE pidió más correspondientes anticuerpos. La vacuna inhalable, en cambio,
fondos para los programas de vigilancia epidemiológica que ha contiene virus atenuado, que infecta sin causar la enfermedad.
iniciado en colaboración con la FAO y la OMS. La transformación de los virus aislados en viales de vacuna
En la opinión de Bruce G. Gellin, coordinador de la planifica- requiere unos seis meses.
ción para las pandemias en EE.UU. y jefe de la Oficina del Pro- Dado que la población no se habrá expuesto con anterioridad
grama Nacional de Vacunas del Departamento estadounidense a la cepa del virus pandémico, cada individuo necesitará dos
de Salud y Servicios Humanos (HHS), la mejora de los métodos dosis: una primera y otra de refuerzo, cuatro semanas después.
de detección del virus constituye una necesidad urgente. Por tanto, la primera tanda de vacunas no conferirá inmunidad
hasta al menos siete u ocho meses después del comienzo de la
LAS VACUNAS pandemia.
Antaño, las pandemias de viruela y de polio hacían estragos. Las Además, habrá que guardar turno. La producción mundial de
campañas de vacunación lograron erradicar casi por completo vacuna de la gripe ronda los 300 millones de dosis anuales. La
ambas enfermedades. Para nuestro infortunio, esta estrategia mayor parte se fabrican en Europa (en EE.UU. operan solo dos
resultaría inútil frente a la gripe (por lo menos hasta que se lo- plantas). El invierno pasado, cuando las instalaciones de Chiron
gren mayores avances en las técnicas de producción de vacunas). en Gran Bretaña tuvieron que cerrar por contaminación, Sanofi
Si la aparición de una pandemia de gripe fuera inminente, las Pasteur y MedImmune desplegaron todos sus recursos en sus
vacunas contra la cepa responsable llegarían con exasperante plantas estadounidenses y produjeron 61 millones de dosis. El
lentitud y escasez. Las actuales técnicas de producción de vacu- CDC recomienda aplicar la vacunación anual contra la gripe a
nas, la economía y la autocomplacencia complican el problema. los grupos de riesgo, que, en los EE.UU., suponen más de 185
Existe un gran número de cepas del virus de la gripe en cir- millones de personas.
culación. Cada una de ellas se encuentra en evolución constante. Sanofi mantiene sus plantas a pleno rendimiento los 365 días
Para mejorar la especificidad de la vacuna contra el virus, y del año. En julio de 2005 comenzó la construcción de nuevas
potenciar así la respuesta del sistema inmunitario, cada año se instalaciones en Pennsylvania, que en 2009 le permitirán doblar
fabrica una nueva vacuna contra las tres cepas de mayor peli- la producción. La compañía asegura que estos plazos no po-
grosidad. Primero se aísla el virus. Luego se modifica mediante drían acortarse, ni en caso de emergencia. La transformación de
las fábricas para adaptar la producción
a otro tipo de vacunas, distintas de las
inyectables, no resultaría factible.
Pascale Wortley, del Programa Na-
cional de Vacunación del CDC, pone el
acento en otro problema: las pandemias
suelen coincidir con la estación habitual
de gripe, pero las plantas que fabrican la
vacuna antigripal preparan solo una cepa
por vez. ¿Debería entonces suspenderse
la producción anual de vacunas para em-
pezar a fabricar la vacuna pandémica?
MedImmune se propone aumentar
la producción de su vacuna inhalable y
pasar de dos millones de dosis anuales
a cuarenta millones en 2007. Sin embar-
go, advierte Gellin, la distribución de
una vacuna viva derivada de una cepa
pandémica entraña riesgos: el virus de
la vacuna podría intercambiar genes con
los del virus de la gripe «normal» en una
persona y crear entonces una cepa aún
más peligrosa.
Ya que no es posible aplazar ni acortar
el tiempo de producción de la vacuna con-
tra una pandemia, urge decidir qué grupos
LA OBTENCIÓN DE VACUNASA PARTIR DE HUEVOS FECUNDADOS constituye un serán los primeros en recibirla y cómo se
cuello de botella que retrasará el suministro de la vacuna pandémica seis meses o más. La aplicará el racionamiento. El comité na-
NIAID

producción estará lejos de cubrir la demanda. cional de asesoramiento sobre vacunas de

 Nuevas técnicas de obtención de vacunas
Nuevos métodos de inmunizaciónse están ensayando para ampliar el suministro de vacunas. Ello permitiría proteger a una
mayor parte de la población. Se están desarrollando también técnicas dirigidas a aumentar la velocidad de síntesis de vacunas en
caso de emergencia.

Técnica Beneficios Disponibilidad Compañía

Inyección La administración de la vacuna de la gripe en el inte- Los ensayos clínicos se muestran pro- Iomai, GlaxoSmithKline
intradérmica rior de la piel y del músculo podría reducir cinco veces metedores. Sin embargo, hay pocos
la dosis necesaria en cada inyección médicos y enfermeras capacitados para
aplicar este procedimiento

Sustancias La adición de adyuvantes a la vacuna aumenta la res- Una vacuna de este tipo ha obtenido el Iomai, Chiron, GlaxoSmi-
adyuvantes puesta inmunitaria; así se reduce la cantidad de proteí- permiso de fabricación en Europa. Otras thKline
nas necesarias en cada inyección se hallan en fase de desarrollo

Vacunas El crecimiento del virus de la gripe en células, en vez Chiron está acometiendo un ensayo a Chiron, Baxter, Sanofi Pas-
de cultivos de en huevos, permitiría aumentar la producción de la gran escala en Europa. Sanofi Pasteur teur, Crucell, Protein Scien-
celulares vacuna en caso de brote pandémico y Crucell preparan una prueba en los ces
EE.UU.

Vacunas Partículas de oro cubiertas con ADN vírico se inyec-
de ADN tarían en la piel mediante un chorro de aire. La pro-
ducción de vacunas de ADN frente a una cepa nueva
empezaría a las pocas semanas de la aparición de
esta, no meses después. Las reservas se conservarían
durante años sin necesidad de refrigeración
Hasta la fecha, ninguna vacuna de ADN PowderMed, Vical
ha resultado eficaz en humanos. Pow-
der-Med espera para finales de 2006
los resultados de un ensayo a pequeña
escala con una vacuna de ADN para
H5N1

Vacunas Una vacuna que aumentara la inmunidad contra una Acambis empezó a desarrollar una Acambis
de amplio proteína vírica que apenas mutara ofrecería protección vacuna contra el antígeno M2e el verano
espectro frente a todas las cepas del virus de la gripe. Las reser- de 2005
vas permitirían defendernos de una pandemia

los EE.UU. recomendó en julio de 2005 que los primeros en inocu-
larse debían ser los miembros del gobierno, los responsables
médicos, los trabajadores de fábricas de vacunas y medicamentos,
las mujeres embarazadas y sus hijos, los ancianos y los enfermos
que ya integran el grupo prioritario en las campañas de vacu-
nación anual. En total: unos 46 millones de estadounidenses.
Australia, Gran Bretaña, Francia y otras naciones europeas
han establecido los primeros contactos con los fabricantes para
negociar la compra de vacunas suficientes que les garantice una
distribución equitativa. Los EE.UU., por ahora, no lo han hecho.
En principio, los gobiernos harían frente a estas carencias
del suministro mediante el acopio de vacunas. Tendrían que
actualizar las existencias conforme nuevas cepas del virus de
la gripe amenazaran la salud mundial. Aun así, las reservas se
hallarían siempre un paso o dos por detrás de la enfermedad.
Con todo, disponer de una vacuna contra el H5N1 tiene sentido
porque, aunque no sea la específica para la nueva cepa, propor-
cionaría cierta protección en el caso de que H5N1 evolucionara
hasta convertirse en pandémico.
Con esta finalidad, en 2004 el estadounidense Instituto Na-
cional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) distribuyó
virus H5N1 para cultivo, obtenido en el Hospital de Investigación
Infantil St. Jude de Menfis a partir de una víctima procedente
de Vietnam. El HHS encargó entonces a Sanofi que fabricara
dos millones de dosis de vacuna contra esta cepa. Los ensayos
clínicos con humanos comenzaron en marzo de 2005. A tenor
de los resultados preliminares, la vacuna conferiría protección.
Ahora se está negociando la producción de 20 millones de dosis.
Según Gellin, los fabricantes de vacunas contribuirían al me-
nos con unos 15 a 20 millones de dosis anuales a las reservas
estadounidenses.
Sin embargo, estas cifras podrían pecar de optimistas. Se
ensayaron cuatro concentraciones de antígeno. La vacuna an-
tigripal anual típica contiene 45 microgramos de proteínas y
abarca tres cepas del virus. Se esperaba que 30 microgramos
del antígeno H5N1 (dos inoculaciones de 15 microgramos) resul-
tarían suficientes para inducir inmunidad. Pero los resultados
preliminares sugieren que serían necesarios 180 microgramos
de antígeno.
Por tanto, 20 millones de dosis estándar de vacuna H5N1 al-
canzarían solo para 3,3 millones de personas. La cifra real sería
incluso menor, pues las cepas H5 apenas crecen en huevos; cada
lote produce menos cantidad de antígeno activo que lo habitual.
Este sombrío panorama quizá mejore cuando el NIAID exami-
ne los resultados finales del ensayo. Cabría incluso aumentar
el suministro de vacunas mediante la utilización de adyuvan-
tes (sustancias que se añaden a las vacunas para potenciar la
respuesta inmunitaria) o de nuevas formas de inmunización
(inyección intradérmica en vez de intramuscular, por ejemplo).
El acopio abundante de vacuna prepandémica constituye
todo un reto. Las vacunas caducan a los pocos años. Con las
cifras de producción actuales, las reservas nunca alcanzarían
los 228 millones de dosis necesarias para cubrir los tres grupos
poblacionales de mayor riesgo en EE.UU., lejos de los casi 600
millones de dosis necesarios para vacunar a todos los estadou-
nidenses. Otras naciones se enfrentan a limitaciones similares.
Para Matthew, tales insuficiencias obedecen a intereses co-
merciales de los fabricantes de vacunas, que no ven en la pan-
demia una oportunidad de negocio. Su objetivo empresarial se
centra en cubrir tan solo la demanda anual de inmunizaciones.
Para estimular el interés de los fabricantes es necesario
ofrecer incentivos: por ejemplo, seguros de riesgo, mayores
márgenes comerciales y otras medidas que garanticen las ven-
tas. En el futuro, las innovaciones técnicas podrían aportar so-
luciones de nuevo cuño: métodos de obtención de vacunas más
eficaces y productivos, dosis eficaces menores o vacunas que
cubran por igual todas las cepas del virus de la gripe.
MEDIDAS DE CONTENCIÓN
En 1999, el criterio que la OMS empleaba para detectar el inicio
de una pandemia de gripe era sencillo: la pandemia empezaba
cuando se confirmaba que un nuevo virus de la gripe se extendía
entre la población de un país, al menos. Desde ese momento,
detener la rápida expansión de la gripe era impensable, o eso
parecía entonces. En cambio, la última versión de la guía de la
OMS, que ha incorporado los recientes avances sobre la vigilan-
cia de la enfermedad y los fármacos antivíricos, utiliza criterios
más precisos y útiles: hace referencia a un período de la pande-
avanza a un ritmo devastador porque tiene un período de incu-
bación muy corto: a los dos días de ser infectado, un individuo
puede comenzar a manifestar síntomas y difundir partículas
víricas que propaguen la infección. Algunas personas pueden
tornarse infecciosas un día antes de presentar síntomas. En
cambio, los infectados por el coronavirus del SARS, que surgió
en China en 2003, tardan 10 días en ser infecciosos; ello amplía
el margen de tiempo para encontrar y aislar las personas que
han estado en contacto con ellos antes de que estas, a su vez,
propaguen la enfermedad.
Según los expertos en salud pública, la localización y el ais-
lamiento de esas personas nunca resultarían suficientes para
detener la gripe. Sin embargo, estudios basados en simulacio-
nes por ordenador muestran que si a estas medidas se añaden
unos 30 millones de dosis de fármacos antivirales y una vacuna
de baja eficacia, la detención de la pandemia deja de ser una
utopía.
A partir del modelo de una población de 85 millones de habi-
tantes, basado en datos demográficos y geográficos de Tailandia,
Neil M. Ferguson, del Colegio Imperial de Londres, dedujo que
los trabajadores sanitarios tenían un máximo de 30 días a partir
del comienzo de la transmisión vírica de persona a persona para
administrar fármacos antivirales como prevención y tratamien-
to, dondequiera que se detectara un brote.
No obstante, pese a conocer los resultados de este estudio, los
responsables de la OMS cuestionan la eficacia de la vigilancia

mia en que el virus de la gripe está preparado para estallar en
todo el mundo, pero todavía puede interceptarse y contenerse,
o incluso eliminarse.
Las medidas de contención deberían operar con rapidez y
eficacia. Así lo demuestran los modelos informáticos. La gripe
TIMOTHY C. GERMANN, KAI KADAU Y CATHERINE A. MACKEN LABORATORIO NACIONAL DE LOS ALAMOS; IRA M. LONGINI, JR. UNIVERSIDAD DE EMORY/ESTUDIO SOBRE LOS MODELOS DEL AGENTE DE LAS
epidemiológica en algunas zonas de Asia para detener a tiempo
una epidemia en ciernes. En la práctica, la confirmación de unos
casos humanos de H5N1 ha llevado más de 20 días. Ello deja un
margen de tiempo muy estrecho para hacer llegar los fármacos
a zonas remotas y distribuirlos a más de un millón de personas.

Simulación de una gripe pandémica

Una simulacióncreada por
expertos del Laboratorio Nacio-
nal de Los Alamos y de la Uni-
versidad Emory muestra la pri-
mera ola de una pandemia en
EE.UU. que se expande con rapi-
dez sin que se empleen vacu- Día 15
nas o fármacos antivirales para
retenerla. Los colores represen-
tan el número de casos sintomá- Día 30
ticos por 1000 habitantes (véase ENFERMEDADES INFECCIOSAS, INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS GENERALES

la escala). El primer día, infecta-

ría a 40 personas; alrededor del
día 60, se produciría su expan-
sión máxima por todo el país y la
remisión de la ola cuatro meses Día 45
después, habiendo enfermado el
33 por ciento de la población. Se
están diseñando también mode-
los de posibles intervenciones con ≤ 0,3 ≥ 30 Día 60
Casos sintomáticos de gripe
fármacos y vacunas para saber si (por 1000 habitantes)
podrían evitarse cuarentenas, res-
tricciones de la movilidad y otras
medidas de control molestas para
la ciudadanía.
 Según Ira M. Longini Jr., de la Uni-
versidad de Emory, esta ventana de
contención se ampliaría si la población
estuviera parcialmente inmunizada. A
partir de la simulación de una interven-
ción con antivirales en una comunidad
de menor tamaño basada en datos de-
mográficos tailandeses, Longini obtuvo
resultados similares a los de Ferguson.
Pero el modelo de Longini incluía zonas
en las que la población se había vacuna-
do con anterioridad. Teniendo en cuenta
que una vacuna ya existente (el prototipo
H5N1 desarrollado en algunos países, por
ejemplo) no resultaría plenamente efi-
caz contra una nueva variante del virus,
consideró que los individuos vacunados
contarían solo con un 30 por ciento me-
nos de probabilidades de ser infectados.
Aun siendo una ventaja inmunitaria
reducida, contuvo en las simulaciones
una posible cepa del virus de la gripe DESDE EL CENTRO DE CONTROLdel Departamento estadounidense de Salud y Servicios
altamente infecciosa. Los EE.UU. y otros Humanos (HHS) se realizaría el seguimiento de la propagación de una pandemia de gripe
países que disponen de la vacuna H5N1 en Estados Unidos. El HHS coordinaría las actividades de sus secciones, entre ellas el Centro
están considerando todavía la posibili- para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y el Instituto Nacional de la Salud
(NIH). Compartiría información con el Departamento de Seguridad Nacional y otras agencias
dad de utilizarla para prevenir la infec-
gubernamentales, estatales y federales.
ción en las regiones del planeta donde la
probabilidad de que surja una versión de
este virus adaptada al hombre es mayor, aunque ello implique garon a la conclusión de que la exploración de los viajeros que
disponer de menores reservas para sus conciudadanos. entran en un país con síntomas de gripe no garantiza beneficios
A partir de la experiencia de pandemias pasadas, los expertos para la salud pública (aunque sí podría llevarse a cabo para
estiman que una vez aparezca una nueva cepa del virus de la aumentar la confianza de la población). Cuestionaron también
gripe, dará la vuelta al mundo en dos o tres olas, de varios meses que la investigación de los casos de fiebre, la habilitación de
de duración cada una, para alcanzar su máxima intensidad en teléfonos de información o la apertura de clínicas para enfermos
cada comunidad a las cinco semanas de su llegada. Las oleadas con fiebre retardaran la propagación de la enfermedad.
seguirían una frecuencia estacional: si la primera apareciera Los expertos recomendaron el uso de mascarillas quirúrgicas
en primavera, la segunda no llegaría hasta finales de verano o para los enfermos de gripe y el personal sanitario en contacto
principios de otoño. Dado que los laboratorios farmacéuticos no con ellos. Para los individuos sanos, lavarse las manos ofrece
dispondrán de vacunas contra el virus pandémico en cantidad mayor protección que la utilización de mascarillas en espacios
suficiente hasta seis meses después de su aparición, la primera públicos, pues la gente puede exponerse al virus en su casa o en
ola es la más temida. el trabajo, mediante el contacto con superficies contaminadas,
Una vez la pandemia alcance dimensiones globales, las res- incluida la de una mascarilla.
puestas variarán localmente en función de los recursos que cada La prohibición de reuniones públicas, la suspensión de los
gobierno aplique según sus prioridades, políticas o científicas. transportes colectivos u otras medidas tradicionales de «distan-
El uso preventivo de los antivirales constituye una opción para ciamiento social» deben aplicarse en función de la naturaleza
aquellos países que pueden disponer de reservas de fárma- de la pandemia (por tanto, este tipo de decisiones no pueden
cos, pero su eficacia es limitada. Ningún país dispone en estos tomarse hasta que ha empezado la epidemia). Si los niños resul-
momentos de fármacos suficientes para proteger a una parte tan especialmente susceptibles al virus (como ocurrió en 1957 y
significativa de la población durante meses. Además, su utiliza- 1968) o si se comprueba que constituyen una fuente importante
ción prolongada no se ha ensayado y podría causar problemas de propagación de la enfermedad, puede considerarse la posi-
imprevistos. Por esta razón, Gran Bretaña declaró en julio de bilidad de cerrar los centros de enseñanza.
2005 que las reservas de fármacos se destinarían en primer
lugar al tratamiento de los enfermos, más que a la protección TRATAMIENTOS MÉDICOS
DEPARTAMENTO DE SALUD Y SERVICIOS HUMANOS

de los no infectados. Los EE.UU., Canadá y otros países están Si dos mil millones de personas enfermaran, ¿morirían diez
aún estudiando quiénes serán los primeros en recibir los anti- millones? ¿O cien millones? La cuantificación de las víctimas
virales y cuándo. de una futura pandemia de gripe entraña dificultades notables.
A la mayoría de los países no les queda otra elección que Hasta que la pandemia no se declare, resultará imposible saber
basar su primera barrera defensiva en lo que la OMS denomina si la cepa responsable será débil como la del virus de 1968,
«intervenciones no farmacéuticas». Ante la falta de investiga- moderada como la de 1957 o letal y siniestra como la de 1918.
ciones sobre la eficacia de tales medidas, la OMS reunió a un Los expertos se guían por reglas elementales. Ya que nadie
grupo de expertos en gripe en Ginebra en marzo de 2004 para tendrá inmunidad frente a la nueva cepa, se espera que el vi-
determinar qué actuaciones médicas debían acometerse. Lle- rus infectará el cincuenta por ciento de la población. Según su
 su sistema inmunitario. Ahora sabemos
que este virus suprime respuestas inmu-
nitarias innatas como la liberación de in-
terferón (que prepara a las células para
resistir el ataque), a la vez que provoca
una hiperreacción inmunitaria, mediada
por las citoquinas (moléculas señalizado-
ras), contra los pulmones.
Los médicos que se enfrentaban al
mismo problema en los pacientes con
SARS intentaban contener esta tormenta
mediante la administración de interfe-
rón y corticosteroides supresores de las
citoquinas. Si la cascada devastadora no
se detenía a tiempo, los pulmones del
enfermo comenzaban a inflamarse y a
obstruirse con tejido muerto hasta el
punto de requerir respiración artificial
PACIENTES CON GRIPE AVIARen un hospital de Hanoi (Vietnam) en marzo de 2005: un para garantizar el aporte de oxígeno al
varón de 21 años en situación crítica (izquierda) y su hermana, de 14 años. El H5N1 ha causado
torrente sanguíneo.
enfermedades graves y muertes sobre todo entre adultos jóvenes y niños.
En la opinión de Frederick G. Hayden,
virólogo de la Universidad de Virginia y
virulencia, entre uno y dos tercios de este grupo de personas asesor de la OMS en el tratamiento de las víctimas de la gripe
enfermará, alcanzando una tasa de ataque clínico del 15 al 35 aviar, no hay nada en la forma habitual del virus H5N1 que
por ciento. Por ello, un gran número de países se preparan para induzca a pensar en el desencadenamiento de una pandemia
atender a una media estimada de casos de gripe del 25 por ciento moderada. A menos que la patogenicidad del virus cambie de un
de la población. modo drástico, nos enfrentaremos a una cepa letal. En muchas
En la actualidad, ningún gobierno está preparado. En los de las víctimas del H5N1, el propio virus ha causado una neu-
EE.UU., en donde cada estado es responsable en primera ins- monía aguda en la parte inferior de los pulmones; en algunos
tancia de la salud de sus habitantes, la Agencia Americana para la casos, los análisis de sangre indicaban una actividad insólita
Salud (TFAH) calcula que un virus pandémico grave, que hiciera de las citoquinas. Pero el virus no opera siempre de la misma
enfermar al veinticinco por ciento de la población, provocaría la forma. En algunos pacientes parece que se multiplica también
hospitalización de 4,7 millones de estadounidenses (el país cuenta en el intestino, produciendo diarrea grave. Se cree que infectó
con menos de un millón de camas hospitalarias). el cerebro de dos niños vietnamitas que murieron de encefalitis
Para los que trabajan en la línea de fuego de la atención sani- sin presentar síntomas respiratorios.
taria, la gravedad de una pandemia viene marcada por el número Los fármacos antivirales que luchan directamente contra el
total de pacientes y por las enfermedades que estos sufren. Las virus constituyen el tratamiento óptimo. Pero deben administrarse
enfermedades, a su vez, dependen de las propiedades inherentes a tiempo (muchos enfermos de H5N1 llegan al hospital demasiado
al virus y de la sensibilidad de diversas subpoblaciones frente tarde para que les resulten eficaces). La variante de la cepa que
al mismo. Una pandemia leve, por ejemplo, podría parecerse a ha infectado a la mayoría de las víctimas humanas es resistente
una gripe estacional, pero con un número mayor de infectados. también a las amantidinas (un tipo clásico de antivirales), quizá
Los más afectados por la gripe esta- porque estas se administraron a las aves
cional suelen ser individuos que sufren de corral en algunas regiones de Asia. El
complicaciones de enfermedades cróni- H5N1 podría atacarse con un nuevo tipo
cas, los jóvenes, los ancianos y personas de antivirales: los inhibidores de la neu-
con el sistema inmunitario debilitado. La raminidasa (IN). En el mercado hallamos
causa principal de muerte relacionada dos de estos productos: el oseltamivir (Ta-
con la gripe estacional es la neumonía, miflu) y el zanamivir (Relenza); el prime-
producida por bacterias que invaden el ro se presenta en forma de comprimidos;
organismo una vez la infección ha agota- el segundo se administra mediante un
do las defensas orgánicas, no por el virus inhalador. Para combatir con eficacia las
de la gripe en sí. A partir de simulaciones cepas de la gripe estacional, ambos deben
por ordenador, expertos de la agencia na- tomarse en las primeras cuarenta y ocho
cional de salud holandesa han concluido horas tras la aparición de los síntomas.
que la hospitalización podría reducirse Sin embargo, la acción de estos fár-
EPA (ARRIBA); JUAN VRIJDAG EPA (ABAJO)

en un 31 por ciento solo mediante la pre-
via vacunación de los grupos de riesgo
contra la neumonía bacteriana.
La cepa pandémica de 1918, en cam-
bio, resultó más letal para los adultos
jóvenes sanos de entre 20 y 30 años, de-
bido, en parte, a la mayor resistencia de
EL OSELTAMIVIR(principio activo del
Tamiflu) se fabrica según un proceso
complejo que comprende varias etapas
y dura casi un año. Los pedidos actuales
tardarán varios años en servirse. Las
versiones genéricas serían de difícil
obtención en caso de emergencia.
macos contra la infección por H5N1 se ha
estudiado solo en ratones. Según los re-
sultados de Robert G. Webster, del Hos-
pital de Investigación Infantil St. Jude, la
cantidad equivalente en un ratón a una
dosis normal en humanos de dos com-
primidos de Tamiflu diarios acaba con el
 Nuevos fármacos antigripales
Los antigripales actualesoperan sobre proteínas específicas de la superficie del virus: las amantadinas sobre la M2; el zanamivir
y el oseltamivir sobre la neuraminidasa. Algunos fármacos todavía en desarrollo potencian la inhibición de la neuraminidasa. Otras
propuestas se basan en el bloqueo de la entrada del virus en las células huésped o en la alteración de su capacidad para operar en
el interior de las mismas.

Acción Fármacos Beneficios Disponibilidad

Inhibición de la neurami- Peramivir (BioCryst Los inhibidores de la neuraminidasa causan Las pruebas clínicas han demostrado que,
nidasa, proteína que el Pharmaceuticals); pocos efectos secundarios y generan menos administrado en forma de comprimidos, el
virus utiliza para sepa- CS-8958 (Biota/ resistencias que las antiguas amantadinas. El Peramivir no llega a los pulmones; pronto
rarse de una célula Sankyo) CS-8958 se basa en una formulación de acción se ensayará la administración intravenosa.
e infectar otra prolongada que se adhiere a los pulmones Las pruebas iniciales con CS-8958 se han
durante al menos una semana completado de forma satisfactoria
Inhibición de la unión del Fludasa (NexBio) Dado que bloquea el receptor del ácido siálico Hay previstos ensayos clínicos inmediatos
virus a la célula que los virus gripales utilizan para entrar en las
células huésped, Fludasa debería resultar eficaz
frente a todas las cepas
Estimulación del meca- G00101 (Galenea); Utiliza el ADN para activar un mecanismo de Están previstos ensayos clínicos en 2007
nismo de interferencia sin nombre (Alnylam defensa interno de las células; ordena la des-
del ARN Pharmaceuticals) trucción del virus. La eficacia del G001498
frente a los virus de la gripe aviar H5 y H7 se ha
demostrado en ratones
ADN antisentido bloquea Neugene Fragmentos de ADN sintético se unen a ARN Hay previstos ensayos con animales en
los genes víricos (AVI BioPharma) vírico que da instrucciones a la célula hués- breve plazo
ped para que fabrique más copias del virus.
La estrategia debería resultar eficaz contra la
mayoría de las cepas del virus

virus, pero el tratamiento debe prolongarse en los múridos ocho
días, en vez de los cinco habituales. La OMS se propone llevar
a cabo estudios de futuras víctimas del H5N1 para determinar
la dosis necesaria en humanos.
Sin embargo, aun con la dosis estándar, el tratamiento del
25 por ciento de la población estadounidense requeriría una
cantidad mayor de Tamiflu, o su equivalente, que los veintidós
millones de ciclos de tratamiento que el Departamento esta-
dounidense de Salud y Servicios Humanos planeó almacenar
en septiembre de 2005. Un consejo asesor ha sugerido una re-
serva mínima para los EE.UU. de cuarenta millones de ciclos de
tratamiento (400 comprimidos). Con 90 millones de ciclos se
atendería a un tercio de la población; con 130 millones, se pro-
tegería también al personal sanitario y a otros sectores básicos.
Hayden espera que antes de que se declare una pandemia,
un tercer inhibidor de la neuraminidasa, el peramivir, se haya
aprobado para administración intravenosa en pacientes con
gripe hospitalizados. Los inhibidores de la neuraminidasa de
acción prolongada serán algún día los más indicados para el
almacenamiento, ya que bastaría una sola dosis para el trata-
miento o para ofrecer una semana de prevención.
Estos fármacos, así como otros nuevos diseñados para luchar
contra la gripe, deben superar los ensayos clínicos antes de ad-
ministrarlos en caso de pandemia. Pendientes de estudio se en-
cuentran también otros tratamientos que modulan directamente
la respuesta del sistema inmunitario en los pacientes con gripe.
Si el enemigo resulta tan mortífero como el H5N1, el personal
sanitario necesitará todo tipo de armas para hacerle frente.
La proporción de fallecimientos entre las víctimas del H5N1
ronda el cincuenta por ciento. Aunque disminuyera hasta el
cinco por ciento, conforme el virus perdiera virulencia para
ganar transmisibilidad entre las personas, su tasa de mortalidad
doblaría la que tenía en 1918, pese a que hoy disponemos de an-
tibióticos, respiración asistida y otros avances médicos. Hayden
advierte que nos hallamos lejos de contar con la infraestructura
que se requiere para hacer frente a semejante amenaza.
Nunca como ahora el mundo había podido divisar una
pandemia de gripe en el horizonte, ni contado con tantas
herramientas para atenuar su impacto. Pero quedan todavía
cuestiones por resolver. La amenaza, sea esta inminente o
remota, existe: aunque el temible H5N1 nunca evolucionara
hacia una forma capaz de expandirse entre los humanos, otro
virus de la gripe lo hará. Cuanto más fortalezcamos nuestras
defensas, más airosos saldremos. Nuestro único enemigo es la
autocomplacencia.
LOS AUTORES
W. Wayt Gibbs es redactor colaborador de Scientific American. Christine
Soares es periodista científica.
PARA SABER MÁS
The great influenza.Edición revisada. John M. Barry. Penguin Books, 2005.
John R. LaMontagne memorial symposium on pandemic influenza research:
Meeting proceedings.Institute of Medicine. National Academies Press,
2005.
WHO Global Influenza Preparedness Plan.WHO Department of
Communicable Disease Surveillance and Response Global Influenza Program,
2005.
 VIRUS EMERGENTES
PREVENCIÓN
DE PANDEMIAS
Una red internacional de vigilancia de flujos víricos, de animales a
humanos, facilitaría la prevención de epidemias a escala mundial
Nathan Wolfe
M
e corría el sudor por la espalda, tenía
los brazos lacerados por arbustos espi-
nosos y se nos estaban escapando otra
vez. Los chimpancés salvajes que mis co-
legas y yo habíamos estado siguiendo
durante casi cinco horas habían deja-
do de gruñir, ulular y chillar. En condi-
ciones normales, tales voces nos hubieran ayudado a seguir su
rastro a través del bosque Kibale, en Uganda. Que tres machos
vigorosos quedasen súbitamente en silencio era presagio de un
drama. Los localizamos de pronto, al aproximarnos a un peque-
ño claro del bosque, erectos al pie de una enorme higuera, con
la vista clavada en lo alto, hacia una tropilla de monos colobos
que comía y jugaba en la copa.
Los monos proseguían con su comida matinal, ignorantes de
los tres simios. Tras lo que pareció ser una breve consulta entre
ellos, los chimpancés se separaron. Mientras el líder se deslizaba
sigilosamente hasta la higuera, sus compañeros se dirigieron en
silencio hacia dos árboles vecinos. Entonces, en un instante, el
líder trepó a toda velocidad por la higuera, gritando. Los monos
trataron frenéticamente de huir de su atacante, entre una lluvia
de hojas. Pero el chimpancé había calculado bien su táctica.
Aunque no logró capturar a ninguno de los monos, uno de sus
socios sí apresó a un juvenil y bajó del árbol llevando a rastras
al monito, dispuesto a compartir su presa.
Mientras los chimpancés se daban un festín con la carne cru-
da y las entrañas del mono, me vino a la mente que esta escena
contenía todos los elementos de la tormenta perfecta para per-
mitir el salto de microorganismos de una especie a la siguiente,
algo así como si unos viajeros espaciales, merced a una torsión
del espacio-tiempo, pudieran trasladarse de una galaxia a otra.
Cualquier agente patógeno presente en la víctima contaba ahora
con las condiciones ideales para infiltrarse en un nuevo tipo de
huésped: los chimpancés estaban manipulando y consumiendo
EN SÍNTESIS
La mayoríade las en- Históricamente, la epidemiología ha centrado
fermedades infeccio- en animales domésticos la fuente de estos azo-
sas humanas han te- tes. Los animales salvajes nos han transmitido
nido un origen animal. también numerosos patógenos, entre ellos el VIH.
órganos frescos; tenían las manos cubiertas de sangre, saliva y
heces, todas las cuales posibles portadoras de patógenos; los
ojos y la nariz, salpicados de sangre y otros fluidos.
Las llagas o cortes que pudieran tener los cuerpos de los
cazadores facilitarían a los patógenos una vía directa al torrente
sanguíneo. De hecho, trabajos realizados por el nuestro y otros
grupos han demostrado que la caza, sea por animales, como los
chimpancés, o por humanos, proporciona al virus un puente
entre la presa y el depredador. La forma pandémica del VIH
(virus de inmunodeficiencia humana) dio comienzo justamente
así, pasando de monos a chimpancés y, más tarde, de chimpancés
a humanos.
El VIH ha alcanzado tal difusión en nuestros días, que re-
sulta difícil imaginar un mundo libre de él. Pero esta pandemia
mundial no era inevitable. Si en los años sesenta y setenta del
siglo pasado se hubieran buscado en Africa signos de infecciones
de nuevo tipo, los epidemiólogos hubieran tenido noticia del
mismo antes de que azotase a tantos millones de personas. Es
muy posible que, de contar con esa ventaja, se hubiera podido
intervenir y mitigar la difusión del virus.
El VIH no es el único virus que ha llegado hasta nosotros
desde una reserva animal. Más de la mitad de las enfermedades
infecciosas humanas, actuales y pasadas, se han originado en
animales: la gripe, el dengue, el síndrome respiratorio agudo
severo (SRAS) y el ébola, por mencionar solo algunas.
En la actualidad, la enorme interconexión de las poblaciones
humanas, tan vinculadas por los viajes terrestres y aéreos, da pie
a que las nuevas enfermedades se tornen pandémicas con ma-
yor prontitud, tanto si llegan directamente de animales salvajes
(como en el caso del VIH) como si pasan de animales salvajes a
OXFORD SCIENTIFIC Getty Images; JEN CHRISTIANSEN (fotoilustración)
domésticos y de estos a nosotros (como en el caso del virus de
la encefalitis japonesa y de ciertas cepas gripales).
Para afrontar tales amenazas, hemos desarrollado un plan
osado, que consiste en la supervisión de animales salvajes y de
Para abordarla amenaza que plantean los ani- Tal supervisiónpuede facilitar la
males que viven en libertad, se están estudiando detección de brotes infecciosos con
los microorganismos asociados y las personas que la antelación suficiente para impedir
entran en contacto frecuente con dichos animales. que se conviertan en pandemias.
PELIGRO:Los animales salvajes
pueden ser portadores de
patógenos con capacidad de
saltar a los humanos, el primer
paso hacia una infección de gran
mortandad. Por ello, el nuevo
plan de prevención de pandemias
parte de esos animales.
humanos que entran a menudo en contacto con estos, en busca
de indicios de microorganismos nuevos o de alteraciones en la
actividad de los mismos. Tenemos la convicción de que tales
observaciones pueden proporcionar la alerta precoz requerida
para cercenar de raíz las pandemias.
VIRUS INSIDIOSOS
Nuestro programa de vigilancia resulta de una investigación
emprendida hace diez años, cuando iniciamos un estudio de los
virus de los habitantes de aldeas y zonas rurales de Camerún,
en Africa Central. Los lugareños cazan animales salvajes para
comer, para vender su carne o incluso para quedárselos como
animales de compañía. Tratábamos de averiguar si se estaban
infiltrando, en poblaciones humanas, nuevas cepas del VIH;
presumíamos que esas personas corrían un riesgo de infección
elevado.
Para entender por qué considerábamos vulnerables a esas
poblaciones africanas, repárese en la actividad cotidiana típica
de un cazador. Si ha tenido éxito, camina descalzo cargando a la
espalda un babuino de unos 25 kilos, cubierto tan solo por unos
pantalones cortos de algodón. Ha recorrido ya varios kilómetros
con el animal a cuestas y le faltan todavía algunos más para
llegar a su poblado. Mientras camina, la sangre de su presa se
mezcla con su propio sudor y se escurre piernas abajo, fluyendo,
en su descenso, sobre cortes y arañazos. Los posibles agentes
infecciosos de la carne del babuino disponen así de acceso al
sistema circulatorio y a los tejidos del cazador.
Si el cazador tuviera la posibilidad de elegir, tanto él como sus
paisanos preferirían la carne de cerdo o de vaca a la de mono.
Pero tales formas de proteína animal son raras aquí. Así que
hace lo que los humanos de todo el planeta han venido haciendo
durante milenios: cazar la fauna local. Lo mismo practican mis
civilizados amigos en sus cotos cuando cazan venados y celebran
sus fiestas camperas. Las únicas diferencias, tal vez, consistan
en que el cazador de Africa Central depende de tales alimentos
para sobrevivir él y su familia, y que los primates de su «coto»
tienen mayor probabilidad que un ciervo —cuyo parentesco con
los humanos es mucho más lejano— de transmitirle virus u otros
microorganismos.
No resultó sencillo lograr la cooperación de los aldeanos.
Muchos temían que fuéramos a incautarnos de su caza. No pu-
dimos comenzar la recogida de datos hasta que nos ganamos
su confianza. Su colaboración resultaba esencial: además de
extraerles muestras de sangre, para analizarlas, y de incomo-
darlos con preguntas sobre su salud y sus actividades cazadoras,
necesitábamos muestras de sangre de sus presas. Recurrimos
a ellos para que nos las facilitaran, impregnadas en papel de
filtro que les dábamos.
Los análisis de sangre de los cazadores y de los cazados re-
velaron varios virus animales no observados hasta entonces
en humanos. Uno de los agentes, del que dimos cuenta en un
artículo publicado en 2004 en Lancet, se conoce por «virus es-
pumoso del simio» (VES); pertenece a la misma familia que el
VIH, los retrovirus.
El VES es endémico en numerosas especies de primates (mo-
nos guenon, mandriles y gorilas, entre otros); cada una alber-
ga su propia variedad, genéticamente característica, del virus.
Descubrimos que las tres variedades se habían introducido en
las poblaciones de cazadores. En uno de los ejemplos más seña-
lados, un hombre de 45 años que informaba de haber cazado y
despiezado gorilas (animales raramente perseguidos en la caza
de subsistencia) había contraído VES de gorila.
En esas mismas poblaciones centroafricanas hemos descu-
bierto virus humanos T-linfotrópicos (VHTL), una variedad de
retrovirus que debe el nombre a su propensión para infectar
linfocitos T, un tipo de células inmunitarias. Era ya sabido que
había en todo el mundo millones de personas afectadas por
VHTL-1 y VHTL-2, virus que, en algunos individuos infectados,
contribuían a la aparición de cáncer y de trastornos mentales.
Pero los VHTL-3 y VHTL-4, que describimos en Proceedings of
the National Academy of Sciences USA en 2005, eran descono-
cidos hasta entonces.
Ante la estrecha semejanza genética del VHTL-3 y su homó-
logo simiesco, el VSTL-3, da la impresión de que este virus haya
sido adquirido en la caza de monos infectados con VSTL-3. No
está claro el origen del VHTL-4, pero es posible que, de continuar
la exploración de estos virus en monos, acabemos descubriendo
su antepasado en primates. Ignoramos todavía si el VES o los
nuevos VHTL provocan enfermedades en los humanos. Los virus
no necesariamente enferman a sus hospedadores, y los que sí
lo hacen, e incluso se difunden de unas personas a otras, no
siempre provocan pandemias; a menudo se retiran de forma
espontánea. Ahora bien, considerando que el VES y los VHTL
pertenecen a la misma familia que el VIH, que sí ha engendra-
do una pandemia a escala planetaria, los epidemiólogos deben
vigilarlos atentamente.
Mis colaboradores y yo hemos secuenciado cinco estadios en
la transformación de un patógeno de animales en otro especia-
lizado en humanos. En la fase 1, el agente mora solo en anima-
les. En la fase 2, se transmite a humanos solo desde animales.
Un germen ya en estadio 3 se transmite fundamentalmente de
animales a humanos, pero logra también cierta difusión entre
humanos durante un breve período, antes de extinguirse. Una
vez que el agente alcanza el estadio 4, puede sostener rachas
más prolongadas entre humanos. Cuando alcanza la fase 5, se ha
Enfermedades infecciosas procedentes
de animales salvajes
Se cree que muchas de las principales enfermedades infec-
ciosas que afectan a los humanos provienen de animales en
libertad. De ahí la necesidad de estar atentos a los microor-
ganismos asociados a animales salvajes; no solo, pues, a los
del ganado. En la tabla se enumeran diez azotes y los anima-
les de los que probablemente brotaron.
ENFERMEDAD FUENTE
Sida Chimpancés
Hepatitis B Monos
Gripe A Aves silvestres
Peste Roedores
Fiebre dengue Primates del Viejo Mundo
Enfermedad del sueño en
Rumiantes salvajes y domésticos
Africa Oriental
Malaria Vivax Macacos asiáticos
Enfermedad del sueño en
Rumiantes salvajes y domésticos
Africa Occidental
Fiebre amarilla Primates africanos
Mal de Chagas Muchos animales salvajes y
(tripanosomiasis) mamíferos domésticos
 Del microorganismo animal al patógeno humano
El proceso por el cual un patógenode animales evoluciona hasta convertirse en exclusivamente humano se desarrolla en cinco fases. Los
que se encuentran en las fases iniciales pueden resultar muy letales (Ebola, por ejemplo). Mas, en conjunto, no reclaman muchas vidas porque
no se difunden libremente entre los humanos. Cuanto mayor sea la capacidad de un virus para propagarse en humanos, tanto más probable
es que llegue a convertirse en pandemia.

EJEMPLOS DE ENFERMEDAD Malaria reichenowi Rabia Ebola Dengue VIH

Fase 1: El patógeno se halla en animales,

pero no ha sido detectado todavía en
humanos en condiciones naturales.

Fase 2: El patógeno animal se transmite

a humanos, pero no hay contagio entre estos.

Fase 3: Un patógeno animal, transmisible

entre humanos, desata un brote morboso
de breve duración antes de extinguirse.

Fase 4: El patógeno existe en animales. Cuenta con un ciclo regular

de transmisión de animales a humanos y mantiene brotes
duraderos en estos, por contagio entre humanos.

FUENTE: «Origins of Major Human Infectious Diseases».

Nathan D. Wolfe, Claire Panosian Dunavan y Jared Diamond en
Fase 5: El patógeno se ha vuelto exclusivamente humano.
Nature, vol. 447, 17 de mayo de 2007

convertido en un patógeno exclusivo de humanos; ya no utiliza
hospedadores animales. Los patógenos en los estadios 4 y 5
tienen la posibilidad de causar fallecimientos humanos masivos.
PREDICCIÓN DE LA PRÓXIMA PANDEMIA
Si hace 30 años hubiéramos estado pendientes de los cazadores,
es posible que se hubiera detectado el VIH a tiempo, antes de
que alcanzase el estado de pandemia. Ese momento ha pasado.
La cuestión, ahora, es: ¿cómo impedir que surjan nuevas enfer-
medades de gran mortalidad? En cuanto vimos la posibilidad de
estudiar poblaciones remotas, supimos que podríamos extender
nuestro campo de trabajo y prestar oído al «parloteo» vírico,
vale decir, a los patrones de transferencia de virus animales a
humanos. Una supervisión a escala mundial permitiría hacer
WILFRIED KRECICHWOST Getty Images (pastor); MELISSA THOMAS (ilustración)
completa de virus, bacterias y parásitos que cruzan la frontera
entre animales y humanos.
Aunque la GVFI es una empresa que todavía está echando el
plumón, cuenta ya con unos 100 expertos que supervisan anima-
les y grupos humanos que sirven de «centinelas» en Camerún,
China, República Democrática del Congo, Laos, Madagascar
o Malasia, lugares, todos ellos, de crítica importancia para el
brote de enfermedades infecciosas. Muchos de los centinelas son
cazadores, pero también se están examinando otros grupos de
población con elevado riesgo de contraer enfermedades origi-
En dos sentidos
L os patógenos no saltan solo de animales a humanos; via-

saltar las alarmas sobre brotes de enfermedades infecciosas an- jan también en sentido contrario. Entre las enfermedades
tes de que se difundieran sin control. infecciosas que los humanos han contagiado, y siguen conta-
Felizmente, gracias a una asociación con Google.org y la Fun- giando, a los animales se cuentan:
dación Skoll, nos ha sido posible poner en marcha una iniciativa
Tuberculosis
de predicción viriológica global: la Iniciativa Global de Vigilancia
(al ganado)
Vírica (GVFI, de «Global Viral Forecasting Initiative»). Colabo-
ran en este programa epidemiólogos, funcionarios de sanidad Fiebre amarilla
y ecólogos de todo el mundo; es su propósito la identificación (a monos sudameri-
canos)
de agentes infecciosos en sus puntos de origen, la supervisión
de tales organismos cuando desbordan su morada en animales Sarampión
y alcanzan a humanos, y el seguimiento de su difusión desde (a gorilas de montaña)
ese punto. Poliomielitis
En lugar de centrarse en los virus o las enfermedades con- (a chimpancés)
cretas del momento, la GVFI se esfuerza en documentar la gama
 Construcción de una red de vigilancia
Se confía en que el seguimientode los microorganismos de los animales que viven en
libertad y de las personas que están en relación frecuente con ellos facilite la detección de
brotes de enfermedades infecciosas antes de su propagación. A tal fin, el autor ha organizado
la Iniciativa Global de Vigilancia Vírica (GVFI, de «Global Viral Forecasting Initiative«) para
la predicción de virus a escala mundial. Cuenta ya con una red de 100científicos y funciona-
rios de sanidad pública de seis países (puntos rojos y naranjas), que trabajan en el rastreo de
agentes potencialmente peligrosos si se trasladan de las poblaciones animales a las humanas.
La iniciativa GVFI se centra en regiones tropicales (verde), porque son morada de una amplia
variedad de especies animales y porque los humanos de esas zonas entran en contacto a tra-
vés de la caza y otras actividades. La GVFI confía en ampliar la red a más países con niveles
elevados de biodiversidad, algunos de los cuales se muestran aquí (puntos amarillos).
País: Camerún
Virus originados ya: VIH
Población centinela en estudio: Cazadores
y vendedores de carne de caza

País: República Democrática del Congo Punto primario de estudio Intento de asentamiento para estudios
Virus originados ya: Marburg, Ebola, viruela de mono (ensayos en humanos y en animales) futuros
Población centinela: Cazadores y vendedores de carne de Punto secundario de estudio Región tropical
caza (ensayos solo en animales)

nadas en la vida silvestre; por ejemplo, de quienes trabajan en
los mercados de abastos asiáticos, donde se venden animales
vivos para consumo.
El hallazgo en un cazador de un nuevo microorganismo
constituye solo un primer paso del rastreo de una posible nue-
va patología. Es preciso determinar si este microorganismo es
En el caso de los VHTL-3 y VHTL-4, estamos comenzando a
estudiar poblaciones de riesgo elevado en ciudades próximas a
puntos de elevada probabilidad de aparición de enfermedades
infecciosas; los controles víricos se llevan a cabo con regularidad.
Los enfermos de anemia falciforme, a quienes se transfunde
periódicamente sangre en el tratamiento, podrían contarse entre
SCHALF VAN ZUYDAM AP Photo (mercado en la RDC); MELISSA THOMAS (ilustración)

patógeno, si es transmisible entre personas y si ha penetrado
en centros urbanos, donde la densidad de población propicia-
ría su difusión. Su presencia en un centro urbano y distante
de la fuente original constituiría un signo preocupante de su
potencial pandémico.
Medidas que adoptar
los primeros grupos en verse infectados. De hallar, entre tales
sujetos, individuos infectados, se habría de proceder a la veri-
ficación, a escala mundial, de los suministros de sangre, para
proteger a los transfundidos.
Con tal propósito, estamos trabajando con uno de nuestros
antiguos colaboradores, Bill Switzer, y con los centros de con-
trol y prevención de enfermedades de los Estados Unidos. Nos
proponemos desarrollar nuevos métodos de detección de virus
en los bancos de sangre.
KARL AMMANN (cazador en Camerún);

 i se detectan señales de que un patógeno nuevo ha desbor-

S
dado el ámbito de quienes se hallan en contacto directo con
animales, alcanzando a la población general, se lanzará una
alarma. Un paso importante para impedir la pandemia consis-
tirá en proteger los bancos de sangre. Ello exigirá un veloz de-
sarrollo e implantación de pruebas diagnósticas del germen.
Otra de las prioridades consistiría en determinar las vías de
transmisión del agente infeccioso; ello serviría para modelar
tácticas de bloqueo de su difusión. En el caso de un agente de
transmisión sexual, los servicios sanitarios podrían poner en
marcha campañas de promoción del uso del preservativo, entre
otras medidas profilácticas.

País: China
Virus originados ya: SARS, H5N1
Población centinela: Trabajadores de mercados de abastos
País: Malasia
Virus originados ya: Nipah
Población centinela: Cazadores selváticos
También los gobiernos pueden tomar medidas para impe-
dir, en primer lugar, que los virus se infiltren en los bancos de
sangre. En vista de nuestros descubrimientos sobre la relación
entre la exposición a primates y los nuevos virus, el gobierno
canadiense ha modificado su política sobre la donación de san-
gre y ha excluido a los donantes que hayan tenido contacto con
KIN CHEUNG Reuters (mercadillo); KAZUYOSHI NOMACHI Corbis (cazador en Malasia);
primates no humanos.
La nueva ciencia de prevención de pandemias cuenta, ade-
más de nuestros trabajos prospectivos, con programas (Heal-
thMap y ProMED) que compilan informes diarios sobre brotes
mórbidos en todo el mundo; cuenta también con sistemas pun-
teros de alerta cibernética, como los encabezados por Google.
org, que se valen de regularidades en los datos de los motores
de búsqueda para pronosticar brotes de gripe. Por otra parte,
THOMAS BARWICK Getty Images (perro)
los sistemas internacionales de vigilancia, las organizaciones de
respuesta de los gobiernos locales y la Organización Mundial de
la Salud desempeñarán una función importante en la detención
de la próxima peste.
Por nuestra parte, quisiéramos extender nuestra red de su-
pervisión a más países de diversas partes del mundo, entre ellos
Brasil e Indonesia, que, por contar con una gran diversidad ani-
LAS MASCOTAS, TAMBIÉN:No son los animales salvajes o los de
granja las únicas fuentes de una posible pandemia. También Fido,
Feli y otros animales de compañía pueden albergar patógenos de
efectos devastadores en humanos. Esta posibilidad emerge cuando la
mascota, al entrar en contacto con animales silvestres portadores de
gérmenes, contagia a su dueño.
mal, pudieran transmitir patógenos a los humanos. Un desarro-
llo más completo de la GVFI será costoso: la construcción de
nuestra red y su dotación con recursos humanos y laboratorios
adecuados, con capacidad para examinar cada seis meses las
poblaciones centinela y los animales con las que estas entran en
contacto, costaría unos 25 millones de euros; su mantenimiento,
otros 8 o 10 millones más al año. Pero si con ello se lograse evitar
siquiera fuera una sola pandemia en los próximos 50 años, tal
inversión habría quedado pagada con holgura. Aunque sirviera
solo para mitigar un acontecimiento tal, su coste quedaría más
que justificado.
Los humanos se esfuerzan en prever muy diversas y comple-
jas amenazas naturales. Rara vez se pone en duda la convenien-
cia de pronosticar huracanes, tsunamis, terremotos o erupciones
volcánicas. No existe ninguna razón de peso para creer que la
predicción de pandemias sea intrínsecamente más difícil que
la predicción de tsunamis. En vista de las enormes sumas de
dinero necesarias para detener las pandemias una vez que han
arraigado, resulta absolutamente razonable invertir parte de los
fondos dedicados a la sanidad pública para evitar que lleguen a
producirse. Nunca ha venido más a cuento el principio de que
más vale un gramo de prevención que un kilo de curación.
EL AUTOR
Nathan Wolfees virólogo. Ha sido profesor de biología humana en Stanford y
es fundador de Metabiota, una consultora de San Francisco especializada en la
evaluación y prevención de riesgos biológicos.
PARA SABER MÁS
Naturally acquired simian retrovirus infections in central african hunters.
Nathan D. Wolfe et al. en Lancet, vol. 363, n.o 9413, págs. 932-937, 20 de marzo
de 2004.
Emergence of unique primate T-lymphotropic viruses among Central African
bushmeat hunters.Nathan D. Wolfe et al. en Proceedings of the National
Academy of Sciences USA, vol. 102, n.o 22, págs. 7994-7999, 31 de mayo, 2005.
Bushmeat hunting, deforestation, and prediction of zoonotic disease
emergence. Nathan D. Wolfe et al. en Emerging Infectious Diseases, vol. 11,
págs. 1822-1827, diciembre de 2005.
Origins of major human infectious diseases.Nathan D. Wolfe, Claire Panosian
Dunavan y Jared Diamond en Nature, vol. 447, págs. 279-283, 17 de mayo de
2007.
CARLA GOTTGENS, GETTY IMAGES
f
VIRUS EMERGENTES

ábricas
de gripe
El siguiente virus pandémico
podría estar circulando
por las granjas porcinas de
EE.UU., pero la vigilancia
de esa amenaza resulta
deficiente

Helen Branswell
L a gripe pandémica de 2009 pareció sur-
gir de la nada.Comenzó con lo que pa-
recía un brote letal en México; luego,
se propagó hacia el norte de la fronte-
ra. Para cuando las autoridades se die-
ron cuenta de la alarmante expansión
del virus y de la amenaza que suponía
para la humanidad, ya no había forma de evitar su propagación
por todo el mundo. Gracias a un golpe de suerte, los síntomas
fueron leves en la gran mayoría de los casos. ¿Y si la próxima
vez no tuviésemos tanta suerte? [véase «Nueva gripe humana
de origen porcino», por Esteban Domingo; Investigación y Cien-
cia, junio de 2009].
conseguir involucrar a los propietarios de las granjas porcinas
hagan tambalear la iniciativa.

TASAS DE MUTACIÓN CRECIENTES

Los investigadores de la gripe y las autoridades sanitarias
centran sus esfuerzos en esa cuestión para hacer frente al si-
guiente gran brote que sin duda aparecerá. Los virus de la gripe
mutan constantemente. De vez en cuando, esos cambios dan
lugar a virus muy distintos de los que suelen reconocer nuestros
sistemas inmunitarios y entonces se desencadena una pandemia.
Algún día se descubrirá una vacuna que permitirá combatir
todos los subtipos de gripe, pero ese momento queda todavía
lejos. Puesto que aparecerán nuevos virus de aves, cerdos u
otros animales, la mejor opción consiste en detectarlos con la
suficiente antelación para fabricar a tiempo las vacunas dirigidas
contra ellos y acortar el período que transcurre entre las prime-
ras infecciones y las inmunizaciones masivas. Debe evitarse lo
sucedido en 2009, cuando la vacuna llegó justo en el momento
en que el brote estaba alcanzando su máxima intensidad y el
interés público estaba decayendo.
Pero la detección de nuevas amenazas solo es posible si los
científicos conocen los tipos de virus que están circulando entre
las especies con mayor probabilidad de ocasionar nuevos virus
pandémicos: aves y cerdos. Y mientras la vigilancia de las pri-
meras ha mejorado durante los últimos cinco o seis años gracias
a la preocupación que surgió a raíz de la gripe aviar (el virus
H5N1), se sabe muy poco sobre los virus que infectan a los 941
millones de cerdos domesticados en todo el mundo.
Sin embargo, el seguimiento intensivo de los virus porcinos
difícilmente se convertirá en una realidad a corto plazo. En la
mayoría de los países productores de ganado porcino no se reali-
zan pruebas a los cerdos y, en algunos donde sí se hacen —como
Estados Unidos—, los análisis son sufragados por los propios ga-
naderos, que carecen de incentivos económicos para compartir
sus descubrimientos. Ello se debe a que los propietarios de las
granjas saben que los precios del ganado porcino se desploman
cuando en las noticias aparecen relacionados cerdos y gripe. En
EE.UU., las agencias gubernamentales han diseñado un nuevo
programa con el que esperan obtener esos datos tan necesarios
sin amenazar el sustento de los productores. Pero muchos ex-
pertos en salud temen que los compromisos establecidos para
Los cerdos representan el talón de Aquiles de los sistemas de
vigilancia mundial de la gripe. Para los animales y las personas
que se encargan de criarlos, la gripe supone más un incordio que
una grave amenaza; normalmente solo provoca síntomas leves
en los cerdos. La gripe porcina ni siquiera es una enfermedad
de notificación obligatoria, una categoría que se reserva para
aquellas enfermedades que constituyen una amenaza para toda
la industria, como la glosopeda. Por otro lado, los virus de la
gripe porcina pueden ocasionar afecciones graves en la población
general. Los cerdos representan un crisol genético que favorece
la aparición de nuevos virus. Los animales pueden infectarse a la
vez con virus de la gripe de aves, otros cerdos o seres humanos,
y ofrecen la posibilidad de que los genes se combinen entre sí y
surjan variedades recombinantes nuevas. Existe el temor de que
estos híbridos posean la capacidad de infectar con rapidez a las
personas y, al mismo tiempo, sean lo bastante novedosos para
provocar una enfermedad grave.
Desde el inicio de la pandemia de 2009, los científicos han
tratado de identificar la manera y el lugar en que se originó
el virus responsable. Aunque todavía quedan numerosos in-
terrogantes por resolver, las conclusiones que se han extraído
subrayan la necesidad de la vigilancia.
Durante decenios, los virus de la gripe que infectaban a los
cerdos han permanecido muy estables. Eran descendientes gené-
ticos del virus de la gripe A que provocó en 1918 la llamada gripe
española, un brote que terminó con la vida de más de 50 millo-
nes de personas. Esta familia de virus se denomina H1N1; la H
hace referencia a la hemaglutinina y la N a la neuraminidasa,
dos proteínas localizadas en la superficie del patógeno que los
laboratorios —y los sistemas inmunitarios— utilizan para distin-
guir un virus de la gripe de otro. (Hay 16 grupos de proteínas H
y 9 grupos de proteínas N.) Los parientes lejanos de este virus
han venido infectando gran parte del tiempo a la población
desde la pandemia de 1918. Las variantes porcinas, o virus de
la fiebre porcina clásica, evolucionaron con una mayor lentitud
que las variedades humanas. Pero esa situación cambió de forma
espectacular hace unos doce años. Por causas desconocidas, los
virus de la gripe porcina empezaron a evolucionar a una velo-
cidad vertiginosa en Norteamérica, donde se cría una ingente
cantidad de cerdos.
De hecho, EE.UU. representa el segundo mayor productor de
ganado porcino del mundo, después de China; en 2009, pasa-
ron por los mataderos estadounidenses 115 millones de cerdos.
Las granjas porcinas comerciales varían en tamaño y funcio-
namiento. Actualmente, en numerosas explotaciones se separan
los animales en función de su fase de desarrollo; se mantienen

EN SÍNTESIS

Amenaza emergente:Aunque la
pandemia de gripe de 2009 resul-
tó leve, no hay forma de saber si
el próximo brote también lo será
o se parecerá más a la enferme-
dad mortífera de 1918.
Alerta temprana:Tras el pánico provo-
cado por la gripe aviar de 1997, los inves-
tigadores han desarrollado programas de
vigilancia bastante eficaces para detectar
posibles virus letales que pudiesen dar el
salto desde las aves hasta las personas.
Desprevenidos:La pandemia de 2009 puso
de relieve la posibilidad de que la amenaza
principal procediera de los cerdos, no de las
aves, ya que el salto de los virus porcinos
hacia las personas normalmente resulta más
fácil que el de los virus aviares.
Frustración: Los factores económi-
cos dificultan la obtención regular de
muestras víricas en las granjas porci-
nas, lo que desalienta a los funciona-
rios de salud, que desean prepararse
mejor ante la próxima pandemia.
 apartadas a las hembras preñadas de los cochinillos para atajar
la propagación de enfermedades que supongan una amenaza
para el beneficio económico.
En 1998 se descubrió que algunas cabañas porcinas de Min-
nesota, Iowa y Texas estaban infectadas con un virus nuevo
H3N2, un triple recombinante que contenía genes del virus de
la gripe porcina clásica, así como de los virus que normalmente
infectan a aves y de los que infectan a humanos. Desde entonces
se han formado y propagado otros virus recombinantes triples.
Entre ellos se incluyen una nueva versión de H1N1, y también
de H1N2 y de H3N1. Además, en 2006 se identificó en Missouri
un breve brote del virus del tipo H2N3, un giro peligroso, dado
que las personas nacidas después de 1968 carecen de anticuerpos
contra la familia H2. Los virus H2 se hallan entre los primeros
de la lista de candidatos a provocar la siguiente pandemia.
Investigadores del Departamento de Agricultura de EE.UU.
y de los laboratorios de diagnóstico publicaron artículos cien-
tíficos sobre los nuevos virus. Pero el centro de atención de la
mayoría de los investigadores y de los responsables sanitarios
se desvió hacia una nueva grave amenaza: la gripe aviar. En
1997 apareció en el sudeste asiático un virus H5N1, considerado
tradicionalmente como el epicentro de los nuevos virus de la
gripe. El brote inicial, en Hong Kong, se contuvo después de que
la ciudad ordenase el sacrificio de todas las aves de corral en su
territorio. Sin embargo, hacia finales de 2003 el virus reapare-
ció y arrasó las cabañas avícolas de China, Vietnam, Tailandia
y, posteriormente, de otros países. Millones de aves murieron
a causa de la infección o fueron sacrificadas para detener su
propagación, y fallecieron más de 300 personas.
Esos episodios de gripe aviar subrayaron la necesidad de
prevenir la aparición de nuevas cepas de gripe en los reservorios
animales. El grupo de Malik Peiris y Guan Yi, de la Universidad
de Hong Kong, ha llevado a cabo procedimientos innovadores
para la vigilancia de aves en China. Durante más de un decenio

R E P L I CAC I Ó N Y R E C O M B I NAC I Ó N

La baraja de los genes de la gripe

Los virus de la gripeestán adaptados a una rápida evolución. Sin embargo, para multiplicarse necesitan infectar una célula. La
figura inferior ilustra la introducción de los virus en las células humanas y los mecanismos que lo impiden. Cuando distintas cepas
coinciden en una célula, sus genes se pueden recombinar y dar lugar a virus potencialmente peligrosos.

Infección y replicación Mezcla de genes

Para que un virus de la gripe infecte fácilmente a una
persona, su proteína hemaglutinina (H) debe acoplarse a
los receptores de la célula huésped del tracto respiratorio.
La célula absorbe la dotación completa de ocho genes
víricos que, a su vez, dirigen la maquinaria de la célula
para fabricar nuevas partículas víricas.
Virus de la gripe humana
Hemaglutinina (H) Neuraminidasa (N)
Cuando una célula es infectada por dos cepas de gripe diferentes,
las copias de los genes víricos de ambas cepas se pueden mezclar
y la célula se encarga de distribuirlas entre las nuevas partículas
víricas sin tener en cuenta su origen. Se muestra solo una de las
diversas cepas recombinantes posibles.
Cepa 3
Cepa 1 (virus recombinante)

Cepa 2

ARN

Sin infección
Normalmente, los virus que
infectan a las aves no infectan
a las personas. La proteína
hemaglutinina de la superficie
de estos virus se acopla con
dificultad al receptor de la
célula humana.

Receptor

Gripe aviar
N
H

ARN
EMILY COOPER

Célula huésped La célula huésped copia

humana Núcleo el ARN vírico La célula huésped copia el ARN vírico
 V I R O L O G Í A C O M P L E JA
Creación de una gripe pandémica
El virus de la gripe pandémicade 2009 pertenece al grupo
de los virus H1N1. La inmunidad hacia un virus H1N1 no pro-
tege contra otros del mismo grupo. La enorme alarma que
provocó el virus H1N1 de 2009 se debió en parte a la capaci-
dad de infección de sus antepasados en tres especies distin-
tas: humanos, aves y cerdos. En otras palabras, el virus poseía
material genético lo bastante novedoso para el sistema in-
munitario humano como para provocar una pandemia, aun-
que esta resultase leve. Quizá no tengamos tanta suerte la
próxima vez.
Aviar, de Norteamérica
(varios subtipos)
Humano H3N2 Porcino clásico H1N1
el equipo ha introducido también un programa para detectar la
gripe en los cerdos que llegan al matadero. Alrededor del 80 por
ciento de los animales sacrificados en Hong Kong proceden de
granjas cercanas ubicadas en la China continental. Aunque los
datos recopilados en Hong Kong no son exhaustivos, el programa
ofrece una panorámica sobre la evolución de la gripe porcina
en esa vasta nación, una información más amplia de la que hoy
se dispone, por ejemplo, de Estados Unidos.
DETECCIÓN DE VIRUS PORCINOS
La ironía de esa circunstancia no pasa desapercibida a los
investigadores, que recuerdan la fuerte presión que ejerció
EE.UU. sobre China, Indonesia y otros países asiáticos para que
demostrasen mayor transparencia en lo referente a sus brotes
de H5N1. Guan y otros están desalentados ante la escasez de
datos relativos a la vigilancia de los cerdos. La información
de EE.UU. resulta insuficiente, aunque tampoco se realiza nin-
gún seguimiento de la gripe porcina en Sudamérica, América
Central, África, India y otras regiones de Asia. «La situación
actual es inquietante», declara Peiris. Conocemos la función
que desempeñan los cerdos en la aparición de nuevos virus.
«¿Por qué entonces no los supervisamos de cerca?»

Múltiples cambios víricos
Triple recombinante porcino H3N2
Porcino euroasiático H1N1
Humano H1N1 de 2009
Célula huésped humana
FUENTE: «GEOGRAPHIC DEPENDENCE, SURVEILLANCE, AND ORIGINS OF THE 2009 INFLUENZA A (H1N1) VIRUS», POR VLADIMIR TRIFONOV ET AL. EN NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, VOL. 361, N. O 2; 9 DE JULIO DE 2009
En EE.UU. cabría otra pregunta más apropiada: «¿Por qué
no se comparte la información?». Históricamente, los granjeros
han analizado los cerdos para comprobar si padecían gripe, a
menudo en los laboratorios de diagnóstico de la Red Nacional
de Laboratorios para la Salud Animal (NAHLN). Los fabrican-
tes de vacunas para cerdos necesitan conocer las gripes que
amenazan a los animales con el fin de confeccionar las vacunas
correspondientes. Pero la información recopilada por los secto-
res de salud animal apenas se comparte con los investigadores
o los responsables de la salud pública. De hecho, tras el brote de
2009, los análisis para detectar la gripe en las granjas porcinas
se pararon en seco. «Los productores no querían conocer la
realidad y el flujo habitual de especímenes respiratorios envia-
dos a los laboratorios de la NAHLN se detuvo», afirma Nancy
J. Cox, directora de la división de la gripe de los Centros para
el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE.UU.
Las prioridades de esos laboratorios y compañías están orien-
tadas a la mejora de los cerdos en provecho de sus propietarios.
Porcino H1N2 Los laboratorios de la NAHLN —a menudo ubicados en univer-
sidades, como la de Minnesota o la estatal de Iowa— trabajan
para los granjeros, sus clientes. Cualquier descubrimiento, sea
o no positivo, es confidencial, explica Montse Torremorell, cate-
drática de salud y productividad porcina en la Universidad de
Minnesota. «Se realizan numerosas secuenciaciones destinadas
a la vigilancia, lo admito, pero esa información se remite a las
personas que han enviado las muestras».
Los descubrimientos dignos de mención, como el hallazgo
del primer virus triple recombinante H3N2, se publican en las
revistas científicas, pero el proceso puede tardar un año o más.
Esa forma de divulgación no contribuye a la necesaria vigilancia
en tiempo real; los responsables de la salud humana precisan una
panorámica actual, no una perspectiva histórica de los aconteci-
mientos. De cuando en cuando, alguien contrae la gripe porcina
directamente de un cerdo y los CDC reciben una llamada. Pero,
por lo general, este tipo de llamadas llegan demasiado tarde para
poder llevar a cabo una investigación exhaustiva. «Con frecuen-
cia, cuando logramos identificar el lugar de la exposición, los
cerdos ya se han enviado al matadero», comenta Cox.
Los esfuerzos de otros investigadores para averiguar los
distintos tipos de virus que circulan entre el ganado porcino
también han debido hacer frente a ciertas reticencias. El equipo
de Richard J. Webby, director del centro que colabora con la
Organización Mundial de la Salud para el estudio de la gripe, en
el Hospital St. Jude para la Investigación Infantil en Memphis,
halló obstáculos en un estudio a corto plazo en el que pretendía
obtener muestras de cerdos aparentemente sanos para detectar
el virus de la gripe. Para poder acceder a los animales, el equipo
de Webby prometió guardar todas las muestras recogidas en un
congelador durante tres meses antes de estudiarlas. Se trataba
de un gesto hacia los granjeros dispuestos a colaborar: se les ase-
guraba así que una semana después de la recogida de muestras
no se presentarían ante su granja funcionarios del departamento
de salud pública vestidos con trajes aislantes. Ello animó a varios
granjeros a aceptar la propuesta.
Hoy en día, sin embargo, muy pocas secuencias genéticas de
virus descubiertos en cerdos se cargan a las bases de datos en
línea, como GenBank o GISAID, desde donde podrían ser recu-
peradas por investigadores de la gripe de todo el mundo. Existe
un tremendo vacío de información. «No se puede asegurar que
esos datos sean representativos de los virus que hoy circulan
entre los cerdos —afirma Cox— lo que preocupa sobremanera a
los responsables de la salud pública. Comprendemos las dificul-
tades de los ganaderos. Pero queremos hallar una solución para
aumentar el intercambio de la información disponible.»
COLABORACIÓN NECESARIA
Los CDC habían incentivado ese intercambio antes incluso de
la pandemia de 2009: acordaron con el Departamento de Agri-
cultura de EE.UU. (USDA) un programa que se encargaría de
informar a los responsables sanitarios sobre los datos analíticos
de los animales. Pero el programa, que todavía se halla en sus
inicios, no puede funcionar sin la colaboración de los producto-
res de ganado porcino, quienes hasta la fecha se han mostrado
reticentes a apoyar lo que muchos consideran una intromisión
del Gobierno. «Mientras la infección no pertenezca al grupo
de las “enfermedades del programa”, aquellas que representan
un riesgo para la cabaña nacional, lo que ocurra a los animales
atañe únicamente a los granjeros, no al Gobierno», comenta
Paul Sundberg, vicepresidente de ciencia y tecnología de la Junta
Nacional de Ganado Porcino.
Para vencer la reticencia de los granjeros, el sistema de vi-
gilancia de los CDC y del USDA contempla varios compromi-
sos fundamentales. Para empezar, se garantiza el anonimato.
La información sobre virus descubiertos en muestras enviadas
por los productores a los laboratorios puede incorporarse a un
sistema de vigilancia de mayor accesibilidad. Pero a menos que
un productor lo autorice, antes de transferir los datos se elimina
cualquier elemento que permita identificar su granja. Las auto-
ridades pueden averiguar el estado donde se ha descubierto el
virus, pero no el condado o la granja concreta. «Los resultados
de los análisis se introducen en el programa de forma anónima.
Ninguna información referente al propietario o al veterinario
que envía las muestras se incluirá en los datos», afirma John R.
Clifford, veterinario jefe del USDA.
Los productores pueden aceptar que se incluyan datos iden-
tificativos, pero a buen seguro muy pocos de ellos prescindirán
de la protección del anonimato. Las reglas del sistema también
estipulan que si una persona resulta infectada por un virus de
gripe porcina, el propietario de cualquier cabaña con la que esa
persona haya mantenido contacto debe dar el consentimiento
antes de que las autoridades puedan analizar sus cerdos. Si los
CDC detectan un caso humano o un virus con el potencial de
infectar a las personas, ¿se levantaría el velo del anonimato en
aras de proteger la salud de la población? Sundberg afirma que
si los CDC identificasen un virus problemático, podrían alertar
al departamento de salud del estado pertinente para que se
dispusiera a localizar casos humanos.
Los productores no ignoran la amenaza que suponen los virus
de la gripe porcina para las personas, afirma Sundberg, quien
apoya el nuevo sistema de vigilancia de los CDC y del USDA, pero
creen que a veces se exagera su importancia. Millones de cerdos
entran en contacto con las personas cada día y, sin embargo, los
casos de humanos infectados por cerdos son muy infrecuentes.
Los granjeros advirtieron lo que sucedió a Arnold Van Ginkel,
el productor canadiense con la primera cabaña que dio positivo
a la pandemia H1N1. Los cerdos de Van Ginkel se recuperaron
pero tuvo que sacrificar a los animales porque nadie estaría
dispuesto a comprarlos.
Aunque el número de muestras víricas enviado al nuevo siste-
ma de vigilancia de los CDC y el USDA comenzó a aumentar en la
segunda mitad de 2010, muchos médicos y epidemiólogos temen
la excesiva protección de los datos que confieren los compromisos
del sistema. Les preocupa no poder identificar a tiempo nuevos
virus porcinos o el salto de un virus porcino a una persona y
emprender así acciones que beneficien a la salud humana. Pero
no han abandonado el objetivo de mejorar el acceso a la infor-
mación. Con ese fin, Cox, de los CDC, e Ilaria Capua, que dirige
un laboratorio de referencia de la Organización Mundial para la
Salud Animal en Padua, el pasado febrero organizaron en Italia
un encuentro entre científicos y las principales agencias de salud
animal y humana. Capua se muestra moderadamente optimista;
cree que hay formas de sortear los obstáculos.
Aunque las decisiones políticas relativas a la vigilancia de
los cerdos avancen con lentitud, la gripe está evolucionando a
una velocidad alarmante. «Las reglas biológicas han cambiado
en los últimos 20 años y, por lo tanto, debemos pensar de otra
manera», afirma Earl Brown, virólogo de la Universidad de
Otawa especializado en la evolución de la gripe. Los producto-
res de ganado porcino tienen mucho que perder ante cualquier
publicidad negativa. Sin embargo, si surge entre los cerdos un
sucesor virulento del virus que causó la pandemia de 2009, el
daño nos afectará a todos.
LA AUTORA
Helen Branswelles periodista especializada en enfermedades infecciosas y
miembro sénior de STAT, una agencia de noticias estadounidense especializada
en salud y cuestiones médicas.
PARA SABER MÁS
The pig as a mixing vessel for influenza viruses: Human and veterinary
implications.Wenjun Ma et al. en Journal of Molecular and Genetic Medicine,
vol. 3, n.o 1, págs. 158-166, 27 de noviembre de 2008.
Characterization of an influenza A virus isolated from pigs during an
outbreak of respiratory disease in swine and people during a county fair
in the United States.Amy L. Vincent et al. en Veterinary Microbiology, vol. 137,
págs. 51-59, 28 de mayo de 2009.
Emergence and pandemic potential of swine-prigin H1N1 influenza virus.
Gabriele Neumann et al. en Nature, vol. 459, págs. 931-939, 14 de junio de
2009.
Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza
viruses circulating in humans.Rebecca J. Garten et al. en Science, vol. 325,
págs. 197-201, 10 de julio de 2009.
 MODELOS MATEMÁTICOS

Evolución vírica
en la era genómica
La secuenciación del genoma de decenas de miles de virus de la gripe
está permitiendo el desarrollo de modelos matemáticos para describir
sus redes de circulación mundial, sus patrones evolutivos
y el origen de las pandemias

A
Raúl Rabadán

principios de noviembre de 1918, un convoy con suministros llegó a Brevig

Mission, un pequeño poblado de la península de Seward, en la costa oeste
de Alaska. En cinco días, entre el 15 y el 20 de noviembre, 72 de los 80 ha-
bitantes de la aldea murieron a causa de la gripe española. La pandemia se
estaba propagando por todos los rincones del planeta con un patrón de mor-
tandad inusual para la gripe: más de la mitad de los fallecidos contaban en-
tre 20 y 40 años de edad. El 3 de octubre de ese mismo año, la ciudad de Fi-
ladelfia había cerrado todas las escuelas, iglesias y teatros. Un día después, Nueva York había
impuesto la regulación de los horarios de trabajo y comercio para evitar las aglomeraciones,
así como medidas de cuarentena a los barcos que llegaban a la ciudad. Se estima que, entre
1918 y 1919, la pandemia se cobró más de 50 millones de víctimas mortales en todo el mundo.

Ayudados por buscadores de oro de la zona, los pocos su-
pervivientes de Brevig Mission depositaron los cadáveres en
una fosa común. El permafrost, el suelo helado que recubre
parte de Alaska, preservó los cuerpos hasta que, en 1997, Johan
Hultin, médico de la Universidad de Iowa, abrió la fosa y envió
muestras de pulmón del cadáver de una joven inuit a Jeffery
Taubenberger, patólogo molecular del Instituto de Patología
de las Fuerzas Armadas de Washington. Taubenberger estaba
intentando reconstruir el genoma del virus de la gripe espa-
ñola a partir de las muestras de soldados fallecidos a causa de
la pandemia. Gracias a las que recibió desde Brevig Mission,
logró completar el genoma del virus responsable de la primera
pandemia del siglo xx [véase «El virus de la gripe de 1918»,
por J. K. Taubenberger, Ann H. Reid y Thomas G. Fanning;
Investigación y Ciencia, marzo de 2005].
El virus de la pandemia de 1918 es el más antiguo de los
aproximadamente 60.000 genomas de gripe que hoy se encuen-
tran depositados en las bases de datos. Entre ellos se incluyen
los de cuatro pandemias (1918, 1957, 1968 y 2009), así como los
de una multitud de virus aislados en todos los continentes (ex-
cepto en la Antártida) y en una amplia variedad de huéspedes
(humanos, cerdos, aves, caballos, tigres, focas, camellos ballenas,
e incluso murciélagos). Durante los últimos años, esta enorme
colección de datos ha permitido construir modelos matemáticos
para estudiar los cambios en el genoma de estos virus. ¿Qué pa-
trones rigen su evolución y su propagación por el planeta? ¿Cómo

EN SÍNTESIS

La gripe es una de las pocas enferme- Los miles de genomas del virus dis- Este nuevo enfoque ha permitido re- Los modelos probabilísticos permi-
dades de carácter verdaderamente ponibles en las bases de datos están construir las redes mundiales de virus. ten identificar los patrones de muta-
CORTESÍA DEL AUTOR

global. La elevada tasa de evolución permitiendo construir modelos mate- Estas se analizan con técnicas similares ción del virus, reconstruir su historial
del virus dificulta enormemente cual- máticos para entender la evolución y a las que se emplean en Internet o en de reagrupamientos genéticos y en-
quier medida terapéutica. propagación del patógeno. el estudio de las redes sociales. tender el origen de las pandemias.
SECUENCIAS GENÉTICAS de la proteína de superficie
hemaglutinina correspondientes a varias cepas de virus H1N1
(el código empleado denota con «T» los nucleótidos de uracilo).

Salud global 79
 EL VIRUS DE LA GRIPE A

Estructura y evolución
El material genético de los virus de la gripe A consta de ARN de cadena simple, el cual viene empaquetado en ocho segmentos
independientes que codifican un total de 11 proteínas (10 en algunas cepas). El mayor de los segmentos contiene unos 2400 nucleó-
tidos; el menor, menos de 900. Los virus de la gripe A suelen clasificarse según el subtipo de proteína de superficie hemaglutinina
(H, naranja), de la que existen 17 variedades (la última de ellas descubierta el pasado mes de enero en murciélagos), y neuraminidasa
(N, violeta), que presenta 9 variedades.
La gripe puede infectar a múltiples huéspedes, como humanos, cerdos y aves. Los virus del tipo H1N1 y H3N2 son comunes en
humanos. La gripe es una de las pocas enfermedades de carácter verdaderamente global: las epidemias estacionales causan cientos
de miles de fallecimientos al año. El virus de la gripe se caracteriza por la enorme rapidez con la que evoluciona, lo cual lo convierte
en un objetivo muy difícil de cualquier medida terapéutica. En promedio, cada 30 años sobreviene una pandemia.

Mutaciones
Hemaglutinina Neuraminidasa
Es una de las proteínas Su función consiste Al igual que otros virus de ARN, la repli-
de superficie del virus en liberar las nuevas cación del virus de la gripe se ve afec-
y su antígeno principal. partículas víricas tada por un gran número de errores, lo
Se encarga de unir de la célula infectada. cual induce una tasa evolutiva muy ele-
el virus a la célula in- Es codificada por el vada. En solo un año, los cambios gené-
fectada. Es codifi- segmento 6 (violeta). ticos sufridos por el virus de la gripe
cada por el segmento 4 resultan equiparables a los que experi-
(naranja). menta nuestra especie durante un millón
de años.
Segmentos
Ocho segmentos Reagrupamiento
Envoltura
de ARN indepen- de proteína Otro mecanismo que moldea la evolución
dientes codifican matricial M1 de la gripe es el reagrupamiento: cuando
un total de 11 pro- dos virus coinfectan una misma célula, las
teínas (10 en algu- nuevas partículas víricas pueden tomar
nas cepas). algunos segmentos de un ancestro y
otros del segundo. Este proceso de mez-
cla permite generar nuevas variedades
con gran rapidez. Si dos virus coinfectan
Proteína matricial M2 una célula, pueden producirse hasta
Membrana de lípidos Desempeña un papel funda- 256 nuevas combinaciones. Hoy sabe-
El virus la adquiere de la mental en la liberación del mos que los procesos de reagrupamiento
célula infectada. material genético del virus. ­fueron los responsables de al menos tres
M1 y M2 son codificadas por de las cuatro pandemias de gripe que se
el segmento 7 (amarillo). declararon durante el siglo xx.

se combinan sus genomas para producir nuevas variantes? ¿Cuál
es el origen de las pandemias?
El material genético del virus de la gripe consta de ARN de ca-
dena simple. Como otros virus de ARN, el gran número de errores
que ocurren durante su replicación induce una tasa evolutiva muy
elevada. En solo un año, los cambios genéticos sufridos por el virus
de la gripe resultan equiparables a los que experimenta nuestra
especie durante un millón de años. Unos pocos años de evolución
vírica equivalen a la diferencia que media entre un chimpancé
y un humano. En apenas un siglo (el tiempo transcurrido entre
la gripe española de 1918 y la pandemia de 2009) el genoma del
patógeno se ha transformado en un 15 por ciento: una variación
genética similar a la existente entre un ratón y un humano.
La alta tasa de evolución del virus de la gripe lo convierte en
un objetivo extremadamente esquivo de cualquier medida te-
rapéutica. Uno de los métodos más eficientes para combatir
enfermedades infecciosas es la vacunación, la cual se basa en
enseñar a nuestro sistema inmunitario adaptativo a reconocer
patógenos. Sin embargo, la rápida evolución del virus de la gri-
pe hace muy difícil predecir cuál de ellos constituirá el mejor
candidato para diseñar la vacuna de cada temporada. A pesar
de que un comité de la Organización Mundial de la Salud se
reúne dos veces al año para decidir qué cepas se emplearán en
la vacuna, su eficacia nunca puede garantizarse de antemano.
Cada 30 años, un nuevo virus de la gripe provoca una pan-
demia. La última tuvo lugar en 2009. Aunque el número de
muertes entre los infectados fue inferior al de las otras pande-
mias del siglo pasado, su irrupción puso de manifiesto la falta
de preparación de nuestra sociedad para reaccionar ante este
tipo de acontecimientos. Entender los patrones de evolución y
propagación del virus constituye, por tanto, un paso necesario
para predecir mejor su comportamiento y diseñar medidas sa-
nitarias más eficaces.
REDES VÍRICAS
Implementar una campaña de vacunación en el momento y lu-
gar adecuados requiere conocer las pautas de propagación del
virus a lo largo del planeta. Todos sabemos que en las latitudes
altas la gripe aparece en invierno: entre noviembre y abril en
el hemisferio norte, y entre mayo y septiembre en el sur. En los
trópicos, sin embargo, la enfermedad persiste durante todo el
año, con menores variaciones estacionales pero con un número
similar de afectados. ¿Qué mecanismos dictan estos ciclos y qué
localizaciones geográficas actúan como focos de la enfermedad?
En principio, la comparación de los genomas de cepas ais-
ladas en diferentes regiones y momentos nos permite rastrear
los movimientos del virus. Este tipo de análisis se enfrenta, no
obstante, a una dificultad: el repertorio de genomas disponibles
 REDE S DE C ONEXIÓN VÍRICA

Tras los pasos del virus

Las técnicas de secuenciación masiva han puesto a disposición de los investigadores el genoma de unos 60.000 virus de la gripe
aislados en todo el mundo. Estudiar ese volumen de datos con técnicas de análisis de redes (las mismas que se emplean en In-
ternet o en el estudio de las redes sociales) permite deducir los patrones de propagación del virus por el planeta.
El análisis de las redes víricas permite averiguar qué nodos (localizaciones geográficas) ejercen una mayor influencia sobre el
conjunto de la red, así como cuales se agrupan en módulos (grupos más interconectados entre sí que con el resto). Los módulos
de una red vírica revelan grupos de riesgo o factores que facilitan el contagio; identificar las regiones geográficas que ejercen una
mayor influencia sobre el tráfico mundial de virus permitiría diseñar campañas de vacunación más eficaces.

Reconstrucción de los
movimientos del virus

Intensidad de la transmisión
Las variantes estacionales de la gripe H3N2
surgen de Asia. Se propagan por todo el
mundo hasta llegar a América del Norte y,
desde allí, migran a Sudamérica.

Rumanía Arabia
Saudí Eslovenia Grecia
Letonia
Islandia Madagascar

Guayana Catar Ucrania

Italia francesa
Holanda Egipto
Suecia
Irak Croacia
México
Kuwait Rusia Malasia España
Tailandia Singapur
Ecuador Reino
Nueva Fiji
Brasil Zelanda Unido Macau

Bangladés
Nueva Canadá
Islas Marianas Francia Hong Kong Caledonia
DE: «NETWORK ANALYSIS OF GLOBAL INFLUENZA SPREAD»; POR J. CHAN, A. HOLMES Y R. RABADÁN EN PLOS COMPUTATIONAL

Alemania
del Norte
Australia Nepal
Algeria
Dinamarca
BIOLOGY, VOL. 6, N. O 11, 2010 [CC BY 2.5] (mapa de propagación); CORTESÍA DEL AUTOR (módulos de la red vírica)

Nicaragua Rep. Checa

Kenia Filipinas
EE.UU. Chile Indonesia
Austria Irlanda

Vietnam
Suiza Finlandia
Sri Lanka
Noruega China
Islas Solomon India
Argentina Japón
Sudáfrica
Paraguay
Taiwán Turquía
Corea
Uruguay del Sur
Mongolia Guam
Honduras
Venezuela
Perú
Hungría
Bulgaria
Análisis modular de la red vírica mundial Guatemala
El grosor de cada una de las conexiones refleja su peso específico dentro
de la red. Los módulos que presentan un mayor número de interconexiones mutuas
se distinguen con un mismo color (azul, verde o rojo). El este y sudeste asiáticos,
Europa y América del Norte conforman módulos especialmente interconectados.
 A/California/05/2009
A/México/4108/2009
Virus humano A/Israel/277/2009
Virus porcino A/Auckland/4/2009
Virus aviar A/cerdo/Indiana/P12439/2000 es el que utiliza Google para determinar las pági-
A/cerdo/Carolina del Norte/43110/2003
A/cerdo/Iowa/3/1985
nas web más relacionadas con nuestra búsqueda.
A/cerdo/Ratchaburi/NIAH550/2003 Gracias a estas técnicas logramos deducir que,
A/Nueva Jersey/11/1976
A/cerdo/Tennessee/15/1976 en general, las variantes estacionales surgen de
A/cerdo/Wisconsin/30954/1976 Asia, se propagan después hasta América del
A/cerdo/Hokkaido/2/1981
A/pato/NZL/160/1976 Norte y, desde allí, prosiguen hacia Sudamérica.
A/pato/Alberta/35/1976 Hallamos también que los trópicos y el sudeste
A/ánade real/Alberta/42/1977
A/ánade rabudo/ALB/238/1979 asiático aparecen como centros importantes en
A/ánade rabudo/Alberta/210/2002
A/pato/Miyagi/66/1977
la distribución del virus, así como la existencia
A/pato/Bavaria/1/1977 de módulos muy interconectados en el este y
A/cerdo/Bélgica/WVL1/1979
A/cerdo/Bélgica/1/1983 sudeste asiáticos, Europa y América del Norte.
A/cerdo/Francia/WVL3/1984
A/cerdo/Iowa/15/1930
A/Carolina del Sur/1/1918 PATRONES EVOLUTIVOS
A/Alaska/1935 La alta tasa de evolución del virus de la gripe
A/Wilson-Smith/1933
A/cerdo/Bakum/1832/2000 nos permite seguir sus pasos no solo a través
A/Roma/1949
A/Leningrado/1954/1
de la geografía, sino también en el tiempo. Los
A/Memphis/10/1978 virus de la gripe A suelen clasificarse según sus
A/Hong Kong/117/1977
A/Arizona/14/1978
proteínas de superficie hemaglutinina (H, de la
A/Chile/1/1983 que existen 17 subtipos) y neuraminidasa (N, que
ESTRUCTURA FILOGENÉTICA A/Memphis/51/1983 presenta 9 subtipos). Las pandemias de 1918 y
del gen de la hemaglutinina A/Suiza/5389/1995
A/Dinamarca/20/2001 2009 fueron provocadas por virus de la variedad
de los virus de tipo H1, desde A/Nueva York/241/2001 H1N1. La de 1957 (gripe asiática) se debió a un
la gripe española H1N1 de A/Canterbury del Sur/31/2000
1918 hasta la pandemia H1N1 A/Nueva York/63/2009
virus H2N2, y la de 1968 (gripe de Hong Kong), a
de 2009. La nomenclatura A/Australia del Sur/58/2005 uno del tipo H3N2. Además, las diferentes cepas
A/Dinamarca/50/2006
corresponde a A/procedencia A/Wellington/12/2005
de cada variedad se distinguen según el hués-
geográfica/cepa/año en el que A/California/02/2007 ped, su procedencia geográfica y la fecha en la
se aisló el virus. A/Mississippi/UR06-0242/2007 que se ha aislado el virus.
A/Kansas/UR06-0283/2007
El método usual para estudiar la historia
evolutiva de una especie consiste en reconstruir
presenta fuertes asimetrías geográficas y estacionales. Aunque su árbol filogenético (las relaciones de parentesco que guardan
disponemos de numerosas secuencias de cepas aisladas en Amé- entre sí las diferentes cepas). En el caso de los virus de tipo H1,
rica del Norte y en otras zonas de latitudes altas, otras regiones, hemos rastreado la senda evolutiva que siguió el virus desde la
como Sudamérica o los trópicos, no quedan tan bien represen- gripe española de 1918 hasta la pandemia de 2009. El origen de
tadas en las bases de datos. Sin embargo, la teoría de análisis de la pandemia de 1918, sin embargo, permanece incierto. Algu-
redes permite contrarrestar estas deficiencias. En 2010, junto a nos investigadores, incluido nuestro grupo de la Universidad de
mis colaboradores de la Universidad de Columbia Joseph Chan Columbia, pensamos que es de procedencia aviar. Lo que sí se
y Antony Holmes, propusimos un método probabilístico que sabe es que no solo infectó a humanos, sino también a cerdos en
nos permitió rastrear los movimientos del virus y establecer sus América del Norte. Desde entonces, sus descendientes se estable-
redes de conexión mundiales. cieron independientemente en humanos en todo el mundo y en
Podemos pensar las redes de conexiones de virus como aná- cerdos en América del Norte. Este virus H1N1 reemplazó a los que
logas a las redes sociales o a las que existen en Internet: hay circulaban con anterioridad y se convirtió en la gripe estacional.
páginas web que incluyen un gran número de enlaces externos, A lo largo de la evolución del virus, no todas las mutaciones
otras que son visitadas por un muchos usuarios, grupos de sitios aparecen con la misma probabilidad. Las técnicas filogenéticas
con enlaces mutuos que dan lugar a módulos (individuos con in- tradicionales clasifican los organismos en función de las seme-
tereses comunes) y también, claro, páginas web poco conectadas janzas que guardan sus genomas. Sin embargo, otro posible aná-
con el resto. Dos conceptos de gran utilidad para analizar esta lisis consiste en comparar sus patrones evolutivos. Por emplear
clase de conexiones son centralidad y modularidad. La centra- una analogía tomada de la física, podemos decir que la filogenia
lidad de un nodo (zonas geográficas, en nuestro caso) mide su estudia los cambios de posición a lo largo de una trayectoria,
influencia sobre el conjunto de la red. La modularidad, por otro mientras que el análisis de las mutaciones equivale a comparar
lado, hace referencia a conjuntos de nodos que se encuentran la dirección de las velocidades. En particular, dado que la gripe
más conectados entre sí que con el resto. En las redes sociales, infecta a varios huéspedes, podemos preguntarnos por las mu-
los grupos como la familia o los amigos constituyen ejemplos de taciones que afectan a los virus humanos, aviares o porcinos.
módulos. El estudio de la modularidad de las redes de enferme- En 2006, junto a Arnold Levine y Harlan Robins, por enton-
dades infecciosas puede servir para detectar grupos de riesgo o ces mis colaboradores en el Instituto de Estudios Avanzados de
para averiguar qué factores facilitan el contagio. Princeton, encontramos que los virus de la gripe en humanos
Para reconstruir las redes de conexiones víricas, podemos presentaban un patrón de mutaciones distinto del de los aviares.
preguntarnos qué continentes o países aparecen como fuentes Entre otras características, observamos un incremento de las ba-
o sumideros de virus, qué lugares destacan por su contribución ses uracilo y adenina, en detrimento de las de guanina y citosina,
CORTESÍA DEL AUTOR

al tráfico mundial de gripe o qué módulos de circulación vírica respectivamente, a medida que el virus evolucionaba en huma-
existen. Estas preguntas pueden afrontarse mediante técnicas nos. El efecto es sutil (un 2 por ciento en 90 años de evolución),
similares a las que se emplean en el estudio de Internet. De he- pero constante, lo que nos permite identificar el huésped a partir
cho, nuestro análisis empleaba algoritmos como PageRank, que del genoma del virus y reconstruir las trayectorias evolutivas (una
 PAT R O N E S D E M E Z C L A

Reagrupamiento e intercambio de información

Cuando dos o más virus coinfectan una misma célula, sus segmentos pueden mezclarse. Este proceso, denominado reagrupamiento,
origina nuevas cepas con gran rapidez y desempeña un papel fundamental en el origen de las pandemias. Sin embargo, no todas las
combinaciones posibles se dan con la misma frecuencia en la naturaleza. El análisis del genoma del virus con técnicas de teoría de la
información permite extraer qué patrones de mezcla ocurren más a menudo. La figura ilustra un ejemplo hipotético sencillo.

1 Los virus procedentes

de dos cepas distintas
(roja y azul) coinfectan
una misma célula.

2 Tras la replicación,
sus segmentos se mezclan. 4 En este caso, el segmen-
to 2 se distribuye de manera
uniforme entre las nuevas
cepas: si escogemos
al azar una de ellas,
la probabilidad
de que dicho seg-
mento provenga de
uno u otro ancestro
es del 50 por ciento.
Sin embargo, una vez cono-
cido el origen del segmento 2
en una cepa concreta, pode-
mos determinar con certeza la
procedencia de los segmen-
tos 3 y 7. Los segmentos 2, 3
y 7 de este ejemplo (amari-
3 Las nuevas cepas víricas inclu- llo) podrían entenderse como
yen segmentos de ambos ancestros. una unidad de información en
Sin embargo, las mezclas no surgen el proceso de reagrupamiento
de acuerdo con un patrón comple- vírico.
tamente aleatorio.

trayectoria evolutiva es el camino medio más probable que une
los cambios registrados en el genoma).
Siguiendo las trayectorias evolutivas hacia el pasado, resulta
posible identificar el huésped a partir del cual se originó una
pandemia. En concreto, el genoma del virus de la gripe española
presenta un espectro de mutaciones muy similar al de los virus
que se encuentran actualmente en aves, lo que apuntaría a un
origen aviar. Las trayectorias evolutivas también nos permiten
inferir cambios futuros en el genoma vírico y entender los pro-
cesos de adaptación de un virus a su huésped.
CÓCTELES DE VIRUS
Además de mutar, los virus de la gripe disponen de otro me-
canismo evolutivo, similar en cierto sentido a la reproducción
sexual. El material genético del virus viene empaquetado en
8 segmentos independientes, los cuales codifican hasta un total
de 11 proteínas. Esta disposición del genoma implica que, cuando
dos o más virus procedentes de cepas distintas coinfectan una
misma célula, sus segmentos pueden mezclarse: cada una de las
nuevas partículas víricas puede tomar algunos segmentos de un
ancestro y otros del segundo.
Ese reagrupamiento desempeña un papel fundamental en el
proceso de evolución de la gripe. No solo porque se suma a la ya
de por sí elevada tasa de mutaciones del virus, sino porque puede
generar nuevas variedades con gran rapidez. Si dos virus coinfec-
tan una célula, pueden producirse 28 = 256 nuevas combinaciones;
tres de ellos, 38 = 6561, y cuatro, 48 = 65.536. Hoy sabemos que el
reagrupamiento fue el mecanismo responsable de al menos tres
de las cuatro pandemias del siglo xx. La de 1957 (un virus de tipo
H2N2) se debió a un reagrupamiento en el que un virus aviar y
un humano intercambiaron tres segmentos. En 1968, dos segmen-
tos de gripe aviar aparecieron en un nuevo virus del tipo H3N2.
Como veremos, también la pandemia H1N1 de 2009 se originó
como consecuencia de una compleja cadena de reagrupamientos.
Si deseamos reconstruir la historia de los procesos de rea-
grupamiento durante la evolución del virus, un primer paso
consiste en averiguar qué cepas nacieron a partir de combina-
ciones de otras. Para responder a esta pregunta, nuestro grupo
ha desarrollado varios métodos estadísticos. La idea principal
es sencilla: si dos virus descienden de un ancestro común, todos
sus segmentos deberían diferir en un número de mutaciones
aproximadamente proporcional a su longitud (cada segmento
cuenta con una extensión diferente: el de mayor tamaño contie-
ne unos 2400 nucleótidos; el menor de ellos no llega a 900). En
caso contrario, podemos concluir que alguno de los segmentos
posee un origen distinto; es decir, podemos inferir la existen-
cia de un reagrupamiento en la historia del virus. Al analizar
todos los pares de virus y de segmentos, resulta posible evaluar
cuáles de ellos han aparecido como mezclas.
Una vez identificados los reagrupamientos en la historia del
virus, podemos preguntarnos por los patrones más frecuentes
de mezcla. En principio, si dos virus coinfectan una misma cé-
lula, pueden producirse 256 nuevas reagrupaciones. Pero ¿se
dan realmente todas esas combinaciones en la naturaleza? Si
consideramos el reagrupamiento de dos virus, esperaríamos que
la mayoría de las combinaciones contuviesen 4 segmentos de un
ancestro y 4 del otro. La distribución de reagrupamientos debe-
ría asemejarse al reparto de caras y cruces que obtendremos al
lanzar una moneda 8 veces: aunque en algún caso observaremos
8 cruces, mucho más a menudo obtendremos 2 caras y 6 cruces,
con más frecuencia aún veremos 3 caras y 5 cruces, etcétera. Ese
reparto se conoce como distribución binomial.
Sin embargo, la mayoría de las reagrupaciones de virus no
respetan el patrón binomial. Para determinar qué mezclas víricas
se producen más a menudo, podemos estudiar qué subconjuntos
de segmentos guardan más relaciones de lo esperado. Lo más
sencillo consiste en comenzar con dos segmentos y preguntar-
nos hasta qué punto podemos deducir el origen del primero si
conocemos la procedencia del segundo. Las herramientas de la
teoría de la información (cantidades como entropía, información
mutua o correlación total) nos permiten calcular este tipo de
correlaciones. Por ejemplo, si dos segmentos son independien-
tes, su información mutua será cero (o muy próxima a cero,
por fluctuaciones estadísticas). En cambio, si el origen de uno
de ellos permite predecir el de su compañero, la información
R E A G R U PA M I E N T O Y PA N D E M I A S
El origen de la pandemia de 2009
Los procesos de reagrupamiento han provocado al menos tres de las cuatro pandemias que se declararon durante el siglo pasado. La
pandemia de 2009 apareció como consecuencia de una compleja trama de mezclas víricas en cerdos. Hoy sabemos que estos anima-
les acogen con facilidad virus de otros huéspedes (algo que en humanos o aves no sucede con tanta frecuencia) lo que los convierte
en candidatos perfectos para generar nuevas mezclas víricas.
H1N1
de cerdo
eurasiático
H1N1
de cerdo clásico
H3N2
humano
Aviar
(varios tipos)
1990
mutua será elevada. Esta idea puede extenderse a subconjuntos
arbitrarios de segmentos.
En humanos nos encontramos varias mezclas por año, que,
por lo general, tienen lugar entre virus del mismo tipo (H3N2
y H1N1). Pero los patrones de mezcla más interesantes apare-
cen en los virus porcinos. Por lo general, los virus humanos no
infectan a aves y los aviares no se transmiten a humanos. Sin
embargo, los virus humanos y algunos aviares se encuentran
muy a menudo en cerdos, por lo que estos animales constitu-
yen candidatos perfectos para engendrar nuevas mezclas [véase
«Fábricas de gripe», por H. Branswell; Investigación y Ciencia,
marzo de 2011]. Al estudiar las diferentes combinaciones de
virus porcinos, nuestro análisis identificó ciertos patrones de
reagrupamiento más recurrentes que otros. Por ejemplo, halla-
mos que los segmentos encargados de codificar las polimera-
sas (las enzimas que intervienen en la replicación del ARN) se
reagrupan con más frecuencia que el resto. De hecho —y quizá
no tan sorprendentemente—, estos patrones de mezcla resultan
similares a los que originaron las pandemias de 1957 y 1968.
LA PANDEMIA H1N1 DE 2009
El 9 de abril del 2009, un hombre de 54 años de edad y su hija
de 16 años fueron ingresados en una clínica en San Diego con
H1N2
de cerdo
americano
H1N1
humano
(pandemia de 2009)
H3N2
de cerdo americano
(«reagrupante triple»)
2000 2009
problemas respiratorios agudos. Durante las dos semanas si-
guientes, el número de casos con síntomas parecidos aumentó
de manera drástica. El 21 de abril, los Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades de EE.UU. anunciaban la detección
de un nuevo virus de la gripe, relacionado con otros que estaban
circulando en cerdos en América del Norte. El 24 de abril, las
autoridades de salud mexicanas informaron de 854 casos de
neumonía, los cuales provocaron la muerte a 59 personas. El 28
de abril, Canadá, España, Israel, Reino Unido y Nueva Zelanda
refirieron casos parecidos. El 11 de junio, la Organización Mun-
dial de la Salud declaraba una nueva pandemia.
Laboratorios de todo el mundo comenzaron a aislar y secuen-
ciar el genoma del nuevo virus. En pocas semanas se analizaron
cepas procedentes de lugares tan diversos como Nueva York,
México, París, Tokio o Buenos Aires. Los genomas de todas ellas
mostraban grandes semejanzas, lo que apuntaba a un origen
muy reciente. Gracias a una serie de análisis estadísticos, fue
posible demostrar que el ancestro común de los virus que pro-
vocaron la pandemia de 2009 había aparecido en enero de ese
año, tres meses antes de que fuera identificado.
Al igual que las anteriores, la pandemia de 2009 surgió como
consecuencia de una compleja trama de reagrupamientos. Nues-
tro grupo fue uno de los que logró reconstruir de manera parcial
la historia del virus. Sus ancestros más directos habían estado
circulando en cerdos en Eurasia y América del Norte. A su vez,
estos últimos se hallaban relacionados con otro virus porcino,
denominado «reagrupante triple», que había aparecido hacia
finales de los años noventa y que contenía segmentos de origen
humano, porcino y aviar. Aún desconocemos cómo, cuándo y
dónde se produjo el virus pandémico y de qué manera acabó in-
fectando a humanos. El sistema de vigilancia del virus de la gripe
es insuficiente, sobre todo en lo que respecta a los de origen
aviar y porcino. La imposibilidad de localizar virus relaciona­-
dos con la pandemia desde 2001 hasta las primeras cepas ais-
ladas en marzo del 2009 sugiere que, probablemente, los an-
cestros del virus pandémico estaban circulando en uno de los
muchos lugares del mundo donde la información sobre estos
virus es escasa o inexistente.
Sin embargo, aun en ausencia de tales datos resulta posible
obtener información sobre la evolución del virus. El análisis del
genoma de los miles de virus porcinos, aviares y humanos depo-
sitados en las bases de datos permite aislar patrones relacionados
con la evolución en huéspedes diferentes. Junto a Levine y Ben
Greenbaum, también del Instituto de Estudios Avanzados de
Princeton, nuestro grupo identificó algunas señales relaciona-
das con el huésped de origen. En humanos, los virus tienden
a suprimir determinadas combinaciones de nucleótidos, como
UCGA (uracilo, citosina, guanina y adenina). Ello probablemente
se deba a que este tipo de secuencias posee alguna capacidad
para desencadenar una respuesta por parte de nuestro sistema
inmunitario, por lo que una estrategia evolutiva del virus con-
sistiría en suprimirlas.
¿H5N1?
Por fortuna, la pandemia de 2009 causó menos muertes que sus
predecesoras. ¿Tendremos tanta suerte la próxima vez? Desde el
año 2003, la gran preocupación reside en la gripe aviar H5N1.
Hasta el 12 de marzo de 2012, la OMS ha referido 596 infeccio-
nes de esta gripe en humanos, entre los cuales ha habido 350
fallecimientos.
A la hora de evaluar la mortandad de una enfermedad infec-
ciosa han de tenerse en cuenta dos parámetros. El primero es el
número de personas que contraen la enfermedad; el segundo, la
tasa de fallecimientos entre los infectados. La cantidad relevante
es el producto de estos dos números. La gripe H1N1 de 2009 infec-
tó a un gran número de individuos; sin embargo, no fallecieron
tantos como en las pandemias anteriores (unos pocos por cada
10.000 infectados). La gripe aviar H5N1 resulta muy preocupante
porque el 60 por ciento de los infectados mueren. Sin embargo,
su transmisión en humanos es baja, lo que se refleja en casos
dispersos en varios países (como Indonesia, Egipto, Vietnam o
China). Con todo, la gran rapidez con la que evoluciona el virus
nos impide saber si este mutará para propagarse entre humanos
de manera eficiente.
Dicha cuestión podría responderse si supiésemos cuántas mu-
taciones necesita el virus para propagarse entre humanos. Si basta
con una o dos, habremos de prepararnos para una pandemia de
proporciones apocalípticas. Si el número ronda el centenar, la
probabilidad de que el virus acabe transmitiéndose a humanos es
casi nula. El estudio del problema combinatorio reviste un enorme
interés. En la actualidad, varios grupos de todo el mundo estamos
intentando dar respuesta a esta pregunta por medio de métodos
computacionales y experimentales [véase «Palos en las ruedas»,
por Adolfo García Sastre; Investigación y Ciencia, abril de 2012].
Reconstruir la evolución y el origen de los patógenos nos
permite identificar qué mutaciones determinan la adaptabilidad
y patogenicidad en humanos, las condiciones sociales y cultura-
les que permiten la interacción entre humanos y otras especies,
y la adaptación y propagación de virus emergentes. En el caso
de la gripe, conocemos algunas mutaciones relevantes para la
adaptación del virus a humanos, pero estas no son suficientes
ni necesarias. La revolución genómica de los últimos años está
permitiendo el desarrollo de técnicas estadísticas pa­ra evaluar
dichos patrones de evolución, estimar el riesgo de posibles pan-
demias, identificar insuficiencias en la vigilancia de patógenos
emergentes y guiar la puesta en marcha de medidas de salud
pública.
EL AUTOR
Raúl Rabadán, yåÈๆyå¹ày´¨¹åmyÈDàïD®y´ï¹åmy Ÿ¹¨¹‘ Dmy3Ÿåïy®Då
y´†¹à®EïŸ`D Ÿ¹®zmŸ`Dmy¨D7´ŸÿyàåŸmDmmy ¹¨ù®UŸDÎŸàŸ‘yù´yÕùŸÈ¹
Ÿ´ïyàmŸå`ŸÈ¨Ÿ´DàyåÈy`ŸD¨ŸĆDm¹y´¨D®¹my¨ŸĆD`Ÿº´®Dïy®EïŸ`Dmy¨Dyÿ¹¨ù`Ÿº´
my¨`E´`yàèDåy´†yà®ymDmy埴†y``Ÿ¹åDåÎ
PARA SABER MÁS
Characterization of the 1918 influenza polymerase gene. J. K. Taubenberger,
A. H. Reid, R. M. Lourens, R. Wang, G. Jin y T. G. Fanning en Nature, vol. 437,
págs. 889-893, 2005.
Patterns of evolution and host gene mimicry in influenza and other RNA
viruses. B. D. Greenbaum, A. J. Levine, G. Bhanot y R. Rabadán en PLoS
Pathogens, vol. 4, n.o 6, pág. e1000079, 6 de junio de 2008.
Geographic dependence, surveillance, and origins of the 2009 influenza A
(H1N1) virus. V. Trifonov, H. Khiabanian y R. Rabadán en The New England
Journal of Medicine, vol. 361, págs. 115–119, 2009.
Network analysis of global influenza spread. J. Chan, A. Holmes y R. Rabadán
en PLoS Computational Biology, vol. 6, n.o 11, pág. e1001005, 2010.
Oligonucleotide motifs that disappear during the evolution of influenza
virus in humans increase alpha interferon secretion by plasmacytoid
dendritic cells. S. Jiménez Baranda, B. Greenbaum, O. Manches, J. Handler,
R. Rabadán, A. Levine y N. Bhardwaj en Journal of Virology, vol. 85, n.o 8,
págs. 3893-9904, abril de 2011.
 VIROLOGÍA

A la espera
de la
explosión
La creación artificial de virus de la gripe aviar
que podrían propagarse entre los humanos
ha encendido un debate sobre la necesidad de proteger
a la población frente a la libertad para investigar
Fred Guterl
FOTOILUSTRACIÓN DE KYLE BEAN Y SAM HOFMAN
L
as gallinas ya padecían la enfermedad cuan-
do Yoshihiro Kawaoka llegó a EE.UU., en
do
agosto de 1983. Pocos meses antes, en abril,
un virus de la gripe aviar había aparecido
en las granjas avícolas del este de Pensilva-
nia, pero los veterinarios lo habían conside-
rado de baja patogenicidad, es decir, hacía
enfermar a las aves pero apenas mataba a algunas de ellas. Sin
embargo, mientras el virus se extendía por las granjas avícolas,
se formó una cepa nueva. Las gallinas empezaron a morir en
grandes cantidades y los granjeros comenzaron a temer por su
medio de vida. El estado llamó al Departamento de Agricultu-
ra de EE.UU., que estableció un centro de mando y control tem-
poral en un centro comercial a las afueras de Lancaster. Con el
fin de contener la epidemia, se sacrificaron 17 millones de aves
desde Pensilvania hasta Virginia.
Kawaoka era un joven investigador japonés que había em-
pezado a trabajar en el Hospital de Investigación Pediátrica
San Judas, en Memphis. Su jefe, el virólogo Robert Webster,
defendía una teoría: los virus de la gripe humana se originaban
en poblaciones avícolas, circulaban de forma inofensiva entre
los patos y los gansos y, de vez en cuando, una cepa adquiría la
capacidad de sobrevivir en las vías respiratorias superiores de
los humanos. Afirmaba que, para combatir la gripe humana,
había que comprender primero la gripe aviar. En noviembre,
cuando Webster se enteró de la gravedad del brote, lo dejó todo
y se dirigió a la zona afectada.
Kawaoka se quedó y siguió el desarrollo de la crisis desde
detrás de la cabina de seguridad biológica del laboratorio de
biocontención del hospital de Memphis. De las muestras que
le enviaron desde el terreno extrajo el virus y lo cultivó. Con él
infectó gallinas que introdujo en jaulas alineadas en la pared y
esperó a ver qué sucedía. Los resultados le llenaron de preocu-
pación: todas las gallinas habían perecido (la tasa de mortalidad
era del cien por cien). Al realizarles la autopsia descubrió que
el virus era un patógeno despiadado que afectaba a casi todos
los órganos, de modo semejante a como actuaban determinadas
cepas del virus del Ébola en los humanos.
En los meses que siguieron a la crisis, Kawaoka se pregun-
taba por qué en abril la cepa del virus había sido tan leve y en
noviembre se había vuelto tan letal. Decidió comparar ambas
cepas. Observó que la diferencia se debía a unos pequeños cam-
bios experimentados por el virus. «Ello significaba que se había
formado un virus muy patógeno a partir de una sola mutación»,
me comentó Kawaoka en una entrevista en 2010. Es decir, había
numerosas posibilidades de que aparecieran virus de la gripe
extremadamente patógenos, en especial en las aves.
Esa experiencia hizo comprender a Kawaoka la necesidad
urgente de conocer el modo en que el virus de la gripe aviar
causaba problemas a los humanos. Ese conocimiento permitiría
determinar la mejor manera de detectarlo con rapidez y preparar
vacunas y tratamientos eficaces contra el patógeno. Sobre todo,
deseaba saber si una gripe aviar mortífera, semejante a la que
había arrasado las granjas avícolas en 1983, podía convertirse
en una enfermedad humana. Y si así fuera, ¿qué secuencia tenía
que adquirir el virus en su código genético?
Kawaoka halló la respuesta unos treinta años después. To-
mó un virus de la gripe aviar, un virus tipo H5N1 que vive en
las aves, y lo combinó con el virus H1N1 de la pandemia de
2009. A continuación realizó pruebas con el virus híbrido en
hurones (animal empleado en las investigaciones como modelo
sustitutivo de los humanos) y observó que se propagaba con
rapidez a través de gotitas transportadas por el aire. Con esos
resultados, la idea de que un virus de la gripe H5N1 pudiera
convertirse en un patógeno humano dejó de ser una hipóte-
sis. Si ello se había logrado en un laboratorio, la naturaleza
también lo haría.
Kawaoka envió su trabajo a la revista Nature, que lo remitió a
sus revisores. El virólogo Ron Fouchier, del Centro Médico Eras-
mus, en Rotterdam, también desarrolló de forma independiente
un virus H5N1 que podía transmitirse a los humanos y lo ensayó
en hurones; remitió su trabajo a la revista Science. En algún
momento, la Casa Blanca conoció esos estudios. En diciembre
de 2011, algunos responsables en bioseguridad presionaron para
que se retrasara su publicación y se llevara a cabo una moratoria
en las investigaciones.
Los expertos en bioseguridad temían que uno de esos virus
afectara a las personas del modo en que el virus de 1983 lo
había hecho en las gallinas. Si tal era el caso, la investigación
podía servir de base para desarrollar un arma biológica. O tal
vez, el virus podía escaparse del laboratorio a través de un
trabajador infectado accidentalmente. Durante los meses que
siguieron a la remisión de los artículos, los científicos discu-
tieron públicamente, a veces a gritos, sobre la letalidad de los
nuevos virus y el tipo de restricciones, si fuera el caso, que
deberían aplicarse para trabajar con virus de la gripe H5N1
[véase «Palos en las ruedas», por A. García Sastre, en Inves-
tigación y Ciencia, abril de 2012]. La práctica científica, que
se nutre del flujo libre de la información y de la tendencia de
los investigadores a seguir su curiosidad allí donde les pueda
llevar, choca con la necesidad de salvaguardar la seguridad de
la población frente a un patógeno que pudiera convertirse en
un arma de destrucción masiva, tan devastadora y difícil de
manejar como un arma nuclear.
LA AMENAZA NATURAL
El primer caso registrado de gripe aviar en una granja tuvo
lugar en el norte de Italia en 1878. Entonces se pensó que se
trataba de una forma virulenta de cólera. En 1901, los científicos
determinaron que correspondía a algún tipo de virus. En 1955,
descubrieron que era un virus de la gripe tipo A, semejante a
las cepas que infectaban a los humanos, lo que más tarde llevó
a Webster y a otros a preguntarse si había alguna relación entre
los brotes de gripe aviar y humana.

EN SÍNTESIS

Las avesconstituyen el reservorio natural de los virus
de la gripe que a veces se transmiten a los humanos. Las
cepas H5N1despiertan especial preocupación entre los
virólogos, ya que pueden causar una elevada mortalidad
en las pocas personas que infectan, a partir, sobre todo,
del contacto directo con las aves.
Tras los atentados del 11-S,la in-
versión estadounidense en defen-
sa se disparó, lo que ha permitido
crear en el laboratorio cepas del
H5N1 que son transmisibles entre
los mamíferos.
Ello ha dado pie a un debate entre los expertos en biode-
fensa, quienes avisan del riesgo potencial de las nuevas
cepas del H5N1 y desean aplicar restricciones a su inves-
tigación, y los científicos, quienes opinan que ese tipo de
estudios mejoraría la vigilancia de brotes naturales y su
censura conllevaría más daños que beneficios.
 La corazonada de Webster de pensar en las aves como el
reservorio de los precursores de los virus humanos es ahora
un saber común. Las aves silvestres transportan esos virus en
el tubo digestivo sin caer enfermas y los transmiten a través
de sus heces. Si un ave silvestre infecta a una gallina en una
granja, el virus tiene la oportunidad de interactuar con un
abanico de virus diferentes en estrecho contacto con cerdos y
otros animales. Así ha sucedido en los mercados de animales
vivos y en las granjas domésticas de China y del sur de Asia. Se
sabe que los virus de la gripe tienen la capacidad de transferir
genes a otros virus mediante una combinación de mutaciones y
reagrupamientos [véase «Evolución vírica en la era genómica»,
por Raúl Rabadán; Investigación y Ciencia, abril de 2012]. Una
granja abierta actúa como una convención de virus, en donde
cepas diferentes intercambian material genético del mismo
modo que los asistentes a un congreso intercambian tarjetas
de visita.
En los últimos decenios, los virólogos mostraban preocu-
pación por las cepas de H5N1 que circulaban por las granjas
asiáticas. Los virus de la gripe A se clasifican en función de sus
proteínas de superficie, la hemaglutinina y la neuraminidasa,
la «H» y la «N» de su designación específica (el virus de 1983
era un H5N2). Si pudiera hablarse de personalidad en un virus,
el H5N1 se calificaría de inquieto e imprevisible. Si bien se
pensaba que el virus resultaba benigno para las aves silvestres,
en 2005 miles de patos, gansos, gaviotas y cormoranes fueron
hallados muertos en el lago Qinghai, en el centro de China,
aparentemente a causa del H5N1. En la pasada década, el H5N1
ha matado civetas en Vietnam y tigres en un zoo tailandés.
También ha terminado con la vida de personas. Durante el
brote de 1997 que afectó a aves de corral en Asia, un niño de
Hong Kong de tres años se convirtió en la primera víctima mor-
tal humana. Al acabar el año habían fallecido seis personas. Para
frenar el brote, las autoridades de China y de los países vecinos
supervisaron la matanza de millones de aves. Aun así, el virus
resurgió en 2004 en Tailandia, Vietnam, China e Indonesia.
En total, unas 350 personas han muerto a causa del H5N1, la
mayoría por contacto con aves. No es una cifra elevada, pero el
virus, según la Organización Mundial de la Salud, provoca una
tasa de mortalidad del 60 por ciento. En comparación, el virus
de la gripe de 1918, que arrebató la vida a entre 20 y 50 millo-
nes de personas, presentaba una tasa de mortalidad del 2 por
ciento. Desde que el pasado otoño se publicaron los trabajos
de Kawaoka y Fouchier, la tasa real de mortalidad del H5N1 es
objeto de un intenso debate. Algunos científicos, sobre todo Peter
Palese, profesor de enfermedades infecciosas y catedrático de
microbiología de la Escuela de Medicina Monte Sinaí, sostienen
que los casos leves de H5N1 no se han informado en su totalidad
o no se han detectado en los ensayos, lo que ha dado lugar a una
infravaloración de su letalidad. Otros afirman que no todas las
muertes por H5N1 se han comunicado, lo que también lleva a
un cálculo erróneo de la mortalidad. Kawaoka y Fouchier han
descrito que los virus que han creado en el laboratorio provocan
una baja mortalidad entre los hurones infectados. Sea cual fue-
re el peligro que esos virus entrañan, el hecho de que el H5N1
posea la capacidad de propagarse fácilmente entre los humanos
es motivo de preocupación.
En septiembre de 2001, en EE.UU. se utilizó como arma el
bacilo del carbunco. Convertido en un fino polvo blanco que
se envió por correo, mató a cinco personas y aterrorizó a una
nación ya atemorizada por los atentados del 11-S. El gasto en
biodefensa se disparó. Desde ese año, el Gobierno estadouni-
dense ha invertido más de sesenta mil millones de dólares
en almacenamiento de vacunas, vigilancia de enfermedades
e investigación básica sobre posibles armas biológicas, inclui-
da la gripe. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades
Infecciosas (NIAID), la fuente de recursos más importante de
EE.UU., triplicó su presupuesto de 2003 (de 17 a 50 millones
de dólares) para las investigaciones sobre la gripe; en 2004 lo
duplicó de nuevo hasta alcanzar los 100 millones de dólares. En
2009, la financiación alcanzó un máximo de casi 300 millones,
aunque desde entonces la cifra ha descendido ligeramente.
Kawaoka ha sido el destinatario de una parte de esos generosos
recursos. Desde 2006 ha recibido casi 500.000 dólares anuales
del NIAID para investigar «el potencial pandémico de los virus
de la gripe H5N1», según informa la página web de los Insti-
tutos Nacionales de la Salud. Fouchier ha recibido sus fondos
del grupo de Palese, en Monte Sinaí, que ha subcontratado el
trabajo mediante una subvención del NIAID. El laboratorio de
Fouchier ha creado mutaciones en un virus H5N1 para mejorar
su transmisibilidad y, a continuación, ha introducido el virus
en hurones hasta conseguir que se propagaran entre ellos a
través de gotitas en el aire. Los Centros para el Control y la
Prevención de Enfermedades (CDC) cuentan también con un
equipo que estudia la transmisibilidad del H5N1, pero no ha
logrado tanto éxito como los grupos de Kawaoka y Fouchier.
EL ARMA
No obstante, años después del 11-S, la preocupación acerca de
la posible utilización de la viruela como arma biológica eclip-
só a la que despertaba la gripe. El virus que causa la viruela
mata a una de cada tres personas infectadas y persiste durante
años en sus huéspedes. Se declaró erradicada en 1979. Aun-
que oficialmente se guardan solo dos muestras bajo llave en
Atlanta y Koltsovo, en Rusia, ha habido rumores persistentes
acerca de otras muestras ilegales. En respuesta a los temores
tras los atentados del 11-S, EE.UU. produjo cerca de 300.000 do-
sis de vacuna antivariólica que ahora se hallan en almacenes
secretos distribuidos por todo el país.
En 2005, la gripe formaba parte de la agenda sobre armas
biológicas, pero los responsables en bioseguridad del Gobierno
le concedieron un respiro. Los científicos habían conseguido
reconstruir el virus de la gripe de la pandemia de 1918 a partir
de muestras de tejido de restos humanos congelados en el hielo
ártico. El Consejo Nacional Asesor de Ciencia para la Bioseguri-
dad (NSABB) deliberó y decidió que los beneficios para la ciencia
y la salud pública superaban los riesgos para la seguridad. Hace
poco, el actual presidente del NSABB, Paul Keim, calificó de
errónea tal decisión. El virus pandémico de 2009, un tipo H1N1
de baja patogenicidad, hizo esta cuestión irrelevante al conferir
a la mayor parte de la población mundial una inmunidad, al
menos parcial, frente al virus de 1918. Debido a que el H5N1
resulta nuevo para el sistema inmunitario humano, carecemos
de resistencia natural contra él.
Algunos expertos en defensa consideran que los virus H5N1
de laboratorio creados por Fouchier y Kawaoka son potencial-
mente más peligrosos que el virus de la viruela. Los virus de
la gripe resultan más contagiosos que los de la viruela y se
propagan con mayor rapidez en la población humana, por lo
que las autoridades sanitarias disponen de menos tiempo para
proporcionar vacunas y tratamientos. Michael Osterholm, di-
rector del Centro para la Investigación y Prevención de Enfer-
medades Infecciosas de la Universidad de Minnesota y miem-
bro del NSABB, hace hincapié en la transmisibilidad del virus
 HISTORIA DE LA GRIPE

Evolución de un arma biológica

La gripe ha causado pandemiasdesde hace mucho tiempo, pero el virus de la gripe aviar H5N1 se propaga con
dificultad de una persona a otra. Nuevos hallazgos sugieren que la naturaleza o el terrorismo podrían cambiar tal
situación y allanar el camino para la aparición de la gripe aviar como arma biológica. En los años noventa del
siglo xx, diversos brotes de la cepa H5N1 entre las aves de corral en Asia alertaron a las autoridades sanita-
rias acerca de su potencial como cepa pandémica humana. Si un virus de la gripe muy patógeno llegara
a propagarse tan rápido como el virus H1N1 de 2009, las autoridades tendrían poco tiempo para reac-
cionar. Desde los atentados del 11-S, la gripe (incluida la cepa pandémica de 1918) se ha considerado un
arma biológica potencial.

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Política 1925 Política 1972 H5N1 1997 Política 2001

El Protocolo de El Tratado sobre Se informó el pri- Tras los atentados
Ginebra prohíbe Armas Biológicas mer caso conocido del 11-S, los gastos
el uso de armas y Toxinas, firmado de infección hu- en biodefensa de
Pandemia 1918 Pandemia 1957 Pandemia 1968
biológicas, pero por 72 países, pide mana por H5N1 EE.UU. se dispa-
En la pandemia de no impide la in- En la pandemia La pandemia de el fin de la inves- en Hong Kong. ran. La viruela
la gripe española, vestigación y de gripe asiá- gripe de Hong tigación sobre Se produjeron constituye el prin-
originada por un desarrollo de tica causada por Kong, originada armas biológicas 18 casos, seis de cipal objetivo,
virus de la gripe estos agentes. el virus de la gripe por el virus de la y la destrucción ellos mortales. mientras que la
H1N1, fallecen H2N2 perecen gripe H3N2, provo-
de los arsena- gripe despierta
más de 20 millo- 100.000 personas. ca la muerte a
les existentes de una preocupación
nes de personas. 700.000 personas.
armas biológicas. menor.
Mortalidad relativa asociada a la pandemia (círculos rojos)

de la gripe. La perspectiva de un virus H5N1 muy contagioso
que produjera en los humanos una mortalidad próxima al 60
por ciento, como la observada entre las aves, es terrible. Como
Osterholm ha señalado, incluso si la patogenicidad del H5N1
alcanzara solo el 20 por ciento, resultaría más mortífero que el
virus de la pandemia de 1918. El pasado mes de diciembre, el
NSABB pidió que se ocultaran algunos detalles de los estudios
de Kawaoka y Fouchier, pero en marzo autorizó la publicación
de los trabajos completos.
organismos que financiaba que analizaran los riesgos de sus
estudios con virus de la gripe H5N1 y la gripe de 1918.
Steinbruner y otros aconsejaron que se constituyera algún
grupo de supervisión internacional, con cierto poder para im-
poner restricciones y controles obligatorios a investigaciones
potencialmente peligrosas, al igual que la OMS hace ahora con
la viruela. Según él, no se trataría de una protección sin fisuras,
pero establecería las normas para que nadie pudiera encerrarse
en un laboratorio y llevar a cabo tales experimentos por su

FUENTES: «GRIPE AVIAR H5N1: CRONOLOGÍA DE LOS PRINCIPALES ACONTECIMIENTOS», POR LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL
Los especialistas en bioseguridad concuerdan en que la gripe cuenta. Un virus H5N1 diseñado para poder difundirse entre los
aviar o, más concretamente, el virus H5N1 transmisible entre mamíferos representa un agente de destrucción masiva compa-
mamíferos creado en el laboratorio, representa un arma biológica rable o superior a las armas nucleares. No basta, por tanto, que

potencial que, al igual que la viruela, debe controlarse. Richard
H. Ebright, experto en biodefensa y bioquímico de la Universidad
Rutgers, opina que la existencia en sí del virus ya constituye un
riesgo. «Hay el peligro de que se produzca una liberación acci-
dental o de que alguien lo convierta en un arma».
Lo que más ha molestado a expertos en defensa y también
a numerosos científicos es que la investigación se haya lleva-
do a cabo sin ningún análisis previo de los beneficios y los
riesgos. El NSABB, que tan solo constituye un consejo asesor
sin responsabilidad de supervisión, no se involucró en el tema
hasta ser incitado a ello por la Casa Blanca. En 2007, el equipo
de John Steinbruner, del Centro para Estudios Internacionales
y de Seguridad en Maryland, escribió un informe en el que se
recomendaban «algunas restricciones en la libertad de acción en
el campo de la investigación fundamental, donde la autonomía
individual ha sido tradicionalmente valorada como la mejor de
las razones». El informe fue ignorado durante mucho tiempo.
No obstante, a raíz de la publicación de los trabajos de Fouchier
y Kawaoka, el Gobierno estadounidense pidió a los diferentes
DE LA SALUD. 13 DE DICIEMBRE DE 2011 (datos cronológicos del H5N1), OMS (casos humanos de H5N1 y H1N1).
los científicos se muestren individualmente cuidadosos. Hay que
conseguir un procedimiento de seguridad institucional.
¿Cuán restrictivos resultarán esos procedimientos? La tec-
nología de armas nucleares es materia militar clasificada, lo
que significa que algunas investigaciones solo pueden realizarse
en secreto. Por el contrario, la gripe constituye un asunto de
salud pública mundial. La clasificación de algunos aspectos de
la investigación sobre el H5N1 dejaría a los científicos y a los
responsables de la salud pública en la más completa oscuridad
acerca de una de las mayores amenazas mundiales para la hu-
manidad. No obstante, numerosos expertos en seguridad están
a favor de restringir los estudios sobre virus transmisibles a
mamíferos a tan solo los laboratorios más seguros, lo que ex-
cluiría aquellos donde Kawaoka y Fouchier llevaron a cabo su
trabajo. Tales restricciones pondrían la investigación fuera del
alcance de muchos científicos.
Numerosos investigadores han defendido con fervor el tra-
bajo de Kawaoka y Fouchier con el argumento de que, cuanto
más sepamos sobre el H5N1, mejor podremos protegernos de la
 Casos humanos de gripe confirmados entre 2003 y 2011 (valores acumulados) Individuos
Casos por H5N1 (gripe aviar) 700
Muertes por H5N1 600
Casos por H1N1 (gripe porcina) 500
Muertes por H1N1 400
300
200
100
0

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

H5N1 Ene. 2005 Política Feb. 2005 H5N1 Oct. 2005 H5N1 Marzo 2006 Política Mayo 2007 Política 2011–2012
Primer caso publi- Tras reconstruir el ma- Dos grupos de inves- La Asamblea Mun- Los responsables en
cado de una posi- La OMS desarrolla un tigadores descubren
terial genético del virus dial de la OMS bioseguridad reco-
ble transmisión prototipo de vacuna que los virus de las Pandemia 2009
de la gripe de 1918 a par- aprueba una reso- miendan no publi-
humana secunda- con cepas H5N1. aves tienden a unirse
tir de una víctima conge- lución sobre la La pandemia de car los detalles de los
ria de un virus de la Desde entonces se a moléculas den-
lada, se interpreta que el importancia del gripe por H1N1 estudios sobre trans-
gripe aviar. Segura- han creado varias tro de los pulmones,
virus había aparecido pri- intercambio inter- mata a unas misibilidad de los
mente, una niña vacunas destinadas no en la nariz o en la
mero en las aves y, nacional de virus 18.500 personas virus H5N1 entre
transmite el virus a ensayos clínicos, garganta, lo que ex-
más tarde, se había adap- de la gripe. entre abril de 2009 los mamíferos y,
a su madre en Tai- trabajadores sanita- plicaría la baja trans-
tado a los humanos; se y agosto de 2010. ­posteriormente,
landia en sep- rios y a quienes pro- misibilidad del H5N1
observan también sus la autorizan.
tiembre de 2004. porcionan los prime- entre personas.
semejanzas con el H5N1.
ros auxilios.

amenaza natural. Opinan que la ciencia avanza mejor cuando
no se le ponen trabas. Conocer con precisión los componentes
genéticos que confieren al H5N1 los rasgos de letalidad y trans-
misibilidad permitiría a los expertos en salud estar al tanto de la
aparición en la naturaleza de cepas nuevas peligrosas, con lo que
dispondrían de mayor tiempo para hacerles frente. Una vez que
ha surgido un virus nuevo de la gripe humana y ha comenzado
a propagarse, es demasiado tarde para detener la primera oleada
de infecciones. Por regla general, la producción de una vacuna
antigripal tarda seis meses, a veces más. Cuando el virus H1N1
fue identificado por las autoridades sanitarias en abril de 2009,
ya se había extendido por México y EE.UU. y estaba a punto de
convertirse en una pandemia.
Por otra parte, uno de los componentes genéticos responsable
de la transmisibilidad del H5N1, descubierto por Kawaoka, se ha
observado en los virus salvajes, lo que sugiere que el peligro sigue
acechando. Según opina Kawaoka en un ensayo escrito en Nature,
debido a que en la naturaleza pueden aparecer las mutaciones
del H5N1 que lo hacen transmisible a los mamíferos, sería irres-
ponsable no estudiar el mecanismo subyacente. El investigador
ha declinado ser entrevistado para el presente artículo. Fouchier
ha defendido su trabajo en los mismos términos.
No obstante, conocer los detalles genéticos de los virus de la
gripe potencialmente letales tiene escasa utilidad si se carece de
fondos, contactos o acceso a los animales en libertad. Durante
los brotes del H5N1, los virólogos comenzaron a controlar de
forma estricta los mercados de animales vivos del sur de China,
pero estas medidas no se aplicaron debidamente en todo el país
ni en el sudeste asiático. En EE.UU., las explotaciones ganaderas
prohíben a menudo a las autoridades sanitarias hacer análisis
a sus cerdos, a pesar de que se sospecha que los precursores
del H1N1 responsable de la pandemia de 2009 surgieron en
las granjas porcinas del país años antes de aparecer en México
[véase «Fábricas de gripe», por Helen Branswell; Investigación
y Ciencia, marzo de 2011].
Puede que la vigilancia no baste para prevenir las pandemias
humanas. «Ahora estamos mejor preparados que cuando tuvo
lugar la pandemia por H1N1», comenta Nancy Cox, directora
de la Sección para la Gripe de los CDC, «pero el mundo no está
preparado ante la aparición de un virus de la gripe muy conta-
gioso y patógeno en los humanos. Sinceramente, no creo que lo
esté hasta que dispongamos de una vacuna universal que proteja
frente a todas las cepas». Pero el desarrollo de tal vacuna no
parece inmediato, lo que nos deja en la incómoda posición de
saber mucho, pero todavía demasiado poco.
EL AUTOR
Fred Guterlha sido director ejecutivo de Scientific American. Actualmente es
jefe de proyectos de la publicación estadounidense Newsweek.
PARA SABER MÁS
Controlling dangerous pathogens.John Steinbruner, Elisa D. Harris, Nancy
Gallagher y Stacy M. Okutani. Informe del CISSM, Escuela de Salud Pública,
Universidad de Maryland, marzo de 2007.
The history of avian influenza.Blanca Lupiani y Sanjay M. Reddy en
Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Disease, vol. 32, n.o 4,
págs. 311-323, julio de 2009.
The potential for respiratory droplet–transmissible A/H5N1 influenza virus
to evolve in a mammalian host.C. A. Russell et al., en Science, vol. 336,
págs. 1541-1547, junio de 2012.
 POLÍTIC A CIENTÍFIC A
Palos
en las ruedas
Sin la publicación completa de las investigaciones sobre el
virus de la gripe aumenta el riesgo de no estar preparados
para la próxima pandemia
Adolfo García Sastre
P
ese a todos los avances médicos realizados en el
último siglo, no estamos todavía preparados para
combatir una pandemia de gripe grave: las vacunas
existentes son específicas para los virus circulantes
y lleva más tiempo preparar una vacuna contra el
nuevo virus pandémico que lo que tarda este en propagarse; no
se dispone de la cantidad suficiente de antivíricos para tratar a
un número elevado de pacientes, y es imposible predecir el mo-
mento, la gravedad y la cepa causante de la próxima pandemia.
¿Qué tipo de investigaciones deben priorizarse? Por un lado,
necesitamos desarrollar vacunas que nos protejan de cepas
múltiples. Por otro, se requieren nuevos antivíricos, ya que el
virus de la gripe es capaz de desarrollar resistencia contra los
antivíricos existentes. Y por último, para poder atajar una pan-
demia antes de que surja, resultaría de gran utilidad conocer
los mecanismos de generación de virus pandémicos.
Con respecto a esa última área de investigación, se ha desa-
tado un intenso debate. Ron Fouchier, del Hospital Universitario
Erasmus en Róterdam, y Yoshihiro Kawaoka, de la Universidad de
Wisconsin-Madison, enviaron a Science y Nature sendos artículos
sobre sus últimos experimentos con virus H5N1. Sin embargo,
por indicación del Consejo Asesor Científico Nacional para la
Bioseguridad de EE.UU. (NSABB), todavía no se han publicado.
De esos virus sabemos que inducen una enfermedad fulmi-
nante en aves de corral. Que se han extendido y establecido en
distintos países de Asia y África. Que se han detectado más de
500 casos de infecciones en humanos, de las cuales más de la
mitad han acabado en fallecimiento. Y que no se transmiten
entre humanos. Desconocemos, en cambio, si desarrollarán la
capacidad de transmitirse en humanos (lo cual desencadenaría
una pandemia) y, en ese caso, si su virulencia sería como la que
presenta en aves de corral (pandemia devastadora) o más cer-
cana a la de la pandemia H3N2 de 1968 (menos grave).
¿Cuál es la aportación de los trabajos de Fouchier y Kawaoka?
Mediante la introducción de mutaciones asociadas con adapta-
ciones a mamíferos, los dos laboratorios han obtenido, de modo
independiente, virus H5N1 capaces de transmitirse en hurones a
través del aire. (El hurón constituye un buen modelo animal para
estos estudios porque las cepas que se transmiten en humanos
también se transmiten en este pequeño mamífero, mientras que
las cepas aviares, no). Las implicaciones de estos resultados son
claras: el virus H5N1 podría evolucionar y hacerse más transmi-
sible en humanos. Los virus H5N1 aviares con alguna de esas mu-
taciones tienen un mayor potencial de convertirse en pandémicos.
Pero no tenemos ninguna certeza de que ello acabe ocurriendo,
puesto que no todos los virus transmisibles en hurones lo son
también en humanos. Necesitamos seguir estudiando las adapta-
ciones asociadas con la transmisión en mamíferos, para valorar
mejor su riesgo y desentrañar los mecanismos subyacentes. Ello
nos dotaría de herramientas para interrumpir la transmisión de
la gripe. Pero para que esta investigación avance, los científicos
necesitamos compartir nuestro trabajo.
¿Por qué entonces no se han publicado los experimentos de
Fouchier y Kawaoka? Los expertos del NSABB recomendaron que
dichos estudios se publicaran sin los detalles que permitieran
a posibles agentes bioterroristas generar estos virus y aconseja-
ron el desarrollo de un sistema que asegure que esos datos los
comparten solo individuos que trabajen para el beneficio de
la humanidad. De estas recomendaciones se desprende que la
información es peligrosa si cae en manos irresponsables, lo que
ha generado un debate sobre cuán peligrosos son estos experi-
mentos e incluso sobre si deberían realizarse.
Lo que no se ha explicado bien es que la probabilidad de
que los virus H5N1 adaptados a hurones resulten peligrosos
para los humanos es mínima (no inducen enfermedad grave en
hurones cuando se transmiten por vía aérea y se transmiten con
 menor eficiencia que los humanos). Además, es muy probable
que los virus posean adaptaciones asociadas solo con la replica-
ción en hurones, no en humanos. Y aun suponiendo que fueran
realmente peligrosos, si un grupo bioterrorista se propusiera
generarlos a partir de la información publicada, antes debería
conocer muy bien la biología y las técnicas de manipulación
del virus; y, en ese caso, ya no necesitaría los detalles de los
estudios de Fouchier y Kawaoka, puesto que podría generar los
virus por su cuenta.
DAN HIGGINS, CORTESÍA DE CDC/DOUGLAS JORDAN
Para paliar los temores que puedan haberse generado, los
científicos que trabajamos con virus de la gripe hemos decidido
adoptar una moratoria. Tal y como expusimos en una carta publi-
cada en línea el 20 de enero en Nature, hemos acordado detener
los experimentos con virus H5N1 transmisibles en mamíferos
hasta que se comprenda la importancia de estas investigaciones
y se entienda que no nos ponen en mayor riesgo del que tenemos
ahora de sufrir una pandemia. A este respecto, una segunda
comisión de expertos internacionales de la OMS ha reconocido
la importancia de estos experimentos y ha recomendado la pu-
blicación de todos sus detalles.
Con todo, el debate continúa. Los Institutos Nacionales de la
Salud de EE.UU. han pedido al NSABB que analice de nuevo sus
recomendaciones a la luz del informe de la OMS y de los nue-
vos datos sobre la virulencia de los virus H5N1. Esperemos que
reconsideren sus valoraciones. De lo contrario, la investigación
sobre el virus de la gripe se verá seriamente dañada. Y esto sí
que aumentaría el riesgo de no estar preparados para la próxima
pandemia.
EL AUTOR
Adolfo García Sastrees profesor de microbiología en la Escuela de Medicina
Monte Sinaí de Nueva York.
 ANCIENT SCOURGE:
UNA ANTIGUA
Smallpox LACRA:
scarred this
la viruela
child for life ineste
marcó a 1915.
niño de por vida en 1915.
 VIRUS EMERGENTES

LA NUEVA
AMENAZA
DE LOS
POXVIRUS
La viruela puede haber desaparecido, pero sus primos víricos,
la viruela del simio y la bovina, están organizando su regreso
Sonia Shah

H
ace diez mil años, cuando apareció la viruela, la humanidad no pudo hacer
mucho más que rezar a los dioses para pedir ayuda. El virus que causaba la
enfermedad atacaba primero el revestimiento de la nariz o de la garganta y
se extendía por todo el cuerpo hasta provocar una erupción cutánea caracte-
rística, seguida de la formación de ampollas llenas de virus sobre la piel. A lo
largo de la historia, el «monstruo moteado» mató hasta un tercio de las personas que infec-
taba. Solo durante el siglo xx fallecieron más de 300 millones de hombres, mujeres y niños.
Sin embargo, a finales de los años setenta, la lacra mortal ni se vuelve a crear el virus mediante ingeniería genética,
fue eliminada de la faz de la Tierra gracias a las campa- la viruela nunca más volverá a sembrar la muerte y la mi-
ñas de vacunación masiva que protegieron a millones de seria en el mundo.
personas, que se quedaron con una pequeña cicatriz en La Organización Mundial de la Salud (OMS), que había
el brazo. Sin ningún sitio donde esconderse en el mun- organizado la campaña de erradicación, hizo esta pública en
do natural (los humanos son el único huésped del virus), 1979, dos años después de registrarse el último caso esporá-
la viruela fue llevada a la extinción. En la actualidad, las dico en un trabajador de un hospital somalí. Desde entonces,
únicas muestras víricas conocidas se hallan encerradas ningún país ha vacunado de forma sistemática a sus ciudada-
en dos laboratorios gubernamentales especializados, uno en nos frente a la viruela, aunque los EE.UU. empezaron a ino-
EE.UU. y el otro en Rusia. Si no se produce un accidente cular a cierto personal sanitario y a determinados miembros
catastrófico de laboratorio o una liberación intencionada de sus fuerzas armadas después de los ataques terroristas del

EN SÍNTESIS

Cuando se erradicó la viruela, En los años siguientes,la población general ha perdido la El número de casosde viruela del simio y bovina ha empezado
hace 35 años, los humanos de- inmunidad, no solo al virus de la viruela, sino también a otros a aumentar, lo que ha elevado la posibilidad de que una nueva
jaron de vacunarse frente a ella. poxvirus a los que la vacuna de la viruela ponía en jaque. lacra mundial se extienda en lugar de la viruela tradicional.
CORBIS
11 de septiembre de 2001. Por tanto, toda una generación ha
llegado a la edad adulta sin ninguna exposición a la enfermedad
o a la vacuna, que a veces causaba efectos secundarios graves.
Y ahí está el problema. La vacuna contra la viruela no solo
protege contra el virus variólico. Cualquier persona que se haya
vacunado también ha desarrollado inmunidad frente a otros
virus emparentados con él, como la viruela del simio y la bovina.
Dada la mayor magnitud de las infecciones de viruela en ese
momento, tal protección secundaria se vio como un beneficio
menor.
Ahora que la vacuna contra la viruela ya no se administra
de forma generalizada, la pregunta es: ¿podrían estos patóge-
nos desconocidos, que al igual que la viruela, pertenecen al
género Orthopoxvirus, representar un nuevo peligro para los
seres humanos? Hay motivos para preocuparse. A diferencia
de la viruela tradicional, la del simio y la bovina se esconden
de forma natural en roedores y otros animales, por lo que nun-
ca se eliminarán por completo. El número de casos de viruela
del simio y bovina en los humanos ha aumentado de manera
constante en los últimos años; ambos virus han comenzado a
infectar a otros animales más allá de sus huéspedes normales,
lo que ha aumentado la posibilidad de que se propague a través
de nuevas vías por todo el planeta.
Nadie sabe cómo evolucionarán la viruela del simio y la bovi-
na a lo largo del tiempo. A los virólogos les preocupa que, si los
virus mutan y se propagan con mayor facilidad de una persona
a otra, podrían devastar amplias zonas del mundo. Esta sombría
posibilidad impulsa a un pequeño grupo de investigadores a
aprender más acerca de la aparición de estas o de cualquier
otra plaga de poxvirus, lo que les permitirá dar la alarma si ob-
servan que los virus muestran signos de convertirse en formas
más amenazadoras.
DISTINTA GRAVEDAD
La historia y la biología de los poxvirus ofrece algunas pistas sobre
lo que puede esperarse de los parientes de la viruela en el futuro.
Históricamente, el 60 por ciento de los patógenos que asolan a
la humanidad, incluidos los ortopoxvirus, se han originado en el
cuerpo de otros vertebrados. El pariente vivo más cercano de la
viruela, el taterapox, se aisló a partir de un jerbo salvaje en África
en 1968. Los análisis moleculares sugieren que el ancestro evo-
lutivo de la viruela quizá tuvo su inicio en una especie de roedor
africano, al parecer hoy extinguido. Del mismo modo, la viruela
del simio y la bovina, a pesar de sus nombres, viven en topillos,
ardillas y otros roedores silvestres.
Cuando el ancestro de la viruela se propagó por primera vez
a los humanos, seguramente no era muy contagioso, afirma el
microbiólogo Mark Buller, de la Universidad de San Luis. Pero,
según él y otros investigadores, en algún momento apareció una
variante mucho más transmisible. El cambio crítico permitió que
el virus se propagara a través de la tos, exhalaciones o estor-
nudos de una persona infectada. Mientras tanto, los humanos
comenzaron a vivir en lugares más densamente poblados, lo
que hizo más probable el contagio de una persona a otra. La
combinación del cambio biológico y del nuevo entorno dio al
virus emergente la ventaja necesaria para convertirse en una
lacra mundial.
Sin embargo, el hecho de que un virus se transmita con
facilidad no lo hace necesariamente letal. De hecho, todavía
se desconoce por qué la gravedad de los poxvirus resulta tan
variable. En la mayoría de las personas, las infecciones por
viruela bovina, del camello o del mapache desencadenan poco
más que una erupción en la piel, con pústulas llenas de virus
que desaparecen por sí solas. En cambio, la viruela del simio
puede resultar mortífera para los humanos. Aun así, no todos
los virus de esa enfermedad presentan la misma virulencia.
El peor subtipo, descubierto en la cuenca del Congo, mata a
cerca del 10 por ciento de las personas que infecta, mientras
que otra versión de África occidental rara vez provoca la muer-
te. Precisamente esta última cepa causó en 2003 los primeros
casos registrados de viruela del simio en el hemisferio occiden-
tal. El brote, que tuvo lugar en seis estados de EE.UU., obligó
a hospitalizar a 19 personas, entre ellos un niño que sufrió
encefalitis y una mujer que se quedó ciega y necesitó un tras-
plante de córnea. Los investigadores siguieron el rastro de la
infección y localizaron su origen en roedores importados de
Ghana. Estos habían pasado el virus a perritos de las praderas
domésticos que, a su vez, habían infectado a sus dueños. Los
hospedadores intermedios permiten que un virus que normal-
mente vive en animales con escaso contacto con los humanos
se propague a un gran número de personas.
Pequeñas diferencias genéticas podrían explicar la gravedad
variable de las infecciones por viruela. Por ejemplo, algunos
poxvirus poseen genes que codifican proteínas que impiden una
respuesta inmunitaria eficaz contra la infección. Al comparar
diferentes poxvirus, los expertos se centraron en un gen que se
hallaba en varios tipos de ellos. En las cepas más mortíferas de
viruela, el gen daba lugar a la síntesis de una proteína que, según
se ha demostrado, dificulta la coordinación de algunas células
del sistema inmunitario para contraatacar al virus. Pero el gen
equivalente en las cepas de la viruela del simio de la cuenca del
Congo (menos mortales que la viruela), contenía las instruccio-
nes para la síntesis de una proteína mucho más corta. Cuando
los investigadores examinaron la versión más leve de viruela
de África occidental, observaron que el virus carecía del gen
y la proteína en cuestión no podía fabricarse. Luego los datos
indicaban que la proteína más corta de las cepas de viruela del
simio de la cuenca del Congo las hacía, de alguna manera, menos
letales que la viruela tradicional.
El debate científico sobre el modo en que las diferentes es-
pecies de poxvirus adquirieron este y otros genes hace plantear
la cuestión de si el virus de la viruela del simio y sus parientes
podrían convertirse en amenazas más peligrosas de lo que son
ahora. Los genes, que no resultan imprescindibles para la repli-
cación del poxvirus, parecen copias fieles de otros que los virus
adquirieron de organismos que infectaron en algún momento
del pasado evolutivo. Sin embargo, en el transcurso normal de
un ciclo infectivo, los virus no se sitúan cerca del material gené-
tico almacenado en el núcleo de las células del huésped.
Una posible explicación, aceptada entre los virólogos de la
viruela, postula la infección simultánea de un huésped huma-
no o de otro vertebrado con un poxvirus y un retrovirus. Tales
coinfecciones parecen producirse con frecuencia. Se sabe que los
retrovirus incorporan sus propios genes en el ADN del huésped
(alrededor de un 8 por ciento del genoma humano consiste en
ADN procedente de retrovirus). Tal vez la actividad bioquími-
ca excepcional del retrovirus dentro de la célula permitiese al
poxvirus capturar los genes del huésped.
De ser cierta esa hipótesis, se augura un mal presagio. Los
poxvirus son genéticamente estables y no suelen mutar con rapi-
dez. Si tienen la capacidad de robar genes de sus anfitriones que
los hacen más virulentos, entonces resulta imposible predecir
qué daños ocasionará un poxvirus poco agresivo, por no hablar
de uno mortífero, en las circunstancias adecuadas. El cambio
 desde una amenaza leve hasta una grave U N A T E N D E N C I A P R E O C U PA N T E
podría ocurrir de forma más rápida e im-
previsible de lo que nadie podría haber
sospechado antes.
Rápido ascenso
EL «PRIMO PEQUEÑO»
de la viruela del simio
DE LA VIRUELA Realizar un seguimientode las infecciones de viruela del simio en
En la actualidad, el virus de la viruela del humanos resulta difícil: la enfermedad se produce sobre todo en
simio está mejor preparado que cualquie- áreas remotas, alejadas de la ayuda médica, y no es fácil confirmar
ra de sus parientes víricos para conver- infecciones pasadas. En cualquier caso, el número de casos aumentó
tirse en una amenaza mundial. Los vi- después de que, en 1980, finalizara la vacunación sistemática frente
rólogos se refieren a él como el «primo a la viruela tradicional, que también protegía frente a la del simio.
pequeño» de la viruela, en parte porque Pero los resultados de los estudios intermitentes llevados a cabo
ocasiona una enfermedad clínicamente in- durante los últimos 40 años sugieren que la viruela del simio ha pro-
distinguible de esta. Descrito por primera vocado más infecciones de lo que cabría esperar. Los investigado-
vez en monos en cautividad en 1957, el res sospechan que los disturbios civiles y la deforestación han empu-
virus suele residir en roedores africanos, jado a la población a comer o manipular animales salvajes infectados.
posiblemente en la ardilla Funisciurus El aumento en los casos podría tener consecuencias de largo alcance,
congicus. Hasta ahora, la mayoría de los puesto que proporciona al virus más oportunidades para adaptarse
brotes se han producido en África Cen- mejor a los humanos.
tral, con las notables excepciones de los
EE.UU. en 2003 y Sudán en 2006.
En 2002, la epidemióloga Anne W. Ri-
moin, de la Universidad de California en
Los Ángeles (UCLA), se hallaba en Kin-
shasa, en la República Democrática del
Congo, cuando oyó por primera vez que
algunos miembros de la población local
habían contraído la viruela del simio. Des-
conocía el número de individuos infecta-
dos, el modo en que se habían expuesto
al virus o si este se había propagado a República Democrática
del Congo
otras personas. Pero sabía que la enferme-
Camerún
FUENTE: «MONKEYPOX: AN EMERGING INFECTION FOR HUMANS?» POR JOEL G. BREMAN EN EMERGING INFECTIONS 4, DIRIGIDO POR W. M. SCHELD, W. A. CRAIG

dad era potencialmente mortal y deseaba

aprender más sobre ella. República Centroafricana
Y J. M HUGHES, ASM PRESS, 2000; «OUTBREAKS OF HUMAN MONKEYPOX AFTER CESSATION OF SMALLPOX VACCINATION», POR MARY G. REYNOLDS

Rimoin empezó preguntando a su alre- Gabón

dedor y se percató de que probablemente República del Congo
había muchos más casos de los que se Liberia
estaban informando. Pero ¿cómo deter- Sierra Leona
minarlos? Como era de esperar, dada la Nigeria
escasez de centros sanitarios en el Congo Costa de Marfil
rural, solo unas pocas personas enfermas EE.UU.
E INGER K. DAMON EN TRENDS IN MICROBIOLOGY, VOL. 20, N. O 2, FEBRRERO DE 2012; JEN CHRISTIANSEN (gráfico)

solicitaban ayuda médica. Y aquellas que Sudán

se habían recuperado no podían iden-
* No todos los casos de los
tificarse fácilmente a través de análisis años 1996 y 1997 pudieron
sanguíneos, porque no había forma de confirmarse mediante
saber si la presencia de los anticuerpos análisis de laboratorio.

frente al poxvirus se debía a una vacu-

nación anterior contra la viruela o a otra
infección por un poxvirus. La evaluación
de la incidencia de la viruela del simio
requirió hallar personas que padecieran
una infección aguda a causa de la enfer-
medad, momento en el que era posible
comprobar la presencia del virus a partir
de las pústulas de la piel. 404 casos 14 casos 511 casos* 58 casos 10 casos 760 casos
Rimoin comenzó su búsqueda tras
establecer un centro de investigación en
las profundidades del bosque. No había
carreteras, ni cobertura de telefonía móvil 1970 1980 1990 2000 2010
ni señal de radio. Fletaba aviones para Intervalos de estudio: 1970–1986 1987–1995 1996–1997 2003 2005 2006–2007
desplazarse y pasó días caminando y via-
jando en canoa o en moto para localizar los casos de viruela del
simio entre los habitantes del interior del Congo.
Los resultados fueron alarmantes. En comparación con
datos similares recopilados por la OMS entre 1981 y 1986,
Rimoin halló que el número de casos de viruela del simio en
humanos se había multiplicado por veinte. Aun así, cree que
esas cifras, que se publicaron en 2010, representan una esti-
mación a la baja. «Es la punta del iceberg», asegura. Después
de todo, la OMS realizó una operación de mayor envergadura
y mejor financiada hace treinta años. Sin duda, el equipo de
Rimoin pasó por alto muchos más casos, en términos relativos,
que la OMS.
AUMENTO DE LA VIRUELA DEL SIMIO
Aunque el aumento de los casos de viruela del simio era mayor
de lo previsto, no despertó asombro. Después de todo, la mayoría
de la población del país no estaba vacunada frente a los poxvirus.
(La República Democrática del Congo dejó de vacunar frente a
la viruela en 1980.)
Pero otras investigaciones indicaban que estaba pasando algo
más. El ecólogo James Lloyd-Smith, uno de los colaboradores de
Rimoin en la UCLA, utiliza modelos informáticos para estudiar
el modo en que las enfermedades se propagan de los animales
a los humanos. Tras analizar los datos de Rimoin, pensó que la
suspensión de la vacuna de la viruela y la posterior pérdida de
inmunidad frente a los poxvirus no podían explicar por completo
el aumento de los casos. Sin duda, los acontecimientos en que
los roedores infectados transmitieron el virus a los humanos
debieron al menos quintuplicarse.
El motivo por el que la viruela del simio se propaga a los
humanos con mayor frecuencia es motivo de discusión. Tal vez
el desmonte continuado de las tierras para su uso agrícola y
para la quema de madera haya facilitado el contacto de las per-
sonas con ardillas, ratones y otros roedores infectados. Además,
la población puede haberse visto obligada a comer animales
potencialmente infectados como consecuencia de la guerra civil
congoleña. Un estudio realizado en 2009 y publicado en octubre
de 2011 señaló que un tercio de la población del Congo rural
se alimenta de roedores hallados muertos en el bosque y que,
curiosamente, el 35 por ciento de los casos de viruela del simio
tienen lugar durante la temporada de caza y de labranza. La ma-
yoría de las personas contraen la viruela del simio por contacto
directo con animales infectados, al manipularlos o comerlos.
Rimoin y otros virólogos temen que con las mayores opor-
tunidades de infectar a las personas, la viruela del simio pueda
adaptarse mejor al cuerpo humano. Buller estudia las formas en
las que los ortopoxvirus causan las enfermedades en los huma-
nos y en los animales. La viruela del simio «ya puede matar a
la gente», dice, y también puede propagarse entre las personas,
solo que no tan bien. Lo único necesario para transformar la
viruela del simio en un patógeno humano mucho más conta-
gioso serían unos pocos ajustes sin importancia en un rasgo
vírico actual.
PROPAGACIÓN DE LA VIRUELA BOVINA
Los informes sobre personas y animales infectados por roedores
con el virus de la viruela bovina también están aumentando, en
este caso en Europa.
Las infecciones por esa viruela resultan leves en la mayoría
de las personas. Después de que el virus se introduzca en las
células y desarme la respuesta inmunitaria inicial del huésped,
una descarga de anticuerpos fabricados por la víctima frente al
virus evita que el patógeno se propague a los tejidos del cuerpo.
No ocurre así en las personas con el sistema inmunitario de-
bilitado, ya sea a causa de infección por el VIH, quimioterapia
o tratamiento para evitar el rechazo de un trasplante. Según
Malcolm Bennett, de la Universidad de Liverpool, esas personas
pueden sufrir una enfermedad parecida a la viruela y fallecer.
Los expertos en salud pública estiman que, desde 1972, el nú-
mero de personas inmunodeprimidas en EE.UU. con propensión
a padecer una enfermedad grave debida a la viruela bovina y a
otros poxvirus ha aumentado en 100 veces.
Bennett, patólogo veterinario, estudia la ecología y la evolu-
ción de la viruela bovina en la fauna salvaje. En el Reino Unido,
el virus reside en los topillos rojos, topillos de campo y ratones
campestres sin causar daños. Los gatos domésticos lo contraen
de los roedores que cazan y pueden exponer a las personas que
cuidan de ellos a la enfermedad, una cadena de eventos que
explica la mitad de los casos de viruela bovina en humanos en
el Reino Unido.
Al igual que la viruela del simio, la bovina ha empezado a
hacer incursiones en animales distintos de sus reservorios nor-
males. Con las poblaciones de topillos rojos en auge gracias a los
inviernos suaves y otras condiciones climatológicas favorables,
las ratas tal vez hayan empezado a desempeñar la función de
intermediario en la transmisión de esa enfermedad, como la que
tuvieron los perritos de las praderas en el brote de la viruela del
simio de 2003. Mary Reynolds, epidemióloga en los Centros para
el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los EE.UU.,
apunta que ha habido un aumento de los informes sobre casos
de viruela bovina asociados a ratas, ya sean relacionados con
animales o con mascotas. Esa tendencia resulta preocupante,
porque las ratas pardas y negras se multiplican con gran eficacia
por todo el mundo. Si la viruela bovina se establece en las ratas,
podrían infectarse varios millones de personas más que con los
topillos y los ratones de campo, a causa de una mordedura de
rata o el contacto con sus excrementos.
De hecho, los ortopoxvirus presentan una enorme capacidad
para colonizar especies nuevas. El virus que se utilizó para crear
las vacunas modernas contra la viruela ahora se propaga libre-
mente en el ganado lechero de Brasil, así como en los búfalos
de la India. Y hay una serie de ortopoxvirus que nunca se han
aislado o caracterizado por completo, señala Reynolds. Dadas las
oportunidades adecuadas, las cepas de viruela menos conocidas
podrían extender sus áreas de distribución en nuevas regiones
y especies. Algunas se volverán patógenas para los humanos,
añade Bennett. «Simplemente, todavía no han logrado dar el
salto a nuestra especie.»
ARMADOS Y VIGILANTES
A medida que va aumentando el número de personas que nunca
han recibido la vacuna contra la viruela, los virólogos esperan
que la incidencia de la viruela del simio, la bovina y otros tipos
de poxvirus siga creciendo en los humanos.
Si alguno de esos virus adquiere la capacidad de infectar a
las personas, se necesitarán nuevos fármacos y vacunas (y los
recursos necesarios para utilizarlos) para contener la amenaza.
Debido al temor de la liberación intencionada del virus de la
viruela, surgido a raíz del 11-S, se están desarrollando una serie
de nuevas vacunas y fármacos para combatir la enfermedad.
Tales fármacos quizá proporcionen también protección frente a
los poxvirus que aparezcan de forma natural. Pero la producción
y distribución de estos, así como la protección frente a sus ine-
vitables efectos adversos, constituirá una tarea más compleja y
 MUCHAS VÍAS DE INFECCIÓN
La viruela del simio, más
difícil de detener que la
tradicional
La erradicación mundial de la viruelafue posible porque solo
necesitaba romperse una cadena de transmisión (flecha gris), en las
personas. En cambio, la viruela del simio puede propagarse de una
persona a otra, así como también entre un humano, un primate
no humano o un roedor arborícola o terrestre. El virus cuenta con
demasiadas vías de escape y, por tanto, difícilmente podrá erradi-
carse alguna vez.
Humanos
Roedores
terrestres
Viruela
costosa. Las nuevas vacunas contra la viruela, como Imvamune,
de Bavarian-Nordic, se han diseñado para administrarse de for-
ma segura, incluso para las personas inmunodeprimidas; pero
deben ofrecerse en dosis más elevadas y en dos aplicaciones en
lugar de una, lo que las hace más caras que las vacunas tradi-
cionales contra la viruela. Un fármaco nuevo, ST 246, fabricado
por Siga Technologies, evita que los ortopoxvirus pasen de una
célula a otra en un huésped. A pesar de que aún no ha sido
aprobado por la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de los
EE.UU., el gobierno federal ya ha comprado una gran cantidad
R. MARK L. BULLER Y DENISE A. SCHULTZ EN FUTURE MICROBIOLOGY, VOL. 2, N. O 1, 2007; PORTIA SLOAN ROLLINGS
FUENTE: «HUMAN MONKEYPOX: AN EMERGING ZOONOTIC DISEASE», POR SCOTT PARKER, ANTHONY NUARA,
del medicamento y lo ha incorporado a la reserva nacional de
defensa biológica.
En lugares como la cuenca rural del río Congo, con limitacio-
nes en la financiación sanitaria para nuevas vacunas y fármacos
de vanguardia, la mejor opción por ahora tal vez consista en
realizar una mayor vigilancia y desarrollar programas de edu-
cación de la comunidad. Gracias a un programa de educación
sobre la viruela del simio llevado a cabo por los CDC, junto con
funcionarios locales de salud y organizaciones no gubernamen-
tales de la República Democrática del Congo, la proporción de
la población que supo reconocer los casos de viruela del simio
aumentó del 23 al 61 por ciento. La difícil vigilancia de Rimoin
sobre esa enfermedad también continúa. La investigadora lleva
a cabo nuevos estudios encaminados a la secuenciación de los
genes de variantes que infectan hoy a animales y personas para
ver cómo puede estar cambiando el virus. Una mejor detección
significa más oportunidades de atender y aislar a las personas
infectadas, lo que reduce la posibilidad del virus de mutar en
nuevas formas que se propaguen con mayor eficacia entre las
personas.
Roedores
arborícolas
Humanos
Primates
no humanos
Viruela del simio
La antigua guerra entre los poxvirus y los humanos quizá
no terminara cuando aquel trabajador de 21 años de edad de
un hospital somalí se deshizo de la infección de viruela en 1977.
Con las nuevas herramientas y medidas de vigilancia, los ex-
pertos se hallan mejor armados y se mantienen más alerta que
nunca. Pero para evitar que otro virus de la viruela asole a la
humanidad, la sociedad deberá mantener esas defensas durante
algún tiempo más.
LA AUTORA
Sonia Shahes periodista científica y autora de los libros The fever: How malaria
has ruled humankind for 500,000 years (2010) y Pandemic: Tracking contagions,
from cholera to ebola and beyond (2016).
PARA SABER MÁS
Extended interhuman transmission of monkeypox in a hospital community
in the Republic of the Congo, 2003.Lynne A. Learned et al. en American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene, vol. 73, n.o 2, págs. 428-434, agosto de
2005. www.ajtmh.org/content/73/2/428.full
Monkeypox virus and insights into its immunomodulatory proteins.Jessica
R. Weaver y Stuart N. Isaacs en Immunology Reviews, vol. 225, págs. 96-113,
octubre de 2008. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2567051
Major increase in human monkeypox incidence 30 years after smallpox
vaccination campaigns cease in the Democratic Republic of Congo.Anne
W. Rimoin et al. en Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol.
107, n.o 37, págs. 16.262-16.267, 14 de septiembre de 2010. www.pnas.org/
content/107/37/16262.full
Página web del laboratorio de Anne W. Rimoin, de la Universidad de California
en Los Ángeles: www.ph.ucla.edu/epi/faculty/rimoin/rimoin.html
 M O D E L O S M AT E M ÁT I C O S

Modelos de
propagación
de enfermedades
La estructura de las sociedades modernas ha modificado los patrones
de contagio de las enfermedades infecciosas
Joan Saldaña

L
a propagación de epidemias nos brinda una de las muestras más claras de
la reciente globalización de la actividad humana. La gran movilidad de
las personas favorece la rápida difusión de enfermedades entre distintas
regiones del planeta. Un ejemplo aún vigente lo hallamos en el brote del
síndrome respiratorio de Oriente Medio, causado por un nuevo tipo de co-
ronavirus detectado en septiembre de 2012. Unos años antes, en noviem-
bre de 2002, otra variante de esta clase de patógenos había provocado la
aparición del síndrome respiratorio agudo severo (SRAS). Aunque el brote se originó en Chi-
na, la enfermedad acabó ocasionando unas 800 muertes en Asia y otros continentes. A prin-
cipios de este año se detectaron en China los primeros casos de infección en humanos de la
gripe A H7N9, de origen aviar.

La repercusión mediática que han recibido estas epidemias
no solo se debe a la novedad de observar dichos brotes en huma-
nos, sino también a la alerta causada por su avance geográfico.
¿Hemos aprendido algo de estos episodios?
Por lo que respecta a la modelización matemática de la diná-
mica de las enfermedades infecciosas, podemos decir que hubo
un antes y un después del SRAS. Su rápida propagación a Ca-
nadá y Estados Unidos propició una colaboración internacional
sin precedentes coordinada por la Organización Mundial de la
Salud. Como resultado, se obtuvo información muy detallada
sobre las rutas de transmisión de las infecciones ocurridas en
Hong Kong, Singapur y Ontario, entre otros lugares.
Aquellos datos arrojaron dudas sobre una de las premisas
básicas empleadas hasta entonces en la modelización de epide-
mias: a saber, que los individuos de una población se mezclan
de manera homogénea. Ello puso de relieve que los resultados
basados en transmisiones locales no siempre pueden extrapo-
larse a un ámbito global.
PATRONES DE TRANSMISIÓN
Los modelos clásicos compartimentan la población en
grupos homogéneos. El modelo SEIR, por ejemplo, la di-
vide en individuos que se hallan en riesgo de enfermar
(S, del inglés susceptible), portadores del patógeno pero

EN SÍNTESIS

Los modelos clásicosde propagación de epidemias Durante los últimos años,diversos sistemas de A fin de incorporar la estructura de los contactos
suponen contactos homogéneos entre la población. alerta han permitido obtener información muy infecciosos en una población, los expertos están
La globalización, sin embargo, está obligando a detallada sobre las rutas de transmisión de varios desarrollando nuevos modelos basados en la teo-
considerar otras pautas de contagio. brotes infecciosos globales. ría de redes.
 que aún no pueden transmitirlo (E, exposed), infecciosos
(I, infectious) y recuperados (R, recovered). Además, se supone
que todos los individuos cuentan con la misma probabilidad de
entrar en contacto unos con otros.
La ventaja de dichas hipótesis reside en que permiten obtener
modelos relativamente simples. Sin embargo, las previsiones ini-
ciales sobre la propagación del SRAS basadas en esos supuestos
resultaron excesivamente alarmistas. La razón probablemente
GETTY IMAGES/ESTHERPOON/ISTOCK
se debiese a que los patrones sociales de transmisión de una
enfermedad infecciosa resultan más complejos que los que se
derivan de una mezcla homogénea de individuos.
En las sociedades modernas existen diversos grados de
mezcla entre individuos. Algunos espacios, como escuelas,
hospitales, centros comerciales o grandes edificios de oficinas,
reúnen una serie de condiciones que facilitan sobremanera la
propagación de agentes infecciosos; sobre todo, si se trata de
enfermedades que se transmiten por vía respiratoria. Las zo-
nas rurales, en cambio, con una escasa densidad de población,
ofrecen un freno para la propagación a escala regional. Parece
claro, pues, que nuestros modelos deberían contemplar esas
estructuras de población.
Por otro lado, no todos los individuos presentan el mismo
número de contactos. En el caso de las enfermedades de trans-
misión sexual, como el sida, es bien conocida la existencia de
una gran disparidad en el número de contactos por individuo,
hasta el punto de que unos pocos de ellos pueden actuar como
«superpropagadores». En el caso del SRAS, cabe mencionar el
brote que tuvo lugar en Hong Kong en 2003, donde se produ-
jeron dos grandes grupos epidémicos. En uno de ellos, hubo
un mínimo de 125 personas infectadas por el mismo individuo.
 10.000
S (en riesgo)
9000
8000
7000
Número de individuos
6000
5000
E (portadores)
4000
3000 I (infecciosos)
2000
1000
0 de las ecuaciones para la dinámica de la epidemia, la definición
0 5 10 15 20 25
Días desde el inicio del brote
REDES DE CONTAGIO:Simulación de la evolución de una
epidemia de tipo SEIR sobre una red de contactos formada
por 10.000 individuos. El número de contactos por nodo
sigue una distribución exponencial negativa de media 8.
La duración media del período latente es de 5 días, y la
del período infeccioso, de 7 días. La tasa de transmisión
por contacto entre los individuos en riesgo y los sujetos
infecciosos es de 0,05.
Ambos aspectos, los distintos niveles de mezcla entre grupos
y la heterogeneidad en el número de contactos por individuo,
influyen en la estimación inicial del número medio de contagios
que origina un infectado. Esta cantidad, el número reproducti-
vo básico, o R0, resulta fundamental en epidemiología, ya que
determina el progreso (R0 > 1) o la extinción (R0 < 1) de un brote
epidémico. R0 constituye una medida de cuán contagiosa es una
enfermedad, por lo que depende tanto de factores biológicos
(como la duración del período infeccioso, la probabilidad de
transmisión del patógeno o su tasa de mutación) como sociales
y demográficos (la relación entre susceptibilidad y edad, la tasa
de contactos de los primeros individuos infectados, etcétera).
REDES SOCIALES Y CONTAGIO
Cuando aparece un brote epidémico causado por un nuevo
agente infeccioso, las primeras medidas van encaminadas a
determinar su capacidad de transmisión y las primeras inci-
dencias. Pero ¿podemos aspirar a conocer la red social formada
por los contactos entre los individuos de una población? Y, aun
conociéndola, ¿qué información deberíamos introducir en ella
para calcular R0?
A escala local (escuelas, hospitales, etcétera) resulta posible
obtener una descripción bastante exacta de los contactos entre in-
dividuos. A escalas mayores, los modelos probabilísticos de redes
ofrecen la posibilidad de estudiar la propagación de epidemias
en conjuntos de redes de contacto que comparten características
similares. A partir de ellos, las herramientas matemáticas de la
teoría de redes permiten obtener predicciones sobre la probabi-
lidad de que un brote llegue a constituir una epidemia o sobre la
efectividad de las diversas medidas de contención. Este enfoque, a
pesar de no ser dinámico, constituye una alternativa a los modelos
compartimentales (SEIR). Una tercera vía, complementaria a las
anteriores, la proporcionan los modelos de simulación basados
en individuos, también conocidos como IBM por sus siglas en
inglés (individual-based models).
La definición de R0 resulta intuitiva y fácil de formalizar
R (recuperados) cuando todos los individuos son iguales frente a la enfermedad
y se mezclan entre sí de manera homogénea. Sin embargo, si
alguna de esas hipótesis no se cumple, deben introducirse nue-
vos conceptos matemáticos que permitan calcular R0 de manera
rigurosa y más acorde con la realidad. Uno de ellos es la matriz
de la siguiente generación. Esta contiene la información del
número de infecciones por unidad de tiempo que producirá
un individuo infeccioso cuando visite los distintos grupos en
los que se divide la población, así como del tiempo medio que
pasará en cada uno de ellos.
Una vez conocida esa matriz, la cual puede obtenerse a partir
30 35 40 45 de R0 debe generalizarse para dar cuenta del carácter «multidi-
mensional» del patrón infeccioso. En términos técnicos, R0 pasa
a definirse como el radio espectral de dicha matriz (en esencia,
el mayor de sus valores propios). Si bien se trata de una defini-
ción más abstracta, es también más general y puede aplicarse
a situaciones en las que la población, además de mostrar una
estructura social compleja, se halla repartida geográficamente
en subpoblaciones conectadas entre sí por flujos migratorios.
Capítulo aparte merecen enfermedades infecciosas como
la malaria, el dengue o la enfermedad de Chagas, entre otras
muchas. En ellas, el agente infeccioso se propaga de un huésped
a otro a través de un vector (mosquitos en el caso del dengue
y la malaria, y artrópodos en el de la enfermedad de Chagas).
Debido a la complejidad del proceso de transmisión, aún que-
dan sin responder numerosas preguntas sobre su propagación y
el impacto de las medidas de control adoptadas. Esta situación
hace de los modelos matemáticos una herramienta imprescindi-
ble para responder con rigor a varias cuestiones fundamentales.
¿Cuál es el riesgo de que una enfermedad endémica reaparezca
en una región determinada? ¿Cómo se relaciona dicho riesgo
con las posibles variaciones climáticas de la región? ¿Cuál es
la probabilidad de que emerja una nueva enfermedad en una
zona donde antes no la había?.
EL AUTOR
Joan Saldañaes profesor titular de matemática aplicada en la Universidad de
Gerona e investigador responsable del grupo «Ecuaciones diferenciales,
modelización y aplicaciones», de la misma universidad. Investiga en biología
matemática y redes complejas.
PARA SABER MÁS
Network theory and SARS: Predicting outbreak diversity.Lauren A. Meyers
et al. en Journal of Theoretical Biology, vol. 232, págs. 71-81, 7 de enero de
2005.
Las grandes plagas modernas.Salvador Macip. Editorial Destino, 2010.
Modeling infectious diseases in humans and animals.Matt J. Keeling y
Pejman Rohani. Princeton University Press, 2008.
Mathematical tools for understanding infectious disease dynamics.Odo
Diekmann, Hans Heesterbeek y Tom Britton. Princeton University Press, 2013.
Sistema de Alerta y Respuesta ante Epidemias y Pandemias.Organización
Mundial de la Salud. www.who.int/csr/es/index.html
EN NUESTRO ARCHIVO
Evolución vírica en la era genómica.Raúl Rabadán, en este mismo número.
 Todos nuestros contenidos
sobre la pandemia
del nuevo coronavirus
investigacionyciencia.es/covid19
 SALUD PÚBLIC A
La necesidad
de una vacuna
universal
contra la gripe
Cien años después de la letal pandemia de 1918,
el riesgo persiste
Catharine I. Paules y Anthony S. Fauci
E
ste año se cumple un siglo de una de las epidemias
infecciosas más terribles de las que se tiene cons-
tancia: la pandemia de gripe de 1918 que se calcu-
la que provocó entre 50 y 100 millones de muertes
en todo el mundo.
Varios motivos explican la sobrecogedora mortalidad: en pri-
mer lugar, la mayoría de las personas posiblemente no estuvie-
ran inmunizadas contra la nueva cepa vírica; en segundo lugar,
puede que esta fuese especialmente mortífera; en tercer lugar,
el hacinamiento y las malas condiciones higiénicas permitieron
que la enfermedad se propagase con enorme rapidez, sobre todo
en las regiones con menos acceso a la atención sanitaria; por
último, aún faltaban varios decenios para que aparecieran los
fármacos antivíricos y las vacunas antigripales.
El pasado siglo se lograron grandes avances en todas esas
áreas, pero seguimos sin estar preparados para la inevitable
aparición de un virus como el de hace cien años. De hecho, solo
en Estados Unidos las epidemias ordinarias de gripe matan
entre 12.000 y 56.000 personas al año, porque los virus estacio-
nales evolucionan continuamente y, aunque actualicemos las
vacunas con frecuencia, su efectividad puede quedarse limitada
al 40 o 60 por ciento. Además, la protección que confieren las
vacunas estacionales contra una pandemia es poca o nula. Los
virus pandémicos suelen formarse por un proceso denominado
«salto antigénico», que consiste en la adquisición, normalmente
a partir de los virus de la gripe animal, de uno o varios genes
nuevos (como parece ser que ocurrió en 1918, porque los ocho
genes del virus pandémico eran nuevos).
Desde 1918, se han producido tres pandemias de gripe aso-
ciadas con saltos antigénicos: en 1957, en 1968 y en 2009. No
obstante, en cada uno de estos casos, los nuevos virus surgieron
al mezclarse genes de virus de la gripe animal con los genes de vi-
rus descendientes del de 1918, que ya circulaban en la población
humana, de forma que muchas personas gozaban al menos de
cierta inmunidad parcial. Esta situación, sumada a una menor
patogenicidad de los virus y a las mejoras en la infraestructura
sanitaria y los tratamientos, probablemente haya comportado
que las pandemias sobrevenidas desde entonces hayan sido
menos catastróficas.
Ahora bien, tampoco podemos olvidar el problema de los
virus «prepandémicos», es decir, los que tienen el potencial
de provocar pandemias pero no lo han hecho (todavía). En las
últimas dos décadas se han producido, con frecuencia creciente,
infecciones humanas por virus de la gripe aviar. Se han elabo-
rado vacunas prepandémicas contra varias cepas de los virus
H5N1 y H7N9 y, en algunos casos, se han acumulado reservas
de dichas vacunas, pero estas cepas aviares, al igual que los
virus de la gripe estacional, evolucionan por el proceso de deri-
va antigénica dentro de las aves que las hospedan. Muchos de
los virus aviares H7N9 que saltaron de las aves de corral a los
humanos y causaron brotes infecciosos en China en 2016 y 2017
han variado notablemente en relación con las cepas aviares de
2013. Por consiguiente, las respuestas inmunitarias generadas en
el ser humano por una vacuna creada contra el virus A de 2013
(H7N9) probablemente no sean eficaces contra las cepas de 2017.
La asombrosa capacidad de los virus de la gripe para sortear
la inmunidad de las poblaciones humanas gracias a la deriva
y los saltos antigénicos nos vuelve vulnerables a un desastre
de salud pública igual de grave que la pandemia de 1918. Para
afrontar este problema sanitario mundial, los científicos están
intentando diseñar «vacunas antigripales universales», es decir,
nuevos tipos de inoculaciones que inmunicen no solo contra los
virus estacionales, sino también contra los virus pandémicos
que irremediablemente aparecerán en el futuro.
Hace poco, el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades
Infecciosas de EE.UU. organizó un taller, con renombrados ex-
 pertos en el campo de la gripe, sobre la necesidad de encontrar
vacunas antigripales más eficaces. Entre los muchos obstáculos
que dificultan la confección de una vacuna universal, el más
importante es que no conocemos del todo las respuestas in-
munitarias que nos protegen de la gripe, como la función que
ejercen las superficies de las mucosas.
Una solución es diseñar una vacuna que genere anticuerpos
contra fragmentos víricos comunes a todas las cepas y que sean
poco propensos a mutar. También resulta crucial aclarar cómo
funcionan otros elementos del sistema inmunitario, en conjun-
CHRISTINA UNG
ción con los anticuerpos, para defendernos ante una infección
gripal. Los obstáculos para crear una vacuna universal son colo-
sales, pero somos optimistas y confiamos en poder conseguirla
con las herramientas existentes y las estrategias experimentales.
En el centésimo aniversario de la pandemia de 1918, conviene
que recordemos la importancia de seguir investigando en este
sentido, para evitar que se repita una de las peores calamidades
sanitarias de la historia de la humanidad.
LOS AUTORES
Catharine I. Paulesinvestiga en el Colegio Universitario de Medicina de la
Universidad Estatal de Pensilvania. Anthony S. Fauci es director del Instituto
Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Institutos
Nacionales de Salud (NIH) de EE.UU.
 Prever
EPIDEMIOLOGÍA COMPUTACIONAL

la próxima pandemia
Las simulaciones por ordenador permiten
anticipar la transmisión de enfermedades
por el mundo y sugieren cómo reaccionar
ante crisis sanitarias globales
Alessandro Vespignani

ABUNDANCIA DEL MOSQUITO Aedes aegypti, vector de

transmisión del virus del zika, en América Latina (en violeta, valores
bajos; en amarillo, elevados). Las infecciones debidas a este virus se
han relacionado con casos de microcefalia en neonatos humanos.
 D
urante el verano de 2014, los datos que llegaban día tras día
sobre la epidemia de ébola en África occidental ofrecían un
cuadro cada vez más claro de una crisis internacional. La si-
tuación parecía fuera de control, con un número de conta-
gios y fallecidos en crecimiento exponencial. Para empeorar
las cosas, existía la amenaza de una globalización de la epi-
demia, apuntada por los primeros casos en Estados Unidos
y otros países, tanto europeos como africanos.

Para mi grupo de investigación, que forma parte del Centro Princeton con el ENIAC, uno de los primeros ordenadores elec-
para la Inferencia y Dinámica de las Enfermedades Infecciosas, trónicos, con más de 20.000 válvulas y 70.000 resistencias. Solo
dependiente de los Institutos Nacionales de Salud de Estados cinco años después, un proyecto civil y militar creaba el primer
Unidos, era por tanto natural unir fuerzas con un equipo de servicio de predicción meteorológica por cálculo numérico de
investigadores de tres universidades estadounidenses (la Fred los Estados Unidos. Hoy, los pronósticos meteorológicos están
Hutchinson de Seattle, la Universidad de Florida y la Univer- al alcance de todos gracias a servicios estatales y comerciales,
sidad del Nordeste, en Boston) y dos centros de investigación accesibles desde aplicaciones para móvil o por Internet. La pre-
italianos (la Fundación Bruno Kessler de Trento y la Fundación dicción meteorológica forma parte de nuestra vida cotidiana y
Instituto de Intercambio Científico de Turín) y poner de nues- ha popularizado importantes conceptos científicos, como el de
tra parte para contener la epidemia. Pero, en lugar de hacer sistema caótico o el de efecto mariposa.
las maletas y viajar a las zonas afectadas, nos pegamos a los La epidemiología matemática nació a mediados del siglo
superordenadores durante meses e hicimos números. xviii gracias al matemático suizo Daniel Bernoulli, y conoció
Demos un paso atrás. Nuestro trabajo de investigación se de- su formalización teórica a principios del siglo xx en EE.UU.
sarrolla en el campo de la llamada epidemiología computacional. e Inglaterra con los trabajos de William Kermack, Anderson
En otras palabras, creamos en el ordenador una representación McKendrick, Lowell Reed y Wade Hampton Frost. Pero, pese a
algorítmica y tan fiel como sea posible de la población mundial. esta larga tradición teórica, la disciplina sufrió durante mucho
Después, en ese mundo artificial introducimos una descripción tiempo la falta de los datos necesarios para predecir en tiempo
lo más exacta que podemos de los mecanismos de transmisión real la evolución de una epidemia. Baste pensar que un trabajo
de la enfermedad. Por último, y por medio de simulaciones di- de 1985 que sentó las bases para describir la propagación de
gitales, predecimos la trayectoria futura de la epidemia en el epidemias de gripe por el transporte aéreo tuvo que esperar casi
tiempo y en el espacio. un lustro hasta su completa realización. De igual modo, el pri-
Desde luego, este trabajo no puede sustituir al personal sa- mer estudio comparativo de modelos y agentes para examinar
nitario ni a la multitud de voluntarios que, cada vez que sobre- las estrategias de intervención contra una pandemia de gripe
viene una epidemia, se erigen como los verdaderos héroes de en EE.UU. no vio la luz hasta 2008.
la situación. Son ellos los que, a menudo arriesgando la propia En los últimos quince años, sin embargo, el campo ha expe-
vida, combaten en primera línea, en los hospitales y en contacto rimentado una aceleración notable gracias a la gran disponibi-
con los enfermos. Pero la epidemiología computacional sí cons- lidad de datos en áreas muy distintas, desde la secuenciación
tituye un arma adicional: la «inteligencia» que puede ayudar a genética de los patógenos hasta la movilidad humana, pasando
quienes están sobre el terreno a anticipar los movimientos del por toda la información que aportan las redes sociales y los
enemigo, proponiéndoles las mejores estrategias para comba- dispositivos móviles. En general, la revolución de los macroda-
tirlo. En el caso del ébola, creamos situaciones virtuales a fin tos (big data) ha ido asociada a la mejora de procedimientos
de evaluar la eficacia que tendría fabricar unidades de ais- «inductivos», como la modelización estadística, o de técnicas de
lamiento para los enfermos, construir equipos para el entierro inteligencia artificial, como el aprendizaje automático.
seguro de los fallecidos, o aplicar la vacuna que acabaría ex- Un ejemplo de este enfoque lo hallamos en Google Flu Trends.
perimentándose con éxito en las fases finales de la epidemia. A partir del volumen de búsquedas asociadas a palabras clave
como «fiebre» o «tos», esta aplicación creó un sistema automá-
CORTESÍA DE N. SAMAY, UNIVERSIDAD DEL NORDESTE

DATOS, DATOS Y MÁS DATOS tico de predicción de la temporada de gripe en Estados Unidos.
Tal y como los modelos atmosféricos tratan de predecir la trayec- A pesar de las limitaciones que acabarían causando su cierre
toria de las tormentas tropicales, los modelos de transmisión de —muchas debidas a la ausencia de una verdadera comprensión
enfermedades infecciosas intentan prever el comportamiento de de la dinámica epidémica—, Google Flu Trends señaló el camino
las epidemias. Parece razonable pensar que el uso de modelos hacia lo que hoy se conoce como epidemiología digital. Además,
numéricos para la previsión de epidemias tendría que haber evo- los nuevos datos son revolucionarios por otra razón: permiten
lucionado a la par que su uso en las predicciones meteorológicas; el entendimiento teórico y la formalización matemática de los
sin embargo, no ha sido así. mecanismos de contagio a escala individual, y, en consecuencia,
El primer pronóstico meteorológico por ordenador se remonta el desarrollo de modelos que simulan la dinámica de la epidemia
a 1950. Fue obtenido en el Instituto de Estudios Avanzados de tanto en el tiempo como en el espacio.
 DE LOS DATOS A LAS PREDICCIONES
En la base de los modelos epidemiológicos se encuentra la
descripción espacial de la población humana. Proyectos como
LandScan, patrocinado por la NASA, ofrecen estimaciones muy
precisas de la población mundial con una resolución de hasta un
kilómetro cuadrado. Sobre esta retícula, que describe la posición
geográfica de los individuos, se pueden superponer datos de tipo
sociodemográfico, como el número de habitantes por edad y sexo.
Con todo, las simulaciones de población más detalladas
son aquellas que incluyen el vínculo de los individuos con sus
núcleos familiares, lugares de trabajo y escuelas. Ello permite
recrear en el ordenador una población que, desde el punto de
vista estadístico, equivale a la real. Después pueden añadirse
elementos relevantes para una descripción epidemiológica,
como las infraestructuras hospitalarias y el personal sanitario
a disposición de la población local. Finalmente, esa población
virtual «cobra vida» gracias a la introducción de datos sobre
movilidad y transportes, elementos que determinan los despla-
zamientos de los individuos. Este paso se obtiene integrando
datos que van desde la movilidad aérea nacional e internacional
hasta los recorridos de ida y vuelta diarios. En otras palabras, se
concreta un mundo virtual que, en el ordenador, simula la vida
cotidiana de millones o incluso miles de millones de individuos,
sus movimientos y sus interacciones.
Sin embargo, para simular la propagación de una epidemia
en este mundo artificial no hay un único modelo que describa to-
dos y cada uno de los posibles patógenos. Al contrario, para cada
agente infeccioso (virus, bacteria) se adopta una descripción de
las fases que atraviesan los sujetos durante la enfermedad y de los
mecanismos que caracterizan el contagio a otra persona. Por
ejemplo, un individuo infectado puede estar todavía en el pe-
ríodo de incubación. Pero, si bien este dura uno o dos días para
el virus de la gripe, puede llegar hasta las tres semanas en el
caso el del ébola. A menudo, los parámetros que caracterizan al
patógeno se engloban en magnitudes que indican el número de
casos secundarios generados por cada individuo infectado, o el
tiempo que transcurre entre la observación del caso primario y
el secundario. Estas variables caracterizan la transmisibilidad
y la velocidad de propagación de la infección y, junto con otros pa-
rámetros epidemiológicos, determinan las ecuaciones y los algo-
ritmos que describen la dinámica de la epidemia a través de la
población. El grado de detalle de las aproximaciones puede va-
riar de manera considerable, desde ecuaciones que modelizan a
las personas como simples partículas sometidas a una «fuerza de
infección» homogénea, hasta modelos que simulan cada proceso
individual de infección y toman en consideración los diversos
tipos de interacción entre sujetos (en la escuela, el trabajo, el
núcleo familiar, etcétera).
Una vez introducidas en el ordenador las condiciones ini-
ciales sobre la epidemia en cuestión (número de casos y su
distribución inicial), se incorporan los modelos. Las predicciones
responden a las preguntas de cuándo, dónde y cuánto: crean
curvas que expresan, en función del lugar y el momento, el
número de nuevas infecciones y nuevas hospitalizaciones, entre
otras magnitudes que describen el curso de la epidemia.
Gracias a ese nivel de detalle, los modelos ofrecen información
difícil de obtener con datos reales, como la relativa a las redes
de invasión por la epidemia. Estas muestran, para cada núcleo
urbano, de qué otras ciudades es más probable que se importe la
infección. Ello permite prever los movimientos de la enfermedad
y, por tanto, diseñar intervenciones. Por ejemplo, poder predecir
la secuencia de cuáles serán las grandes ciudades golpeadas por
una epidemia permite coordinar los esfuerzos internacionales,
optimizar el empleo de vacunas y fármacos y alertar anticipada-
mente a los sistemas sanitarios de los lugares afectados.
PREDICCIONES EN TIEMPO REAL
Al principio de una emergencia sanitaria, los datos que descri-
ben los mecanismos de contagio no son completos. Lo mismo
se puede decir del número de casos observados sobre el terreno,
donde la confusión que se crea genera datos escasos e incoheren-
tes. Para superar estos problemas, los modelos deben calibrarse
con complejos análisis estadísticos, basándose con frecuencia
en hipótesis que solo pueden verificarse con un análisis de la
sensibilidad de los resultados con respecto a los indicios expe-
rimentales que emanan de los datos.
Ese proceso requiere muestrear los parámetros y las hipó-
tesis del modelo mediante un gran número de simulaciones
numéricas. Los resultados se comparan con los datos disponibles
para definir los intervalos de confianza de los parámetros que
determinan el modelo y sus predicciones. Esta calibración debe
repetirse a medida que se dispone de nuevos datos; de esta ma-
nera se reduce la incertidumbre sobre los resultados y, al mismo
tiempo, se representa el conocimiento cada vez más extenso
que se va acumulando acerca de los procesos que determinan
la propagación de la enfermedad.
Claro está, un gran número de simulaciones requiere el uso
de superordenadores y de técnicas algorítmicas que proporcio-
nen resultados en tiempo real. Durante la campaña de simu-
laciones de la epidemia de zika en América Latina, mi grupo
tuvo que gestionar la creación de más de 750.000 máquinas
virtuales en la nube para ejecutar en tiempo real unos cálculos
que hubiesen precisado 110 años en un ordenador de mesa. La
epidemiología computacional se convierte así en un campo en el
que las ciencias de la computación desempeñan un papel clave
en los problemas de gestión de datos y optimización algorítmica.
Además de permitir el trabajo con grandes modelos, las nue-
vas tecnologías informáticas también nos proporcionan acceso
a la riqueza de la información generada por nuevas fuentes de
datos, en especial las redes sociales. Por ejemplo, mi grupo trabajó
durante varios meses en el análisis diario de más de 800.000
mensajes de Twitter, a fin de seleccionar los que hablaban de tos
y fiebre e inicializar los modelos de predicción de la temporada de
gripe en los Estados Unidos. Nuevas aplicaciones para dispositi-
vos móviles permiten crear redes de ciudadanos que transmiten
voluntariamente su estado de salud en tiempo real. Un ejemplo

EN SÍNTESIS

La epidemiología computacional per-
mite predecir la evolución, en el tiempo
y en el espacio, de la transmisión de
una enfermedad gracias a simulaciones
informáticas.
Recientemente este sector ha experimentado
un notable impulso debido a los avances en ge-
nómica, a las técnicas de rastreo de la movilidad
humana y a la capacidad para analizar ingentes
cantidades de datos (big data).
Estos modelos no pueden sustituir al personal médico y sanitario,
pero ayudan a anticipar la evolución de la enfermedad y a desarro-
llar estrategias para combatirla. Son instrumentos útiles en un
mundo donde una epidemia en un área remota puede convertirse
súbitamente en un peligro global.
 ASÍ FUNCIONA

Simular una epidemia en un ordenador

La modelización computacional de una epidemia requiere
dos pasos fundamentales: la incorporación de datos demo-
gráficos y de movilidad de los individuos (arriba) y la simula-
ción de los procesos de infección (abajo). Esta última puede
hacerse de varias maneras. En los modelos más detallados,
conocidos como «modelos basados en agentes», el ordenador
resuelve millones de ecuaciones que describen la dinámica
de la epidemia a escala individual. Una aplicación informática
de simulaciones epidemiológicas se encuentra disponible en
www.gleamviz.org.

Roma

Roma

Desplazamientos: Este mapa ilustra el tipo de datos de movilidad que se incluyen en las simulaciones. Al modelizar los desplazamientos de los
individuos de una gran ciudad, como Roma, se considera tanto el tráfico internacional (mapamundi) como la movilidad local (inserto, en rojo).
Población 1 Flujos de movilidad Población 2

HOMOGÉNEA
Población 1 Flujos de movilidad Población 2

Infectados En riesgo POBLACIÓN HOMOGÉNEA

POBLACIÓN

Infectados En riesgo
EN AGENTES

Roma
EN AGENTES
BASADO BASADO

Roma
MODELOMODELO

Procesos de contagio: Para modelizar la transmisión de una enfermedad, primero se subdivide la región de interés en áreas geográficas en torno
CORTESÍA DEL AUTOR

a los principales núcleos urbanos (izquierda, puntos rojos). Luego se sigue el paso de los individuos infectados y el de aquellos que están en riesgo de
enfermar. Esto puede hacerse tratando a la población de modo homogéneo, sin distinciones particulares (derecha, arriba), o mediante modelos basados
en agentes, los cuales consideran a cada individuo atendiendo a su núcleo familiar y otras actividades cotidianas (derecha, abajo).
 PREDICCIONES

La gripe, de ciudad en ciudad

Los modelos computacionales permiten pronosticar el avance de una epidemia con Panamá
Miami
un alto grado de resolución. Este esquema muestra el árbol de contagio de una hipo-
tética pandemia de gripe con foco inicial en Hanói. El árbol indica la progresión de la
enfermedad de ciudad en ciudad, con la aparición de los primeros casos en las prin-
Reikiavik Oslo
cipales áreas urbanas. El color de cada ciudad representa el día de aparición de la Madrid Nassau
infección. Cada núcleo principal está rodeado de varios nodos que representan otras Londres
áreas urbanas sucesivamente infectadas. Teherán
Estambul
Dar es-Salam

Adís Abeba Abu Dabi

Ciudad de México
Argel
Nairobi
Río de Janeiro Karachi
Dubái Johannesburgo
Caracas Fráncfort
Yeda
Seattle
São Paulo Atlanta
Buenos Aires Bombay
Zúrich Osaka Ámsterdam Dallas
Nueva York

Bogotá Papeete
Medellín Rangún
Bangkok Katmandú Tokio Honolulu
Mineápolis Majuro
Helsinki Numea
Cayena Vientián
Roma
París Haneda
Port Vila

Copenhague
Luanda Calcuta Hanói Cantón

Estocolmo Sídney Atenas Taipéi

Kuala Lumpur
Kangerlussuaq

Miri Moscú
Seúl
Denver Anchorage
San Francisco Kota Kinabalu
Hong Kong Singapur
Auckland Toronto Ulán Bator
Puerto Moresby

Los Ángeles
Manila Vancouver Brisbane
Lima Cairns Perth
Antananarivo Monkey Mia

Chicago
Yellowknife
30 90 150 210 270 330
Escala de tiempo: Tiempo (días)

MAYO JUNIO JULIO AGOSTO SEPTIEMBRE OCTUBRE NOVIEMBRE DICIEMBRE ENERO FEBRERO MARZO ABRIL
Incidencia (por 1000)

15 Lagos
París
10 Sídney
Atlanta
5 Yeda
Bombay
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Semanas desde el inicio de la epidemia
CORTESÍA DEL AUTOR

Contagio mundial: Esta gráfica muestra la evolución temporal de la pandemia en algunas ciudades del globo. Las zonas templadas del hemisferio norte
sufren un pico epidémico durante los meses de diciembre y enero, mientras que las del hemisferio sur lo experimentan en julio y agosto. Ello se debe al
aumento de la transmisibilidad del virus durante los meses más fríos del año (en las zonas tropicales los brotes pueden producirse durante todo el año).
es la red europea Influenzanet (en España, Gripenet), que sigue
la temporada de gripe gracias a 40.000 voluntarios de 12 países
europeos. En otras palabras, el arsenal para la batalla contra las
epidemias se ha enriquecido con la epidemiología digital.
Los datos de Influenzanet, por ejemplo, forman parte del
informe epidemiológico semanal sobre la gripe que elabora el
Instituto Superior de Sanidad de Italia. Y, desde 2012, el Cen-
tro de Control de Enfermedades de Estados Unidos recoge las
predicciones de una docena de modelos computacionales para
el pronóstico de la gripe. El enfoque digital refuerza, pues, los
sistemas clásicos de vigilancia de la salud pública.
MÁS ALLÁ DE LAS PREDICCIONES
Los éxitos, y algunas veces los fracasos, de los modelos predic-
tivos epidemiológicos han merecido la atención de los medios
de comunicación. En situaciones de crisis, como la epidemia de
ébola de 2014, los modelos son objeto de constante escrutinio
por parte de las instituciones sanitarias, como la Organización
Mundial de la Salud, el Centro de Control de Enfermedades de
Estados Unidos y el Centro Europeo para la Prevención y el
Control de las Enfermedades. Durante la epidemia, no todas
las predicciones fueron acertadas. Algunas proyecciones que
calcularon el número de casos con muchos meses de adelanto
sobreestimaron lo que ocurriría. Los modelos de otros grupos,
entre ellos el nuestro, se acercaron mucho más al número de
casos reales: más de 28.000 contagios y 11.000 fallecimientos.
Como en las predicciones meteorológicas, los análisis sobre la
evolución de la epidemia deben considerar todo un conjunto
de modelos, desarrollados con técnicas diferentes por diversos
grupos de investigación y ponderados con arreglo a sus histo-
riales de servicio. Esta forma de proceder define el «cono de
incertidumbre», el error estadístico de las predicciones, que
crece con el horizonte temporal.
Pero la importancia de los modelos computacionales en epi-
demiología va mucho más allá de las simples predicciones del
número de casos de una enfermedad al cabo de una o dos sema-
nas. Los modelos predictivos proporcionan escenarios y análisis
cuantitativos que sustentan la planificación de las intervencio-
nes en salud pública. Por ejemplo, un modelo puede simular el
efecto de las medidas de contención basadas en restringir la
movilidad de los individuos; es decir, estudiar cómo variará
la cantidad de infectados importados si se reduce el número de
viajeros procedentes de los lugares afectados por la epidemia. Ello
permite analizar los costes y los beneficios de medidas como la
supresión de vuelos o el cierre de fronteras, como sucedió du-
rante la epidemia de ébola. También podemos analizar diversos
escenarios para la distribución de vacunas y medicamentos, o
el efecto de cerrar escuelas y centros de trabajo para ralentizar el
contagio. Todas estas situaciones solo se pueden estudiar con
ayuda de un ordenador, ya que su realización práctica no solo
tiene costes enormes, sino también efectos irreversibles.
Además, las simulaciones por ordenador suelen llevar a re-
sultados poco intuitivos que difícilmente podrían adivinarse con
análisis no cuantitativos. La dinámica no lineal de los sistemas
epidemiológicos no siempre salta a la vista, y los cambios en los
términos de las ecuaciones que describen la transmisión no se
reflejan proporcionalmente en los resultados. Un ejemplo clásico
lo ofrece la restricción de la movilidad de los individuos, la cual
tiene efectos limitados en la contención de las epidemias, incluso
con reducciones drásticas de más del 50 por ciento del tráfico
aéreo nacional e internacional. En las simulaciones se observa
que este tipo de medidas generan retrasos de apenas unas sema-
nas en la propagación de la enfermedad; sin embargo, suponen
un coste insostenible para las compañías aéreas mundiales y
generan un efecto dominó sobre otros sectores de la economía.
En 2015, el Banco Mundial calculó en 2200 millones de dólares
las pérdidas totales para los países afectados por la epidemia
de ébola. Este análisis ha tenido peso también en las políticas
de control de fronteras durante la crisis, cuando muchos países
pensaron en aislar las regiones afectadas.
Otro ejemplo de la importancia de las simulaciones lo dan las
situaciones en las que es imposible obtener datos experimentales
sobre el terreno. Es el caso del zika, un virus transmitido de per-
sona a persona por la picadura de los mosquitos Aedes aegypti y
Aedes albopictus (mosquito tigre). El patógeno se conoce desde
los años cincuenta y es endémico en algunas regiones de África y
Asia. El incremento anómalo de casos de microcefalia en neonatos
en el norte de Brasil, relacionado con la infección por zika de
mujeres embarazadas, se detectó solo en 2015. En febrero de 2016,
la Organización Mundial de la Salud decretó una emergencia
pública sanitaria de alcance internacional, dado que el virus no
se había observado nunca en América Latina. Desde ese momento,
la marcha del zika a través de Sudamérica, el Caribe y, finalmente,
Estados Unidos fue registrada por los servicios de control sanita-
rio, que comenzaron a identificar pacientes mediante serologías
que detectaban los anticuerpos específicos.
No obstante, antes de mediados de 2015, la historia del zika
en América Latina permaneció prácticamente oculta, dado que
ningún organismo sanitario había realizado los análisis perti-
nentes. Los modelos se convierten entonces en el único modo de
abrir una ventana al pasado del virus. En tales casos, los modelos
no solo deben considerar los datos concernientes a la población
y a su movilidad, sino también los relativos a la abundancia
de mosquitos, el clima, los cambios de temperatura a lo largo
del año y todos los demás factores que pueden determinar la
transmisión del virus del ser humano al mosquito y viceversa.
Por ejemplo, los datos resultantes de los análisis de nuestro
grupo con un modelo que simulaba la difusión de la epidemia
en América Latina indicaban que, sorprendentemente, la in-
troducción del zika en Brasil se produjo como muy tarde en los
primeros meses de 2014; es decir, casi dos años antes de la gran
oleada de casos que se observó en 2016. En situaciones así, los
modelos recrean la evolución de la epidemia y, potencialmente,
responden a complejas cuestiones relativas al impacto pasado
de la epidemia en otras regiones.
LA BATALLA CONTRA LA PRÓXIMA PANDEMIA
En las últimas décadas hemos asistido a numerosos e impor-
tantes hitos de la historia de la medicina, como la aparición
de los antibióticos, la erradicación de la viruela y la casi total
erradicación de la poliomielitis. Estas victorias nos han lle-
vado a creer que estamos cerca de vencer a las enfermedades
infecciosas para siempre. Por desgracia, los últimos años han
supuesto un jarro de agua fría en ese sentido. La pandemia de
gripe de 2009, responsable de más de 280.000 muertes en todo
el mundo; la epidemia de ébola en África occidental en 2014,
con más de 11.000 muertos; y la epidemia de zika, responsable
de millones de infecciones en América Latina en 2016, nos han
demostrado lo frágil que es nuestra sociedad frente a la ame-
naza de virus y bacterias. Vivimos en un mundo cada vez más
interdependiente, donde las epidemias se extienden a través
de los aeropuertos de todo el mundo. Una nueva epidemia en
una zona remota de África puede acabar convirtiéndose en una
amenaza global potencialmente devastadora.
 PREDICCIONES

La desigualdad de las vacunas

La misma actuación preventiva puede ser menos eficaz
en los barrios pobres que en los ricos
LEE RILEY

A menudo se culpa a las carencias de los

servicios sanitarios de la alta incidencia de
enfermedades en los barrios marginales,
pero no es la única razón por la que la salud
es más precaria que en los barrios acomo-
dados. Las enfermedades infecciosas pueden
diferir en sus características biológicas bási-
cas entre los vecindarios ricos y pobres, dife-
rencias que van en detrimento de las vacu-
nas destinadas contra ellas.
Varios especialistas hemos constatado
esos efectos en el caso de la cardiopatía
reumática en zonas desfavorecidas de Bra-
sil. Desaparecida en la práctica en los paí-
ses ricos, donde los antibióticos son asequi-
bles, dicha enfermedad ocasiona problemas
cardíacos importantes en los países menos
prósperos, donde con frecuencia resulta
mortal. La causa es la amigdalitis de repeti-
ción por estreptococos del grupo A (EGA).
Cuando el sistema inmunitario ataca a esas
bacterias, también reacciona contra ciertas
proteínas de las células de las válvulas car-
díacas, por su semejanza con las proteínas
bacterianas.
Una vacuna evitaría esas infecciones,
pero los EGA no son una diana fácil, puesto
que se conocen más de 120 cepas y en unas El correspondiente a las cepas EGA de los de una reacción inmunitaria lesiva para el
simples anginas pueden concurrir varias. niños de barrios acomodados —beneficia- corazón.
Cada cepa posee una versión distinta del rios de seguros privados de salud y atendi- También se sabe que un problema vincu-
gen que codifica la proteína M, componente dos en clínicas privadas— rondaba el 0,90, lado a la vacuna contra el virus del papiloma
básico de la membrana externa bacteriana. similar al de los países desarrollados. Pero humano (VPH), considerado el causante del
En una vacuna experimental se incorporaron el índice de los menores desfavorecidos era cáncer de cuello uterino, se debería a dis-
proteínas M de 26 cepas comunes, con el fin más alto: 0,96. Y no era la única diferencia: paridades en los tipos de este virus. Varios
de garantizar la inmunización. Pero, cuando las dos cepas más frecuentes en los países estudios indican que una parte de las muje-
se examinó a pacientes afectados por EGA ricos representaban el 36 por ciento de las res afroamericanas que viven en zonas del
que no residían en Europa ni en EE.UU., la muestras de EGA tomadas de los niños de sudeste de EE.UU. sufren infecciones por
frecuencia de los 26 tipos resultó mínima o los barrios acomodados de Brasil, pero solo otras cepas del VPH. No sabemos si estas
nula. Las cepas en cuestión eran habituales el 19 por ciento de las halladas en dos centros diferencias raciales y geográficas en cuanto
en los países ricos, donde se había elabo- sanitarios de barrios pobres. Si esta vacuna al tipo de virus pueden acabar reduciendo la
rado la vacuna, pero constituían una rareza experimental se administrara en Salvador de eficacia de la vacuna. Lo que sí sabemos en
en otros lugares, por lo que esta resultaría Bahía, sería mucho menos eficaz en la pobla- este momento es que no es solo el acceso
menos eficaz. ción infantil de las favelas. a la sanidad lo que determina la eficacia de
Hasta en una misma ciudad existen dife- La mayor diversidad de las cepas de EGA los tratamientos, sino también las diferen-
rencias biológicas. Mi equipo comparó las en los barrios marginales puede ser conse- cias en el patógeno en cuestión, condicio-
cepas de EGA procedentes de niños de las cuencia de la mutación bacteriana facilitada nadas en parte por el entorno social.
favelas y de los barrios adinerados de Salva- por el intercambio de genes. Este intercam-
dor de Bahía. A las cepas recogidas en cada bio es más fácil en condiciones de hacina- LEE RILEY, médico especialista en epidemiolo-
vecindario se les asignó un número denomi- miento, pues propician un contacto más gía y biología molecular, es el director de la di-
nado índice de diversidad. Cuanto mayor es frecuente entre las células bacterianas y visión de enfermedades infecciosas y vacunas
mayor probabilidad de intercambio génico. en la Escuela de Salud Pública de la Universi-
HANNA BARCZYK

el número de cepas provistas de genes dis-

tintos de la proteína M, mayor es el índice. La diversidad de cepas agravaría el riesgo dad de California, en Berkeley (EE.UU.).

La evolución del zika en Sudamérica
En 2015 se detectó en Brasil un incremento anómalo de
casos de microcefalia en neonatos debido a la infección por
zika de mujeres embarazadas. Estos mapas muestran el
número de casos de zika en Sudamérica y el Caribe desde el
comienzo de la epidemia hasta enero de 2017. Fueron gene-
rados con un modelo computacional de alta resolución (cada
México Cuba
Honduras República Dominicana
Guatemala
Panamá
Costa Rica
Venezuela
Colombia
Ecuador
Perú
Bolivia
Infecciones totales
10 102 103
Los modelos numéricos que describen la dinámica de una
epidemia han desempeñado un papel cada vez más activo
en varias crisis internacionales. Sin embargo, debemos ser
conscientes de los numerosos límites teóricos y tecnológicos
que aún hay que superar. Los huracanes no se preocupan por
nuestras predicciones; sin embargo, las personas sí cambian
su conducta en virtud de la información y el conocimiento
adquiridos sobre los riesgos que plantea una epidemia. La
modelización en tiempo real del ciclo de retroalimentación
entre la evolución de una enfermedad y la respuesta de la
sociedad sigue siendo un problema importante que influye en
la capacidad predictiva de los modelos. Otra dificultad es la
ausencia de un conocimiento sistemático del poder predictivo
de los diferentes tipos de modelo. ¿Cómo afecta la compleji-
dad de los modelos a la precisión de sus predicciones? ¿Cómo
influye la calidad de los datos en la fiabilidad o la precisión de
los modelos epidemiológicos? Estas cuestiones siguen siendo
objeto de investigación.
En este contexto, urge desarrollar las colaboraciones e ini-
ciativas necesarias para promover la epidemiología computa-
cional. La pregunta no es si ocurrirá, sino cuándo. Con toda
CORTESÍA DEL AUTOR
seguridad, antes o después habremos de librar una nueva ba-
talla contra otra pandemia. Esta es una llamada a las armas
que debería reunir a todo el mundo de la investigación y a la
sociedad civil.
CAS O DE E STUDIO
punto es un kilómetro cuadrado) que necesitó el uso en pa-
ralelo de 10.000 procesadores para resolver más de 10 millo-
nes de simulaciones. Estas incluían tanto la dinámica humana
como la del mosquito transmisor del patógeno. La gran
heterogeneidad de la incidencia fue debida tanto a factores
socioeconómicos como a la abundancia del insecto.
A
Fortaleza
Recife
Salvador de Bahía
A
Brasil B
Brasilia
B
Belo Horizonte
Paraguay
Río de Janeiro
São Paulo
EL AUTOR
Alessandro Vespignani es profesor de la Universidad del Nordeste, en Boston,
donde dirige el Instituto de Ciencia de Redes y el Laboratorio de Sistemas
Biológicos y Sociotécnicos. Su actividad investigadora se ha centrado en
modelizar la propagación de enfermedades infecciosas y en el estudio de las
redes tecnológicas y sociales.
PARA SABER MÁS
The parable of Google Flu: Traps in big data analysis. D. Lazer et al.
en Science, vol. 343, n.o 6176, págs. 1203-1205, marzo de 2014.
Spatiotemporal spread of the 2014 outbreak of Ebola virus disease
in Liberia and the effectiveness of non-pharmaceutical interventions:
A computational modelling analysis. S. Merler et al. en The Lancet Infectious
Diseases, vol. 15, n.o 2, págs. 204-211, febrero de 2015.
Spread of Zika virus in the Americas. Q. Zhang et al. en Proceedings of the
National Academy of Sciences, vol. 114, n.o 22, E4334-E4343, mayo de 2017.
EN NUESTRO ARCHIVO
Modelos de propagación de enfermedades. Joan Saldaña, en este mismo
número.
¿Cómo prever y contener epidemias como la del zika? Robert L. Dorit, en
este mismo número.
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