Clase integradora

OBESIDAD

Diego García
 Venus von Willendorf

Estatuilla antropomorfa femenina de 20.000 ó

22.000 años de antigüedad. La obra lleva el
nombre del sitio a la vera del Danubio donde fue
descubierta en 1908.

«El alimento, la ingesta en comida, son la

primigenia representación de lo deseado, lo
vital, lo importante. La representación de lo más
importante, la necesidad primera, de lo que
representaba la vida y la supervivencia, era
justamente la fertilidad, la perpetuación del
hombre sobre la tierra. Por eso, la Venus de
Willendorf, es una figura maternal obesa.
Obesidad como una representación clara de una
necesidad: que no se extinguiese la especie»
 Obesidad
Enfermedad multifactorial que se caracteriza por el exceso patológico
de grasa corporal producto de una mayor ingesta de energía respecto al
gasto energético

Estigma social
Apnea del sueño

Arterioesclerosis
Diabetes tipo 2

Síndrome metabólico

Enf. cardiovascular

Cáncer
¿Que nos hace padecer obesidad?
 Factores
genéticos

Medioambiente

No tenemos el mismo riesgo de padecer obesidad

 Causa
Causa D
A

Causa EFECTO
C
Causa
Causa
E
B
Causa
H

multifactorial
Causa Causa
F G
 What is possible Nutrition or any stimulus
GENOMICS + ENVIRONMENT

What is happening
BIOINFORMATICS
How it all fits together What the cell wants fo happen
TRANSCRIPTOMICS

What make it happen

PHENOTYPE
PROTEOMICS
Genes implicados en el control del balance energético
PPARs: Factores de transcripción involucrados en la homeostasis de lipidos. PPARg:
anabolismo; PPARa, catabolismo.
ADBR3/2: lipolisis en tejido adiposo, termogenesis en musculo esqueletico
LEP(R): Leptina y receptor (hormona saciedad)
GNB3: modulador de transduccion de señales via acción GTPasa, involucrado en acción
de proteína G
UCP3/2/1: termogenesis
ADIPOQ: Adiponectina, insulina sensibilidad; anti-inflamatoria
HTR2C: Receptor de hidroxitriptamina, familia de receptores acoplados a proteina G.
Relacionado con apetito
NR3C1: glucocorticoides
Leptina
Gen ob – 7q31.3
Proteína – 16kDa
Secretada principalmente por el TAB

Inducción de la angiogénesis
Respuesta inmune
Defensa contra el frío
Regulación reproducción
Bouloumie et al 1998; Sierra-Honigmann et al 1998;
Inhibición secreción insulina Jin et al 2003; Lord et al 1998; Marti et al 2001;
Stehling et al 1997; Mantzoros et al 1997;
Inhibición transporte glucosa Ahima et al 1997; Chehab et al 1997; Emilsson et al 1997;
Lostao et al 1998; Nakata et al 1999; Martinez et al 2000;
Aguado et al 2008; Marti et al 1998; Solomon et al 2006;
Inducción agregación plaquetaria Elmquist et al 1997; Campfield et al 1995; Xu et al 1999;
Pelleymounter et al 1995
Regulación de la lipolisis
Regulación apetito y balance energético
Transporte
saturable

Gasto energético y la oxidación grasa

Ingesta calórica y el peso corporal

• En la literatura existen muy pocos casos descritos de
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mutaciones

• Hasta hoy se han reportado dos familias con

obesidad por déficit congénito de leptina similar al
ratón ob/ob y una familia con deficiencia del
receptor de leptina similar al modelo db/db.

• Niña de 9 años que al nacer presenta

hiperfagia
• A los 4 meses comenzó a subir de peso
• Al comenzar la terapia con leptina pesaba
94,4 Kg y medía 140 cm (IMC 48)
• La leptina fue administrada por vía
subcutánea, sin provocar reacciones locales
ni sistémicas
• El tratamiento se mantuvo durante 1 año
• A los 2 meses de tratamiento se
detectaron anticuerpos contra la leptina
• Permanecieron durante todo el
tratamiento sin interferir en la respuesta
terapéutica
• La leptina modificó rápidamente la
ingesta alimentaria (7 días)
• Al año perdió 16,4 Kg

• Estudios realizados con leptina en sujetos

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obesos no han logrado resultados positivos
• Se sostiene que el problema más bien reside
en un estado de resistencia a la leptina más
que a un déficit de la misma
• Esta resistencia puede incluir: defectos en al
transporte, alteraciones a nivel del receptor o
pos receptor, una señal hipotalámica
reducida
Ceramidas
GWAS
 FTO
• FTO: Fat mass and obesity-associated protein,
tambien conocida como alfa-cetoglutarato
dependiente de dioxigenasa, es una enzima codificada
por el gen FTO, localizado en el cromosoma 16.

• Es la primera demetilasa de ARNm identificada.

• Variantes genicas de FTO se han correlacionado con

obesidad en humanos.
 Epigenética
Regulación heredable de la expresión génica sin
cambio en la secuencia de nucleótidos
Los niños con bajo o alto peso al nacer tienen mas susceptibilidad
de desarrollar obesidad

Ambos pesos extremos tienen mas probabilidad de desarrollar

resistencia a la insulina

Los niños con bajo peso al nacer tienen mas probabilidad de

desarrollar hipertensión arterial

Hijos de madres con diabetes gestacional tienen mayor riesgo de

diabetes tipo 2 de adultos
¿Pueden la dieta y el
estilo de vida cambiar el
patrón epigenético?
La suplementación de la dieta materna con
donantes de metilo previene la transmisión
transgeneracional de la obesidad

Ratones Avy/a

El peso corporal se mantuvo constante en el grupo

suplementado pero aumentó transgeneracionalmente en el
no suplementado (P=0.000006)
B A C K G R O U N D G E N É T I C O
 Tejido Adiposo: Generalidades

Tejido conectivo
Especializado

15-20 % del peso

corporal ♂
20-25 % ♀

2 tipos
Blanco y Pardo

Diferencias :
histológicas
distribución
función
2 tipos!
 TEJIDO ADIPOSO: TAMAÑO CELULAR
➤ El tamaño adipocitario varía entre 10 a 100μm de acuerdo al estado
nutricional, pues los adipocitos modifican sus diámetros y consecuentemente
su volumen, según almacenen más o menos triglicéridos.
➤ Estos cambios son posibles debido a la elasticidad de su membrana
plasmática, que le permite aumentar notablemente su volumen antes de
alcanzar el tamaño crítico a partir del cual se pone en marcha el mecanismo
de reproducción adipocitaria.
➤ Cada adipocito subcutáneo almacena hasta 1,2 μg de triglicéridos, aunque en
los individuos de peso normal su contenido es de 0,4 a 0,6 µg por célula.
➤ Considerando que el número promedio de adipocitos es de 30-60x10^9 y
que cada uno contiene 0,5 µg de triglicéridos, el depósito graso total puede
estimarse de la siguiente manera: 30-60x10^9 x 0,5 = 15 kg, que equivalen a
unas 135.000 kcal
 TEJIDO ADIPOSO: OTRAS CARACTERÍSTICAS
➤ En los sujetos delgados el tejido adiposo contiene 18% de agua, 80% de
triglicéridos y 2% de proteínas, mientras que en los obesos el contenido
graso aumenta y disminuye proporcionalmente el contenido acuoso.
➤ La vascularización e inervación del tejido adiposo están adaptadas a los
cambios en el metabolismo de los ácidos grasos y por estos motivos
está generosamente irrigado (por lo menos un capilar toma contacto
con cada adipocito)
➤ El flujo sanguíneo en el tejido adiposo subcutáneo es de 3 a 4 ml/100 g
min, mucho mayor que para el músculo esquelético en reposo (1.5
ml/100 g min), delatando su gran influencia y participación en el
metabolismo.
 Tejido Adiposo Blanco Tejido Adiposo Pardo

Distribución Extensa: Importante en el Distribución menos extensa:

adulto**
Importante en el Recién
Ubicación Nacido
Dérmico
Subcutáneo
Mediastínico Ubicación:
Mesentérico Cervical Interescapular
Perigonadal
Perirrenal
Retroperitoneal Función:
Regulación Térmica
Función:
Reserva Energética
Protección mecánica
Aislamiento Térmico
Función Secretora
Lipogénesis y lipolisis

Tejido pasivo
Reserva Energética

La grasa posee mayor

densidad energética que los
carbohidratos

Se almacena en forma
anhidra, en menor volumen
SREBP-1c
ChREBP
LA MASA ADIPOCITARIA CAMBIA DURANTE
EL CICLO VITAL (SEGUN CONTEXTO
FISIOLOGICO/FISIOPATOLOGICO
• Desarrollo embrionario
• Desarrollo neonatal
• Desarrollo sexual
• Envejecimiento
• Desbalance energetico
• Estrés
• Patologicas
• etc…

55
 EXISTE CAPACIDAD DE AUMENTAR LA
MASA ADIPOCITARIA POR:

• Hipertrofia: aumento del tamaño de las células por

acumulación de triglicéridos en plasma
• Hiperplasia: aumento en el numero de adipocitos
por reclutamiento de células progenitoras
(adipogenesis)

56
 DISTRIBUCIÓN SEGÚN SEXO
➤ En las mujeres predomina en la región inferior del cuerpo (distribución
ginoide) y en depositos subcutáneos, mientras que en los varones lo
hace en la mitad superior con mayor tendencia al depósito en las
regiones abdominales profundas (distribución androide).
➤ La grasa masculina queda por encima de la línea horizontal que pasa
por el ombligo y por el disco L4-L5, mientras que la femenina lo hace
por debajo de esta línea.
➤ Los varones tienen 2 a 3 veces más grasa abdominal que las mujeres,
sean o no obesos. Mientras que en las mujeres la grasa subcutánea es
más abundante que en el varón, predominando en los miembros
inferiores
 DISTRIBUCIÓN SEGÚN EDAD
➤ El esbozo del tejido adiposo aparece en la región facial alrededor de la 14ª semana de vida
intrauterina y su desarrollo embrionario se completa en el transcurso del segundo
trimestre
➤ En el embrión se destacan 2 áreas adiposas: 1. occipucio - cuello – hombros, y 2. nalgas –
caderas; que más adelante se corresponderán con la diferenciación grasa sexual del adulto

El crecimiento de este
tejido durante la niñez
y la adolescencia es
de tipo hiperplásico,
mientras que en la
edad adulta es de tipo
hipertrófico. Este tipo
de tejido se encuentra
distribuido
principalmente en la
región subcutánea y
en el mesenterio de la
zona retroperitoneal
Cambio en numero y tamaño de adipocitos durante pubertad
61
62
 Incremento en el organismo de las reservas energéticas en
TAB forma de grasa

Amortiguación
Protección
Sostén

ej.
Función endocrina
Ingesta
Adipoquinas
Inflamación
La célula grasa es una verdadera fábrica endocrina
 Obesidad
Enfermedad multifactorial que se caracteriza por el exceso patológico
de grasa corporal producto de una mayor ingesta de energía respecto al
gasto energético

Estigma social
Apnea del sueño

Arterioesclerosis
Diabetes tipo 2
INFLAMACIÓN
Síndrome metabólico

Enf. cardiovascular

Cáncer
Inflamación
Respuesta inespecífica a agresiones del medio
En tejidos vascularizados
Aislar y destruir agente dañino
Inmunidad innata
Suganami and Ogawa 2010
2

Equilibrio de gradientes

Apertura de canales
ATP
Crecimiento, reparación y
proliferación celular

Contracción muscular
 HIPOXIA DEL TEJIDO ADIPOSO
Incorrecta difusión del oxígeno al distanciarse las células de
los capilares (Björnheden et al., 1999)
El flujo sanguíneo no se ve incrementado en personas con
obesidad (Kabon et al., 2004)

In vitro
Hipoxia en adipocitos ↑ adipoquinas pro-inflamatorias y ↓
las anti-inflamatorias (Wang et al., 2007)
Animales
Ratones ob/ob, KKAy y con obesidad inducida por dieta
tienen menor oxigenación en el tejido adiposo.
(Hosogai et al., 2007; Ye et al., 2007)
Humanos
↑ % de grasa corporal, ↓ pO2
(Pasarica et al., 2009)
 Tejido pO2 (mmHg)

Sangre arterial 104

Oxigenación media de tejidos 40-50
Bazo 16
Timo 10
Retina 2-15
Cerebro 0.4-8
Tumores 1-10

TA blanco – ratones sanos 48

TA blanco – ratones obesos 15
TA blanco – humanos sanos 55
TA blanco – humanos obesos 44
Brahimi-Horn & Pouysségur (2007); Ye et al (2007)
HIPOXIA DEL TEJIDO ADIPOSO

Infiltración de macrófagos IL-1β

IL-6
O2
MCP-1
O2
TNFα
O2
O2
O2 O2
O2
O2
O2

O2 O2 O2

O2
O2

Inflamación
La respuesta a hipoxia está regulada por la familia de FT
HIF (hypoxia-inducible factor)

Regulador principal
HIF-1
Genes diana
Activación
Angiogénesis (VEGF)

HIF-1b Proliferación celular y

HIF-1a
(ARNT) supervivencia
Tono vascular (erythropoietin)
Glucosa y metab. Energético
(GLUT-1, phosphofructokinases)
 Normoxia Hypoxia

Expression
of HIF-1
O2 Cytoplasm O2 OBESITY!!

Unstable Stable
HIF-1a HIF-1a
Ub
Ubiquitination

Proteasome

Stable
Degradation HIF-1a
HIF-1
HIF-1b
(ARNT)

Nucleus
HIF-1a
HRE

Transcription of
target genes
Inflamación

No son enfermedades
Estrés oxidativo Producto de procesos celulares

Exceso: Cáncer, ECV, ACV, Obesidad,

Alzheimer, Parkinson, Envejecimiento, etc.
Daño oxidativo
Especies Defensas
Antioxidantes
reactivas

Estrés oxidativo se produce

cuando hay un desbalance
entre la producción de
especies reactivas y los
niveles de defensas
 Hipótesis sobre el estrés oxidativo

en enfermedad crónica
Estrés oxidativo
(ROS)

Lípidos Proteínas H d Carbono

Membranas Enzimas Ac Nucleicos

Alteraciones celulares

Daño tisular

ENFERMEDAD
Oxidative Stress and Metabolic Pathologies: From an
Adipocentric Point of View
Le Lay 2014
Clase integradora
OBESIDAD

Diego García