Libro blanco

¿Qué ha cambiado en la versión de

2017 de la USP <1058>?

Autores Introducción
Dr. R. D. McDowall
El capítulo general <1058> de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) sobre
R. D. McDowall Limited,
cualificación de instrumentos de análisis (AIQ) se implementó por primera vez
Reino Unido en 2008, y durante nueve años no ha sufrido ningún cambio. Durante 2017, la
P. A. Smith USP implementó dos actualizaciones de <1058> (en agosto y diciembre). Dichas
Agilent Technologies, Inc. actualizaciones han tenido un impacto considerable en la AIQ y, puesto que se trata
de la única farmacopea importante que dedica un capítulo a la AIQ, los cambios de
la USP <1058> tienen una gran repercusión.
Con el fin de ayudar a los laboratorios regulados a cumplir con los requisitos de
<1058> 2017, Agilent ha producido cuatro libros blancos junto con el consultor en
materia de conformidad Bob McDowall, que ha está íntimamente implicado en el
desarrollo de <1058>. La serie incluye:
1. ¿Qué ha cambiado en la versión de 2017 de la USP <1058>?1
2. ¿Cómo cumplir con los requisitos de la versión de 2017 de la USP <1058>?2
3. La función de la cualificación de instrumentos de análisis en la integridad de
datos con la versión de 2017 de la USP <1058>.3
4. ¿Qué significa realmente cualificación del rendimiento (PQ) en la versión de
2017 de la USP <1058>?4
Este libro blanco es el primero de la serie, y ofrece información que puede servir
de ayuda para que los laboratorios comprendan el significado de los cambios
relacionados con las actualizaciones de <1058> de agosto5 y diciembre6. A su vez,
compara los requisitos de la USP entre las versiones de 2017 y 2008 de <1058>6.
En el Apéndice se incluye un diagrama de flujo de alto nivel que muestra las
secciones incluidas en la USP <1058> de 2017, junto con una comparación detallada
de las versiones de 2017 y 2008, que se trata en este libro blanco.
Breve historia de la
USP <1058>
Implementada por primera vez en 2008,
la USP <1058> se originó a partir de una
reunión de la Asociación Americana
de Científicos Farmaceúticos (AAPS)
celebrada en 2003. El libro blanco7
resultante de dicha reunión significó
la base de la USP <1058> y, tras una
revisión pública, se incorporó a la USP en
el año 2008.
En 2010, durante la reunión de la AAPS8,
se celebró una mesa redonda acerca
de <1058>. Paul Smith era copresidente
de esta reunión, que incluyó breves
presentaciones seguidas de un foro
abierto de preguntas y respuestas
con participantes invitados como Bob
McDowall (representando la perspectiva
europea), Horacio Pappa (representando
a la USP), y Cindy Buhse (representando
a la FDA). Más de 250 personas
asistieron a este evento de cerca de
dos horas de duración, que sirvió para
abrir los debates sobre la actualización
de <1058>. La actualización comenzó
en 2012 con la publicación de un
estímulo al proceso de revisión por
parte de Burgess y McDowall en el
Pharmacopeial Forum9. El artículo
proponía un planteamiento integrado
orientado a la AIQ y a la validación de
los sistemas informatizados (CSV). En
2015 se publicaron en el Pharmacopeial
Forum las actualizaciones de <1058>
propuestas, y en 2016 se hicieron
públicas. La versión 2017 de <1058>
entró en vigor el 1 de agosto de 20175,
y la mayor parte de los cambios fueron
implementados. La actualización de
diciembre6 incluyó una modificación
para aclarar la redacción de la sección
Cualificación operacional (OQ): un
cambio pequeño pero significativo.
Ahora nos ocuparemos de los cambios
que se han producido en la nueva versión
de la USP <1058>, y de su impacto en
los laboratorios y en su planteamiento
orientado a la AIQ.
2
La función global de la
USP <1058>
La USP es la única farmacopea
importante que dedica un capítulo
general a la AIQ; por tanto, muchas
compañías utilizan su enfoque como
base para la cualificación de sus
instrumentos analíticos. La USP <1058>
es un documento importante, ya que es
la única directriz normativa basada en
los riesgos que trata este tema.
La USP <1058> es un capítulo general
informativo que ofrece una valiosa
orientación y que proporciona un
enfoque de la AIQ científico y basado
en los riesgos, pero que no define
los criterios de aceptación para los
diferentes tipos de instrumentos,
exponiendo que6:
«Los parámetros detallados de
funcionamiento de los instrumentos para
su cualificación se encuentran en los
respectivos capítulos generales referentes
a los diferentes tipos de instrumento».
La actualización modificada, publicada
en diciembre de 20176, hacía referencia
al cambio en la redacción de la sección
dedicada a la OQ, señalando de forma
explícita:
«La OQ demuestra lo adecuado del uso
seleccionado, y debe ser un reflejo de la
URS (especificación de los requisitos de
usuario)».
Resumen de los grupos A,
B y C de la USP <1058>
Dos de las características más útiles
de <1058> de 2008 para la AIQ eran
el acceso al Triángulo de calidad
de los datos (dentro de la sección
Componentes de la calidad de los datos)
y la clasificación de los instrumentos
entre los grupos A, B y C. Ambas
características se han conservado en
la actualización de 2017 de <1058>,
contribuyendo a que el capítulo general
resultara más familiar. La separación
de los instrumentos en grupos es un
ejemplo de clasificación teniendo en
cuenta los riesgos, y es una de las
muchas áreas de similitud entre la USP
<1058> y la guía de buenas prácticas de
GAMP10.
Los grupos A, B y C se conservan en
<1058> de 2017, y la clasificación
es similar (aunque la redacción está
depurada):
• Grupo A: Incluye los instrumentos
menos complejos y más estándar
que se utilizan sin capacidad
de medida o sin necesidad de
calibración por parte del usuario,
tales como un agitador magnético
o un mezclador vórtex. Su correcto
funcionamiento se garantiza
mediante la observación. Este grupo
no necesita otras actividades de
cualificación.
• Grupo B: Incluye instrumentos que
pueden proporcionar una medida
o una condición experimental
que afecte a una medida. Entre
los ejemplos se incluyen un
medidor de pH o un horno.
El correcto funcionamiento de
los instrumentos de este grupo
puede requerir solamente la
calibración, el mantenimiento o las
comprobaciones del rendimiento de
rutina. El alcance de las actividades
dependerá de la criticidad de
la aplicación. En general, estos
instrumentos pueden incluir un
firmware, no un software, que será
actualizado por el usuario.
• Grupo C: Comprende instrumentos
analíticos con un notable grado de
control informático y complejidad,
como los cromatógrafos de líquidos
de alta presión y los espectrómetros
de masas. Deberán considerarse
todos los elementos de cualificación,
incluida la validación del software,
a la hora de garantizar el correcto
funcionamiento de los instrumentos
pertenecientes a este grupo.
Grupo Estrategia
Grupo A Observación
AIQ Grupo B Calibración
Grupo C Cualificación
Figura 1. Estrategia de control para Grupos de
instrumentos <1058>.
La estrategia general para la conformidad
dentro de cada uno de los tres grupos de
instrumentos puede representase como
se indica en la Figura 1.
La función de la AIQ en la
integridad de datos
La integridad de datos en los laboratorios
regulados es el objetivo global de la
industria farmacéutica. Es importante
darse cuenta de la importante
contribución que la AIQ aporta a la
integridad de datos. La mejor manera de
demostrarlo es mediante un Modelo de
integridad de datos de cuatro capas11.
La Figura 2 muestra la parte analítica. El
planteamiento de las cuatro capas puede
compararse con la construcción de una
casa:
• Cimientos: Gestión de datos,
liderazgo directivo, políticas y
procedimientos, formación, cultura
y ética.
• Nivel 1: El instrumento y el
sistema adecuados para el trabajo:
Cualificación de instrumentos y
validación de sistemas informáticos.
• Nivel 2: El método analítico
adecuado para el trabajo: Desarrollo
y validación de los procedimientos
analíticos.
• Nivel 3: Análisis adecuado para
la obtención de resultados que se
puedan registrar: Análisis desde
la toma de muestras hasta la
generación de informes sobre el
resultado.
El nivel de cimentación de este modelo
de cuatro capas consiste en los
elementos de gestión de los datos, por
ejemplo, liderazgo directivo, políticas,
procedimientos y formación para la
integridad de datos, y una cultura abierta.
Si en una organización estos elementos
no están bien implementados, el trabajo
en las otras capas podría fracasar debido
a problemas en la integridad de datos.
Después de la cimentación, si el
instrumento analítico, software o
sistema informático (Nivel 1) no es
«adecuado para el uso previsto», los
«niveles analíticos» 2 y 3 fallarán. La USP
<1058> establece lo siguiente sobre la
AIQ:
Análisis adecuado para la obtención de resultados que se puedan registrar
Nivel 3 Datos adquiridos y transformados que son completos, coherentes y precisos
El método analítico adecuado para el trabajo adecuado
Nivel 2 Validado o verificado bajo las condiciones reales de uso
Nivel 1
El instrumento y el sistema adecuados para el trabajo adecuado
Instrumento cualificado y software validado para la finalidad deseada
Cultura y ética adecuados para la integridad de datos (DI)
Cimientos Gestión de datos, liderazgo directivo, políticas, procedimientos y formación
para la integridad de los datos, y una cultura abierta
Figura 2. Modelo de integridad de datos (reproducido con permiso de RSC).
«La AIQ es la base para la generación de • No existe una función definida
datos de calidad» del proveedor: El proveedor es
En el modelo de integridad de datos responsable de las especificaciones
de cuatro capas mostrado en la Figura del instrumento, de su diseño
2, todos los niveles deben estar en detallado y de su fabricación,
aunque esto no se menciona en
orden para garantizar unos resultados
<1058> de 2008.
analíticos seguros. La función de la AIQ
en la integridad de datos se discute con • Guía para la validación del software
más detalle en el tercer libro blanco de incompleta: En §211.68(b) se
esta serie: La función de la cualificación requiere la verificación de cálculos
de instrumentos de análisis en la integrados y los usuarios tienen una
integridad de datos con la versión de responsabilidad inadecuada para
2017 de la USP <1058>3. la verificación de los programas
definidos por el usuario y de validar
¿Por qué necesitamos una el software de aplicación de los
instrumentos.
nueva versión de la USP
• Los requisitos de PQ son ambiguos:
<1058>? Las diferencias asociadas a la
función del análisis de OQ y de PQ
Estas son las principales limitaciones de
de los instrumentos no estaba clara.
la versión de <1058> de 2008:
Una de las principales ventajas de
• No se definen los requisitos para
<1058> 2008 era la introducción de un
el usuario: Esto significa que
sencillo enfoque de la AIQ basado en
virtualmente cualquier protocolo de
los riesgos y alineado con la normativa,
OQ podría emplearse para cualificar
que simplificaba los requisitos para
un instrumento, aunque no cubriese
los instrumentos de las categorías A
por completo el intervalo operativo
y B. Antes de la implementación de
del instrumento.
<1058>, existía un exceso de confianza
• Los usuarios son los responsables en la documentación7. La versión de
del DQ: <1058> de 2008 hace <1058> de 2017 integra los requisitos
especial énfasis en el hecho de que de cualificación de los instrumentos de
la etapa de cualificación del diseño análisis y de validación de los sistemas
es responsabilidad del proveedor, informatizados. Esto conserva todas
aunque solo un usuario podrá definir las ventajas originales y supera las
su uso previsto del instrumento en limitaciones, además de ampliar la
cumplimiento de la normativa GMP simplificación de la AIQ a algunas
(§211.63). categorías del grupo C.
3
¿Qué ha cambiado en
la versión de <1058> de
2017?
En la versión de <1058> de 2017 se
han resuelto algunas limitaciones
respecto a la versión original (descritas
anteriormente), y se ha implementado
un planteamiento integrado basado en
la AIQ y la validación de los sistemas
informatizados. Este planteamiento
integrado armoniza la USP <1058> con
GAMP mejor que otras comparaciones
anteriores10.
La tabla 2 del Apéndice muestra los
principales cambios entre la versión
original de USP <1058> de 2008 y
la versión de 2017. Algunos de los
principales cambios que aquí se tratan
son:
• Ejemplos de instrumentos de los
grupos A, B y C que se eliminan:
La versión de 2017 no contiene una
lista de instrumentos de ejemplo
para los grupos A, B o C, puesto que
la lista era algo incierta; los ejemplos
«fijos» de las categorías no están en
sintonía con un pensamiento basado
en los riesgos. La clasificación
está basada en el uso previsto,
y ahora <1058> establece que: «el
mismo tipo de instrumento puede
corresponder a una o más categorías
dependiendo de su uso previsto».
• Los requisitos para el usuario
deben documentarse: Sin requisitos
para el usuario, no es posible
realizar pruebas en el sistema para
demostrar que es adecuado para
su uso previsto. Ahora, armoniza
<1058> con 21 CFR 211.63 para que
los usuarios definan su uso previsto.
Los requisitos para el usuario son
esenciales para la AIQ.
• Evaluación de riesgos: Se debe
llevar a cabo para determinar el
planteamiento correcto con el
que abordar la cualificación de un
instrumento (y qué grupo hay que
asignar a dicho instrumento).
4
• Se pueden combinar los
documentos de cualificación: Por
ejemplo, se pueden combinar la IQ y
la OQ, u otras fases de cualificación
apropiadas. Esto armonizará <1058>
con la sección 2.5 del GMP de la EU,
Anexo 15, respecto a la cualificación
y la validación.
• Necesidades de software que
se deben especificar: Dado que
el software está generalizado a
lo largo de los grupos B y C, debe
especificarse junto con el uso
previsto de un instrumento.
• Cualificación operacional: Debe
vincularse a los requisitos del
usuario.
• Cualificación del rendimiento:
Las diferencias entre las funciones
de OQ y PQ de un instrumento se
clarifican (también la necesidad de
realizar ambas).
Opción de documentación
de protocolo—documentos
de cualificación para la
fusión
Tanto la USP <1058> de 2017 como la
cláusula 2.5 del GMP de la UE, Anexo
11, indican que, donde corresponda,
será aceptable la fusión de algunos
documentos en uno único (por ejemplo,
los protocolos de IQ y OQ). Fíjese en el
uso de «donde corresponda». Para un
instrumento concreto, esto quiere decir
que tanto la IQ como la OQ pueden
ejecutarse bajo un mismo juego de
firmas para la pre- y la post ejecución,
lo que supondrá un ahorro de tiempo
en comparación con la ejecución de
documentos de IQ y OQ independientes
para el mismo instrumento. Sin embargo,
esto requiere una nota de advertencia
que indique que no es recomendable la
fusión de una instalación con diferentes
instrumentos en un solo documento,
puesto que evitaría la ejecución
simultánea por parte de dos o más
técnicos de servicio.
La fusión de etapas de AIQ tales como
la IQ y la OQ en un solo documento no
elimina la tarea del usuario de laboratorio
de revisar y aprobar el trabajo desde la
perspectiva de la solidez científica y de
la conformidad en entorno regulado.
Por motivos prácticos, las decisiones
relativas a la fusión de documentos
también se ven afectadas por el tamaño
de los documentos.
Impacto de los cambios en
el modelo de las 4 Q
El impacto de los cambios en <1058>
de 2017 respecto al modelo de las 4 Q
es notable, y se representa en la Figure
3. Los modelos V basados en software,
como los basados en GAMP, no se
convierten fácilmente en AIQ (a menos
que la AIQ esté directamente asociada
a la validación del software de control
instrumental, como el CDS). La mayoría
de los diagramas de cualificación
específicos del instrumento presentan
el modelo de las 4 Q como un proceso
lineal, pero en la Figura 3 se muestra la
auténtica relación del modelo V entre
las etapas clave de cualificación de un
instrumento.
Dos de los cambios que presentan
un mayor impacto en un laboratorio
son la necesidad de redactar unas
Especificaciones de los requisitos
de usuario (URS) y la realización de
una evaluación de riesgos (RA) para
determinar la clasificación por grupos.
Esto se indica en el lado izquierdo
del modelo V de cualificación del
instrumento. La consecuencia de
este planteamiento es que la OQ debe
comprobar el rango de utilización
definido en los requisitos para el usuario,
tal y como se muestra en el lado derecho
del modelo V.
Hay otro impacto adicional: ¿es el
protocolo de OQ el que comprueba
los requisitos reales del laboratorio
tal y como se define en las URS o se
emplea una cualificación universal válida
para todos? Si se trata de un método
universal, existe el problema de la
cobertura frente a los requisitos para el
usuario. Lo analizaremos en el siguiente
apartado.
Impacto del cambio en un
instrumento cualificado
Los instrumentos analíticos utilizados
en laboratorios regulados (por ejemplo,
en el análisis de buenas prácticas
farmacéuticas) deben estar sujetos a
unos procesos adecuados de control de
cambios de modo que el posible impacto
de dichos cambios pueda evaluarse y
aprobarse antes de su implementación.
Esto se gestionará a través de los
procedimientos de control de cambios.
Algunos de los tipos principales de
cambios en los instrumentos que deben
gestionarse son:
• Cambio de uso
• Cambio en los componentes
• Cambio de ubicación
• Cambio del estado de conformidad
Cambio del uso de un instrumento
e impacto en la AIQ
Un cambio importante en <1058> de
2017 es que muchas de las etapas de
la AIQ son dinámicas, no están fijadas.
Por ejemplo, si cambia el uso de un
instrumento, ello podría repercutir en los
requisitos de la AIQ y, por tanto, en su
estado de conformidad. Es importante
que la persona responsable de un
instrumento conozca los requisitos
para el usuario, de manera que, cuando
haya un cambio en su utilización,
pueda evaluar si deben actualizarse
la cualificación del instrumento y su
documentación asociada. El bucle
de realimentación de la Figura 3
representa esta circunstancia. Por
ejemplo, consideremos que existe
una especificación para la velocidad
de flujo de una bomba de HPLC que
indica que debe estar entre 0,5 y 2,1
ml/min, tal y como indica la Tabla 1.
Si se implementa un nuevo método con
una velocidad de flujo de 1,0 ml/min,
no hay ningún problema, puesto que
el cambio está dentro de los límites
establecidos. Sin embargo, si se emplea
un método con una velocidad de flujo
de 2,5 ml/min, ello repercutirá de forma
Uso fuera de los límites de cualificación
existentes o de las actualizaciones de
instrumento más importantes
Evaluación
de riesgos
Especificación Cualificación OQ
de los requisitos
del diseño verifica
para el usuario
del laboratorio (DQ) URS
Cualificación
de la
instalación (IQ)
Cualificación
inicial
Figura 3. Modelo de las 4 Q modificado para la cualificación de instrumentos de análisis.
directa sobre el instrumento, ya que
está fuera de los límites especificados
y de las especificaciones para el uso
previsto (por ejemplo, la URS). Estos
principios serán de aplicación para
todas las funciones de los instrumentos
especificadas y comprobadas durante
la AIQ.
Por tanto, en el caso de este ejemplo de
cambio de utilización (nuevo método con
una velocidad de flujo de 2,5 ml/min),
habrá que hacer lo siguiente:
• Se deberá actualizar la URS
• Se deberá actualizar la DQ (si está
en un documento independiente)
• Se revisará la evaluación de riesgos
para ver si hay que hacer algún
cambio
• El protocolo de OQ se deberá
actualizar, aprobar, comprobar antes
de su ejecución y revisar después
de su ejecución. El alcance de
esa comprobación puede ser, por
ejemplo, el módulo de bombeo, o
puede incluir una comprobación
integral del cromatógrafo completo,
dependiendo de los procedimientos
locales dentro del laboratorio
• Autorización de uso con los nuevos
límites
Actualización normal, por
reubicación o importante
Cualificación Cualificación
operacional del rendimiento
Retirada de
instrumentos
(OQ) (PQ)
Recualificación Retirada
en curso y extracción
Cambio de componentes
Allí donde exista información adecuada
que sirva de soporte para la equivalencia
de los componentes, su sustitución
no representará ningún cambio en el
instrumento. Algunos componentes
se clasifican como consumibles y
sustituibles por el usuario, mientras
que otros suelen ser reemplazados por
un técnico certificado (o una persona
con formación equivalente). El nivel de
análisis y certificación realizado sobre
los componentes podría variar de una
compañía a otra. El uso de piezas de
bajo precio para reducir costes, como
pueden ser las lámparas de HPLC sin
garantía de por vida, podría originar fallos
en el instrumento y suponer unos costes
totales de laboratorio más elevados12.
Cuando haya que actualizar el
firmware (por ejemplo, al estandarizar
un instrumento por motivos de
compatibilidad), esto puede representar
un cambio que debe aprobarse
mediante el control de cambios. La
información publicada con el firmware
del instrumento puede servir de ayuda
a la hora de realizar el proceso de control
de cambios, que deberá definir cómo se
documenta y comprueba el cambio en el
firmware.
5
Reubicación de los instrumentos
«Solo estoy cambiando de sitio este
instrumento cualificado».
Esta frase parece inofensiva, pero
debería hacer saltar las alarmas en el
departamento de Calidad. El cambio de
la ubicación de un instrumento (moverlo,
reubicarlo, etc.) deberá producirse
después de un proceso de control de
cambios, a menos que el instrumento
esté clasificado como portátil (por
ejemplo, diseñado para trasladarse o
acarrearse). A la hora de plantearse el
cambio de ubicación de un instrumento,
dedique un tiempo a pensar qué puede
necesitar desde un punto de vista de la
cualificación con respecto a:
• Un ligero movimiento a lo largo de
un banco
• Entre habitaciones
• Entre edificios
• Entre centros
• Entre países
Cuando se cambie de ubicación
cualquier instrumento, además de
la necesidad de seguir un proceso
de control de cambios, también
deberá realizarse una evaluación de
riesgos para determinar qué nivel de
cualificación es necesario (por ejemplo,
qué proporción del ciclo de vida se
mantiene). También deberá considerarse
qué comprobaciones se deben realizar
antes de desmontar el instrumento
para su transporte. Si no se ha llevado
a cabo ninguna comprobación previa
a la reubicación y la cualificación del
instrumento en su nueva ubicación falla,
puede que no esté claro si dicho fallo ha
tenido lugar durante el transporte o si
ya estaba presente, aunque no se haya
detectado, antes de su reubicación. Esto
llevará a plantearse preguntas sobre
los resultados del instrumento antes
de su reubicación, y habrá que realizar
una evaluación del impacto. Resulta
mucho más conveniente estandarizar
los procesos de comprobación previo
y posterior a la reubicación según
cada tipo de instrumento, para que
6
este se compruebe antes de su
reubicación (salvaguardando su uso
antes de la reubicación), repitiendo las
comprobaciones en la nueva ubicación.
En general, los ensayos previos y
posteriores a la reubicación se realizan
independientemente de las distintas
IQ/OQ/PQ llevadas a cabo en la nueva
ubicación.
Cambio del estado de conformidad
Una cuestión que deben resolver los
laboratorios regulados es el nivel de
recualificación necesario después de
la reparación de un instrumento. Si se
repara un instrumento, no puede ponerse
de nuevo en funcionamiento hasta
haber comprobado sus prestaciones.
Por ejemplo, si se sustituyen las juntas
de una bomba de HPLC, las únicas
comprobaciones que habrá que realizar
son aquellas específicas de la reparación
(por ejemplo, la exactitud y la precisión
del flujo de la bomba). Sin embargo,
esto debe documentarse en un marco
de trabajo adecuado que apoye esta
decisión; de lo contrario un auditor
podría exigir que se llevase a cabo
una cualificación completa tras cada
reparación, independientemente de su
alcance. Los proveedores de materiales
y servicios podrán ofrecer soporte en
el desarrollo de dichos sistemas de
cualificación de la reparación en caso
de que el laboratorio carezca de la
experiencia necesaria en este asunto.
La información asociada a la reparación
puede resultar útil para el laboratorio
a la hora de evaluar el posible impacto
de un fallo en los instrumentos sobre
los resultados analíticos. Algunos
laboratorios pueden optar por cambiar
los módulos de un sistema para que
el instrumento continúe funcionando.
Cuando se introduce un módulo
precualificado en un sistema, se debe
realizar una comprobación del sistema
en un nivel adecuado. Si no existe
información sobre la reparación del
instrumento, puede resultar más difícil
realizar una evaluación del impacto.
De los principios a la
práctica
Para poder ofrecer un ejemplo ilustrativo
del planteamiento necesario para la
identificación de los requisitos para el
usuario, la Tabla 1 presenta algunos
ejemplos de componentes de un
instrumento cromatográfico. <1058> de
2017 indica que los requisitos para el
usuario de los instrumentos comerciales
deberán ser mínimos. Pero, ¿qué
significa esto en la práctica?
Cuando comparamos los requisitos
para el usuario y las especificaciones
de los instrumentos con los procesos
de cualificación, debemos considerar
muchos puntos clave:
• Documentos sobre el ciclo de vida
instrumental: Se detalla información
sobre el ciclo de vida asociada
a la fabricación del instrumento,
como la documentación sobre
su diseño, los detalles de
fabricación, la comprobación del
firmware y las comprobaciones
de las especificaciones realizadas
durante el proceso de fabricación
y anteriores a su envío. Esta es
información comercialmente
sensible, y solamente estará
disponible a partir de una auditoría
realizada por el proveedor
o mediante un acuerdo de
confidencialidad.
• Especificaciones del fabricante:
Las especificaciones del
instrumento no siempre se definen
de la misma manera entre los
fabricantes de instrumentos, y es
necesario tener cuidado a la hora de
comparar unas con otras.
• Límites de cualificación:
Las especificaciones de los
instrumentos pueden ser
notablemente más exigentes que los
requisitos reglamentarios definidos
en fuentes como la USP, Ph. Eur. u
otras farmacopeas, lo que puede
generar confusión acerca de los
límites que deberían emplearse
durante la cualificación. En
general, los criterios de aceptación
Tabla 1. Ejemplo de requisitos para el usuario, especificaciones del instrumento asociadas y pruebas de protocolo OQ.
Uso Módulo Configuración
Método
Flujo
A 0,5
Bomba
B 2,1
C 1,8
Formación de
Método
gradiente
A 35 a 75
Bomba
B NA (isocrática)
C 25 a 45
Método Temperatura
A NA (ambiente)
Muestreador
B automático 4 programado
C 4
Método
Temperatura
Horno de
A columna
NA (ambiente)
B 20
C 55
Método Longitud de onda
A 205
Detector UV
B 281
C 224
empleados aplicados durante la
AIQ deberían estar en sintonía
con los requisitos reglamentarios,
puesto que estos serán puestos
en duda durante una auditoría en
entorno regulado. La aplicación de
unos límites más estrictos que los
requisitos reglamentarios podría
incrementar el riesgo de que un
instrumento no superase la AIQ.
Esto hace que la definición de los
requisitos para el usuario sea una
etapa crítica.
• Requisitos para el usuario:
Históricamente, algunas compañías
se han limitado a copiar las
especificaciones del fabricante del
instrumento a la hora de definir los
requisitos para el usuario de dicho
instrumento. Las especificaciones
de un instrumento desempeñan una
función clave dentro del proceso de
selección de un instrumento.
• Grupo A: No se requiere URS.
• Grupo B: Para instrumentos
comerciales sencillos
Especificación
Requisitos para el usuario del instrumento
0,001 a 10
Rango (ml/min) Exactitud
≤1%
RSD de la precisión
0,5 a 2,1
≤ 0,07 %
de 0 a 100, con incrementos
Rango (% B) de 0,1
< 0,2 % RSD
25 a 75
Rango (°C) de 4 a 40 °C
4 a 5 °C por debajo de la Tª
4 ambiente
Temperatura ambiente de
–10 °C a 85 °C
Rango (°C) Exactitud
± 0,5 °C
Estabilidad
20 a 55
± 0,1 °C
Rango (nm) De 190 a 600 nm
±1 nm, autocalibración con líneas
205 a 281 de deuterio
clasificados como Grupo B tras
una evaluación de riesgos (por
ejemplo, un medidor de pH),
podría ser permisible hacer
referencia a las especificaciones
del fabricante en la URS.
• Grupo C: En el caso de
instrumentos comerciales
complejos clasificados como
Grupo C tras una evaluación
de riesgos (por ejemplo, un
sistema de HPLC), ha de
evitarse copiar directamente las
especificaciones del instrumento
en la URS.
• Configuración del sistema: Los
componentes/módulos específicos
incluidos en el sistema influyen en
el análisis de las especificaciones
y de la OQ (por ejemplo, el tipo de
detector).
• Especificaciones detalladas:
Cuando se consideran todas
las opciones de módulos13, las
especificaciones completas de
Criterios del protocolo OQ
para la verificación del uso
previsto
Exactitud
≤ 5,00 %
RSD de la precisión
≤ 0,50 %
Niveles del 20, 40, 60 y 80 %
Exactitud ≤ 2,00 %
Gradiente lineal 100 a 0 %
(R2 ≥ 0,999)
Exactitud
Diferencia respecto al valor
≥ –2,0 °C y ≤ 5,0 °C
Exactitud
≤ 3,0 °C
Estabilidad
≤ 1,0 °C
Cafeína
205, 273 (≤ 3,0)
Óxido de holmio
287 (≤ 3,0)
un instrumento para un sistema
complejo, como puede ser una
UHPLC (por ejemplo, un sistema
Infinity II de Agilent) superarán las
100 páginas.
La primera columna de la Tabla 1
contiene ejemplos de métodos analíticos
A, B y C en los que se utilizará el
instrumento. En la Tabla 1 se indica la
configuración del instrumento que se
asocia a estos métodos con relación a
los componentes de interés del sistema.
Constituyen la base para establecer el
uso previsto, y por tanto los requisitos
para el usuario en el sistema. En la
práctica, los laboratorios dispondrán
de más de tres métodos, aunque sus
principios serán los mismos.
Por ejemplo, la velocidad de flujo
de la HPLC para los tres métodos
indicados estará comprendida entre
0,5 y 2,1 ml/min. La especificación del
instrumento para la bomba indica de
0,001 a 10 ml/min, de modo que los
requisitos de flujo de la bomba para
el uso previsto están dentro del rango
7
especificado para el instrumento. Las
medidas de flujo de la bomba en la OQ
deben cubrir el rango de uso previsto
(entre 0,5 y 2,1 ml/min), sin embargo
no tendría sentido comprobar el
rango completo de especificación del
instrumento. De forma similar, uno de
los métodos previstos es isocrático,
mientras que dos de ellos son métodos
HPLC de gradiente con un rango
proporcional de gradiente combinado
entre el 25 y el 75 %B (para simplificar,
en este ejemplo se asume que se trata
de una mezcla binaria). La OQ debe
confirmar el rendimiento de la bomba
de gradiente a lo largo del rango de
mezcla deseado. Si la OQ realizada por
el proveedor de productos o servicios
no ha comprobado el rango de uso
previsto, el laboratorio deberá llevar a
cabo la comprobación de la OQ de este
instrumento.
Para algunos parámetros del instrumento,
la capacidad para comprobar el rango de
uso estará limitada por la disponibilidad
de los materiales de referencia. Por
ejemplo, la especificación típica para
la longitud de onda en un detector de
HPLC UV-visible es de 190 a 600 nm.
Sin embargo, no existen materiales de
referencia adecuados disponibles para los
detectores de HPLC UV-visible por debajo
del pico de la cafeína situado a 205 nm.
El detector no puede comprobarse por
debajo de 205 nm empleando la cafeína
(o cualquier otro material químico de
referencia). El laboratorio deberá justificar
cualquier uso del detector por debajo
de 205 nm. Uno de los métodos emplea
una longitud de onda de 281 nm, por
encima del pico de 273 nm de la cafeína,
por lo que tendrá que emplear material
de referencia adicional, como el óxido de
holmio en ácido perclórico, para garantizar
que el rango de longitudes de onda en
uso (entre 205 y 281 nm en este caso) se
pueda comprobar dentro de la OQ.
Para los métodos analíticos controlados
por la temperatura, se debe evaluar
la estabilidad de la temperatura en el
componente del instrumento controlado
por la temperatura, de forma ideal
mediante medida directa empleando un
dispositivo debidamente calibrado.
8
Tareas y responsabilidades
de los actores principales
dentro de la AIQ
El apartado introductorio de <1058> de
2017 incluye la siguiente declaración
aclaratoria:
«Los propietarios/usuarios de
instrumentos y su Dirección serán
responsables de garantizar la correcta
cualificación de sus instrumentos».
La siguiente guía suplementaria está
incluida en la sección OQ de <1058>
de 2017:
«Para los paquetes de prueba para
la OQ comprados a un proveedor de
productos o servicios, el usuario deberá
revisar el material para asegurarse de la
solidez científica de las pruebas y de la
conformidad con la normativa aplicable».
El protocolo de cualificación debe
aprobarse antes de llevarse a cabo, y el
trabajo de OQ debe revisarse y aprobarse
una vez completado.
USP <1058>
versión 2017
USP <1058>
versión 2008
Grupo A
AIQ Grupo B
Grupo C
Figura 4. Comparación de las versiones de 2008 y 2017 de USP <1058> para software.
Los cambios en la sección de tareas y
responsabilidades incluyen:
• Usuarios: Los usuarios son
los últimos responsables de la
especificación de sus necesidades
y de garantizar que un determinado
instrumento las cumpla y se
mantenga la integridad y la calidad
de los datos.
• Fabricantes: Los fabricantes
son responsables del diseño y la
fabricación de los instrumentos y de
garantizar la calidad de los procesos
empleados, y también de desarrollar
unas especificaciones significativas
y las condiciones bajo las que
se miden para que los usuarios
garanticen el cumplimiento de los
requisitos por parte del laboratorio.
• Sección de fabricación: Incluye
proveedores, agentes de servicio
y consultores.
• Acuerdo técnico: Debería estar
vigente un acuerdo técnico o de
calidad entre la organización del
usuario y el fabricante/proveedor
de servicios que defina el alcance
del trabajo y las responsabilidades
entre las dos organizaciones para
cualquier instrumento del Grupo B
y cualquier sistema del Grupo C.
Subcategoría
Categoría
Subcategoría GAMP
Combinación de AIQ y CSV
Antes de la versión de la USP <1058>
de 2017, AIQ y CSV eran consideradas
actividades independientes por muchas
personas. Sin embargo, con la edición
de la USP <1058> de 2017, se ha
creado un planteamiento integrado
AIQ-CSV diseñado para ahorrar tiempo y
esfuerzos. Este esfuerzo de integración
comenzó con la segunda edición de la
Guía de buenas prácticas GAMP para un
enfoque basado en los riesgos sobre los
Sistemas de laboratorio informatizados
de cumplimiento con las buenas
prácticas14 en 2012 (ISBN: 978-1-936379-
49-1). En 2014, Vuolo‑Schuessler; et
al. publicaron un artículo en el que
mapeaban nuevas subdivisiones de
software, que se muestran en la Figure 4.
El artículo mostraba una gran similitud
ente las categorías de software GAMP y
las subdivisiones de 2017 del software
de los Grupos B y C10.
Como parte de la definición de un
enfoque integrado AIQ‑CSV, el alcance
de <1058> de 2017 se ha ampliado, y las
secciones contenidos en la validación
del software se han vuelto a redactar.
También se han añadido secciones
específicamente dedicadas al software a
la fase OQ de la AIQ:
• Funciones de software: Esta
sección especifica el requisito
para comprobar los elementos
críticos del software de aplicación
configurado.
• Almacenamiento seguro de
los datos, copia de seguridad y
archivado: Esta sección especifica
un requisito para la comprobación
del tratamiento, manejo,
almacenamiento y archivado de los
datos.
• Configuración y/o personalización
del software: Esta sección
especifica que la OQ debe llevarse
a cabo empleando el software que
se vaya a usar para los análisis
rutinarios. También especifica
que cualquier configuración o
personalización del software deberá
llevarse a cabo (y se deberán
documentar los ajustes) antes de
realizar una OQ (de lo contrario, es
posible que haya que repetir algunas
comprobaciones).
Para cumplir con los requisitos de
2017, un instrumente debe controlarse
durante la OQ empleando el software
de operación utilizado rutinariamente
con el instrumento. Para instrumentos
cromatográficos, por ejemplo, el
Sistema de Tratamiento de Datos
Cromatográficos (CDS) utilizado
rutinariamente con los instrumentos
debe emplearse durante los trabajos
de cualificación. Este planteamiento
potencia la integridad de los datos de los
trabajos de cualificación.
Sin embargo, cuando se lleva a cabo una
OQ a través de software, a menos que
la aplicación se domine completamente
(por ejemplo, si una copia ya está
instalada y configurada/utilizada en el
laboratorio regulado), es poco probable
que el software esté configurado, ya que
se usará de forma rutinaria antes de
que el proveedor realice la OQ a través
de software durante la instalación.
Es posible que el laboratorio no haya
aclarado el flujo de trabajo, las funciones
del usuario o los permisos funcionales
del software asociados a cada función
del uso previsto en el momento de la
instalación inicial.
La función fundamental del software
a la hora de asegurar la integridad de
los datos se discute en el tercer libro
blanco de esta serie: La función de la
cualificación de instrumentos de análisis
en la integridad de datos con la versión de
2017 de la USP <1058>3.
Resumen
Tras una revisión inicial, las similitudes
entre la versión de USP <1058> de
2017 y la versión obsoleta de 2008
desvelan que los laboratorios no han
revisado los cambios en USP <1058>
con el suficiente detalle. Al generar un
libro blanco dedicado a explicar estos
cambios, debe reducirse tal riesgo.
Tras la lectura de este libro blanco,
y considerando los cambios en USP
<1058> de 2017, los procedimientos y
procesos actuales para la AIQ y CSV
puede que no cumplan totalmente con
los requisitos de la USP. La primera
acción a adoptar deberá ser la revisión
de los procedimientos y su comparación
con los requisitos de <1058> de 2017.
Podría darse el caso que sus SOP y sus
planteamientos de cualificación deban
modificarse para cumplir totalmente con
dichos requisitos.
El segundo libro blanco de esta serie,
Cómo cumplir con los requisitos de la
versión 2017 de USP <1058>, ofrece
una perspectiva más profunda sobre
el significado de los cambios, y ofrece
información práctica relativa a la
conformidad.
9
Apéndice
La Figura 5 muestra el valor en % respecto a cada una de las ocho secciones de la
USP <1058> de 20176, el tamaño aproximado del capítulo general dedicado a cada
sección (basado en el número de palabras y excluyendo los cambios).

11 % Introducción

• Muestras de comprobación de Control

de Calidad (QC)
Componentes • Pruebas de adecuabilidad del sistema
Triángulo
7% de calidad de
Calidad
• Validación de métodos analíticos
los datos • AIQ—Fundamentos
Datos

Proceso Fases de
47 % de AIQ cualificación Uso fuera de los límites de cualificación
existentes o de las actualizaciones de
instrumento más importantes

DQ Evaluación
de riesgos
Actualización normal,
por reubicación
o importante

OQ

IQ URS DQ OQ PQ
Retirada de
verifica instrumentos
URS

OQ IQ
Cualificación Recualificación Retirada
inicial en curso y extracción

PQ

Funciones • Usuarios
9% y responsabili- • Unidad de calidad
dades • Fabricantes, proveedores, agentes de servicio, consultores

Validación de • Firmware
12 % software • Control instrumental, adquisición de datos y software
de procesamiento

Control de
5% cambios

Documentació
2% n sobre la AIQ

• Calibración • Personalización del software

7% Glosario • Mantenimiento • Validación de software
• Cualificación • Proveedor
• Configuración del software
Figura 5. Vista general de la estructura en seis secciones de la USP <1058> de 2017.

10
Tabla 2. Comparación de las versiones de 2008 y 2017 de USP <1058> respecto a la cualificación de instrumentos de análisis.

Sección USP <1058> versión 2008 USP <1058> versión 2017

Introducción
Cualificación de la validación
• Introducción ampliada
• Las actividades (por ejemplo, IQ y OQ) pueden fusionarse
• La descripción general de los Grupos A, B y C se ha trasladado a la Introducción
• La clasificación de un instrumento dependerá de su uso previsto
Resumen de las diferencias entre los dos términos

Componentes de calidad de • Triángulo de calidad de los datos sin cambios

los datos • Básicamente igual en ambas versiones
Cualificación del diseño
• Los usuarios deben definir las especificaciones funcionales y operacionales, además
del uso previsto (URS)
• En instrumentos comercialmente disponibles, se espera que sea casi inexistente
• Énfasis en que el proveedor realice su tarea • Demostración de que el instrumento seleccionado cumple con los requisitos del usuario
• El usuario apenas interviene en caso de hacerlo (DQ)
• Diseño y desarrollo robustos y documentación sobre las pruebas realizadas por el
proveedor
• Un cambio de uso propiciará una revisión/actualización de los requisitos para el usuario
Cualificación de la instalación
• Ampliación de la sección para que incluya la instalación del software y participación del
Se necesita IQ en los instrumentos de segunda mano departamento informático en su integración dentro de una red de trabajo
Proceso de AIQ Evaluación de riesgos para instrumentos no cualificados
Cualificación operacional
• Los ensayos deberán cumplir con los requisitos de la URS
• Posibilidad de fusión con IQ
• Nueva sección sobre funciones del software
• Nueva sección sobre configuración y/o personalización del software
• Configuración del software antes de las pruebas de OQ
• Los usuarios deberán revisar los materiales relativos a la cualificación del proveedor
• Los ensayos de OQ están referidos a capítulos generales específicos de cada
instrumento
Cualificación del rendimiento
• Sección ampliada sobre prácticas de PQ, control de cambios y revisión periódica
Temporalización, aplicabilidad y actividades para cada
Tabla 1
fase de la AIQ
• Ampliación de la sección sobre fabricantes para incluir a proveedores, agentes de
Funciones y servicio y consultores
responsabilidades
• Requisito de un acuerdo técnico entre usuario y proveedor
• Introducción ampliada
• El firmware incluye desde ahora el control de los cálculos y programas definidos por el
Validación de software Software independiente
usuario
• Sección ampliada sobre software de control instrumental
Control de cambios • Planteamiento más breve y conciso sobre la gestión del cambio
Documentación sobre la AIQ Básicamente igual en ambas versiones
• Descripción de los Grupos A, B y C
Categorías de instrumentos
• Ejemplos de cada grupo
Glosario • Definición de siete términos

11
Referencias
1. ¿Qué ha cambiado en la versión de
2017 de la USP <1058>, libro blanco
de Agilent Technologies, número de
publicación 5991-9418EN, 2018.
2. ¿Cómo cumplir con los requisitos
de la versión de 2017 de la USP
<1058>? Libro blanco de Agilent
Technologies, número de publicación
5991-9419EN, 2018.
3. La función de la cualificación de
los instrumentos de análisis en la
integridad de datos con la versión de
2017 de la USP <1058>, libro blanco
de Agilent Technologies, número de
publicación 5991-9420EN, 2018.
4. ¿Qué significa realmente
cualificación del rendimiento (PQ)
en la versión de 2017 de la USP
<1058>? Libro blanco de Agilent
Technologies, número de publicación
5991-9421EN, 2018.
5. Capítulo general de la USP <1058>,
Analytical Instrument Qualification,
USP 40-NF 35, suplemento 1,
1 agosto 2017.
6. Capítulo general de la USP <1058>,
Analytical Instrument Qualification,
USP 40-NF 35, suplemento 2,
1 diciembre 2017.
www.agilent.com/chem
Esta información está sujeta a cambios sin previo aviso.
© Agilent Technologies, Inc. 2018
Impreso en EE. UU., 17 de mayo de 2018
5991-9418ES
7. Bansal; et al. Qualification of 12. Illuminating the Need for Quality
Analytical Instruments for Use in the when Replacing HPLC Detector
Pharmaceutical Industry: A Scientific Lamps, Agilent Chromnews, 7 de
Approach, AAPS PharmSciTech abril 2017.
2004, 5(1). 13. Agilent InfinityLab, Specification
8. Analytical Instrument Qualification: Compendium, Agilent Manual
Towards Globalisation, Roundtable 01200‑90062.
Discussion, Analysis and 14. ISPE GAMP® Good Practice Guide:
Pharmaceutical Quality (APQ), A Risk-Based Approach to GxP
Conferencia AAPS, Nueva Orleans, Compliant Laboratory Computerized
15 noviembre 2010. Systems, segunda edición, octubre
9. Burgess, C.; McDowall, R. D. 2012.
An Integrated and Harmonized
Approach to Analytical Instrument
Qualification (AIQ) and
Computerized System Validation
(CSV) – A Proposal for an Extension
of USP <1058>, Pharmacopeial
Forum 2012, 38(1).
10. Vuolo-Schuessler; et al. Harmonizing
USP <1058> and GAMP for
Analytical Instrument Qualification,
Pharmaceutical Engineering, enero/
febrero 2014.
11. McDowall, R. D. Validation of
Chromatography Data Systems,
Ensuring Data Integrity, Meeting
Business and Regulatory
Requirements, 2ª edición, Royal
Society of Chemistry, ISBN 978-1-
84973-662-6, 2017.