Diseños de estudios en

investigación farmacológica
Patología Neurológica
23-5-2019
Fases de Investigación con Medicamentos

Fase Pre-Clínica
Fase Clínica

Fase I

Fase II
Fase III
Fase IV

COMERCIALIZACIÓN
Investigación Preclínica

FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL
Farmacocinética
Farmacodinamia (mecanismos de acción,
interacciones, seguridad)

ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS
Aguda
Subaguda
Crónica
Estudios específicos

DESARROLLO GALÉNICO
Síntesis
Proceso de fabricación
Estabilidad
Ensayos en Fase I

¿Cómo afecta el compuesto al organismo

humano?
¿Qué dosis es segura?

Voluntarios sanos Condiciones “de laboratorio”

Farmacología Humana
Ensayos en Fase II

¿Tiene el compuesto o la intervención

algún efecto en la enfermedad?

Voluntarios enfermos Condiciones próximas

(unos pocos) “de laboratorio”

Exploración Terapéutica
Ensayos en Fase III

¿Es el nuevo compuesto o intervención (o

un nuevo uso del tratamiento) mejor que
el tratamiento habitual?

Voluntarios enfermos Condiciones próximas

(más numerosos) “práctica clínica”

Confirmación Terapéutica
Ensayos en Fase IV

Seguimiento a largo plazo.

Principal objetivo: Seguridad

Condiciones habituales de uso “en la calle”

Uso Terapéutico
 Human Pharmacological
Research
Phase I

Non-clinical Research Pharmaco-therapeutic

Research
Research in animmals Phases II, III, IV

Represents the first application of a new drug or drug combination to humans

As such is the foundation of a successful clinical drug
development process
Objetivos de los estudios de farmacología Humana
Ensayos en Fase I

Estudios de Tolerancia y Seguridad

Conocer el rango de dosis que muestra suficiente
seguridad para ser administrado posteriormente.
Estudio Farmacocinéticas
Conocer el perfil cinético del nuevo fármaco.
Estudios Farmacodinámicos
Mediante modelos adecuados, obtener información del
perfil dinámico del nuevo fármaco que nos permita
“predecir” su eventual eficacia terapéutica.
Clinical Drug Development

Non-clinical
Phse I Phase II
Exploratory Phase III Phase IV
Research
phase
Confirmatory
phase

Proof-of-concept Pivotal-studies

Healthy Patients Population

volunteers availability

MARKETING

STUDIES IN ANIMALS STUDIES IN HUMANAS

Ensayo Clínico

Toda investigación efectuada en seres humanos para

determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o
detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la
absorción, distribución, metabolismo y excreción de
uno o varios medicamentos en investigación con el fin
de determinar su seguridad y/o su eficacia.

[RD 223/2004]
Pirámide de la calidad de la evidencia

Revisiones sistemáticas
Metaanálisis

Ensayos Clínicos
aleatorizados, controlados,
doble-ciego

Estudios de cohortes

Estudios casos-control

Series de casos

Reportes de casos

Ideas, Editoriales, Opiniones

Investigación animal

Investigación “in vitro”

Ensayo Clínico

Estudio EXPERIMENTAL:
El investigador “manipula” la variable independiente (en AC
farmacológicos el tratamiento). Estudio de Intervención.

ALEATORIO
La asignación del tratamiento a cada participante es determina por
el azar.

ANALÍTICO
El objetivo es buscar asociaciones y será un elemento para
establecer causalidad.

PROSPECTIVO
Estudio longitudinal, prospectivo. Por tanto hay una secuencia
temporal.
Poder de la aleatorización (I)

• Los grupos que se compararán serán similares en todas las

características que puedan influir en la respuesta

• Los grupos obtenidos tras aleatorización: Alta probabilidad

de ser comparables

Cualquier diferencia observada al final: atribuible a la

diferente intervención aplicada a los participantes (con alta
confiabilidad)

“La mejor evidencia sobre causalidad en la relación”

Poder de la aleatorización (II)

Elimina la confusión debida a las variables basales (previas

a la aleatorización)

Permite aplicar eficientemente técnicas de enmascaramiento

que eliminan la confusión causada por intervenciones no
intencionales (posteriores a la aleatorización)
•Abierto
•Simple-Ciego
•Doble-Ciego
•Triple-Ciego
Doble enmascaramiento (“double dummy”)
Las 3-características que definen una investigación
experimental: Ensayo Clínico

1.- Manipulación: El investigador hace algo a por lo menos algunos de

los sujetos del estudio

2.- Control: el investigador introduce uno o más controles en la

situación experimental
- Control-Placebo
- Control-Activo
- No-Intervención

3.- Aleatorización: El investigador asigna a los sujetos a los distintos

grupos con base en el azar
Árbol genealógico del ensayo clínico por antonomasia
PROSPECTIVO, CONTROLADO, ALEATORIZADO, ENMASCARADO, DOBLE-CIEGO

Ensayo Clínico

Prospectivo Retrospectivo
Definitorio

No controlado Controlado

Aleatorio No-Aleatorio

No enmascarado Enmascarado

Doble ciego Simple Ciego

Estructura básica de un ensayo clínico aleatorio

Población de referencia (diana)

Selección
Consentimiento informado
No participantes
Muestra experimental
Fase de adaptación (“Run-in-period”)

Asignación aleatoria

Grupo de estudio Grupo control

Fase de
seguimiento
Respuestas Respuestas
Comparación

Resultados
Interpretación
Conclusiones
 Variaciones de la estructura básica (I)

Diseño cruzado
Cada participante actúa como su propio control

Grupo 1 Grupo 2
Intervención A Intervención A
(A1+A2)
Población Participantes vs
experimental (B1+B2)
Grupo 2 Grupo 1
Intervención B Intervención B

Se aleatoriza la secuencia de intervenciones (no las intervenciones)

Período de blanqueo

• Requiere menor número • Mayor duración

de participantes • No aplicable en todas las
• Mayor potencia técnicas situaciones
estadísticas utilizables
 Desarrollo de un ensayo clínico

Fase de adaptación
Después de aceptar participar y antes de aleatorización:
• Homogenización condiciones de inicio: blanqueo intervenciones previas
• Descartar respondedores a placebo
• Eliminar no cumplidores

Fase de seguimiento
Después de aleatorización:
• Pauta de visitas/exploraciones igual para todos los participantes
• Duración adecuada para asegurar que se producirá respuesta adecuada
• Monitorización constante de los resultados (finalización anticipada:
diseños secuenciales)
• Abandonos (pérdidas, no cumplidores, reacciones adversas)
1.- Justificación y objetivos

Revisión de la patología
• Incidencia/prevalencia
• Tratamientos actuales y respuesta a los mismos: curación,
recidiva, evaluación beneficio/riesgo

Revisión del fármaco

Justificar la realización del estudio en base a las
características de la enfermedad y el conocimiento del
fármaco
Definición del objetivo principal y secundarios
Establecer hipótesis de trabajo específica que pretende
verificarse con la realización del ensayo
2.- Ensayo clínico Enfermedad vascular cerebral

• Hipótesis de trabajo
– Eficacia
• Mejora funcional general (mayor independencia)
• Mejora déficit neurológicos
– Seguridad
• Riesgo de incremento de mortalidad por hemorragia
intracerebral
• Aparición de hemorragia intracraneal
• Edema cerebral, herniación y muerte
• Los objetivos principales deberán contemplar
tanto la eficacia como la seguridad
3.- Tipo de ensayo clínico y diseño del mismo

Fase de desarrollo
Diseño, período de preinclusión, lavado,
seguimiento
Tipo de control
Descripción del proceso de aleatorización
Técnicas de enmascaramiento
4.- Ensayo clínico Enfermedad vascular cerebral

Diseño
– Paralelo vs cruzado
– Terapéuticos exploratorios_ Fase II
• Objetivo: Seguridad y algo de eficacia
– Terapéuticos confirmatorios_Fase III
• Objetivo: Eficacia
• Multicéntrico, aleatorio, doble ciego y comparado
con placebo
5.- Selección de los sujetos (I)

Criterios de inclusión / exclusión

Grupo de pacientes representativo de una futura población
de pacientes a los que se aplicarán las conclusiones del
ensayo
Inclusión
• Características principales de los pacientes: edad,
sexo
• Definir exactamente la enfermedad del estudio y cómo
se diagnosticará
• Incluir factores que caracterizan la enfermedad,
estadio, factores pronóstico, tratamiento previos
• Participación consciente y libre
5.- Selección de los sujetos (II)

Exclusión
• Patologías o alteraciones subyacentes:
insuficiencia renal, hepática …
• Tratamientos concomitantes
• Embarazo, lactancia

Criterios de retirada
5.- Selección de los sujetos (III)

Número de sujetos y cálculo del tamaño de la

muestra
•Número total y por centro
•Justificación
6.- Ensayo clínico Enfermedad vascular cerebral

• Gravedad
– Clínica intermedia, cortes apropiados y bien definidos
por escalas (no leves ni graves)
• Edad
– Inclusión 18 hasta 80 años
– Jóvenes alta probabilidad resultados positivos
– Análisis por estratificación por edades
• Comorbilidad
– Enfermedades previas bien definidas
– Controlar enfermedades concomitantes: Fibrilación,
fiebre,hiperglucemia, etc
7.- Descripción del tratamiento

Dosis, intervalo, vía de administración

Duración del tratamiento
Criterios para modificar la pauta
•Búsqueda de dosis
•Reacciones adversas, falta de eficacia, …
Tratamientos concomitantes permitidos o prohibidos
Medicación de rescate: cual y cuando
Valoración del cumplimiento
Normas especiales de manejo: etiquetado,
manipulación, …
8.- Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta

Variable principal de valoración de la respuesta

• Definir qué vamos a medir, por qué y cómo
• Recogida de la información referente a la
respuesta: procedimientos previamente
establecido, reproducibles y consensuados
8.- Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta:
Enfermedad vascular cerebral

• Variables principales
– Las técnicas/instrumentos de evaluación deben
cumplir los requisitos de validez, sensibilidad,
reproducibilidad y viabilidad
• Escala de valoración de déficit neurológico
• Escala de actividades vida cotidiana
• Escalas de actividad funcional
• Escalas de déficit neurológico
– Escala escandinava de ictus
– Escala canadiense neurológica
– Escala del Ictus del Instituto Nacional de la Salud
– Escala Unificada del Ictus

• Escalas de calidad de vida relacionadas con la salud

9.- Acontecimientos adversos

Recogida de datos de seguridad debe estar presente en

todas las fases de desarrollo: evaluación beneficio/riesgo
Acontecimiento adverso vs RAM
Método de detección: pregunta, lista de síntomas, ….
Parámetros analíticos y otras exploraciones
complementarias que se realizarán para valorar la
seguridad (datos previos)
Criterios de imputabilidad
Evaluación de gravedad
Procedimiento de notificación (investigador, promotor,
CEIC y AASS)
• Inmediata: graves, inesperadas y probablemente
relacionadas
• Tabulada en informe final
10.- Aspectos éticos

Consideraciones generales sobre aceptación

de normas nacionales e internacionales
Aspectos relacionados con la
confidencialidad de los sujetos: acceso a los
datos, …
Póliza de seguros
Consentimiento informado: información que
se dará al sujeto y tipo de consentimiento
11.- Consideraciones prácticas

Responsabilidades de los participantes

• Investigador y personal auxiliar
• Monitor: frecuencia de las visitas de monitorización

Auditorias
Documentación y archivo (archivo del
investigador y archivo maestro)
Comités de seguimiento, seguridad, ….
12.- Análisis estadístico

Gestión de los datos

Pruebas estadísticas a realizar
Poblaciones de análisis
Análisis intermedios, criterios de finalización
Otros elementos relevantes en la investigación
(adicionales al diseño)

Selección: Técnicas de muestreo (validez externa)

Análisis:
•Análisis según “intención de tratar”
Se analiza el resultado experimentado por un individuo asignado a
un grupo de intervención junto con el resto de individuos de dicho
grupo, incluso si aquel nunca recibe la intervención.

•Análisis “por protocolo”

Los individuos sólo pueden verse afectados por la intervención si
realmente la reciben
- Cumplidores ≠ no cumplidores
- Abandonos por RA
Limitaciones de los estudios experimentales

Dificultades en la generalización
• Muestras muy seleccionadas
• Intervenciones rígidas, muy estructuradas, difiriendo
de la práctica habitual

Restricciones éticas
Impidiendo que muchas preguntas puedan ser
abordadas siguiendo metodología de los estudios
experimentales

Coste elevado
Duración, complejidad del protocolo
Conceptos relacionados

Eficacia
Hace referencia a los efectos de la intervención cuando se
utiliza en condiciones experimentales
Una determinada intervención ¿puede funcionar bien?

Efectividad
Hace referencia a los efectos de la intervención cuando se
utiliza en las condiciones clínicas habituales
Una determinada intervención ¿funciona realmente?

Eficiencia
Incluye además de los dos conceptos anteriores, el coste.
Una determinada intervención ¿compensa desde un punto de
vista puramente económico?
Estudio observacional

Estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera habitual,

de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorización. La
asignación de un paciente a una estrategia terapéutica concreta no estará
decidido de antemano en el protocolo de un ensayo, sino que estará
determinada por la práctica habitual de la medicina y la decisión de
prescribir un medicamento determinado estará claramente disociada de la
decisión de incluir al paciente en el estudio. No se aplicará a los paciente
ninguna intervención, ya sea diagnóstica o de seguimiento, que no sea la
habitual en la práctica clínica y se utilizarán métodos epidemiológicos para
el análisis de los datos recogidos.
Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre

Las entrevistas, los cuestionarios y las muestras de sangre se

pueden considerar como práctica clínica habitual
Tipos de Estudios Post-autorización
Objetivo
Generar información adicional sobre los efectos de los medicamentos, así como las características
relacionadas con su utilización, en las condiciones autorizadas en su ficha técnica o bien en condiciones
normales de uso, con el fin de completar la información obtenida durante las fases I, II y III y contribuir a su
mejor utilización.

Tipos
1.- Determinar la efectividad de los fármacos, es decir sus efectos beneficiosos en las condiciones de la
práctica clínica, así como los factores modificadores de la misma, tales como el incumplimiento
terapéutico, la polimedicación, la gravedad de la enfermedad, presencia de enfermedades concomitantes,
grupos especiales (ancianos, niños, etc.), factores genéticos o factores relacionados con el estilo de vida.
2.- Identificar y cuantificar los efectos adversos del medicamento, en especial los no conocidos antes de la
autorización, e identificar los posibles factores de riesgo o modificadores de efecto (características
demográficas, medicación concomitante, factores genéticos, etc.). Con frecuencia, esto sólo podrá
estudiarse con precisión en grupos amplios de población y durante tiempos de observación prolongados.
3.- Obtener nueva información sobre los patrones de utilización de medicamentos (dosis, duración del
tratamiento, utilización apropiada).
4.- Evaluar la eficiencia de los medicamentos, es decir la relación entre los resultados sanitarios y los recursos
utilizados, utilizando para ello análisis farmacoeconómicos, tales como los de coste-efectividad, coste-
utilidad, coste-beneficio o comparación de costes.
5.- Conocer los efectos de los medicamentos desde la perspectiva de los pacientes (calidad de vida,
satisfacción con los tratamientos recibidos, etc.).