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Formulaciones de neurotoxina botulínica:

superando la confusión

Souphiyeh Samizadeh1 Resumen: La toxina botulínica A es producida por bacterias anaerobias formadoras de esporas y se
Koenraad De Boulle2
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utiliza con diversos fines terapéuticos y cosméticos. Las inyecciones de toxina botulínica A son el
procedimiento no quirúrgico más popular en todo el mundo. A pesar de una mayor demanda de
1 Gran Academia Británica de Estética
Medicina, Londres, Reino Unido; 2 meses inyecciones de toxina botulínica A, la farmacología clínica y las diferencias en la formulación de los
Clínica de Dermatología, Aalst, Bélgica productos comúnmente disponibles son poco conocidas. Los diversos productos disponibles en el
mercado son únicos y varían en términos de unidades, propiedades químicas, actividades biológicas
y peso, por lo que no son intercambiables. Para una práctica clínica segura y para lograr resultados
óptimos, los médicos deben comprender los problemas clínicos de potencia, relación de conversión y
problemas de seguridad (propagación de toxinas e inmunogenicidad). En este artículo, la farmacología
clínica básica de la toxina botulínica A y las diferencias entre la toxina botulínica A, la toxina botulínica A y la incobotulin
Se discute la toxina A.
Palabras clave: toxina botulínica, neurotoxina botulínica, fracción, complejos proteicos
Vídeo resumen
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Introducción
La toxina botulínica es producida por bacterias anaerobias formadoras de esporas del género
Clostridium. Consiste en una mezcla compleja de proteínas que contienen neurotoxina botulínica
(BoNT) y varias proteínas no tóxicas. Las BoNT son las toxinas más potentes conocidas por la
humanidad y pueden causar botulismo.1 Hay ocho serotipos distintos de BoNT (A–G) producidos
por diferentes cepas de Clostridium botulinum. 2,3 El sistema nervioso humano es susceptible a
las BoNT­A, B, C, E, F y G y no se ve afectado por la D.1,4–6 Los avances recientes han
resultado en el descubrimiento de genes que codifican muchas nuevas BoNT que pueden
agruparse dentro de un serotipo existente pero con varias secuencias de aminoácidos.
Apunte su SmartPhone al código de arriba. Si tiene un

lector de códigos QR, aparecerá el resumen del video. O usar:
http://youtu.be/HyPu0n_oNX0
Correspondencia: Souphiyeh Samizadeh
Gran Academia Británica de Estética
Medicina, Londres, Inglaterra, W4 2HA
Teléfono +44 20 3287 2717
Correo electrónico info@baamed.co.uk
Además, existen algunas BoNT quiméricas, por ejemplo, BoNT­DC. Todos los serotipos tienen
una arquitectura molecular similar.7 Solo los serotipos A y B son ampliamente utilizados para
aplicaciones clínicas, ya que su efecto es más duradero que otros serotipos.8 Las BoNT difieren
entre sí en términos del tamaño de la proteína del complejo de neurotoxina, la cantidad de
neurotoxina en la forma activada o mellada, potencia y proteína intracelular diana.
Estas propiedades varían entre diferentes preparaciones del mismo serotipo9.
Las BoNT ingresan a las terminaciones nerviosas colinérgicas periféricas donde escinden
una o dos de las tres proteínas centrales del aparato de neuroexocitosis. Esto da como resultado
una inhibición temporal y reversible de la liberación de neurotransmisores.10 La paresia ocurre
2 a 5 días después de la inyección, alcanza su punto máximo a las 5 a 6 semanas y dura
aproximadamente 2 a 3 meses . por terminales nerviosas hiperactivas.
Se ha informado que la estimulación nerviosa aumenta la rapidez de la intoxicación por BoNT.10

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Dermatología clínica, cosmética y de investigación 2018:11 273–287 273
Dovepress © 2018 Samizadeh y De Boulle. Este trabajo está publicado y autorizado por Dove Medical Press Limited. Los términos completos de esta licencia están disponibles en https://www.dovepress.com/terms.
php e incorpore la licencia Creative Commons Attribution – Non Commercial (unported, v3.0) (http://creativecommons.org/licenses/by­nc/3.0/). Al acceder a la obra
http://dx.doi.org/10.2147/CCID.S156851
por la presente acepta los Términos. Los usos no comerciales del trabajo están permitidos sin ningún otro permiso de Dove Medical Press Limited, siempre que el trabajo se atribuya correctamente. Para
obtener permiso para el uso comercial de este trabajo, consulte los párrafos 4.2 y 5 de nuestros Términos (https://www.dovepress.com/terms.php).
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Samizadeh y De Boulle Dovepress

La recuperación de la contracción muscular ocurre gradualmente y en •Toxina incobotulinum A (INCO; Xeomin®/Bocouture®,

dos etapas:12 NT 201; Merz Pharmaceuticals GmbH, Fráncfort,
Alemania)
•La etapa 1 implica el retorno de la exocitosis: reaparición del recambio
de vesículas en los brotes y recuperación funcional de las neuronas Cada uno de estos productos está aprobado para varias y limitadas
indicaciones en varios países. Sin embargo, las empresas están
•La etapa 2 implica el retorno del recambio de vesículas en los terminales evolucionando y las indicaciones aprobadas en varios países están
originales y la regresión de los brotes. cambiando constantemente. A pesar de tener eficacias similares, existe
un debate en curso sobre la comparabilidad de estas diversas
La recuperación funcional inicial está mediada por los brotes
preparaciones.3 Cada una de estas neurotoxinas está formulada de
terminales seguidos por el restablecimiento de los terminales originales.12
manera diferente, tiene un proceso de fabricación diferente y demuestra
Rogozhin et al informaron que los nuevos contactos sinápticos juegan
características únicas y, por lo tanto, estos productos no son
un papel relativamente menor en la recuperación funcional.
intercambiables (Tabla 2) .15 Para una práctica clínica segura y lograr
Se informa que la unión neuromuscular original juega un papel más
resultados óptimos para una indicación determinada, los médicos deben
importante de lo que se pensaba anteriormente.13
comprender los aspectos clínicos de la potencia, el índice de conversión
La especificidad de acción de BoNT ha convertido a esta neurotoxina
y la seguridad (propagación de toxinas e inmunogenicidad). Un plan y
en un agente terapéutico útil. La gama de aplicaciones clínicas de la
procedimiento de tratamiento correcto y óptimo requiere un conocimiento
NTBo es amplia y de rápido crecimiento, con algunos de los usos clínicos
profundo de los productos utilizados, la anatomía y la técnica de
resumidos en la Tabla 1. La NTBo­A se usa ampliamente con fines
inyección.8
estéticos en todo el mundo y se ha demostrado que tiene efectos
El efecto de la NTBo depende de la ubicación, la concentración y
analgésicos directos, mediados por el bloqueo de la sustancia. P,
el volumen administrados, que a su vez están relacionados con la
glutamato y péptido relacionado con el gen de la calcitonina.11 La base
ubicación, la profundidad y el tamaño del músculo objetivo.1 Numerosos
del uso popular de la NTBo es su potencia, neuroespecificidad y
estudios publicados comparan las características de estos productos.
reversibilidad completa.10
Sin embargo, al revisar la literatura sobre eficacia, difusión y propagación

Formulaciones de BoNT­A de varios productos y compararlos entre sí, es importante tener en cuenta
todos los posibles factores contribuyentes, incluidos los siguientes:16
Hay varios productos que contienen BoNT­A disponibles en el mercado,
y varían en términos de lo siguiente:1,8,14

•Composición •Propiedades intrínsecas de las toxinas disponibles

•Cantidad de neurotoxina Carga proteica

•Unidades •Selección muscular

•Tamaño del complejo de toxinas Patrón de actividad muscular

Arquitectura muscular
•Peso molecular
•Propiedades químicas Planos fasciales

•Actividad biológica •Técnica de inyección

Diluciones
•pH
Volúmenes
•Almacenamiento
Dosis.
•Riesgo de antigenicidad
•Indicación de uso

•Distribución geográfica.
arquitectura molecular
La BoNT­A se sintetiza como complejos proteicos macromoleculares en
Las tres formulaciones de toxina botulínica que se han
la naturaleza.9 Las toxinas progenitoras se conocen como complejos
aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.
proteicos y consisten en proteínas accesorias no tóxicas (NAP).
y son bien conocidos en el hemisferio occidental son los siguientes:
La proteína BoNT­A tiene un peso molecular de 150 kDa, y la NAP está
asociada a esta neurotoxina activa. La siesta
•Toxina onabotulinum A (ONA; Botox®/Vistabel®; Allergan Inc., Dublín,
Irlanda) la composición de los diferentes productos varía.3

•Toxina abobotulinum A (ABO; Dysport®/Azzalure®; Ipsen, París, Francia/ Existe variabilidad en la secuencia de aminoácidos y diferencias

Galderma, Lausana, Suiza) inmunogénicas entre varios serotipos. Sin embargo, ellos

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Dermatología Clínica, Estética y de Investigación 2018:11

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275
Comprensión de las formulaciones de toxina botulínica A
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Samizadeh y De Boulle Dovepress

todos tienen una estructura y arquitectura molecular similar. El

Las BoNT se producen como un polipéptido de cadena sencilla

(150 kDa) que es inactivo. Las proteasas cortan la cadena
polipeptídica dando como resultado una toxina que es
farmacológicamente activa y consta de dos cadenas: una cadena
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pesada (100 kDa) y una cadena ligera (50 kDa) conectadas entre
sí por un enlace disulfuro. Además, hay interacciones no
covalentes, y el extremo N de la cadena pesada rodea el dominio
ligero globular.7,17,18 La cadena pesada tiene dos dominios de
7 Cada
50 kDa con dos partes terminales, las partes aminouna de estas terminal.
y carboxilo
setneipicxe

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ona

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cadenas tiene funciones diferentes en el mecanismo de acción del

neurotoxina (Figura 1).19 El puente disulfuro único y su integridad
juegan un papel integral en la actividad biológica de la NTBo,
haciéndola altamente frágil a diversas variaciones e influencias
ambientales.20

Composición
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3
odiutitsnocoenr
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2

sese4m
2

Los preparados terapéuticos de toxina botulínica son los siguientes

(Figura 2):8,20

•BoNT
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8

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d
8

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seejnaonieccidanm

ojC

•NAP
•Excipientes (lactosa, sacarosa, gelatina, dextrano o albúmina
sérica [para estabilización], sistemas tampón [para calibración
de pH]).

Se ha informado que en todos los productos mencionados

ocituécamraF

ovloP

ovloP

ovloP
nóicaraperp

(ONA, ABO, INCO), la neurotoxina se deriva de la cepa Hall

idéntica de C. botulinum tipo A.21,22 Sin embargo, existe
evidencia de que las cepas Hall son diferentes entre sí, y se
desconoce la información sobre la tensión de los productos aparte
de ONA (Allergan Botox®).23–25
adnalrI

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El peso molecular de las toxinas progenitoras de BoNT­A

nóiccud

varía entre 300 y 900 kDa. Esta variación de peso depende de la

composición de las NAP y del proceso de fabricación.20 INCO
contiene solo la neurotoxina de 150 kDa y no incluye proteínas
complejantes.20,21 La neu de 150 kDa ­
la rotoxina es parte de un complejo con otras proteínas (complejantes
etnacirbaF

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Cadena pesada Cadena de luz

Figura 1 La neurotoxina botulínica consta de dos cadenas de aminoácidos conectadas por un

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puente disulfuro: una cadena de aminoácidos pesados con un peso molecular de 100 kDa y una
421,321,411,95,s8e5

cadena de aminoácidos ligeros con un peso molecular de 50 kDa.20

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Toxina botulínica
neurotoxina botulínica
(cadena ligera y pesada
cadena)
150kDa
Figura 2 Contenido simplificado de preparados terapéuticos de toxina botulínica.
proteínas) en ONA y ABO.21 ONA está compuesto por un complejo de
900 kDa,26 y se desconoce el tamaño del complejo ABO.27
Después de la dilución, el secado y la reconstitución del producto,
la neurotoxina se disocia rápidamente de las proteínas complejantes.
Como tal, se ha debatido que el peso molecular (tamaño del complejo
proteico) no influye en la actividad biológica y las propiedades
farmacológicas de la BoNT.28,29 Las proteínas complejantes no
contribuyen a las propiedades de difusión, parecen no contribuir al efecto
terapéutico y no se requieren para la estabilización de la neurotoxina en
la formulación farmacéutica.30 Sin embargo, se requieren más estudios
para evaluar si las proteínas complejantes aumentan la formación de
anticuerpos contra la toxina botulínica tipo A.
Modo de acción, farmacología y
evaluación clínica.
El mecanismo de acción de BoNT en las terminales nerviosas
se puede resumir en cinco pasos principales: 1) unión de la BoNT a las
terminales nerviosas colinérgicas periféricas con alta afinidad y
especificidad, 2) internalización de la BoNT, 3) translocación (la cadena
ligera se transloca a través de la membrana de la vesícula), 4) liberación
de la cadena ligera y disociación del enlace disulfuro, y 5) escisión de
las proteínas SNARE (la cadena ligera escinde SNAP­25), lo que
provoca el bloqueo de la liberación del neurotransmisor y, por lo tanto,
neuroparálisis.2,7,31
Esto inhibe la exocitosis sináptica e incapacita la transmisión neural, lo
que provoca el bloqueo de la liberación de acetilcolina en la unión
neuromuscular y, por lo tanto, bloquea la contracción muscular.32
La inhibición de la neuroexocitosis provocada por BoNT depende
de varios factores, incluido el serotipo de la toxina, la dosis utilizada, el
tipo de terminal nerviosa colinérgica afectada y también la especie
animal.10,33 El tamaño del campo de denervación de BoNT está
determinado por la dosis y el volumen de la solución. inyección.
La observación clínica, las escalas de severidad de las arrugas, el área
de efecto anhidro y las evaluaciones de electromiografía son algunas de
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Comprensión de las formulaciones de toxina botulínica A
Preparado terapéutico de toxina botulínica
Excipientes (lactosa, sacarosa,
gelatina, dextrano o suero
albúmina, sistemas tampón)
Accesorio no tóxico
proteinas
los métodos utilizados para examinar el tamaño del campo de denervación de
diferentes productos Sin embargo, al evaluar dichos estudios, se debe
tener en cuenta la diferencia entre la potencia y las equivalencias de
dosis de diferentes preparaciones.
Shaari y Sanders informaron que, en comparación con el volumen, la
dosis inyectada fue un predictor más fuerte del área de parálisis.34 La
proximidad de las inyecciones a las placas terminales del motor juega
un papel clave.34
Efectos directos e indirectos
Se ha informado que BoNT tiene efectos directos e indirectos.
Los efectos directos incluyen la inhibición o el bloqueo de la inervación
neuromuscular colinérgica o autonómica colinérgica de las glándulas
exocrinas y los músculos lisos.20 No se espera la presencia de BoNT
en la sangre periférica en niveles medibles, después de la inyección
intramuscular o intradérmica a las dosis recomendadas. y no ha sido
informado.8 Los efectos indirectos incluyen efectos sobre el sistema
nervioso central como los siguientes:11
• Inhibición de reflejos
•Normalización de la inhibición recíproca
• Inhibición intracortical
•Potenciales evocados somatosensoriales.
Los efectos a larga distancia de la NTBo no ocurren por propagación
pasiva, sino por un transporte retroaxonal activo.35,36
BoNT­A puede retrotransportarse al sistema nervioso central.
Esto se estudió rastreando la escisión de las proteínas SNARE dentro
de las neuronas del sistema nervioso central después de la inyección
periférica de BoNT.35,37–39 Se informó el transporte retrógrado de
BoNT­A a través de las neuronas sensoriales.36 Hay evidencia de
actividad antinociceptiva de BoNT. ­A; sin embargo, no se han informado
otros síntomas asociados debido a que la NTBo actúa dentro del sistema
nervioso central después de la inyección periférica.39,40 Los efectos
directos e indirectos son ventajosos según el propósito de la
administración y la inyección.
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Samizadeh y De Boulle
objetivo. Por ejemplo, la acción central puede contribuir a mejoras
funcionales en la marcha espástica y puede ser beneficiosa en el manejo del
dolor.39
Duración de la acción
La duración de la persistencia de los resultados clínicos (p. ej., eliminación
de las arrugas) es una de las medidas clave para la eficacia de la NTBo. Se
ha informado que esto tiene una influencia significativa en la satisfacción del
paciente en pacientes estéticos y puede estar relacionado con la genética
del paciente individual y el músculo objetivo (masa, tamaño, grosor y
profundidad debajo de la piel y la estructura).41,42
La dosis específica administrada de BoNT influye en la eficacia y duración
del efecto.43
Los métodos para evaluar el inicio de la acción en el
clínica no son universales ni están completamente validados y se basan en
la reducción o disminución de la actividad muscular evaluada por el médico
o informada por el paciente. El inicio del efecto es diferente para diferentes
formulaciones. Hay falta de consenso en el
literatura sobre la razón de esto.44
Estudiar y comprender el inicio de la acción requiere una mayor
comprensión y debe definirse claramente. El inicio de acción de BoNT podría
explicarse a nivel molecular o como la presentación de los eventos
moleculares que tienen lugar (los efectos biológicos). A nivel molecular, el
inicio de la acción ocurre tan pronto como se inyecta BoNT en el músculo:45,46
•Reside en el espacio extracelular (la absorción de la toxina solo tiene lugar
en las terminales nerviosas de la placa terminal)
En el músculo por un corto tiempo (minutos o como máximo algunas
horas) y la absorción es rápida
Se une a la superficie de las membranas plasmáticas
• Endocitosis mediada por receptor
•Translocación inducida por pH a través de la membrana del endosoma
•En el terminal presináptico, escisión de las proteínas SNARE (SNAP­25),
esencial para la exocitosis
•Bloqueo de liberación del transmisor
•Parálisis.
Por tanto, el tiempo de absorción de la toxina y el tiempo de manifestación
de la respuesta clínica difieren considerablemente45.
Cuando se analiza el intervalo de tiempo desde el inicio hasta la
respuesta, una vez más es importante explicar qué se entiende por
“respuesta”:
•Eliminación parcial de las líneas y arrugas/líneas reducidas
y arrugas
•Eliminación completa de las líneas y arrugas
•Acción de músculo(s) agonista(s) afectada(s)
•Acción del músculo antagonista afectada
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•El equilibrio deseado entre el agonista y el antagonista
músculos logrados.
Los eventos mencionados ocurren en diferentes momentos y es posible que
no se logren por completo en el momento en que se revisa a los pacientes después
de las inyecciones, que normalmente es de 7 a 14 días después de las inyecciones.
La paresia ocurre después de 2 a 5 días después de la inyección de
BoNT en un músculo estriado. Este efecto dura de 2 a 3 meses antes de usarlo.
desapareciendo gradualmente a medida que se recuperan las terminales nerviosas originales.11,13
Tres estudios realizados con ONA informaron que la duración media o
mediana del efecto para varias dosis fue de aproximadamente 4,5 meses.47
El examen de la literatura ha demostrado que
los pacientes tratados con BoNT­A con fines estéticos pueden esperar que
sus resultados duren al menos 3 meses. Sin embargo, los resultados pueden
durar de 4 a 5 meses según el área tratada, la dosis y la formulación
utilizada.48 Aunque el mecanismo no se comprende completamente, los
resultados pueden durar más para algunos pacientes, especialmente después
de tratamientos repetidos.49–51 Se cree que la atrofia muscular y el número
reducido de objetivos disponibles de BoNT­A están relacionados con el
efecto prolongado.44 Dolly y Aoki informaron que no hay atrofia de las
terminaciones nerviosas tras el bloqueo del neurotransmisor.52 Rogozhin et
al informaron que la exposición repetida a BoNT ­A resulta en la restauración
tardía de la transmisión neuromuscular a la normalidad. Además, provoca
profundas anomalías en la estructura de la unión neuromuscular y el nervio
intramuscular.13
En un estudio doble ciego aleatorizado, Rappl et al informaron que en
sujetos femeninos, el inicio del efecto del tratamiento ocurrió antes y la
duración del efecto del tratamiento fue más prolongada cuando se aplicó una
dosis similar. En su estudio, el inicio del efecto del tratamiento se observó
antes en ambos sexos para INCO
en comparación con ONA y ABO. Se informó que la duración del efecto del
tratamiento (el tiempo que tarda la actividad del músculo glabelar en volver
al nivel inicial) fue mayor para INCO en comparación con los otros dos
productos.53 Glogau et al estudiaron la duración del efecto de los tratamientos
estéticos con BoNT usando datos obtenidos de cuatro ensayos clínicos de
fase III con similares
diseños y un total de 625 sujetos tratados con ONA. Informaron que hubo un
efecto clínico sostenido durante 4 meses (en más del 50 % de los sujetos)
después del tratamiento de las líneas glabelares con 20 unidades de ONA.54
La mala respuesta al tratamiento puede deberse a una dosificación
insuficiente o incorrecta, a errores en el manejo del fármaco durante su
preparación o almacenamiento o administración, y a variaciones anatómicas44.
Correlación dosis­efecto
La extensión de la paresia provocada se correlaciona con la cantidad de
BoNT administrada. Dressler y Rothwell estudiaron la relación
relación entre la dosis de BoNT­A y la reducción inducida
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de la amplitud electromiográfica máxima en el músculo esternocleidomastoideo. y se informó que se resuelve en todos los pacientes varios meses después de

Informaron una relación dosis­efecto.55 En un estudio de rango de dosis, la recuperación de la función muscular.63

doble ciego, controlado con placebo, prospectivo y multicéntrico, Poewe et al.

informaron que las dosis más altas de ABO dieron como resultado una mejoría
Potencia
de mayor magnitud y duración en pacientes con tortícolis rotacional. La potencia biológica de las formulaciones de BoNT se basa en la dosis letal

mediana de la neurotoxina después de la inyección intraperitoneal en ratones

Recomendaron dosis iniciales más bajas ya que las dosis más altas resultaron hembra Swiss­Webster y también se conoce como ensayo de dosis letal

en más eventos adversos significativamente.56 Dressler et al informaron que mediana (LD50). La potencia solía explicarse por la cantidad de toxina requerida

las dosis relativamente bajas de BoNT producen paresia sustancial.11 La para lograr una unidad de dosis letal media (LD50). Por lo tanto, 1 unidad de

correlación dosis­efecto se puede usar para optimizar el tratamiento con toxina (1 ratón LD50) es la dosis de toxina o neurotoxina que puede matar al
BoNT.11,55 50% de un grupo de ratones. Durante el proceso de producción, se requieren

pruebas de potencia y estabilidad en varias etapas y, en la etapa final, se utiliza

Correlación dosis­duración una gran cantidad de animales. Un ensayo de potencia basado en células es

La duración del efecto de los tratamientos es un factor importante ya que influye una nueva modalidad para la evaluación de unidades en BoNTA y ha resultado

en los intervalos de tratamiento y determina hasta cierto punto la satisfacción en la eliminación de la LD50

del paciente.57 Cuando se usan dosis más bajas de NTBo, la duración de su

acción se correlaciona con la cantidad inyectada. en algunos laboratorios.64 Este método utiliza una línea celular específica y

Sin embargo, se cree que la duración de la acción se satura en aproximadamente puede llevar a cabo la evaluación de las cuatro fases de la acción de la toxina

3 meses cuando se usan dosis más altas de BoNT.11 botulínica (unión, internalización, translocación y escisión de SNAP­25). Este

Carruthers y Carruthers, en un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, método es superior ya que reduce la necesidad de pruebas en animales, ha

de grupos paralelos, de rango de dosis, informaron que las dosis más altas de sido validado con éxito con el ensayo LD50 y es apropiado para usarse en un

BoNT fueron más efectivas (duración, tasa de respuesta máxima, mejoría desde entorno de alta capacidad y con un control de calidad elevado.8 Además, tiene

el inicio) para reducir las líneas glabelares en hombres. Se informó un aumento Se ha informado que es más preciso y reproducible.65 Allergan Inc. (produce

dependiente de la dosis en la duración del efecto, así como la tasa de respuesta ONA) ha desarrollado un ensayo de potencia basado en células para la prueba

en el ceño fruncido máximo sin aumento en la incidencia de efectos adversos. de potencia, que ha recibido la aprobación regulatoria.65,66 En 2014, Merz

Pharmaceuticals GmbH (produce INCO) también completó la validación del

efectos También informaron que sus participantes informaron una reducción ensayo basado en cultivos celulares para INCO.67

dependiente de la dosis en el ceño fruncido y una mayor sensación de atractivo,

confianza y satisfacción.43 En otro estudio, Carruthers et al informaron que

unidades más bajas de BoNT­A (10 unidades) fueron menos efectivas que La dosis de producto para el tratamiento de pacientes está determinada

dosis más altas en el tratamiento de las arrugas glabelares y la tasa de recaída por el resultado de cada fabricante de LD50 o ensayo de potencia basado en

fue significativamente mayor a los 4 meses.58 células. Esto depende de múltiples variables, incluida la raza del ratón, el sexo,

la edad, el volumen, la vía de inyección, el momento del examen después de la

inyección, el vehículo de administración y el tampón de reconstitución. Estos

Atrofia muscular no están estandarizados entre los fabricantes.3

La BoNT induce paresia del músculo estriado que a su vez produce atrofia Los estándares y los diluyentes internos para estos ensayos de potencia LD50

muscular y reducción del diámetro del músculo objetivo.11 La atrofia muscular son diferentes para cada fabricante y, por lo tanto, la unidad de medida para las

causada por la inyección de BoNT puede ser el objetivo del tratamiento y, por tres preparaciones de BoNT­A disponibles comercialmente es propiedad de
lo tanto, un efecto deseable. cada fabricante.

o un efecto no deseado e indeseable. La inyección de músculos maseteros Como tal, las comparaciones directas de potencia entre productos no son

para reducir la apariencia de la cara inferior cuadrada y para el contorno facial válidas.23,29,67–70 La potencia específica explicada como la potencia por

es muy frecuente en Asia.59–61 Se ha informado una reducción evidente del unidad de peso de la proteína de la toxina significa el nivel de proteína

tamaño de los músculos maseteros en tan solo 2 semanas, con una reducción administrado por inyección.25

máxima en aproximadamente 6–8 semanas.62 Guyuron et al. El resto de toxina (la neurotoxina de 150 kDa) es el mismo en todas las

preparaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. La potencia de un

producto depende de la cantidad de toxina activa disponible.3

Para que la neurotoxina se active, la cadena simple

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La neurotoxina de 150 kDa debe dividirse en una molécula bicatenaria inexactitud de las unidades reales inyectadas y, por lo tanto, compromiso del

que debe desvincularse de los NAP. Aparte de INCO, todas las formulaciones tratamiento.80

disponibles comercialmente están compuestas por la neurotoxina de 150 kDa con Niamtu ha demostrado que los métodos convencionales de reconocimiento

NAP.3 El peso molecular de las toxinas progenitoras de BoNT­A varía (300­900 La sustitución puede resultar en una pérdida promedio de 5 unidades.81 El tamaño

kDa) según la composición de las NAP y el proceso de fabricación.20 de la aguja juega un papel clave en la pérdida de volumen/unidades de producto.

Una aguja de 30 G da como resultado una pérdida de 0,03 ml del producto en el

Desde un punto de vista clínico, esto significa que la potencia y los perfiles espacio muerto. El uso de agujas sin espacio muerto podría garantizar una pérdida

terapéuticos pueden verse afectados por diferentes formas del complejo a pesar de solución mínima o nula. Además, nuevos dispositivos/

de la misma molécula activa.3 Las jeringas (p. ej., 3Dose Vlow Medical) con un émbolo triangular ayudan a

reducir/eliminar la pérdida de solución y son fáciles de usar y leer el número de

Reconstitución unidades para diferentes diluciones.

Todos los productos anteriores están en forma de polvo y deben reconstituirse El uso de agujas fijas a jeringas es menos recomendable. Al aspirar el

antes de la aplicación. Existe un debate con respecto a la reconstitución con producto en la jeringa, la aguja atraviesa el tapón de goma de silicona; por lo tanto,

solución salina normal sin conservantes y solución salina conservada (0,9% de la aguja se vuelve desafilada, las inyecciones pueden ser más dolorosas y habrá

alcohol bencílico). El diluyente sugerido por el fabricante es solución salina normal moléculas de silicona en la aguja. Las moléculas de silicona terminarán como

sin conservantes. cuerpos extraños en el músculo o la piel. Además, algunas jeringas de insulina

Varios autores han informado de una eficacia clínica equivalente con BoNT­A tienen una aguja recubierta de silicona82. Se han notificado casos de granulomas

diluida con solución salina conservada. Sin embargo, existe un debate sobre si los de silicona y siliconoma con agujas de acupuntura y en pacientes diabéticos

conservantes en la solución salina desactivan la toxina parcialmente.71,72 Alam debido al uso repetido de agujas recubiertas de aceite de silicona83–85.

et al, en un ensayo controlado aleatorio doble ciego, informaron que la solución

salina conservada que contenía alcohol bencílico utilizada en la reconstitución de

ONA no afectó su potencia o resultado clínico e hizo que las inyecciones fueran

menos dolorosas.73 Esto fue confirmado por otros dos estudios.74,75 Equivalencia de dosis
Numerosos estudios han demostrado que los tres productos mencionados son

efectivos. Sin embargo, los médicos deben comprender las diferencias para poder

Tradicionalmente se ha creído que agitar, burbujear y almacenar el vial tener un resultado clínico comparable. El debate sobre los índices de conversión

durante un largo período de tiempo reduce la eficacia de BoNT. Sin embargo, podría haberse enfatizado, comprensiblemente, desde un punto de vista comercial.

algunos estudios clínicos han contradicho esto. Trindade De Almeida et al

compararon la parálisis muscular en un estudio de cara dividida. Inyectaron

suavemente ONA reconstituido sin formación de espuma en un lado de la cara Hay diferentes cantidades de toxina de 150 kDa (y NAP)/unidad LD50 para

diferentes formulaciones de BoNT­A.

y ONA rápidamente reconstituida con formación de espuma “con tantas burbujas Por lo tanto, es importante que los médicos comprendan la relación de equivalencia

como sea posible” en el otro lado. Informaron que la potencia y los efectos a corto de la dosis.

o largo plazo del producto no se vieron afectados por la formación de espuma Los análisis clínicos y preclínicos han demostrado una relación de conversión

durante el proceso de reconstitución.76 Esto fue respaldado por un estudio clínica entre ONA e INCO muy cercana a 1:1.86,87 Prager et al informaron que

aleatorio prospectivo, doble ciego, realizado por Kazim y Black, quienes utilizaron ambos productos no tenían diferencias estadísticamente significativas entre ellos

un Vortex Touch Modelo 232 a máxima velocidad durante 30 segundos y mostraron alta eficacia y buena tolerabilidad con una relación de dosis de 1 :1,88

(reconstitución vigorosa de ONA).77 El panel de consenso de 2004 informó que la Kane et al llevaron a cabo un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de

fragilidad de BoNT­A no es como se informó anteriormente.78 Ahora se entiende grupos paralelos en el que se realizó un único tratamiento con INCO u ONA en

que muchas de las precauciones, principalmente recomendadas por los fabricantes, 250 mujeres. Esto era

son “demasiado restrictivas”. Los estudios y la literatura muestran que la BoNT

puede ser menos frágil y más resistente a la degradación de lo que se pensaba seguido de un período de observación de 4 meses. Informaron equivalencia clínica

anteriormente.79 con perfiles de seguridad y eficacia similares y resultados informados por los

pacientes.89

Varios estudios han informado un factor de conversión ONA/INCO:ABO de

Es fundamental recordar que la reconstitución subóptima de las preparaciones 1:3. Sin embargo, esta conversión de dosis es un tema de debate, y los estudios

de BoNT puede reducir o disminuir su eficacia.80,81 La reconstitución imprecisa han informado rangos desde 1:1 hasta 1:11.90–93 Los datos clínicos y preclínicos

podría resultar en disponibles

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sugiera una relación de conversión de 1:3 o 1:2.5. Un índice de conversión
más alto puede conducir a lo siguiente:
• Dosis excesiva
•Mayor incidencia de eventos adversos
• Infradosificación al cambiar de ABO a ONA.3
El etiquetado de potencia idéntica entre ONA e INCO permite un
fácil intercambio de estos dos medicamentos en entornos clínicos y
una comparación directa de la eficacia, los efectos adversos y los
costos. En resumen, se ha informado que ABO y ONA tienen curvas
de dosis­respuesta no paralelas y, por lo tanto, difieren en sus
potencias relativas.94 El supuesto efecto clínico de 1 unidad de BoNT
no es intercambiable entre formulaciones.95
los músculos objetivo están muy cerca de los músculos no objetivo.
Por lo tanto, para minimizar los efectos no deseados, es importante
que la toxina no se propague y afecte a los músculos adyacentes no
afectados. Por ejemplo, la ptosis palpebral es una complicación grave
y puede ser devastadora para los pacientes que reciben inyecciones
de BoNT para mejorar su apariencia. Puede ocurrir después del
tratamiento con BoNT­A en el área periorbitaria debido a la propagación
no intencionada del producto al músculo elevador del párpado superior
y, en consecuencia, a su actividad reducida. El músculo elevador del
párpado superior se encuentra junto a los músculos diana y los
lugares de inyección recomendados para el tratamiento de las arrugas
de la parte superior de la cara mediante la NTBo. Estos incluyen lo siguiente (Figura 3)
•Prócero

Propagación de toxinas
Uno de los factores que contribuyen al notable historial de seguridad
de la terapia con BoNT es la capacidad de la toxina para permanecer
relativamente localizada en el lugar de la inyección . o campo de
efecto.3 La propagación de la toxina a áreas no deseadas puede ser
indeseable ya que puede aumentar el riesgo de efectos adversos y
complicaciones. Esto es de particular importancia cuando se trata la
cara con BoNT como sitios de inyección y
• Depresor superciliar
•Corrugador
•Músculo orbicular de los párpados.22
Existe una falta de consistencia y mucha confusión sobre la
terminología utilizada con respecto a la propagación de la toxina (Tabla 3).
La propagación es un fenómeno físico real que depende de varias
variables que están relacionadas con la inyección realizada. Es un
efecto mecánico y describe el movimiento físico de la toxina desde el
sitio original de inyección.

corrugador
supercilios

Frontalis

Prócero

temporal

Orbicularis oculi

Levator labii
superioris
masetero
Cigomático menor Nasalis
Cigomático mayor orbicular de los labios
risorio
platisma
Depresor labial Mentalis
inferioris
Ángulo depresor
oris

Levator palpebrae
músculo superior Músculo orbicular de los párpados

recto superior
Placa tarsal
músculo

Córnea
recto lateral
músculo
conjuntiva bulbar

conjuntiva palpebral
recto inferior
músculo

Figura 3 Músculos del complejo glabelar y posición del músculo elevador del párpado superior.
Nota: La imagen de la parte superior derecha es cortesía de Allergan y la imagen de la parte superior izquierda y la imagen inferior se han adquirido de Shutterstock.

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Tabla 3 Definiciones correctas para aplicar a los productos de toxina botulínica para
administración clínica
Término Definición
Desparramar Movimiento físico de la toxina (causado, por ejemplo, por el volumen
de inyección)
Proceso rápido y activo.
Difusión
Dispersión cinética de la toxina
Dispersión más allá del sitio de inyección (por ejemplo, movimiento
a los receptores)
Proceso lento y pasivo.
Migración Efectos distales o fenómenos de “transporte retrógrado”
La difusión es un fenómeno pasivo e indica la dispersión cinética de
la toxina fuera de su sitio de inyección original.27 Se cree que el efecto
de la dosis sobre la difusión es significativo.100 Arezzo exhibió una
propagación de la actividad biológica dependiente de la dosis a los
adyacentes no inyectados. músculos.101 Car ruthers et al inyectaron 30
unidades de ONA en diferentes volúmenes utilizados para reconstituir los
viales para el tratamiento de las líneas glabelares. Informaron que aunque
no hubo una relación obvia entre el volumen real inyectado y la respuesta,
las diluciones más altas pueden dar como resultado mayores áreas de
"difusión" y, por lo tanto, una mayor incidencia de efectos adversos.102
Hsu et al informaron en su estudio prospectivo, aleatorizado y controlado
que el área afectada por la inyección de BoNT­A fue un 50% mayor en el
lado de mayor volumen con unidades equivalentes de BoNT­A103.
La migración es el efecto distal, o el fenómeno del “transporte
retrógrado” a través de los nervios (transporte neuroaxonal) o por vía
sanguínea (transporte hematógeno)27,104. Dos fenómenos se producen
tras la inyección y rápida disociación del complejo:27
•Difusión: función pasiva, se da de muy alta a
baja concentración
• Propagación: impulsada físicamente, se produce de forma activa y rápida.
La ley de difusión de Fick explica la difusión relacionada con el peso
molecular. Como tal, se informa que la propagación de la neurotoxina en
el tejido adyacente es más lenta con el complejo de alto peso molecular
en comparación con la neurotoxina libre o de menor peso molecular .
requerido. Kerscher et al han demostrado que ONA con proteínas
complejantes y un peso molecular de 900 kDa e INCO sin proteínas
complejantes y un peso molecular de 150 kDa tienen una dispersión
comparable.22 Además, el tamaño de la toxina progenitora puede ser
irrelevante a este respecto ya que los complejos progenitores se cree que
se disocia en el vial tras la reconstitución con solución salina normal y en
condiciones fisiológicas.27,28 Peso molecular y presencia de
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las proteínas complejantes no parecen afectar la dispersión o difusión del
producto.28
Se cree que las proteínas complejantes ayudan en la captación y
transcitosis de BoNT a través del epitelio intestinal (protección contra los
extremos de pH gástrico, resistencia contra las proteasas estomacales e
intestinales y transporte a través del epitelio intestinal) cuando se ingieren
por vía oral.105,106 Sin embargo, en entornos cosméticos y terapéuticos
donde la BoNT no se toma por vía oral, las funciones mencionadas de las
proteínas complejantes no son relevantes para la eficacia clínica.30
Algunos estudios han informado que tanto ONA como INCO tienen
una propagación comparable.22 Hexsel et al informaron que se
observaron halos de acción similares (actividad muscular y de las
glándulas sudoríparas) con inyecciones estandarizadas (proporción de
equivalencia, mismo volumen, profundidad y técnica) de ONA y ABO.
Sin embargo, se ha informado que ABO tiene una dispersión
significativamente mayor que ONA/INCO.107,108
Se cree que varios factores afectan el potencial de
propagación de BoNT, que incluyen lo siguiente:27,109,110
•Dosis clínica
•Solución
•Concentración
•Técnica de inyección
•Tipo de sitio objetivo
•Masaje post­inyección
•Ubicación de la inyección dentro del músculo
•Nivel de hiperactividad muscular
•Profundidad de inyección.
inmunogenicidad
La capacidad de un producto proteico para provocar la formación de
anticuerpos se conoce como inmunogenicidad. La falta de respuesta
secundaria y la falta de respuesta primaria son diferentes de la
inmunogenicidad (Tabla 4). Las preparaciones de BoNT disponibles
comercialmente, excluyendo el excipiente albúmina, contienen proteínas
no humanas. Estos pueden actuar como antígenos y provocar la formación
de anticuerpos cuando se inyectan en un paciente.111 Toxina botulínica
Tabla 4 Inmunogenicidad frente a falta de respuesta primaria frente a secundaria
falta de respuesta
Inmunogenicidad y ausencia de respuesta primaria y secundaria
Inmunogenicidad La capacidad de un producto proteico para producir anticuerpos
formación
Primario Falta de respuesta a la primera y cualquier administración posterior.
falta de respuesta
Secundario Respuesta inicial al tratamiento, pérdida de la capacidad
falta de respuesta de respuesta clínica a lo largo del tiempo con tratamientos repetidos
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tiene el potencial de inducir una respuesta inmune, similar a otras proteínas Exposición previa

terapéuticas, y el huésped la considera extraña. Esto es particularmente La respuesta inmune a los productos de toxina botulínica puede

cierto con la administración repetida. verse influenciada por exposiciones previas.

La inmunogenicidad puede resultar en el desarrollo de anticuerpos

neutralizantes, que a su vez pueden resultar o no en el fracaso del

Almacenamiento
tratamiento secundario.29 Se pueden producir anticuerpos contra la propia
ONA y ABO deben almacenarse a temperaturas especiales, y esto es
neurotoxina de 150 kDa o las proteínas complejantes no tóxicas (40­60% de
fundamental. INCO se puede almacenar a temperatura ambiente.20
los pacientes tratados) o ambas. . Los anticuerpos producidos contra las
Los fabricantes de los productos recomiendan condiciones de almacenamiento
proteínas complejantes no tóxicas son anticuerpos no neutralizantes y no
óptimas para sus productos. Los fabricantes recomiendan que la BoNT­A
afectan la actividad de la neurotoxina. Cuando se producen anticuerpos
solo se use dentro de las primeras 4 horas después de la reconstitución de
contra la propia neurotoxina, se bloquea el efecto farmacológico de la ONA117,130 o dentro de 1 hora
neurotoxina. La tasa de fracaso del tratamiento secundario podría reducirse después de la reconstitución de ABO.113 La recomendación es para
potencialmente utilizando preparaciones de neurotoxinas purificadas (INCO).
el producto reconstituido debe mantenerse entre 2°C y 8°C y administrarse
Las neurotoxinas inactivadas o no activadas influyen en la formación de
dentro de las 24 horas posteriores a la reconstitución. También explica que
anticuerpos y aumentan el riesgo de formación de anticuerpos neutralizantes.8
el producto debe ser utilizado inmediatamente considerando un punto de

vista microbiológico.114

Los estudios han demostrado que no hay alteración en la potencia de

Se ha demostrado que los productos BoNT­A muestran niveles más
ONA incluso cuando se refrigera o se vuelve a congelar hasta por 1
bajos de anticuerpos detectables clínicamente en comparación con otros
semana120 o hasta 2 semanas después de la reconstitución.116–118
productos biológicos aprobados.111 Es poco probable que los anticuerpos
Aunque advirtieron sobre problemas de esterilidad, Park y Ahn no informaron
que se pueden desarrollar como resultado de la administración de BoNT
degradación de la potencia de ONA reconstituida por refrigeración durante 4
reaccionen de forma cruzada con proteínas endógenas; sin embargo, es
semanas.119,120 Hexsel et al informaron que con el manejo estéril correcto
posible que se pierda la respuesta terapéutica.111 Los factores que afectan
y el almacenamiento en refrigeración, ONA dentro de las 6 semanas
la inmunogenicidad de las BoNT incluyen los siguientes:111
posteriores a la reconstitución no resultó en una alteración significativa en la

• Factores relacionados con el producto respuesta clínica detectable tanto desde el punto de vista del paciente como

Proceso de fabricación del observador.121 Soares et al estudiaron la eficacia de INCO después de

La estructura tridimensional de las proteínas terapéuticas juega un almacenamiento prolongado (7 días) a temperatura ambiente (25°C) para

un papel importante en su desempeño clínico el tratamiento de las líneas dinámicas del canto lateral . Su estudio fue un

estudio aleatorizado, doble ciego, de cara dividida, y la evaluación se llevó

Fuente de toxinas a cabo durante un período de 4 meses. Informaron que el almacenamiento

Toxina inactiva prolongado a temperatura ambiente no alteró significativamente su eficacia

La BoNT central de 150 kDa de los productos de BoNT se o longevidad.122

encuentra en una forma inactiva y puede ser inmunogénica.

La carga proteica antigénica

El núcleo BoNT de 150 kDa puede estimular la forma
Efectos adversos
ción de anticuerpos neutralizantes y se conoce como la carga
El efecto distante de BoNT es preocupante ya que puede causar
de proteínas antigénicas. La cantidad total de proteína de
o efectos adversos sistémicos. Los efectos adversos sistémicos se deben al
neurotoxina no es la misma que la carga de proteína antigénica
efecto de la NTBo en los tejidos distantes del sitio de inyección y se deben
e incluye tanto la neurotoxina central como las NAP.
al transporte dentro de la sangre.20

Los efectos adversos asociados son generalmente de tres tipos:

Proteínas accesorias y excipientes
•Factores relacionados con el tratamiento

Dosis: la dosis total de toxina •Efectos adversos relacionados con los efectos esperados de la BoNT, por

Intervalos de tratamiento/inyecciones de refuerzo ejemplo, debilidad muscular local excesiva

El riesgo de formación de anticuerpos neutralizantes y falta de •Efectos adversos debido a la propagación de la BoNT a los músculos

respuesta puede aumentar con intervalos de tratamiento más circundantes que no fueron inyectados o al objetivo

cortos con menos de 2 meses de diferencia •Efectos adversos por distribución sistémica de la toxina.125

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Se informó una mayor frecuencia de efectos adversos locales con ABO
en comparación con ONA cuando se usa para tratar la distonía cervical.126
Aunque la razón de esto no está clara, esto podría deberse a una mayor
propagación como lo demuestran estudios en animales o factores de
conversión incorrectos.20
La dosis más efectiva en el volumen más pequeño logrará
máxima respuesta a la dosis y mínimos efectos secundarios. Esto significa
que, para el tratamiento dirigido, los volúmenes pequeños y las dosis altas
son eficaces y superiores a los volúmenes de inyección grandes y las dosis bajas. de inyección de una formulación particular de BoNT no son intercambiables
La combinación de un volumen pequeño y una dosis alta localiza la toxina,
además de contener el efecto biológico de la toxina (parálisis muscular).1,127
Un volumen grande y una dosis baja debilitan el músculo y pueden no
provocar una parálisis muscular completa, lo que resulta en un alisado
general. efecto con un riesgo asociado de propagación de la toxina a los
músculos adyacentes no afectados.128,129
Conclusión
Los productos de toxina botulínica se utilizan con fines terapéuticos y
cosméticos, y sus inyecciones han sido reportadas como el procedimiento
cosmético no invasivo más solicitado y realizado. La popularidad de la NTBo
como agente terapéutico y estético se debe a su potencia, neuroespecificidad,
eficacia, seguridad, reversibilidad completa y baja tasa de formación de
anticuerpos. BoNT bloquea la liberación de acetilcolina presináptica, lo que
da como resultado una contracción muscular reducida o disminuida. Se utiliza
para tratar temporalmente las arrugas que son el resultado de la contracción
muscular y el movimiento facial normal. Esto da como resultado tem
mejora temporal en la apariencia de las áreas afectadas por líneas y arrugas,
para el contorno facial, reduciendo la sudoración y mejorando la piel. Los
diferentes productos disponibles en el mercado varían en términos de
unidades, propiedades químicas, actividades biológicas y peso y, por lo tanto,
no son intercambiables. El proceso de fabricación de los productos es
diferente. El proceso de fabricación y las condiciones como el pH, la
temperatura, la formulación y la concentración son extremadamente
cruciales. Las alteraciones en estos procesos y condiciones pueden aumentar
la probabilidad de formación de proteínas toxoides inactivadas, que a su vez
pueden ser inmunogénicas. Para una práctica clínica segura y para lograr
resultados óptimos, los profesionales deben comprender los aspectos clínicos
de la potencia, el índice de conversión y los problemas de seguridad
(propagación de toxinas e inmunogenicidad). Las tres preparaciones
populares y aprobadas por la FDA (ONA, INCO, ABO) son similares.
La eficacia de ONA es comparable, y ONA e INCO tienen una relación de
conversión de 1:1. Se informa que estos productos tienen equivalencia
terapéutica en diferentes indicaciones. La relación de conversación de ABO
es diferente de los otros dos
preparativos. Se informa que la proporción es de aproximadamente 1:2,5.
Es importante tener en cuenta que estos productos no son
284 envíe su manuscrito | www.dovepress.com
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intercambiable. Para reducir y minimizar la posible resistencia de los
anticuerpos, se debe utilizar la dosis efectiva más pequeña, los intervalos
de tratamiento deben ser inferiores a 2 o 3 meses y se deben evitar las
inyecciones de refuerzo. Los factores clave que afectan la respuesta clínica
a las inyecciones de BoNT son la anatomía individual, la preparación de la
toxina, la relación dosis­respuesta, la reconstitución, la duración del
almacenamiento después de la reconstitución y la inmunogenicidad. Los
patrones de inyección, las técnicas, las diluciones, la difusión y los volúmenes
con otras formulaciones. La comprensión de la farmacología clínica de la
terapia con BoNT­A será útil para estandarizar las técnicas utilizadas y lograr
resultados terapéuticos consistentes y óptimos. Además, los productos y
procedimientos deben seleccionarse y prescribirse de acuerdo con las
necesidades individuales y los objetivos del tratamiento.
Divulgación
Los autores no reportan conflictos de intereses en este trabajo.
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