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INVESTIGACIÓN ORIGINAL
Editado por:
Juan Nacher,
Universidad de Valencia, España
Revisado por:
Jason Scott Snyder,
Universidad de Columbia Britanica,
Canadá
Hideo Hagihara,
Universidad de Salud de Fujita, Japón
*Correspondencia:
Timothy J. Schoenfeld
timothy.schoenfeld@belmont.edu
†Estos autores han contribuido
igualmente a este trabajo y comparten
la primera autoría.
Sección de especialidad:
Este artículo fue enviado a
Comportamientos individuales y
sociales, una sección de la revista.
Fronteras en la neurociencia conductual
Recibido: 10 de mayo de 2022
Aceptado: 16 de junio de 2022
Publicado: 05 de julio de 2022
Cita:
Larivee R, Johnson N,
Freedgood NR, Cameron HA y
Schoenfeld TJ (2022) La inhibición
de la neurogénesis del hipocampo
a partir de la adolescencia aumenta
las conductas ansiodepresivas en
ansiedad y depresivos en la edad adulta (Penza et al., 2003; Lähdepuro et al., 2019), señalando el desarrollo juvenil y
medio del estrés.
Frente. Comportamiento. Neurociencias. 16:940125.
doi: 10.3389/fnbeh.2022.940125
Fronteras de la neurociencia conductual | www.frontiersin.org
publicada: 05 de julio de
2022 doi: 10.3389/fnbeh.2022.940125
Inhibición del hipocampo
Neurogénesis a partir de
La adolescencia aumenta
Comportamientos ansiodepresivos en medio
Estrés
Rachelle Larivee1† , Natalie Johnson1† , Natalie R. Freedgood2, Heather A. Cameron2 y
Timothy J. Schoenfeld1 *
1 2
Departamento de Ciencias Psicológicas y Neurociencia, Universidad de Belmont, Nashville, TN, Estados Unidos, Sección sobre
Neuroplasticidad, Instituto Nacional de Salud Mental, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, Estados Unidos
Los factores estresantes durante la adolescencia pueden afectar el desarrollo del cerebro y tener impactos
duraderos en el comportamiento. Específicamente, el estrés adolescente afecta la neurogénesis del hipocampo y
puede aumentar el riesgo de ansiedad, depresión y una respuesta desregulada al estrés en la edad adulta. Para
modelar los efectos funcionales de la neurogénesis reducida del hipocampo durante la adolescencia, se utilizó un
modelo de rata de ablación de neurogénesis transgénica para suprimir la neurogénesis durante el período de la
adolescencia y probar conductas ansiodepresivas y fisiología del estrés durante la edad adulta. A ratas de tipo
salvaje y transgénicas (TK) se les administró valganciclovir durante las dos primeras semanas de la adolescencia
(de 4 a 6 semanas de edad) para anular la neurogénesis en ratas TK. A partir de la edad adulta temprana (13
semanas de edad), se tomaron muestras de sangre para detectar corticosterona en varios momentos después del
estrés agudo de restricción para medir la retroalimentación negativa de la respuesta al estrés, y se evaluó a las
ratas en una batería de pruebas ansiodepresivas al inicio y después del estrés agudo de restricción.
Aunque las ratas TK tuvieron grandes reducciones tanto en la proliferación celular durante la adolescencia, medida
con bromodesoxiuridina (BrdU), como en la neurogénesis en curso en la edad adulta (mediante doblecortina), lo
que resultó en una disminución del volumen de la circunvolución dentada, la retroalimentación negativa de la
respuesta al estrés después de una restricción aguda fue similar en todas las ratas. A pesar de respuestas similares
al estrés, las ratas TK mostraron un mayor comportamiento similar a la ansiedad al inicio del estudio. Además, sólo
las ratas TK tuvieron un mayor comportamiento depresivo cuando se las analizó después de un estrés agudo. En
conjunto, estos resultados sugieren que la ablación de la neurogénesis a largo plazo que comienza en la
adolescencia produce atrofia del hipocampo y aumenta la cautela conductual y la desesperación en entornos
estresantes.
Palabras clave: adolescencia, neurogénesis adulta, ansiedad, depresión, estrés.
INTRODUCCIÓN
Las experiencias estresantes y traumáticas en los primeros años de vida aumentan el riesgo de desarrollar trastornos de
adolescente como períodos sensibles a la influencia del estrés. Debido a que los estudios en humanos se basan
principalmente en métodos retrospectivos y correlacionales para vincular el estrés en los primeros años de vida con el estrés en la edad ad
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Larivee et al.
disfunción, los estudios en animales se utilizan a menudo para modelar condiciones
psiquiátricas con más control sobre las experiencias tempranas de la vida (Belzung y
Lemoine, 2011). Los efectos a largo plazo más fiables en la edad adulta se producen
con el estrés neonatal o posnatal temprano, que a menudo implica la separación
materna (Kalinichev et al., 2002). Más variables son los efectos del estrés después del
destete durante el último período juvenil o adolescente. Una variedad de factores
estresantes físicos o sociales durante el período temprano de la adolescencia pueden
aumentar la aparición de anhedonia, impotencia aprendida, comportamientos defensivos
y evitación de amenazas y novedades, todos ellos indicadores de depresión y ansiedad
en roedores adultos (Wilkin et al., 2012; Chaby et al. al., 2015; Li et al., 2015; Cotella et
al., 2019; Xu et al., 2019). Sin embargo, muchos estudios no logran encontrar efectos
duraderos del estrés adolescente en el funcionamiento del eje hipotálamo­hipófisis­
suprarrenal (HPA) en adultos (revisado en McCormick et al., 2010). Los estudios que sí
tienen efectos duraderos del estrés adolescente muestran perfiles de estrés del eje
HPA en adultos relacionados con el de la depresión, incluidos niveles basales elevados
de corticosterona (Uys et al., 2006) y retroalimentación negativa deteriorada después
de una prueba de dexametasona (Li et al., 2015) o estrés agudo (Isgor et al., 2004). La
variabilidad de los efectos del estrés adolescente en la fisiología y el comportamiento
de los adultos podría deberse a la variabilidad en la gravedad y el tipo de factores
estresantes y los rangos de edad utilizados en diferentes estudios (McCormick et al.,
2010), lo que dificulta la comparación directa de los estudios puramente conductuales.
Una región del cerebro particularmente importante para las conductas afectivas y
la reactividad normal al estrés es el hipocampo (Cameron y Glover, 2015). A medida
que el hipocampo atraviesa cambios estructurales pronunciados durante el período
adolescente (Bayer, 1982), los efectos del estrés adolescente en la estructura del
hipocampo pueden tener efectos pronunciados en su funcionamiento adulto. En relación
con la retroalimentación negativa de la respuesta al estrés, el estrés adolescente regula
negativamente los receptores de glucocorticoides en las neuronas del hipocampo, una
disminución que aún se nota en la edad adulta (Isgor et al., 2004; Uys et al., 2006; Xu
et al., 2019), lo que hace que el hipocampo menos sensible al aumento de los niveles
de corticosterona y menos capaz de proporcionar retroalimentación negativa sobre el
eje HPA. Además de la desensibilización a la corticosterona, la pérdida de volumen del
hipocampo persiste hasta la edad adulta en todas las subregiones principales (Isgor et
al., 2004). La pérdida de volumen puede reflejar muchos mecanismos estructurales,
pero los cambios a largo plazo en la estructura neuronal después del estrés adolescente
no se han estudiado hasta hace muy poco, con la demostración de atrofia dendrítica de
las neuronas CA3 (Ghalandari­Shamami et al., 2021).
Los estudios centrados en la neurogénesis en la región del giro dentado del hipocampo
encuentran en gran medida que el estrés adolescente aumenta la proliferación celular
y la neurogénesis una vez en la edad adulta (Toth et al., 2008; McCormick et al., 2012).
Sin embargo, los pocos estudios que miden los efectos del estrés en la neurogénesis
adolescente son mixtos (Mouri et al., 2018; Harris et al., 2022). Como la neurogénesis
es sustancialmente mayor durante la adolescencia que en la edad adulta (He y Crews,
2007), las alteraciones de la neurogénesis adolescente por estrés tienen el potencial de
alterar fuertemente el desarrollo tardío del hipocampo y su estructura y función en la
edad adulta.
Se encuentran disponibles múltiples métodos para la supresión de la neurogénesis.
Durante la edad adulta, la irradiación, que elimina las células precursoras neurales,
previene la disminución de las conductas depresivas por el tratamiento antidepresivo
(Santarelli et al., 2003;
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Inhibición adolescente de la neurogénesis del hipocampo
Surget et al., 2008; David et al., 2009) pero normalmente no aumenta los comportamientos
ansiosos o depresivos por sí solos (Santarelli et al., 2003; Surget et al., 2008; David et
al., 2009; Revest et al., 2009; Snyder et al., 2011). Más recientemente, se han utilizado
modelos farmacogenéticos para apuntar directamente a la generación de nuevas
neuronas. Uno, el modelo GFAP­TK, utiliza un promotor de la proteína ácida fibrilar glial
(GFAP) para expresar transgénicamente un gen viral, la timidina quinasa (TK) del virus
del herpes simple, en células precursoras, que luego son eliminadas por un fármaco
antiviral cuando intentan activamente dividir (Snyder et al., 2016). Los ratones
transgénicos (TK) con neurogénesis del hipocampo adulto mediante ablación muestran
una retroalimentación negativa deteriorada ante el estrés agudo y muestran más
comportamientos depresivos y de ansiedad en condiciones estresantes (Snyder et al.,
2011), lo que sugiere un papel de las nuevas neuronas del hipocampo en la reactividad
al estrés. . De manera relacionada, experimentos recientes demuestran que la reducción
de nuevas neuronas del hipocampo en la edad adulta evita que los roedores muestren
flexibilidad conductual ante el estrés, ya sea de forma natural o después de un
tratamiento antidepresivo (Alves et al., 2017; Schoenfeld et al., 2019; Waters et al.,
2022). a pesar de los diferentes métodos de supresión de la neurogénesis. En conjunto,
las investigaciones sugieren que la neurogénesis adulta en el hipocampo es más
importante para regular el comportamiento emocional en entornos cambiantes (Cameron
y Schoenfeld, 2018).
La ablación de la neurogénesis del hipocampo durante el período de la adolescencia
es menos común. Un estudio encontró que la irradiación de ratones adolescentes no
produjo ningún cambio en el comportamiento inicial, pero hizo que los ratones fueran
más reactivos al estrés por choque en las patas en la edad adulta (Hayashi et al., 2008).
La reducción de la proliferación celular durante las dos primeras semanas de la
adolescencia utilizando el fármaco de quimioterapia acetato de metilazoximetanol
(MAM) aumentó el comportamiento similar a la ansiedad en la edad adulta joven, un
efecto que se rescató mediante el enriquecimiento durante el mismo período de tiempo
(Guo et al., 2013). . Por último, utilizando un modelo GFAP­TK, los ratones con inhibición
de la neurogénesis limitada a la adolescencia temprana no tuvieron cambios duraderos
en las conductas depresivas en la edad adulta, pero fueron más susceptibles a la
derrota social (Kirshenbaum et al., 2014). Las alteraciones de la neurogénesis
adolescente tienen el profundo potencial de alterar dinámicamente el hipocampo y
cómo las neuronas responden al estrés (Kozareva et al., 2019); por lo tanto, buscamos
determinar los efectos duraderos de la inhibición de la neurogénesis adolescente en la
estructura del hipocampo y el comportamiento emocional en edad adulta. Utilizando un
modelo GFAP­TK, inhibimos la neurogénesis a partir de la adolescencia temprana y
probamos ratas adultas en una variedad de tareas similares a la ansiedad y la depresión
al inicio y después del estrés agudo.
MATERIALES Y MÉTODOS
Animales experimentales y diseño Se criaron ratas Long­Evans
transgénicas macho para expresar la timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV­
TK) bajo un promotor de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). El fármaco antiviral
valganciclovir (VGCV; 2 mg/rata), cuando se administra, interfiere con la replicación del
ADN de las células que expresan el transgén HSV­TK y previene la división celular en
las células gliales radiales que expresan GFAP y que producen nuevas neuronas
(Snyder et al. , 2016). Por el contrario, el VGCV administrado a ratas de tipo salvaje no
produce efectos detectables.
2 julio 2022 | Volumen 16 | Artículo 940125
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Larivee et al.
Se criaron internamente ratas transgénicas (TK) y compañeros de camada de tipo
salvaje (WT) (NIMH) y se les administró VGCV en bolas de mantequilla de maní dos
veces por semana durante las dos primeras semanas de la adolescencia (4 a 6
semanas de edad) para reducir la proliferación celular en ratas TK. , evaluado mediante
una única inyección de bromodesoxiuridina (BrdU; 200 mg/kg; Figura 1) después de la
última dosis de VGCV. Todas las ratas fueron alimentadas con comida regular (~16 g/
rata/día) desde el momento del destete, se les dio acceso ad libitum al agua y se
mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (las luces se apagaban a las 9 am).
Se transfirieron ratas macho adultas jóvenes para experimentación (n = 10 ratas
WT, n = 6 ratas TK) a la Universidad de Belmont a las 11 semanas de edad. Las ratas
se mantuvieron con el mismo horario de alimentación con acceso ad libitum al agua y
un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (las luces se encienden a las 6 am). A las ratas se les
dio una semana para aclimatarse después del envío y fueron manipuladas durante otra
semana completa hasta que comenzaron las pruebas de comportamiento a las 13
semanas de edad. Durante un período de 3 semanas, se probaron en ratas una batería
de comportamientos similares a la depresión y la ansiedad al inicio del estudio (laberinto
elevado, campo abierto, alimentación suprimida por novedades, preferencia de sacarosa
y natación forzada) y dos pruebas adicionales después. 30 min de estrés de sujeción
(alimentación suprimida por novedad y natación forzada). Además, se recogió sangre
en días separados al inicio del estudio y después de diferentes períodos de tiempo
después del estrés de restricción aguda para construir un curso temporal de
corticosterona.
después de un estrés psicológico agudo. A las 16 semanas de edad, todas las ratas
fueron sacrificadas y teñidas con BrdU para medir la supervivencia celular desde la
adolescencia temprana, doblecortina (DCX) para medir la neurogénesis en curso
durante la edad adulta joven y tinciones de Nissl para evaluar el volumen del giro
dentado.
Estrés y corticosterona Debido a que la inhibición de
la neurogénesis del hipocampo afecta la retroalimentación negativa de la respuesta del
eje HPA (Snyder et al., 2011), se pincharon las venas de la cola y se extrajo sangre en
días separados en diferentes momentos después de 30 minutos de estrés de sujeción
(valor inicial sin estrés). y a los 0, 30 y 60 minutos después del cese de la contención).
La sangre se centrifugó, se recogió plasma y se hizo reaccionar para detectar
corticosterona utilizando un kit ELISA (Enzo Life Sciences Cat# ADI­900­097,
RRID:AB_2307314) y se analizó en un lector multiplaca 1420 (PerkinElmer). Las ratas
fueron inmovilizadas en tubos de inmovilización de plexiglás (aparato de Harvard) a la
misma hora cada día (a partir de las 9 am) en una habitación bien iluminada en el
contexto de un olor diferente para cada sesión para evitar la habituación a los tubos de
inmovilización (jengibre, melocotón, manzana). , crema de plátano, clavo y canela;
LorAnn Oils, Cat# 0444, 0450, 0350, 0250, 0080 y 0010; Schoenfeld et al., 2017).
Comportamientos similares a la ansiedad El
comportamiento similar a la ansiedad se evaluó en las pruebas de laberinto en cruz
elevado (EPM), campo abierto (OF) y alimentación suprimida por novedad (NSF).
Después de cada prueba, cada aparato se limpió con alcohol etílico al 70%. El EPM era
una cancha en forma de plus (65 cm del suelo, brazos de 40 cm x 10 cm) con dos
brazos abiertos y dos brazos cerrados con paredes de 40 cm de altura. La prueba se
realizó en una habitación bien iluminada (250 lux). Las ratas se colocaron en la sección
central del laberinto y se observó el comportamiento exploratorio durante 5 minutos
para cada rata. Se registró en directo el número de entradas a los brazos cerrados y
abiertos, así como el tiempo transcurrido en los brazos abiertos. un más corto
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Inhibición adolescente de la neurogénesis del hipocampo
El período de tiempo pasado en los brazos abiertos fue indicativo de una mayor
ansiedad, mientras que las entradas totales de los brazos midieron la locomoción general.
El OF (1 m × 1 m) tenía un plexiglás gris y un piso reflectante, marcado con una
cuadrícula de cinta de laboratorio de 5 × 5 bajo niveles de luz brillante (250 lux) y
perfumado con romero (LorAnn Oils, Cat# 2420).
Las ratas se colocaron individualmente en un rincón aleatorio del OF y se exploraron
libremente durante 10 minutos. Las entradas hacia y a través de la cuadrícula central
de 3 × 3 de la OF, así como las entradas totales de la cuadrícula a lo largo de la OF, se
midieron en vivo. Un menor movimiento a través del centro fue indicativo de una mayor
ansiedad, mientras que las entradas totales midieron la locomoción general.
Para NSF se utilizó el mismo ámbito que OF, con elementos contextuales separados
para mantener la novedad. Para las pruebas NSF de referencia, el piso se cubrió con
una fina capa de astillas de madera fresca, las paredes se cubrieron con papel laminado
(color y patrones), se utilizó aroma de lavanda para contextualizar la arena (LorAnn
Oils, Cat# 2,270), la arena se colocó bajo niveles de luz tenues (5 lux) y se colocó un
pequeño círculo de papel blanco en el centro de la arena con una bolita de comida
estándar encima. Se privó de alimento a las ratas durante 24 h antes de la prueba y se
colocaron todas individualmente en la misma esquina inicial. El tiempo para acercarse
por primera vez y luego comenzar a comer la bolita de alimento en el centro se calificó
en vivo, con un tiempo máximo de prueba permitido de 10 minutos. Se realizaron tres
ensayos con NSF por rata en total, pero en días separados. Las dos primeras pruebas
se realizaron con los elementos contextuales anteriores en el campo para evaluar la
habituación al comportamiento similar a la ansiedad con múltiples pruebas. Debido a
que el estrés agudo cambia de manera diferencial el comportamiento en el NSF en
ratones TK (Snyder et al., 2011), la tercera prueba se realizó 30 minutos después del
cese de 30 minutos de restricción aguda (ver arriba) y el escenario se cambió con
nuevos elementos contextuales. incluyendo piso liso de papel de lija, diferentes
decoraciones de pared y aroma a limón (LorAnn Oils, Cat# 0020), pero con los mismos
niveles de luz.
Comportamientos similares a la depresión El
comportamiento similar a la depresión se evaluó mediante la prueba de preferencia de
sacarosa (SPT) y la prueba de natación forzada (FST). La SPT se realizó como se
describió anteriormente (Snyder et al., 2016). En resumen, las ratas se habituaron a la
presencia de dos botellas de agua, una que contenía una solución de sacarosa al 1%
(Millipore Sigma, Cat# S8501) y otra que contenía agua normal durante 4 días,
alternando la posición de las botellas cada día. El día de la prueba, se privó de agua a
las ratas durante 8 h y luego se las probó individualmente en una jaula nueva con ropa
de cama usada previamente durante un SPT de 10 min. La preferencia por sacarosa se
evaluó determinando el porcentaje bebido pesando botellas de agua antes y después
de la prueba.
La natación forzada se evaluó como se describió anteriormente (Slattery y Cryan,
2012). Inicialmente, las ratas se colocaron en un tanque cilíndrico de plexiglás
transparente (44 cm de alto, 18 cm de diámetro; Lafayette Instruments) lleno con agua
a temperatura ambiente hasta una altura de 30 cm durante 15 minutos para entrenar la
impotencia aprendida, ya que el tanque es ineludible. En días sucesivos, se colocaron
ratas en el tanque de agua durante 5 minutos en total y cada intervalo de 10 s, se
evaluó el comportamiento como inmóvil (flotando), trepando (nadando por las paredes)
o nadando (nadando lateralmente o zambulléndose) con mayor Los recuentos de
inmovilidad son indicativos de un aumento de la depresión. El primer ensayo de prueba
se consideró un ensayo de referencia y
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Larivee et al.
FIGURA 1 | Diseño experimental. A ratas transgénicas y de tipo salvaje se les administraron inyecciones simultáneas de valganciclovir (VGCV) y bromodesoxiuridina (BrdU) durante las dos primeras semanas
de la adolescencia, y después no se las molestó. A partir de las 13 semanas de edad, todas las ratas fueron sometidas a pruebas ansiodepresivas al inicio del estudio y después de una restricción aguda,
incluida la alimentación con supresión de novedades (NSF), el laberinto en cruz elevado (EPM), el campo abierto (OF), la preferencia de sacarosa y la natación forzada ( FST). Se recogió sangre en varios
momentos después del cese del estrés de inmovilización aguda para medir también los niveles de corticosterona. Las ratas fueron sacrificadas a las 16 semanas de edad para realizar estudios histológicos.
en la segunda prueba, las ratas fueron colocadas en el tanque de agua 30
minutos después del cese de 30 minutos de estrés de inmovilización (ver arriba). células DCX+ se contaron utilizando un microscopio epifluorescente BX51
Inmunohistoquímica Los cerebros se
fijaron mediante caída en paraformaldehído al 4% (Millipore Sigma, n.º de
catálogo P6148) en PBS 0,1 M después de una decapitación rápida a 4 ◦C
durante 24 h. Los cerebros se transfirieron a una solución de sacarosa al 20%
a 4 ◦C durante 48 h antes de congelarlos con hielo seco y cortar un hemisferio
con un microtomo deslizante (American Optical). Se cortaron secciones de
cerebro en forma coronal a lo largo del hipocampo a 40 µm en una serie de
1:12 antes de almacenarlas en PBS 0,1 M a 4 ◦ C.
Cada serie contenía de 9 a 10 cortes de tejido del hipocampo desde el extremo
anterior al posterior y se tiñó y analizó una serie completa para cada medida
histológica.
Para medir la proliferación de células adolescentes en la circunvolución
dentada del hipocampo, se realizó una reacción inmunohistoquímica montada
en portaobjetos para BrdU. El tejido se incubó en ácido cítrico durante 30
minutos a 90 ◦ C, se enjuagó con PBS y luego se montó en portaobjetos
Superfrost Plus (ThermoFisher Scientific). Luego, las secciones se digirieron
en tripsina (TB 0,1 M 1 mg/ml y CaCl2 Millipore Sigma al 10 %, n.º de catálogo,
T1426) durante 10 min, se enjuagaron, se desnaturalizaron en HCl 2 N:PBS
durante 30 min, se enjuagaron y se incubaron en anticuerpo primario con 10
% Tween­20 (anti­BrdU de ratón 1:200; BD Biosciences Cat# 555627,
RRID:AB_10015222) durante la noche a 4◦C.
Al día siguiente, se enjuagó el tejido, se procesó utilizando un kit ABC
biotinilado (Vector Laboratories Cat# PK­4001, RRID:AB_2336810; secundario
durante 60 min, AB durante 60 min), luego se hizo reaccionar con DAB
mejorado con metal (ThermoFisher Scientific, Cat# 34065) durante 10 min.
Los portaobjetos se tiñeron con violeta de cresilo (como se describe a
continuación) y todas las células BrdU+ se contaron utilizando un microscopio
óptico CX41 (Olympus) a 100x. Los recuentos brutos se multiplicaron por 24
para estimar todo el hipocampo, de forma bilateral.
Para medir la neurogénesis en curso del hipocampo durante la edad adulta
joven, se llevó a cabo una reacción inmunofluorescente de flotación libre para
DCX. El tejido se bloqueó en PBS­plus (PBS 0,1 M con Tween­20 al 0,5 % y
suero de burro normal al 3 %) durante 20 minutos antes de incubarlo en
anticuerpo primario en PBS­plus (anti DCX de conejo 1:500; Tecnología de
señalización celular n.º de catálogo 4604 , RRID:AB_561007) mientras se
agita a 4◦C, durante 48 h. Luego se enjuagó el tejido, se incubó con anticuerpo
secundario fluorescente (1:500 AlexaFluor 555 burro anti­conejo; ThermoFisher
Scientific, Cat# A­31572), se contratiñó con Hoescht 33,258 (1:1000;
ThermoFisher Scientific, Cat# H3569), se montó, y cubierto con
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Inhibición adolescente de la neurogénesis del hipocampo
Vidrio ProLong (ThermoFisher Scientific, n.º de catálogo P36980). Todas las
(Olympus) a 40x. Los recuentos brutos se multiplicaron por 24 para estimar
todo el hipocampo, de forma bilateral.
Para evaluar el volumen de la circunvolución dentada, se realizó una
tinción de Nissl. Las secciones se montaron en portaobjetos Superfrost Plus
(ThermoFisher Scientific, Cat# 22­037­246), se enjuagaron, se incubaron en
violeta de cresilo al 0,5% (Millipore Sigma, Cat# C5042) durante 6 minutos, se
deshidrataron en alcohol etílico al 70% con ácido acético durante 3 min, luego
alcohol etílico 95 y 100% durante 5 min. Por último, los portaobjetos se
limpiaron en CitraSolv (Decon Laboratories, Cat# 1601) durante 5 minutos y
se cubrieron con Permount (ThermoFisher Scientific, Cat# SP15). Utilizando
un microscopio óptico CX41, se tomaron imágenes a 4x que cubrían cada
sección de la circunvolución dentada y las áreas de la sección se evaluaron
mediante el rastreo en ImageJ. Luego se estimó el volumen total estimado de
la circunvolución dentada sumando las áreas de los trazados 2D de la
circunvolución dentada de una serie de secciones y convirtiéndolos al volumen
bilateral de la circunvolución dentada.
Análisis estadísticos Todos los
análisis estadísticos se realizaron utilizando Prism 8 (software GraphPad).
Para EPM, OF, SPT, BrdU, DCX y volumen del giro dentado, se realizaron
pruebas t para muestras independientes. Para NSF, FST y corticosterona, se
realizaron ANOVA factoriales mixtos de 2 vías con correcciones de Bonferroni
para comparaciones múltiples utilizadas para interacciones o efectos principales
para variables con más de dos condiciones. Para reducir posibles errores de
Tipo I de múltiples pruebas de comportamiento utilizando los mismos animales,
se aplicó una corrección de Bonferroni para el nivel alfa a múltiples análisis de
datos de la misma prueba de comportamiento. Para todos los datos de
histología y preferencia de sacarosa, α = 0,05, para datos de campo abierto,
laberinto elevado y natación forzada, α = 0,025, para datos de alimentación
suprimida por novedad, α = 0,017, y para mediciones de corticosterona, α =
0,01.
RESULTADOS
Derribo de la neurogénesis adolescente
Afecta negativamente al hipocampo
Estructura en la edad adulta
Para verificar que el VGCV inhibía la proliferación celular durante las dos
primeras semanas de la adolescencia, se tiñeron cerebros adultos con
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Larivee et al. Inhibición adolescente de la neurogénesis del hipocampo

BrdU (Figura 2A). Las ratas TK tenían aproximadamente un 90% menos de células p = 0,68), lo que sugiere que no hay efectos diferenciales sobre la corticosterona inducida
marcadas con BrdU en la circunvolución dentada adulta (t(14) = 5,43, p <0,001), lo que por la restricción en ratas TK.

indica una reducción casi completa de la neurogénesis durante la adolescencia (Figura
2B). Para determinar si los niveles de neurogénesis en ratas TK se recuperaron a niveles
de control en la edad adulta, se tiñeron cerebros adultos para detectar el marcador de
neuronas inmaduras, DCX (Figura 2C). A pesar del cese del tratamiento con VGCV a las
6 semanas de edad, las ratas TK aún mostraron una reducción de aproximadamente el
80% en las células marcadas con DCX a las 16 semanas de edad (t(14) = 7,41, p <0,001),
lo que sugiere que la caída de la neurogénesis en la adolescencia persistió hasta la edad
adulta. (Figura 2D). Debido a que la inhibición de la neurogénesis en ratas TK reduce el
volumen general de la circunvolución dentada en la edad adulta (Schoenfeld et al., 2017),
el volumen de la circunvolución dentada se evaluó mediante el rastreo de tejido teñido con
Nissl a las 16 semanas de edad (Figura 2E). Con la inhibición continua de la neurogénesis
desde la adolescencia, las ratas TK tuvieron una reducción del 20% en el volumen del giro
dentado (t(14) = 2,74, p = 0,02; Figura 2F).
La inhibición de la neurogénesis desde la adolescencia aumenta
los comportamientos ansiodepresivos asociados
Además de los efectos fisiológicos de la restricción, probamos el comportamiento
similar a la ansiedad de ratas WT y TK en entornos que inducen estrés. En el OF (Figuras
3B,C), las ratas TK tuvieron menos cruces de la cuadrícula central (t(14) = 2,64, p = 0,02),
a pesar de una exploración similar en toda la arena (t(14) = 0,21, p = 0,83). , lo que sugiere
un mayor comportamiento similar a la ansiedad. En el EPM (Figuras 3D,E), los resultados
fueron similares. Las ratas TK mostraron una tendencia a pasar menos tiempo en los
brazos abiertos (t(14) = 2,09, p = 0,05) pero entradas totales similares en los brazos (t(14)
= 1,59, p = 0,14), lo que sugiere un comportamiento más cauteloso y ansioso. Por último,
en el NSF todas las ratas mostraron un comportamiento similar a la ansiedad al tomar
mucho tiempo para comer el alimento, por lo que las ratas fueron examinadas por segunda
vez para medir la habituación a esta prueba (Figura 3F). Una interacción genotipo x prueba
(F1,14 = 9,78, p < 0,01) mostró que las ratas WT se habituaron a la segunda prueba al
disminuir el tiempo para comer la bolita de alimento (p < 0,01), sin embargo, las ratas TK
mantuvieron un comportamiento similar a la ansiedad en la segunda prueba. segunda
prueba (p = 0,99). Para luego probar los efectos del estrés en el comportamiento
alimentario en el NSF, se realizó una tercera prueba después de una restricción aguda
(Figura 3G). Un efecto principal de la restricción (F1,14 = 13,63, p < 0,01) mostró que
todas las ratas comieron más rápidamente después de una restricción aguda, sin efectos
de genotipo (F1,14 = 2,15, p = 0,16) o interacción (F1,14 = 0,46). , p = 0,58).

al estrés Debido a que la retroalimentación negativa del eje HPA está

alterada en ratones

TK adultos con neurogénesis inhibida (Snyder et al., 2011), medimos los niveles de Por último, debido a que los ratones y ratas TK han mostrado un mayor comportamiento
corticosterona en varios momentos después de una restricción aguda (Figura 3A ). Un depresivo en comparación con los WT (Snyder et al., 2011, 2016), se realizaron pruebas
efecto principal del tiempo (F3,39 = 25,34, p < 0,001) mostró que para todas las ratas, la de anhedonia en las ratas en el SPT y de impotencia aprendida en el FST. En el SPT

corticosterona se elevó después de la restricción y volvió al valor inicial 60 minutos (Figura 3H), las ratas tuvieron una preferencia similar por la sacarosa en una prueba de 10
después de la restricción. No hubo efecto principal del genotipo (F1,13 = 0,54, p = 0,48), ni minutos (t(13) = 1,18, p = 0,26). Las ratas fueron evaluadas dos veces en el FST, una vez
de interacción tiempo x genotipo (F3,39 = 0,50, al inicio y luego después de una restricción aguda, después de una prueba de aprendizaje
(Figura 3I). Una interacción genotipo x restricción (F1.14 = 6.76, p = 0.02) sugirió que

FIGURA 2 | La destrucción de la neurogénesis adolescente afecta negativamente la estructura del hipocampo en la edad adulta. (A) Imágenes representativas de células marcadas con BrdU con un zoom de 40x.
(B) Las ratas transgénicas (TK) tuvieron inhibida la proliferación celular durante la adolescencia. (C) Imágenes representativas de células marcadas con DCX con un zoom de 10x. (D) Las ratas TK tuvieron
una neurogénesis disminuida durante la edad adulta. (E) Imágenes representativas de tinciones de Nissl con un zoom de 4x para estimar el volumen del giro dentado. (F) Las ratas TK tenían un volumen
reducido de la circunvolución dentada. *p < 0,05 en comparación con WT. Todas las barras representan SEM y los puntos representan datos de ratas individuales.

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FIGURA 3 | La inhibición de la neurogénesis desde la adolescencia aumenta las conductas ansiodepresivas asociadas al estrés. (A) La corticosterona aumenta de manera similar después de una restricción aguda
(B,C) Las ratas transgénicas (TK) tuvieron un mayor comportamiento similar a la ansiedad en el campo abierto (B), a pesar de una locomoción similar (C). (D,E) Las ratas TK tenían una tendencia a una menor
exploración en los brazos abiertos (D), pero una locomoción general similar en el laberinto elevado (E). (F,G) Las ratas TK no logran habituarse al ámbito de alimentación suprimida por la novedad al inicio del estudio
(F), pero la restricción aguda acelera la alimentación en todas las ratas (G). (H) Todas las ratas muestran una preferencia similar por la sacarosa. (I) Todas las ratas mostraron una inmovilidad similar en la prueba de
natación forzada, pero las ratas TK tuvieron más inmovilidad después de una restricción aguda. * p < α en comparación con el valor inicial o el tipo salvaje (WT). & p <0,10 en comparación con WT. Todas las
barras representan SEM y los puntos representan datos de ratas individuales.

al inicio, las ratas WT y TK tenían recuentos similares de inmovilidad (p = 0,99); sin
embargo, después de la sujeción, las ratas TK estaban más inmóviles que las ratas WT
(p <0,05).
DISCUSIÓN
La inhibición de la neurogénesis que comenzó en la adolescencia y persistió hasta la
edad adulta causó una atrofia significativa de la circunvolución dentada adulta en ratas
con deficiencia de neurogénesis. A pesar de estos déficits estructurales, las ratas
adultas tuvieron respuestas de estrés fisiológico relativamente similares a la restricción
aguda. Sin embargo, el comportamiento de las ratas TK sugirió una mayor precaución
y desesperación, particularmente en ambientes estresantes. En ambientes ansiogénicos,
las ratas TK generalmente mostraron una mayor evitación de los estímulos estresantes.
En las pruebas clásicas de comportamiento depresivo, las ratas TK se comportaron de
manera similar a los controles, pero mostraron una mayor inmovilidad aprendida sólo
después de una restricción aguda. En conjunto, los resultados sugieren que la inhibición
de la neurogénesis del hipocampo a partir de la adolescencia produce un comportamiento
cauteloso generalizado en muchos entornos, en un grado más amplio que en los
modelos estándar de ablación en adultos.
Continuación de la pérdida de neurogénesis en
Edad adulta
Aunque teníamos la intención de eliminar la neurogénesis sólo durante el período de la
adolescencia y administramos VGCV sólo cuatro veces en dos
semanas a dosis sustancialmente más bajas que las que hemos usado en ratas adultas
(Snyder et al., 2016), nos sorprendió descubrir que la inhibición de la neurogénesis en
la adolescencia se trasladaba a la edad adulta joven.
Nuestro laboratorio ha demostrado previamente una recuperación parcial de la
neurogénesis, medida por DCX, luego del cese del VGCV en la edad adulta (Snyder et
al., 2016). Además, otro laboratorio mostró una recuperación total de la proliferación
celular, medida por BrdU, poco después del cese de GCV durante la adolescencia
(Kirshenbaum et al., 2014).
Este mismo laboratorio también ha demostrado que el tratamiento preadolescente con
VGCV conduce a una reducción a largo plazo de la neurogénesis hasta la edad adulta,
medida por DCX (Youssef et al., 2019), de acuerdo con nuestros hallazgos. Estas
aparentes contradicciones podrían reflejar diferencias en el destino de las nuevas
células, ya que los progenitores residuales continúan produciendo glía a altas tasas
después de la inhibición de la neurogénesis (Monje et al., 2002; Youssef et al., 2019).
Aunque en algunos estudios parece que la recuperación neurogénica es posible, las
condiciones para ello aún no están claras.
De cualquier manera, la supresión de la neurogénesis desde la adolescencia hasta
la edad adulta fue suficiente para reducir el volumen de la circunvolución dentada en un
20%, menos que los efectos de la irradiación en ratones juveniles (Naylor et al., 2005),
pero más que el tratamiento sostenido con VGCV que comienza en adultos. ratas
(Schoenfeld et al., 2017). Es probable que estos cambios estructurales también estén
relacionados con cambios fisiológicos. La pérdida de neurogénesis en la circunvolución
dentada no solo altera la actividad de la red dentro de la circunvolución dentada
(Lacefield et al., 2012), sino que también alimenta el resto de la formación del
hipocampo. Ablación de

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La neurogénesis adulta produce atrofia de las neuronas piramidales en CA3 (Schoenfeld
et al., 2017) y cambia los patrones de actividad de CA3 ante estímulos ambientales y
LTP inducida dentro de las colaterales de Schaeffer (Niibori et al., 2012; Glover et al.,
2017; Sakalem et al. ., 2017). Aunque solo medimos la pérdida de volumen a gran
escala dentro de la circunvolución dentada, es probable que se produjeran efectos más
extensos en todo el hipocampo a través de la inhibición de la neurogénesis adolescente.
La destrucción de la neurogénesis que comienza en la adolescencia produce un
cambio de comportamiento más extenso La detención de la neurogénesis del
hipocampo generalmente no afecta el
comportamiento depresivo del adulto al inicio del estudio, ya sea cuando la ablación
ocurre en la edad adulta o de manera transitoria durante la adolescencia (Santarelli et
al., 2003; David et al., 2009; Snyder et al., 2011; Kirshenbaum et al., 2014), con algunas
excepciones como la disminución de la preferencia por sacarosa en ratas TK adultas
(Snyder et al., 2016). Sin embargo, después de una restricción aguda, el comportamiento
depresivo aumenta en mayor medida en ratones con neurogénesis deficiente (Snyder
et al., 2011). Del mismo modo, nuestras ratas con inhibición de la neurogénesis que
comenzó en la adolescencia no se vieron afectadas en la preferencia de sacarosa ni en
la inmovilidad en la natación forzada al inicio del estudio, pero tuvieron una mayor
inmovilidad cuando se probaron después de una restricción aguda. Dados fenotipos
similares a los de los modelos adultos, no está claro si la inhibición de la neurogénesis
en la adolescencia altera el funcionamiento del hipocampo relacionado con la depresión,
en comparación con las manipulaciones de los adultos.
Por el contrario, nuestras ratas con neurogénesis inhibida a partir de la adolescencia
tuvieron efectos más fuertes en el comportamiento similar a la ansiedad en los adultos.
Las ratas TK tuvieron un mayor comportamiento ansioso en la edad adulta, con una
actividad exploratoria disminuida en partes ansiogénicas del campo abierto y un laberinto
en cruz elevado y una habituación deficiente de la hiponeofagia en pruebas repetidas de
alimentación con supresión de la novedad.
Se ha demostrado un aumento del comportamiento similar a la ansiedad después de la
ablación de la neurogénesis del hipocampo (Revest et al., 2009), pero normalmente no
se ve afectado en adultos sometidos a ablación (David et al., 2009; Snyder et al., 2011,
2016; Schoenfeld et al. , 2016, 2019; Glover et al., 2017).
Durante la adolescencia, los ratones que recibieron MAM para reducir la neurogénesis
muestran un comportamiento elevado similar a la ansiedad en la edad adulta, pero solo
cuando el tratamiento con MAM se realiza en la adolescencia temprana, similar a
nuestra línea de tiempo del tratamiento con VGCV (Guo et al., 2013). Esto sugiere que
la neurogénesis adulta no afecta en gran medida el comportamiento similar a la
ansiedad, pero la neurogénesis temprana en la adolescencia es necesaria para el
comportamiento normal similar a la ansiedad en la edad adulta. Teniendo en cuenta que
el estrés durante la adolescencia temprana aumenta el comportamiento ansioso en la
edad adulta (Wilkin et al., 2012; Chaby et al., 2015; Cotella et al., 2019), esto sugiere
que los efectos del estrés adolescente sobre la ansiedad podrían ser causados por
efectos supresores. sobre la neurogénesis.
Estos efectos sobre la ansiedad en ratas TK reflejan una precaución generalizada
en múltiples entornos, tanto nuevos como familiares. Las ratas WT, en comparación,
muestran una ansiedad más flexible: muestran cautela al explorar o buscar comida en
entornos nuevos, pero son capaces de habituarse cuando se aprende que el entorno no
es amenazante. Las ratas sin neurogénesis parecen aquellas que están bajo estrés
crónico (Glasper et al., 2012), muestran un comportamiento muy ansioso en múltiples
pruebas y no logran habituarse en el NSF.
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Inhibición adolescente de la neurogénesis del hipocampo
prueba. La única excepción es cuando todas las ratas mostraron un efecto ansiolítico
de la restricción aguda en la prueba NSF, similar a un estudio previo con ratas TK
(Snyder et al., 2016). Debido a que la tarea NSF no se trata sólo de explorar un entorno
nuevo sino de elegir activamente comer dentro de un entorno nuevo, estos efectos
pueden estar relacionados con los efectos del estrés en las conductas alimentarias (Ely
et al., 1997) y no simplemente con la ansiedad en general.
Los efectos extendidos de la ablación en los TK de los adolescentes hasta el
aumento de la ansiedad y la depresión sugieren alteraciones más generalizadas en el
hipocampo que las que ocurren con la ablación en la edad adulta. Es posible que la
ablación en la adolescencia conduzca a una mayor reducción de las células madre
neurales y la neurogénesis que en la edad adulta y esta mayor pérdida podría sesgar la
actividad del hipocampo hacia la evitación de novedades. Sin embargo, el tiempo total
para la inhibición de la neurogénesis antes del análisis de comportamiento para nuestro
estudio es similar al de otros que utilizan adultos (Snyder et al., 2016; Schoenfeld et al.,
2019). Además, como el nivel general de inactividad de las células madre es igualmente
alto durante la adolescencia y la edad adulta (Hochgerner et al., 2018), es probable que
se produzca una pérdida similar de células madre tanto en la ablación en adolescentes
como en adultos.
Aunque no sabemos cuántas neuronas nuevas se pierden en la ablación de
adolescentes versus adultos, puede ser más importante cuando la neurogénesis se
altera en términos del desarrollo de circuitos hacia áreas extrahipocampales. La corteza
prefrontal medial (mPFC) recibe proyecciones directas del hipocampo ventral, una vía
que es importante para regular el comportamiento similar a la ansiedad (Adhikari et al.,
2010; Schoenfeld et al., 2014). Durante la adolescencia temprana, hay un aumento
dinámico en el desarrollo de proyecciones desde el hipocampo ventral hasta la mPFC,
proyecciones que se podan durante la adolescencia tardía y son importantes para
generar plasticidad sináptica inhibidora dentro de la mPFC (Caballero et al., 2014;
Pattwell et al., 2016 ). Esto sugiere que el período de la adolescencia es importante para
el desarrollo de esta vía que ayuda a proporcionar resiliencia al estrés y a la extinción
del miedo a través de la inhibición (Zimmermann et al., 2019), y probablemente también
al comportamiento ansioso. Aunque se desconoce cómo está involucrada la neurogénesis
adolescente en el desarrollo de estas proyecciones, la interrupción del desarrollo normal
del hipocampo adolescente tiene el potencial de alterar la forma en que se configura
esta vía y puede conducir a cambios duraderos en el procesamiento afectivo.
Más allá de la reactividad del eje hipotálamo­hipófisis­suprarrenal Estos cambios
de comportamiento ocurren a
pesar de perfiles similares de corticosterona plasmática después de una restricción
aguda. Aunque originalmente se descubrió una reactividad mejorada de HPA en ratones
TK (Snyder et al., 2011), dos informes publicados recientemente muestran un panorama
más complicado en ratas. Uno encuentra una mayor reactividad del HPA al estrés en
ratas TK macho (Silveira­Rosa et al., 2022), mientras que el otro encuentra una
reactividad del HPA similar entre ratas macho WT y TK (O'Leary et al., 2022), que
nuestro estudio también soportes. Se desconoce el motivo de estas discrepancias, pero
puede deberse a diferencias de tensión, duración y tipo de factor estresante, o
preocupaciones metodológicas adicionales. Una causa de variabilidad en nuestro
estudio fue que se probaron puntos de tiempo separados para la corticosterona antes y
después de la inmovilización en las mismas ratas en días diferentes, utilizando nuevos
métodos.
7 julio 2022 | Volumen 16 | Artículo 940125
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contexto de olor para reducir la habituación a los tubos de sujeción. Aunque esto puede
haber afectado la activación del eje HPA y la retroalimentación negativa en los días de
pruebas repetidas, el primer ensayo con ratas ingenuas se utilizó para medir la
corticosterona 30 minutos después del cese de la inmovilización, cuando previamente
se había demostrado que los ratones TK tenían una diferenciación máxima de los WT
( Snyder et al., 2011). La falta de efectos del genotipo en este momento y en todos los
demás en nuestras ratas TK sugiere niveles similares de corticosterona circulante
después de la restricción, a pesar del aumento de la inmovilidad después de la
restricción en ratas con neurogénesis agotada.
Aunque no se utilizó restricción aguda en todas las pruebas de comportamiento,
nuestros resultados sugieren que los niveles de corticosterona probablemente fueron
similares en todas las pruebas de comportamiento en ratas WT y TK. Una posibilidad
de efectos conductuales a pesar de perfiles de corticosterona similares podrían ser las
alteraciones de los receptores de glucocorticoides (GR) en el hipocampo.
La reducción genética de los GR conduce a un mayor comportamiento depresivo
después del estrés (Ridder et al., 2005), lo que sugiere que los cambios en los niveles
de GR pueden alterar la forma en que responden las neuronas y sesgar el
comportamiento durante el estrés continuo. Asimismo, la fosforilación de los GR se
asocia con un aumento del comportamiento ansiodepresivo (Gao et al., 2018), lo que
demuestra que simplemente alterar la sensibilidad de los GR en el hipocampo puede
influir en el comportamiento relacionado con el estrés. Aunque los ratones adultos con
neurogénesis extirpada no muestran cambios en la proteína del receptor de
glucocorticoides ni en la expresión del ARNm (Tsai et al., 2015; Silveira­Rosa et al.,
2022), se desconocen los efectos en los adolescentes.
Otra posibilidad es que la pérdida de nuevas neuronas en la circunvolución dentada
afecte la señalización GABAérgica dentro del hipocampo, importante para regular el
comportamiento afectivo (Crestani et al., 1999; Zou et al., 2016). La ablación de la
neurogénesis disminuye las sinapsis GABAérgicas en la circunvolución dentada (Singer
et al., 2011), de manera similar a los efectos del estrés (Schoenfeld y Gould, 2013).
Además, la ablación de la neurogénesis aumenta la excitabilidad del giro dentado (Ikrar
et al., 2013), excitabilidad que se asocia con un aumento del comportamiento
ansiodepresivo inducido por el estrés (Liu et al., 2021). Como la alteración del equilibrio
excitador/inhibitorio dentro del hipocampo se relaciona con un comportamiento depresivo
y similar a la ansiedad (Barbosa Neto et al., 2012; Alaiyed et al., 2020), cualquier cambio
en la contribución relativa de la transmisión glutamatérgica y GABAérgica a través de
la pérdida de nuevas neuronas tiene el potencial de sesgar la actividad del hipocampo
hacia la precaución y la desesperación.
Limitaciones Además
de la ablación de la neurogénesis del hipocampo, el modelo de rata GFAP­TK inhibe la
generación de nuevas neuronas que pueblan el bulbo olfatorio (Snyder et al., 2016),
aunque no probamos esto directamente en nuestras ratas. Esta es una posible limitación
ya que actualmente no podemos controlar las tasas de neurogénesis olfativa utilizando
este modelo farmacogenético. Ninguna de las tareas de comportamiento que realizaron
las ratas WT y TK requirió procesamiento olfativo; sin embargo, utilizamos señales de
olor para separar contextos y evitar la habituación a escenarios repetidos. La
investigación muestra que la neurogénesis olfativa no es necesaria para la simple
discriminación olfativa (Lazarini y Lledó, 2011) y previamente hemos demostrado que
las ratas TK pueden detectar y cambiar fácilmente el comportamiento debido a la
presencia de olores evidentes como los que utilizamos (Schoenfeld et al. , 2021), por lo
que las capacidades olfativas no deberían haber afectado el comportamiento de los
conocimientos tradicionales. Sin embargo, el bulbo olfativo bajo
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Inhibición adolescente de la neurogénesis del hipocampo
El volumen está asociado con la depresión (Negoias et al., 2010) y la bulbectomía
olfatoria es un modelo de depresión en roedores (Song y Leonard, 2005), lo que sugiere
que las alteraciones del desarrollo del bulbo olfatorio, no solo del hipocampo, pueden
contribuir a cambios en el afecto. y estado de ánimo. Las nuevas neuronas en el bulbo
olfatorio constan de múltiples tipos de interneuronas inhibidoras (Lledo et al., 2006),
mientras que investigaciones recientes sugieren que la ablación específica de neuronas
glutamatérgicas, pero no GABAérgicas, en el bulbo olfatorio induce un comportamiento
depresivo (Yuan et al., 2020), lo que sugiere que la reducción de nuevas neuronas
olfativas puede ser menos importante para los estados de ánimo saludables que la
pérdida de las glutamatérgicas preexistentes. Sin embargo, se desconoce cómo las
reducciones del desarrollo en la neurogénesis olfatoria pueden afectar los circuitos
preexistentes dentro del bulbo olfatorio. Se necesitarán estudios futuros que utilicen
métodos para apuntar específicamente a la neurogénesis en una sola región del cerebro
para disociar completamente los efectos neurogénicos sobre la ansiedad y la depresión.
Otra limitación del presente estudio es el uso únicamente de ratas macho. Elegimos
ratas macho para maximizar el tamaño de la muestra en nuestro grupo de camada
debido al desequilibrio en la generación de machos y hembras y al querer evitar el uso
de múltiples grupos de camada en diferentes momentos (Lazic y Essioux, 2013). Sin
embargo, esta exclusión de las mujeres es particularmente importante ya que se han
informado diferencias de sexo sobre los efectos del estrés del desarrollo en el
comportamiento ansiodepresivo de los adultos (Goodwill et al., 2019; Lovelock y Deak,
2019), los efectos del estrés en la generación, supervivencia y activación de nuevas
neuronas. (Yagi y Galea, 2019; O'Leary et al., 2022) y consecuencias conductuales
después de la ablación de la neurogénesis (O'Leary et al., 2022; Silveira­Rosa et al.,
2022; Waters et al., 2022). Otros estudios han demostrado efectos comparables de la
ablación de la neurogénesis en todos los sexos (Huckleberry et al., 2018; Seib et al.,
2018; Cope et al., 2020), y se desconoce cómo nuestras manipulaciones adolescentes
habrían afectado las conductas ansiodepresivas adultas en mujeres. ratas. Además,
las investigaciones sugieren que la fase del ciclo estral es importante tanto para los
efectos ambientales sobre la neurogénesis como para los efectos de la ablación sobre
el comportamiento (Pawluski et al., 2009; Yohn et al., 2020; Silveira­Rosa et al., 2022).
Como existen diferencias de género en los trastornos de ansiedad y estado de ánimo,
que generalmente comienzan durante la adolescencia (Hankin y Abramson, 1999), es
importante que futuros estudios exploren los efectos de la alteración de la neurogénesis
y el desarrollo del hipocampo durante la adolescencia también en las mujeres.
Realidades reproductivas similares fuera de nuestro control significaron que nuestra
muestra estaba compuesta en gran parte por ratas WT con relativamente pocos TK.
Para practicar una reducción adecuada de animales de experimentación y minimizar
las confusiones asociadas con camadas múltiples, hemos evitado agregar camadas
adicionales a este análisis. Sin embargo, el bajo tamaño de la muestra, particularmente
para los TK, significa que algunos de nuestros análisis de comportamiento pueden haber
pasado por alto los efectos potenciales de la ablación de la neurogénesis en adolescentes
y, al mismo tiempo, corremos el riesgo de cometer errores de Tipo I (Sullivan et al.,
2016). Debido a esto, elegimos ser cautelosos en las interpretaciones y la generalización
de nuestros datos y reconocemos que será necesario realizar investigaciones futuras
con muestras más grandes para reproducir y replicar nuestros resultados.
Conclusión
En general, informamos que una gran disminución en la neurogénesis del hipocampo
que comienza en la adolescencia tiene efectos a largo plazo sobre
8 julio 2022 | Volumen 16 | Artículo 940125
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Larivee et al.
estructura del hipocampo y comportamiento sensible al estrés que se asemeja a la ansiedad
y la depresión. Debido a que el estrés puede influir en las tasas de neurogénesis adolescente
(Mouri et al., 2018), es importante caracterizar los efectos de las experiencias aversivas en el
desarrollo del hipocampo durante el período adolescente por su efecto no solo durante la
adolescencia sino también en la edad adulta. Sin embargo, otros paradigmas de estrés
durante la adolescencia han producido resultados nulos sobre la neurogénesis (Harris et al.,
2022) y, en general, existe una falta de conocimiento sobre cómo los diferentes tipos de
estresores de diversas frecuencias y severidades impactan la neurogénesis adolescente.
Como el estrés adolescente puede afectar otras formas de plasticidad estructural (Eiland y
Romeo, 2013), cuanto más comprendamos cómo el estrés afecta el hipocampo en desarrollo
y el resto del cerebro, mejor podremos comprender la relativa resiliencia y susceptibilidad que
tienen varios factores estresantes durante el desarrollo. el período de la adolescencia.
DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS
Los autores pondrán a disposición los datos brutos que respaldan las conclusiones de este
artículo, sin reservas indebidas.
REFERENCIAS
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Inhibición adolescente de la neurogénesis del hipocampo
DECLARACIÓN DE ÉTICA
El estudio en animales fue revisado y aprobado por el Comité de Uso y Cuidado de Animales
del NIMH.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
RL, NJ, HC y TS contribuyeron a la concepción y diseño del estudio. RL, NJ, NF y TS
realizaron la recopilación de datos y el análisis estadístico. RL y NJ escribieron el primer
borrador del manuscrito. TS escribió las secciones del manuscrito. Todos los autores
contribuyeron a la revisión del manuscrito, leyeron y aprobaron la versión enviada.
FONDOS
Este trabajo fue apoyado por presupuestos internos del Departamento de Ciencias Psicológicas
y Neurociencia de la Facultad de Ciencias y Matemáticas de la Universidad de Belmont y el
Programa Intramuros de los NIH, Instituto Nacional de Salud Mental, ZIAMH002784 (HC).
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