Libro de Farmacología General MBFT

Capítulo 1
Introducción
E
l empleo de medicamentos por el hombre es
tan antiguo como él mismo, la necesidad de
hallar medios eficaces para luchar contra las
enfermedades ha sido siempre tan importante
para su supervivencia como la necesidad de
alimento y cobijo. Los esfuerzos del hombre primitivo para
luchar contra las enfermedades que le aquejaban, lo lleva-
ron a buscar en su ambiente objetos animados e inanima-
dos con los cuales expulsar los “malos espíritus” que consi-
deraba causa de sus males. Lo que lo llevó a utilizar yerbas,
amuletos de diferentes materiales, conjuros y hechizos. Al-
gunos de los fármacos utilizados actualmente fueron descu-
biertos a través de la experimentación del hombre primitivo
con las plantas que crecían a su alrededor. El empleo del
alcohol y del opio para aliviar el dolor, el de la corteza de
quino (origen de la quinina) para tratar el paludismo y el de
la ipecacuana para la disentería amibiana, son algunos
ejemplos de los éxitos terapéuticos del hombre primitivo, a
pesar de ignorar las causas de los trastornos. Algunos de
sus fracasos al no poder lograr aliviar sus padecimientos o
producir efectos tóxicos, también pueden ser considerados
Farmacología General
descubrimientos de valía, ya que de esta manera fue capaz

de distinguir entre los fármacos que le eran útiles (plantas),
de aquéllos que le eran nocivos, incluso de estos últimos fue
capaz de sacar provecho porque utilizó estos conocimientos
para cazar más fácilmente a sus presas.
Los fármacos como la D-tubocurarina, más conocido
como curare, la veratrina y la ouabaína, conocidos inicial-
mente como venenos mortales, en la actualidad, son agen-
tes terapéuticos cuando se emplean en dosis adecuadas. El
curare era extraído de la planta del curare y con él se im-
pregnaban las flechas para cazar animales. Estudios poste-
riores de Claude Bernard demostraron que el efecto del cu-
rare es por inhibición competitiva con el neurotransmisor
acetilcolina en la unión neuromuscular; al estar las flechas
impregnadas con este alcaloide, los animales se paralizaban
sin poder huir de sus captores. Cuando se utiliza en dosis
terapéuticas, el curare es útil como bloqueador neuromuscu-
lar para aumentar el efecto de los anestésicos generales.
Así, la acumulación del saber médico primitivo, su disemina-
ción y empleo por matronas, sacerdotes, hechiceros y otros
profesionales como los chamanes, fueron los orígenes de la
farmacología, la medicina y la toxicología.
El uso racional de los fármacos comenzó con la com-
prensión del funcionamiento del organismo (fisiología), lo que
le permitió conocer los mecanismos de algunas patologías
como causas de la enfermedad. Sin embargo, fueron los pro-
gresos de la química y la fisiología a nivel celular, la bioquími-
ca y la biología molecular las que suministraron el verdadero
impulso al crecimiento de la farmacología; la química propor-
cionó compuestos puros y la fisiología las técnicas experi-
mentales así como el conocimiento esencial para el estudio
de los efectos biológicos de tales compuestos. De esta mane-
ra, la farmacología dejó de ser una parte empírica de la medi-
cina, pasando a ser una ciencia por derecho propio.
2
Introducción
Definiciones y conceptos
La Farmacología es el estudio unificado de la interacción de

los compuestos químicos con los organismos vivos. La pala-
bra farmacología procede del griego pharmakon, equivalente
a fármaco, medicamento o veneno; y logía, significa estudio.
En su sentido más amplio, la farmacología comprende el co-
nocimiento de la historia, el origen, las propiedades físicas y
químicas, la presentación, los efectos bioquímicos y fisiológi-
cos, los mecanismos de acción, la absorción, distribución,
biotransformación, excreción (eliminación) y el uso terapéuti-
co de los fármacos; además, es una parte esencial de la me-
dicina. Fármaco es cualquier agente químico diferente de los
alimentos que afecta a los seres vivos. El término medica-
mento es sinónimo de fármaco, pero designa a aquél fárma-
co que se utiliza con el propósito de prevenir, tratar o diag-
nosticar las enfermedades. Por tanto, para que los
medicamentos puedan ser utilizados por los pacientes requie-
ren una presentación farmacéutica (por ejemplo, cápsulas,
tabletas, etc), la cual, contiene el fármaco que recibe el nom-
bre de principio activo e ingredientes inactivos (llamados ex-
cipientes o vehículo) que le dan a dicha presentación mayor
volumen, resultando una forma adecuada de fácil administra-
ción. El término droga es una traducción directa del inglés
drug, sinónimo de fármaco, aunque también se ha reservado
para designar a los fármacos de origen vegetal, que ejercen
efectos de estimulación o depresión del sistema nervioso,
capaces de producir dependencia y adicción.
Es claro que la farmacología es una ciencia amplia
con notable aplicación hacia la clínica, por lo que surge una
división de la misma, la farmacología médica, que tiene es-
pecial interés para el estudiante de medicina y el médico, ya
que se aboca al estudio de los medicamentos, por lo que
está relacionada con la fisiopatología, el diagnóstico y el
3
tratamiento de las enfermedades. Por tanto, se puede con-

cluir que la farmacología es una ciencia de integración bási-
ca y aplicación clínica, y que para su estudio y comprensión
son necesarios los conocimientos de química, bioquímica,
fisiología y patología. Por su amplitud, también se acostum-
bra a dividirla en general y especial, lo que facilita su ense-
ñanza y comprensión por los alumnos.
En esta obra se estudian los conceptos básicos de far-
macología general que determinan la acción de los fármacos.
Subdivisiones de la farmacología
La farmacología implica el estudio unificado de las pro-

piedades de los compuestos químicos (fármacos) y de
los seres vivos, así como sus interacciones, se acostum-
bra a dividirla en: a) Farmacodinamia, b) Farmacocinéti-
ca, c) Farmacoterapia, d) Farmacia y e) Toxicología.
a) Farmacodinamia. Estudia los mecanismos mediante los

cuales los fármacos producen sus efectos biológicos, tan-
to terapéuticos como tóxicos (deseables e indeseables);
considera el sitio y el mecanismo de acción por el cual se
produce el efecto biológico, y los factores que influyen so-
bre la inocuidad y eficacia del fármaco. También estudia
la medición de las respuestas de los fármacos y la rela-
ción que guardan éstas con la concentración del fármaco
que las origina (Farmacometría). El conocimiento de los
principios farmacodinámicos constituye una de las partes
más importantes de la farmacología, pues dicho conoci-
miento le permitirá al médico hacer una aplicación racio-
nal de los fármacos en el tratamiento o prevención de las
enfermedades
b) Farmacocinética. Estudia los factores que determinan la
cantidad de fármaco presente en las diferentes fases
4
Introducción
que forman el organismo, en función del tiempo (curso

temporal) y los mecanismos que pone en función el
organismo para manejar las sustancias que se le han
administrado, incluye los mecanismos de absorción,
distribución, metabolismo y excreción
c) Farmacoterapia. Es la aplicación de los fármacos a la
profilaxis, tratamiento o diagnóstico de enfermedades
y para alterar alguna función del organismo que no im-
plica una patología, como la prevención del embarazo
por la administración de los anticonceptivos orales, o
la aplicación de los anestésicos generales para reali-
zar una cirugía
d) Farmacia. Estudia el proceso de formulación de los
fármacos en preparaciones que permitan su aplicación
en forma que sean aceptados por los pacientes, así co-
mo su composición, distribución y dosificación. También
comprende a la: 1) Farmacognosia, que relaciona el co-
nocimiento y origen de los fármacos, así como las fuen-
tes de obtención de fármacos nuevos, 2) Farmacia quí-
mica, que se dedica a la síntesis de fármacos nuevos, a
la modificación química de la estructura de los fármacos
conocidos,o a ambos, con el propósito de mejorar sus
cualidades farmacodinámicas y farmacocinéticas y 3)
Biofarmacia que estudia la manera como la formulación
farmacéutica puede influir en su comportamiento farma-
codinámico y farmacocinético
e) Toxicología. Estudia los efectos nocivos o adversos que
pueden producir las sustancias químicas, incluyendo los
fármacos, en los organismos vivos; los mecanismos y
condiciones en las cuales se producen dichos efectos;
nocivos; también se ocupa de los síntomas, tratamien-
to e identificación del agente tóxico; y los efectos de
los contaminantes industriales, venenos naturales
orgánicos e inorgánicos y los compuestos químicos,
5
con su repercusión sobre las especies y los ecosiste-

mas. Dependiendo de la frecuencia de exposiciones en la
que se presenten las manifestaciones tóxicas, la toxicidad
puede ser aguda, subaguda y crónica.
La toxicología también estudia los mecanismos de produc-

ción de los efectos tóxicos; sus estudios permiten detectar
riesgos, a fin de facilitar la búsqueda de sustancias químicas
menos tóxicas y un tratamiento racional de las manifestacio-
nes de intoxicación. A esta área también se le conoce como
toxicología mecanística.
Cuando la toxicología describe o enumera la infor-
mación del tóxico, para que pueda usarse en la evalua-
ción del peligro que impone a los seres humanos, y al en-
torno de la exposición o contacto con una sustancia
química, se le conoce como toxicología descriptiva. La
toxicología puede ser dividida en:
1) Del ambiente o ambiental. Se ocupa de estudiar los

efectos tóxicos o dañinos de los compuestos químicos
(xenobióticos) que pueden constituir riesgos incidenta-
les y ocupacionales como los contaminantes de la
atmósfera, suelo, agua y alimentos
2) Económica. Estudia los efectos tóxicos de los compues-
tos que se administran intencionalmente para alcanzar
un efecto deseado; se ocupa de los efectos tóxicos de
fármacos, aditivos de alimentos, cosméticos y de los
compuestos químicos utilizados para el control de las
plagas (pesticidas)
3) Forense. Estudia los aspectos médicos del diagnóstico
y tratamiento de las intoxicaciones, y de los aspectos
legales de las relaciones entre exposición a un com-
puesto químico y sus efectos tóxicos.
6
Introducción
Últimamente también se ha incluido a la farmacoepi-

demiología y la farmacoeconomía. Farmacoepidemiología: Es
la aplicación del conocimiento, los métodos y el razonamiento
epidemiológico al estudio de los efectos (beneficiosos y ad-
versos) y usos de los fármacos en poblaciones humanas.
Farmacoeconomía: Es la descripción y el análisis de los cos-
tos del tratamiento con fármacos a los sistemas de salud y a
la sociedad. El término engloba todas las áreas que conside-
ran los aspectos económicos de los medicamentos, su reper-
cusión en la sociedad, en la industria farmacéutica, en las ofi-
cinas de farmacia y en los presupuestos nacionales. Utiliza los
análisis siguientes: Costo-beneficio, costo-efectividad, costo-
utilidad y minimización de costos.
Fuentes de obtención de fármacos
Los fármacos tienen como principal fuente de obtención a

las plantas, aunque también se obtienen de algunos ani-
males (hormonas) y de yacimientos que contienen oligoe-
lementos y minerales (yodo, calcio), sin embargo, la ma-
yoría de los fármacos utilizados en los tratamientos
actuales tuvieron su origen en las plantas (Cuadro 1.1).
Cuadro 1.1 Fuentes de obtención de los fármacos

1) Plantas
2) Animales
Fuentes de a) Naturales 3) Minerales
obtención 4) Hongos
de Fármacos
b) Sintética
c) Semisintética
7
Inicialmente se utilizaban como preparados crudos por dese-

cación o extracción de los productos vegetales o animales,
por ejemplo, hojas de digital, tintura de belladona y tiroides
desecada, estos preparados fueron conocidos como prepa-
raciones galénicas en honor de Galeno (130-200 d. C). Pos-
teriormente, de estos preparados, por procedimientos físicos
y químicos de extracción y purificación, se obtuvieron los
compuestos activos puros (fármacos), como la morfina, pode-
roso analgésico narcótico que Sertürner purificó, en 1805, del
opio, el nombre botánico de la planta es Papaver somniferum
(Figura 1.1); la reserpina, que tiene efectos antihipertensivos,
fue purificada de la Rawuolfia serpentina.
Figura 1.1 Papaver somniferum: Planta de la cual se han

obtenido varios alcaloides, entre ellos la morfina con
potente efecto analgésico (Modificado de Levine R, 1982).
De esta manera se han obtenido numerosos

fármacos aún en épocas más recientes. Uno de estos
ejemplos modernos es la penicilina, antibiótico obtenido
del hongo Penicilium notatum.
Otra de las fuentes de obtención de los medicamen-
tos es por síntesis parcial o semisintética, lo cual es posi-
ble conociendo la estructura química del fármaco al que
8
Introducción
se le agregan o cambian grupos químicos; por ejemplo, la

acetilación de los grupos hidroxilo de la morfina la convierte
en heroína (Figura 1.2).
Figura 1.2. Estructuras químicas de la morfina y heroína.

La heroína se obtiene de la acetilación de la morfina, de esta
manera se obtiene un analgésico más potente que la morfina.
Otro ejemplo es la ampicilina, antibiótico de amplio

espectro del grupo de las penicilinas que por introducción
de un grupo amino en la estructura de la penicilina G cris-
talina se vuelve resistente a la acidez gástrica y su espec-
tro de actividad aumenta, así, es activa en contra de bac-
terias Gram positivas (+) y Gram negativas (-). Muchas de
estas modificaciones químicas mejoran de manera impre-
sionante los compuestos originales en cuanto a su farma-
cocinética y farmacodinamia.
En otros casos, los fármacos pueden ser completa-
mente sintéticos, y son la clase más reciente, es decir, son
preparados en el laboratorio, y quizá por haber realizado un
estudio previo de diseño químico del fármaco de interés
clínico o experimental, por ejemplo, el ácido acetilsalicílico.
Aunque éste tuvo su origen de un glucósido obtenido de la
9
corteza del sauce, la salicina, actualmente se obtiene por

síntesis química (Figura 1.3).
Figura 1.3. Estructura de la salicilina que dio origen

al ácido acetilsalicílico (aspirina).
Otros fármacos fueron desarrollados con otras fina-

lidades y sus aplicaciones farmacológicas se descubrieron
por accidente, por ejemplo, el disulfiram se sintetizó como
agente para vulcanizar caucho; se observó que los traba-
jadores de las fábricas de este material presentaban reac-
ciones desagradables cuando ingerían alcohol por lo que
se empezó a usar como “antialcohólico” (Figura 1.4).
Figura 1.4. Disulfiram. Compuesto utilizado para el tratamiento

del paciente alcohólico.
10
Introducción
Mediante el conocimiento de las características mo-

leculares necesarias para ciertas acciones de los fárma-
cos, los químicos son capaces de diseñar una molécula
que provoque o aumente un efecto farmacológico desea-
do a la vez que disminuyen las reacciones adversas.
Prototipos y grupos de fármacos
Los fármacos también suelen clasificarse en grupos que

comparten las mismas propiedades farmacológicas, en
cada grupo hay un representativo llamado prototipo. Esta
denominación se asigna al fármaco más antiguo y más
estudiado, siempre y cuando sea el más utilizado. Los
demás miembros se consideran similares al prototipo, lo
cual permite al farmacólogo y al médico trabajar con los
demás por sus similitudes con el prototipo, por ejemplo, el
ácido acetilsalicílico, cuyo nombre comercial más popular
es aspirina, es el prototipo de los analgésicos antiinflama-
torios no esteroidales (AINES), por lo que muchas de las
propiedades de estos fármacos son referidas a la aspirina.
Nomenclatura de los fármacos
De manera general, pero útil, los fármacos se clasifican en:
1) Aquéllos que se prescriben sin receta médica, también lla-

mados de venta libre, ya que su uso sin control médico no
es considerado peligroso. Es posible conseguir sin receta
médica gran número de medicamentos contra la tos,
analgésicos, antihistamínicos, antigripales y anestésicos
locales
2) Los que sólo se prescriben con receta médica, ya que su
uso se considera peligroso y, por tanto, deben estar bajo
11
estricta supervisión médica, por ejemplo, morfina, benzo-

diacepinas y antibióticos
La adquisición de medicamentos sin receta médica ha
ayudado a la automedicación, lo cual lleva a problemas de in-
toxicación y abuso de medicamentos, por eso, es de gran
importancia que todos los fármacos, por inocuos que parez-
can, deben ser prescritos por el médico
Algunos fármacos, que son utilizados por sus efectos psi-
coactivos, es decir, que afectan el estado de ánimo, la
percepción, el funcionamiento psicomotor y las respuestas
emocionales, pueden adquirirse legalmente (ansiolíticos),
o de manera ilegal (cocaína, heroína y marihuana). El uso
de estos compuestos conlleva al abuso y a dependencia
física y psíquica, creando un problema médico social.
La primera clasificación que se hace de los fármacos
es por el nombre químico, el cual describe la estructura
química del fármaco según las reglas de nomenclatura de
los compuestos químicos, de manera tal que un especialista
identifique el compuesto, haciendo alusión a los grupos
químicos y las posiciones que ocupan en la totalidad de la
molécula, este nombre suele ser muy complicado y, por ello,
se recurre al nombre genérico.
Cuando una sustancia química (futuro fármaco) se
encuentra en fase de investigación farmacológica se le asig-
na una clave que contiene el nombre del laboratorio que lo
sintetizó, al igual que el orden progresivo de su síntesis. Una
vez que el compuesto ha sido aprobado y desarrollado como
un medicamento en potencia, se le designa un nombre oficial,
el cual es otorgado, a petición del fabricante, a través de una
comisión establecida por la Organización Mundial de la Sa-
lud. Considera a los diversos grupos químicos presentes en
el compuesto, cuidando que dicho nombre no se confunda
con otros ya existentes. Cuando el nombre se adapta a varios
idiomas, para que resulte fácil de recordar, pronunciar o es-
12
Introducción
cribir, se designa como nombre genérico, por ejemplo, antibi-

óticos, antiinflamatorios, analgésicos.
Los fármacos que se expenden al público tienen
nombre comercial, el cual es designado por los laborato-
rios que lo fabrican y, en general, debe ser un nombre
fácil de aprender y entender, alusivo al producto genérico
o nombre oficial; por ejemplo, Glimen que hace alusión al
climaterio (preparado a base de estrógenos para disminuir
los síntomas del climaterio y menopausia), Indocid, a la
indometacina (analgésico antiinflamatorio).
Presentaciones farmacéuticas
Se conoce como presentación o forma farmacéutica, a la

presentación final que la Farmacia da a los fármacos para su
administración o aplicación clínica y su comercialización. Al
fármaco puro se le agrega una serie de compuestos inertes
(sin actividad farmacológica), llamados excipientes (cuando la
presentación es sólida, por ejemplo, tabletas, cápsulas, gra-
geas, etc.) o vehículo (en presentaciones líquidas, por ejem-
plo, jarabes, inyectables, suspensiones) para darle mayor
volumen, protegerlo de factores fisicoquímicos como el pH y
la luz, o bien para enmascarar el sabor y olor desagradables
que el fármaco pudiera tener, de esta manera se obtiene una
preparación farmacéutica o medicamentosa de fácil adminis-
tración. Sin embargo, es importante que la presentación final
cumpla una serie de requisitos de control de calidad que ga-
rantice la cantidad, pureza y potencia del fármaco.
De acuerdo con su estado físico, las formas farmacéu-
ticas se clasifican en:
a) Sólidas. Para su administración oral; como tabletas, pasti-

llas, grageas, cápsulas y trociscos
13
b) Semisólidas. Para administración rectal y vaginal; como

supositorios y óvulos. Para aplicación local en la piel y
mucosas; como ungüentos, pomadas y cremas
c) Líquidas. Para administración oral como jarabes y suspen-
siones e inyectables, como suspensiones y soluciones
d) Gaseosas. Para administración por inhalación como aero-
soles y gases
Fuentes de información de los fármacos
El material en esta obra es sólo el punto inicial para el

estudio de los principios básicos de la farmacología; los
estudiantes deben consultar otras fuentes de referencia.
La información más sencilla aparece en los libros de texto
que se edita de manera periódica más o menos cada cin-
co años; por lo mismo, la información no es reciente y
está referida a hechos confirmados, la mayoría de estos
textos se enfoca en la farmacología especial y en los usos
médicos de los fármacos. Algunos de estos libros son:
Goodman y Gilman, Hardman, J.G., Molinoff L. E. Moli-

noff, P. B. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE
LA TERAPÉUTICA. 9ª edición, volumen 1 McGraw
Hill – Interamericana, 2002 México.
Katzung G. Bertram. Farmacología Básica y Clínica 8ª
edición. El Manual Moderno, 2002 México.
La información más detallada y actualizada sobre temas

específicos aparece en publicaciones periódicas que con-
tienen artículos de revisión, por ejemplo, si existe interés
sobre los trabajos relacionados con los anticoagulantes
orales se puede buscar en las revistas como:
Pharmacological Reviews
14
Introducción
Annual Review of Pharmacology and Toxicology

Drugs
También se tienen revistas en las que se publican artícu-
los de investigación original como:
Journal of pharmacology and experimental therapeutics
British journal of pharmacology and chemotherapy
Molecular pharmacology
Estos volúmenes pueden ser consultados en las bibliote-
cas de las Facultades de Medicina y Química.
Se pueden consultar publicaciones que presentan de
manera resumida datos sobre la farmacocinética, farmaco-
dinamia, indicaciones, contraindicaciones, efectos adversos
y presentación farmacéutica de los fármacos, por ejemplo:
Rodríguez Carranza R. Vademécum académico de medica-

mentos. Universidad Nacional Autónoma de México,
2005, 4ª Edición Mc Graw-hill
15
BIBLIOGRAFÍA
Goodman y Gilman, Hardman, J.G., Molinoff L. E. Molinoff, P. B. Las

Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10ª. edición, volu-
men 1 McGraw Hill –2003 México. Pag 1-5.
Kalant, H., Roschlau, W. Principios de Farmacología Clínica 6a edi-
ción. Oxford Univesity Press. 2002. México. Pag 3-10
Levine, R. Farmacología Acciones y Reacciones Medicamentosas. 2ª.
Edición. Salvat editores; España 1982. Pag 1-23.
Velasco Martín Alfonso., San Román del Barrio Luis., Serrano Molina
José., Cadavid Torres Ma. Isabel. Farmacología Fundamen-
tal. 1ª Edición, McGraw-Hill- Interamericana, 2003 México.
Vidrio, H y Rojas R. José A. Principios de Farmacología General,
1ªed, 1987, Departamento de Farmacología Facultad de Me-
dicina UNAM, SEP, México. Pag 1-6.
16
Capítulo 2
PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS BARRERAS

BIOLÓGICAS
Introducción
T
odos los fármacos producen su efecto biológico
cuando se encuentran en su sitio de acción, sal-
vo aquéllos que establecen un contacto inicial
con su sitio de acción como el antibiótico neomi-
cina, que actúa directamente sobre el sitio de
aplicación, la mayoría de los fármacos deben trasladarse
desde el sitio donde fueron administrados hasta el sitio don-
de van a actuar. Por ejemplo, cuando se toman aspirinas
para aliviar el dolor de cabeza o benzodiacepinas para indu-
cir el sueño, estos fármacos, deberán ir desde el tubo gas-
trointestinal hasta sus respectivos sitios de acción en el sis-
tema nervioso central - ¿a quién se le ocurriría frotarse una
aspirina en la frente para aliviar el dolor de cabeza? Por tan-
to, para que los fármacos lleguen a su sitio de acción deben
pasar a través de varias barreras celulares, ya sea que es-
tas barreras estén constituidas por un tejido, como la pared
de un vaso capilar, o del intestino, o bien por una sola célu-
la, el elemento principal que lo constituye es una membrana
celular, que actúa como barrera oponiéndose al paso de
dicho fármaco.
La membrana celular muestra cierto grado de se-

lectividad al paso de algunos fármacos o compuestos
químicos, los cuales son traslocados dependiendo de las
características de la membrana celular y de las propieda-
des fisicoquímicas del fármaco; ambos factores determi-
nan los mecanismos mediante los cuales se lleva a cabo
el paso de los fármacos a través de las membranas celu-
lares. A este proceso de paso de fármacos a través de las
membranas biológicas se le conoce como biotransporte y
los mecanismos involucrados se conocen como meca-
nismos de trasporte. Siendo la membrana celular la barre-
ra biológica que deben pasar los fármacos para llegar a
su sitio de acción y ejercer sus efectos farmacológicos, se
hará un repaso breve de las características de la mem-
brana celular.
Estructura de la membrana celular
Una de las funciones de la membrana celular es conservar

las características del medio interno de la célula, lo cual es
posible gracias a su permeabilidad selectiva y a su capacidad
de transportar iones y elementos nutritivos; estas propieda-
des también influyen en el paso de fármacos del líquido ex-
tracelular al interior de la célula. Los componentes de la
membrana celular son: lípidos, proteínas, glucolípidos y glu-
coproteínas. En la membrana celular predominan los fosfolí-
pidos, que poseen un extremo polar hidrofílico y un extremo o
cola hidrofóbica, éstos se organizan formando una estructura
de bicapa con las colas hidrofóbicas hacia el interior de la
bicapa y los extremos polares hacia el exterior e interior de la
membrana. Los lípidos no polares como el colesterol, sin car-
ga, se acomodan entre las cadenas de los fosfolípidos man-
teniéndolos unidos de modo más flexible. Las proteínas son
globulares y están incrustadas en los lípidos de manera irre-
18
Paso de Fármacos a través de las Barreras Biológicas
gular, según su localización se pueden describir dos tipos de

proteínas: las integrales, que atraviesan las membranas de
un lado a otro y las periféricas que aparecen a un solo lado
de la membrana. Como las proteínas integrales pasan a
través de todo el espesor de la membrana se conocen tam-
bién como transmembranales. Las regiones de las proteínas
transmembranales que se proyectan hacia el citoplasma o el
espacio extracelular están compuestas por aminoácidos
hidrofílicos, en tanto la región intramembranal está constituida
por aminoácidos hidrofóbicos. Las proteínas transmembrana-
les forman canales iónicos y sistemas de transporte que facili-
tan el paso de iones y moléculas específicas a través de la
membrana celular (Figura 2.1).
Figura 2.1. Modelo hipotético de la membrana plasmática. La matriz de la

membrana es una doble capa de moléculas de fosfolípidos orientadas en
los extremos polares hacia el contacto del agua intra y extracelular. Las
proteínas globulares están alojadas en las dobles capas de fosfolípidos
con los residuos iónicos cargados proyectándose desde la superficie
hasta las moléculas de agua. (Basado en el modelo del mosaico fluido
de Singer y Nicholson. 1972).
19
Se dice que la membrana forma un mosaico fluido

porque las interacciones entre lípido-lípido y lípido-
proteínas son no covalentes, dejando libertad a las molé-
culas de lípidos y de proteínas para trasladarse lateral-
mente en el plano de la membrana. El grado de fluidez
depende de la composición de lípidos y de la temperatura,
a baja temperatura existe relativamente poco movimiento
de los lípidos. Los ácidos grasos saturados se empaque-
tan en un estado paracristalino, los giros de los ácidos
grasos insaturados impiden la formación de un estado
sólido cristalino. La falta de rigidez le confiere a la mem-
brana cierto grado de permeabilidad que permite el paso
de diversos compuestos, entre ellos los fármacos.
Los lípidos y proteínas están insertos en la mem-
brana con lateralidad específica; la membrana es estruc-
tural y funcionalmente asimétrica. La superficie externa de
la membrana también contiene glucolípidos y glucoproteí-
nas que orientan sus grupos hidrofílicos e hidrofóbicos
como lo hacen los demás elementos de la membrana,
estos elementos le confieren una carga eléctrica negativa
a la superficie celular y pueden fijar diversos cationes y
controlar su flujo a través de la membrana en ambas di-
recciones; también son responsables de determinar las
propiedades antigénicas de la superficie celular, poseen
diversos grupos enzimáticos, forman parte de los recepto-
res a fármacos y a sustancias químicas endógenas y par-
ticipan en el proceso de transporte de solutos a través de
la membrana.
La membrana celular es altamente permeable a las
moléculas liposolubles e impermeable a las hidrosolubles
sobretodo para aquéllas que tienen peso molecular (PM)
mayor que el agua. Los principales componentes de la
membrana celular para el paso de los fármacos, son los
lípidos, ya que los fármacos liposolubles cruzan las mem-
20
branas de lado a lado sin ningún obstáculo, la velocidad

de su transporte está dada por el grado de liposolubilidad.
Además, la membrana tiene mecanismos de transporte y
canales acuosos (poros) que permiten el paso de peque-
ñas moléculas hidrosolubles, como la urea, alcohol y gli-
cerol. Conforme aumenta el PM de los fármacos hidroso-
lubles la velocidad de biotranporte es menor.
Mecanismos de transporte a través

de la membrana
Los procesos por los cuales los fármacos atraviesan la

membrana celular son los siguientes: difusión pasiva, di-
fusión facilitada, transporte activo, transporte en masa
(fagocitosis y pinocitosis) y filtración.
Difusión pasiva
Es el mecanismo más importante para el paso de fárma-
cos a través de la membrana celular, tiene como principal
característica no requerir de gasto de energía metabólica
(en forma de ATP) e ir a favor de un gradiente de concen-
tración, esto es, que el fármaco se mueve de una región
de concentración alta a otra de menor concentración, la
difusión no involucra acarreador o transportador, no es
saturable y muestra baja especificidad estructural. Se rige
por su liposolubilidad, grado de ionización, gradiente de
concentración y su tamaño molecular (Figura 2.2).
21
Figura 2.2. Difusión pasiva de moléculas liposolubles,

no ionizadas y de tamaño molecular pequeño.
Los fármacos altamente liposolubles pasan con

más rapidez a través de la membrana. La liposolubilidad o
hidrosolubilidad de los fármacos está dada por los grupos
químicos que contengan sus moléculas; entre mayor sea
el número de grupos no polares, mayor será su liposolubi-
lidad, lo cual facilita su difusión. Cuando los fármacos tie-
nen un alto coeficiente de reparto lípido/agua, la velocidad
con la que ocurre la difusión dependerá del gradiente de
concentración. Por el contrario, el paso de las sustancias
altamente hidrosolubles a través de la membrana se difi-
culta y su difusión es a través de sistemas de transporte.
Como se mencionó anteriormente, otro factor impor-
tante para la difusión pasiva es el grado de ionización, la
mayoría de los fármacos se comportan como ácidos o ba-
ses débiles, es decir, cuando están en solución se encuen-
tran en forma ionizada y no ionizada, la proporción entre
ambas formas varía según el pH, los fármacos ácidos (AH)
liberan un H+ y producen un anión (A-) formando:
HA ⇔ H+ + A
22
Las bases débiles (BH+) también pueden liberar un

+
H ; sin embargo, la forma protonada de un fármaco básico
generalmente no tiene carga, por lo que la pérdida de su
protón produce una base sin carga (B).
BH+ ⇔ B + H+
Cuando los fármacos están ionizados, sólo la frac-

ción no ionizada (HA) difunde a través de la membrana,
ya que esta fracción es más soluble en los lípidos de la
membrana, mientras la fracción ionizada (A-) no puede
hacerlo. Para una base débil la forma no ionizada (B) pe-
netra la membrana, pero no la forma ionizada BH+.
El grado de ionización de los fármacos depende de
su pKa o constante de disociación y del pH del medio. El
pKa de algunos fármacos se muestra en el cuadro 2.1:
Cuadro 2.1. pka de algunos fármacos
pKa pKa
a. Etacrínico 3.5 Alprenolol 9.6
a. Acetilsalicílico 3.0 Amilorida 8.7
α-metil dopa 2.2 Anfetamina 9.8
Acetaminofeno 9.5 Atropina 9.7
Acetazolamida 7.2 Clonidina 8.3
Ampicilina 2.5 Clorfeniramina 9.2
Cloropropamida 5.0 Cloropromazina 9.3
Clorotiazida 6.8 Cocaína 8.5
Fenitoína 8.3 Diazepan 3.3
Fenobarbital 7.4 Difenhidramina 9.0
Furosemida 3.9 Efedrina 9.6
Ibuprofén 4.4 Ergotamina 6.3
Levodopa 2.3 Hidralazina 7.1
Paracetamol 9.5 Isoproterenol 8.6
Sulfadiazina 6.5 Morfina 7.9
Teofilina 8.8 Pindolol 8.8
Warfarina 5.0 Procaína 9.0
Propranolol 9.4
Terbutalina 10.1
Cuando el pKa de un fármaco es igual al pH del medio, las concentraciones

de las formas ionizadas y no ionizada son iguales.
23
El concepto de pKa de los fármacos y su relación con

los procesos de absorción, tienen implicación clínica impor-
tante; cuando se desea que un fármaco ácido débil, como el
ácido acetilsalicílico (pKa 3.5), pase con rapidez a través de
la membrana, es posible acelerar su difusión administrándo-
lo conjuntamente con sustancias ácidas como el cloruro de
amonio. Cuando se trata de un fármaco alcalino, entonces
será conveniente administrarlo con un compuesto alcalini-
zante como el bicarbonato de sodio, en ambos casos au-
menta la fracción no ionizada y, su absorción será más rápi-
da. Por el contrario, si se coadministra la aspirina con un
antiácido, la absorción de la aspirina se dificultará. Lo mismo
puede ocurrir con cualquier otro ácido débil.
La ecuación de Henderson- Hasselbalch, relaciona el
pH, el pKa y la proporción de la concentración de la forma no
ionizada con la forma ionizada, lo que resulta de gran utilidad
para determinar la concentración de la fracción no ionizada
del fármaco, la cual será más liposoluble y podrá atravesar la
membrana, mientras que la fracción ionizada no podrá hacerlo.
pH = pKa + log [A-]
[AH]
Ecuación de Henderson- Hasselbach
En la mayoría de las células, tejidos y plasma, el pH

se mantiene constante, alrededor de 7.4, por lo que es poco
probable que la difusión de los fármacos se modifique impor-
tantemente por cambios en el pH en estos sitios, sin embar-
go, en otros, como el estómago e intestino, los cambios de
pH son muy importantes, ya que se modifica la fracción ioni-
zada y no ionizada. Por ejemplo, un ácido débil aumenta el
número de sus moléculas sin disociar a medida que el pH del
medio tienda a aumentar la acidez, es decir, a ser menor a su
pKa y, por el contrario, ese ácido débil aumenta la proporción
24
de moléculas disociadas a medida que el pH del medio sea

superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base débil; por
esta razón los ácidos débiles se absorben bien en el estóma-
go, donde el pH es ácido, y las bases se absorben mejor en
el intestino, donde el pH es alcalino (Cuadro 2.2).
Cuadro 2.2. Grado de ionización de la aspirina

en estómago e intestino
pH = pKa + log [A-]
[AH]
Estómago (pH=1.5) Intestino (pH= 8)

pKa de la aspirina=3.5 pKa de la aspirina=3.5
1.5 = 3.5 + log [A-] 8 = 3.5 + log [A-]

[AH] [AH]
Ant log 2 = [AH] Ant log 4.5 = [A-]
[A-] [AH]
[AH] = 100 [A-] = 31622

[A-] [AH]
↑ la fracción no ionizada [AH]. ↑ la fracción ionizada [A-].

Por tanto, mayor absorción Por tanto, menor absorción
Otro factor que determina la velocidad de difusión

es el tamaño de las moléculas de los fármacos, pues
mientras mayor sea la molécula, su difusión será lenta o
no se realizará por difusión pasiva. Tomando en cuenta
estas características para la difusión de los fármacos a
través de la membrana celular, es posible aplicar la ley de
Fick; la cual específica que la velocidad de difusión de
una sustancia que pasa a través de la membrana celular,
está en relación con la constante de permeabilidad, el
área de difusión y el gradiente de concentración, lo que se
puede expresar de la manera siguiente:
25
LEY de FICK
V = J x A x Gradiente (CO – C1)

donde:
V = velocidad de difusión
J = constante de permeabilidad
A = área de difusión
CO = concentración en el lado externo
C1 = concentración en el lado interno
de la membrana
Difusión facilitada
Es relativamente sencillo explicar el hecho de que la membra-
na de la célula impida la salida o entrada de las moléculas de
gran tamaño, como proteínas, ácidos nucleicos o polisacári-
dos; por otra parte, también se puede explicar que las molécu-
las polares o cargadas deban mantenerse de un lado o del
otro de la membrana. Lo que requiere mecanismos especia-
les es el movimiento de sustancias de estas características de
un lado a otro de la membrana, de manera específica; no es
raro, por otra parte, encontrar moléculas o iones que se trans-
portan en las membranas del lado en donde se encuentran en
menor concentración hacia aquel en que se encuentran en
mayor concentración. Son estos movimientos a través de las
membranas lo que se conoce con el nombre de transporte.
El fenómeno del transporte a través de una membrana
puede ocurrir de una manera simple: una molécula o un ión
que son incapaces de atravesar la doble capa de fosfolípidos
que constituye la base de la estructura de la membrana, re-
quieren para hacerlo, la presencia, en la misma membrana,
de un sistema de transporte o acarreador capaz de permitirle
el paso de la sustancia en cuestión; primero tiene la capaci-
dad de reconocerla, es decir, de permitir su paso, pero sólo el
26
de ella, entre un sin número de moléculas que se encuentran

en contacto con la superficie de la membrana.
Este mecanismo de paso de sustancias a través de
la membrana es poco frecuente para la mayoría de los
fármacos, sólo es importante para aquéllos que tengan cier-
ta similitud química con los compuestos endógenos que
comúnmente son transportados por este mecanismo. La
difusión facilitada tiene como características que se realiza a
favor de un gradiente de concentración como la difusión pa-
siva, pero hace posible el transporte de sustancias que por
sus características fisicoquímicas no serían capaces de
atravesar la membrana y, por tanto, necesitan de una pro-
teína acarreadora o transportadora con la cual se une el
fármaco, el complejo fármaco-proteína transportadora será
más liposoluble permitiendo su difusión a través de la mem-
brana; la interacción entre el fármaco y un sitio específico
del transportador es reversible. No obstante, en una mem-
brana la disponibilidad de proteínas transportadoras es limi-
tada, por lo que la velocidad de difusión será proporcional al
gradiente de concentración, sólo mientras haya sitios dispo-
nibles del transportador para el fármaco; cuando todos los
transportadores disponibles están unidos al fármaco, la ve-
locidad del transporte es constante.
Algunas de las proteínas de transporte se llaman uni-
portadoras porque transportan una sola sustancia. Otras son
cotransportadoras porque la realización de un transporte
requiere la unión de más de una sustancia con la proteína
transportadora, y dichas sustancias se transportan juntas a
través de la membrana. Un ejemplo es el cotransporte, en la
mucosa intestinal, del Na+ y la glucosa desde la luz intestinal
hacia el interior de las células de la mucosa. A otras molécu-
las de transporte se les llama antiportadoras porque inter-
cambian una sustancia por otra, por ejemplo, el intercam-
biador Na+-H+ (Figura 2.3).
27
Figura 2.3. Mecanismo de transporte que puede ser utilizado

por los fármacos: uniportador, cotransportador y antiportador.
Transporte activo
El transporte activo de sustancias a través de la membrana
es un proceso que requiere energía metabólica en forma de
ATP y se realiza en contra del gradiente de concentración.
La velocidad del transporte depende de la capacidad de
unión del soluto a la proteína transportadora y del número
de transportadores. En las células, la energía se suministra
por la hidrólisis de ATP, por esa razón no es sorprendente
que las moléculas transportadoras sean ATPasas, o sea
enzimas que catalizan la hidrólisis de ATP. Una de esas
ATPasas es la bomba de Na+-K+ (Figura 2.4). Hay también
ATPasa H+-K+ en la mucosa gástrica y en los túbulos rena-
les. Las V-ATPasas son ATPasas de protones que acidifi-
can a muchos organelos intracelulares. Algunas membranas
celulares contienen ATPasas que transportan Ca++.
28
Figura 2.4. Sistema de transporte activo: ATPasa Na+/K+.

La porción intracelular tiene un sitio de fijación de Na+, un sitio
para la fosforilación y un sitio para la fijación del ATP.
La porción extracelular tiene un sitio de fijación del K+ y otro
para la fijación de ouabaína (Modificado del Alberst, 2002).
Las pruebas de que existe transporte activo para los

fármacos parecen limitarse a los agentes que poseen simi-
litud química estructural con moléculas endógenas, por
ejemplo, la penicilina y el probenecid que compiten por el
mismo sistema de transporte en los túbulos renales para su
excreción. El probenecid retrasa la eliminación de la penici-
lina, permitiendo su administración a intervalos más largos.
También el trasporte activo puede ser inhibido por sustan-
cias que interfieren con la producción de energía como los
glucósidos cardiacos, que inhiben la ATPasa Na+/K+, cuya
función es sacar iones sodio hacía el exterior de la célula,
intercambiándolos con iones de potasio del exterior.
29
Fagocitosis y pinocitosis
Estos mecanismos son procesos de transporte activo espe-
cializado, también llamados transporte en masa, ya que al-
gunas sustancias, a pesar de tener gran tamaño y poseer
características que dificultan su difusión o transporte, pue-
den pasar a través de la membrana. La membrana celular
es capaz de emitir seudópodos para capturar partículas
sólidas (fagocitosis) o formar invaginaciones para capturar
material líquido (pinocitosis). Las vesículas formadas encie-
rran estos materiales y los llevan al interior de la célula don-
de se desintegran y dejan libre su contenido (Figura 2.5).
Figura 2.5. Proceso de fagocitosis de los fármacos.
Algunas proteínas, como la toxina botulínica y antíge-

nos, pueden pasar a través de la mucosa del intestino por
estos mecanismos. La exocitosis es un fenómeno inverso a la
fagocitosis y pinocitosis; mediante este mecanismo, el mate-
rial elaborado por la célula es rodeado por una membrana
constituyéndose una vesícula, ésta es desplazada hacia la
membrana celular, se fusiona con ésta y vierte su contenido
al exterior; de esta manera la célula libera transmisores quí-
micos, secreciones exócrinas y hormonas, en todos los casos
el proceso se desencadena por estímulos específicos que
despolarizan la membrana de las células de almacenamiento.
30
Filtración
La filtración es un proceso pasivo que requiere de un gra-
diente de presión hidrostática, por lo que la velocidad de
filtración depende de dicho gradiente y de la liposolubilidad
de las moléculas. Mediante la filtración se separan los
sólidos de los líquidos por medio de una membrana poro-
sa que permite el paso de líquidos y solutos, y retiene
partículas demasiado grandes para atravesar los poros de
la membrana, por ejemplo, los fármacos unidos a las pro-
teínas plasmáticas forman una macromolécula que no
puede ser filtrada. La filtración es un proceso importante
para la formación de orina y la eliminación de fármacos y
metabolitos endógenos por los glomérulos renales.
31
BIBLIOGRAFÍA
Alberts, B; Jonson, A; Lewis, J; Raff, M; Roberts, K; Walter, P. Mole-

cular Biology of the cell. 4o edición. Garland Science. New
York, USA.2002.
Bases Farmacológicas de la Terapeútica. 9ª edición, vol 1.
McGraw Hill – Interamericana, 2002 México.
Kalant, H., Roschlau, W. Principios de Farmacología Clínica 6a edi-
ción. Oxford Univesity Press. 2002. México.
Lehninger A. Nelson D., Cox M. Principios de Bioquímica, 3a edición
ed. Omega ; Barcelona, 2000. Pag 393-405.
edición. Salvat editores; España 1982. Pag 45-68.
dicina UNAM, SEP, México. Pag 7-13.
32
Capítulo 3
ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
Introducción
P
ara que los fármacos alcancen su sitio de ac-
ción y produzcan su efecto biológico caracterís-
tico deben alcanzar la circulación sanguínea,
ya que difícilmente por los mecanismos de bio-
trasporte pueden avanzar grandes distancias.
Si el fármaco es administrado por vía intravenosa su dis-
ponibilidad para alcanzar su sitio de acción es casi inme-
diata. En cambio si se depositan en un tejido u órgano por
las vías de entrada al organismo, se lleva a cabo el pro-
ceso de absorción, esto es, el paso del fármaco desde los
sitios de depósito hasta la circulación sanguínea y linfática
a través de las barreras biológicas que se encuentren de
por medio (Figura 3.1).
Esto implica que, antes de la absorción, el fármaco
deberá liberarse de los excipientes y disolverse en los
líquidos intersticiales o en los del contenido gástrico e in-
testinal (Figura 3.2).
Figura 3.1. Vías de administración de fármacos y

su difusión a través de las barreras biológicas
(Tomado de Kalant H y Roschlau W, 2002).
Vías de administración de los fármacos
La elección correcta de la vía de administración de los

fármacos es un factor determinante para el éxito o fracaso
de la farmacoterapia.
Las vías de administración pueden ser clasificadas de
varias maneras, sin embargo, la más común es de acuerdo al
sitio de su aplicación: enterales y parenterales.
34
Absorción de Fármacos
Tabletas
Cápsulas
Desintegración Polvos
Suspensiones
Disolución Soluciones
ABSORCIÓN
Fármacos en la circulación ELIMINACIÓN
Sitio de acción
Efecto
Figura 3.2. Etapas de la desintegración de los fármacos para

su posterior absorción, distribución y su presencia en el sitio
de acción, así como para su eliminación.
Las vías enterales (enteron: intestino) comprenden la

aplicación del fármaco a lo largo del tubo digestivo, e incluye
la administración oral por deglución (per os), la colocación
del fármaco debajo de la lengua (sublingual) y la aplicación
en el recto (vía rectal). En las vías parenterales se evita el
paso del fármaco a través del tubo digestivo para su absor-
ción, comprende la administración por inyección y la aplica-
ción local. Las vías de uso más común de inyección son:
subcutánea (sc), intramuscular (im) e intravenosa (iv). Las
35
vías de administración local son: tópica, oftálmica, tracto

genitourinario, ótica y nasal (Cuadro 3.1).
Cuadro 3.1 Clasificación de las vías de administración
Oral (deglutida)
Enterales Sublingual
Rectal
Intravenosa
Intraperitoneal
Intramuscular
Parenterales Intradérmica
Subcutánea
Inhalada
Tópica (piel, ótica, conjuntival, nasal,
traqueobronquial, vaginal, uretral)
Vías de administración enterales
La vía oral es la más utilizada para la administración de la

mayoría de los fármacos, la más cómoda para los pacientes,
de menor costo en comparación con las presentaciones pa-
renterales, permite la autoadministración al no requerir de
equipo especializado y puede utilizarse por tiempo prolonga-
do (administración crónica). Sin embargo, requiere de la co-
laboración del paciente, por esto se dificulta su uso en niños
pequeños, no debe utilizarse en pacientes con vómito o in-
conscientes y debe de considerarse que al usar esta vía los
fármacos pueden ser inactivados en el hígado antes de llegar
a su sitio de acción.
En general, la absorción de casi todos los fármacos
administrados por vía enteral se realiza mediante procesos
36
pasivos, por lo que ésta se facilita cuando las moléculas del

fármaco están en forma no ionizada, son liposolubles y sus
moléculas son pequeñas. No obstante, se debe tener en
cuenta que la absorción no depende sólo de las propieda-
des fisicoquímicas de los fármacos, también son importan-
tes las características anatómicas y funcionales de cada
segmento del tubo digestivo.
a) Vía sublingual. El epitelio plano estratificado y altamente

vascularizado de la cavidad bucal ofrece una vía de en-
trada rápida para los fármacos. La presentación farmac-
éutica que se utiliza son las tabletas de poca dureza y en
cantidades pequeñas; la tableta se coloca debajo de la
lengua para que el fármaco se disuelva con la saliva sin
ser deglutida y se inicie la absorción a través de la muco-
sa sublingual, por tanto, debe haber cooperación del pa-
ciente. La ventaja de esta vía es una absorción rápida, los
fármacos no llegan inmediatamente al hígado y por eso
no corren el riesgo de ser inactivados antes de llegar a su
sitio de acción, además, evita su posible destrucción por
el jugo gástrico u otros jugos digestivos; un ejemplo es la
administración sublingual de nitroglicerina para el trata-
miento de la angina de pecho y la nifedipina (para el tra-
tamiento de la hipertensión)
b) Vía oral (deglutida). Los fármacos administrados por esta
vía, tienen una presentación farmacéutica de: tabletas,
cápsulas, comprimidos, grageas con o sin capa entérica,
etc., o en forma líquida como suspensiones y jarabes, en
todos los casos el fármaco deberá disolverse con los
líquidos del estómago y del intestino para posteriormente
absorberse
El estómago es la primera parte del tracto gas-
trointestinal, en él se lleva a cabo la absorción de fárma-
cos, sin embargo, debe recordarse que ésta no es su
37
función principal, sino más bien la de formar quimo, ser-

vir de reservorio, secretar ácido clorhídrico y enzimas
proteolíticas (Figura 3.3).
Figura 3.3. La mucosa gástrica segrega pepsinógeno, una enzima

inactiva, y ácido clorhídrico (HCl). En presencia de HCl, se produce la
enzima activa pepsina. La pepsina digiere las proteínas convirtiéndo-
las en polipéptidos más cortos. (Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
Además, la mucosa del estómago, dispuesta en plie-

gues, ofrece un área de absorción mayor que la cavidad oral,
pero menor al área del intestino delgado. El riego sanguíneo
de la lámina propia es una característica que también favore-
ce la absorción, aunque los periodos de la actividad gástrica
impiden que sea regular. Así, el volumen del contenido gástri-
co, la naturaleza líquida del mismo, la proporción de grasas, la
presión intragástrica y el tono del esfínter pilórico y del duode-
no son factores que por condicionar la velocidad del vacia-
miento gástrico, influyen en la absorción (Figura 3.4). Por otro
lado, el pH ácido del contenido gástrico impide la ionización de
los ácidos débiles. En estas condiciones, los barbitúricos y el
ácido acetilsalicílico mantienen una proporción mayor de la
forma no ionizada, se absorben más rápido que los fármacos
como ampicilina e imipramina que mantienen una porción
38
ionizada mayor. En el estómago también se absorben molé-

culas pequeñas como las de agua, iones y compuestos lipo-
solubles como el alcohol etílico.
Figura 3.4.Principales regiones y estructuras del estómago. Observe

que la región pilórica del estómago comprende el antro pilórico
(la región más ancha del píloro) así como el esfínter pilórico.
(Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
c) Mucosa intestinal. Al realizarse el vaciamiento gástrico, el

fármaco que no se absorbió en el estómago pasa al intes-
tino delgado junto con los alimentos en procesamiento, y
es en este sitio donde se realiza la total absorción de los
fármacos. El intestino delgado posee una superficie ex-
traordinariamente grande (hombre adulto=200 m2), es fi-
no, tiene poca resistencia eléctrica y su función principal
es facilitar la absorción de los nutrientes. La absorción es
rápida como consecuencia del elevado grado de plega-
miento de la mucosa intestinal, que aumenta notablemen-
te la superficie de absorción. La mucosa y la submuco-
sa forman grandes pliegues, denominados circulares,
que se pueden observar a simple vista. La superficie
aumenta todavía más por los pliegues microscópicos de
39
la mucosa, llamados vellosidades, y por plegamientos de

la membrana celular apical de las células epiteliales o mi-
crovellosidades (sólo observables con el microscopio
electrónico). Todo esto proporciona una superficie de 200
m2 (Figura 3.5)
Figura 3.5. Intestino delgado a). Sección de la pared intestinal

que muestra los pliegues circulares (b) y las vellosidades (c).
(Modificado de Stuart Ira Fox, 2003).
Los iones, aminoácidos y la glucosa requieren de

la presencia de sistemas de transporte que se localizan
en las membranas apical y basolateral, lo cual aumenta el
proceso de absorción. El pH cambia en las diferentes por-
ciones del intestino, es ácido en la porción del duodeno
por la presencia del contenido gástrico, más adelante se
neutraliza por las secreciones pancreáticas y biliares,
manteniéndose cercano a siete hasta el intestino grueso;
debido a estas características anatómicas y funcionales,
el intestino tiene acción importante en la absorción de los
fármacos, ya sean ácidos o bases débiles, es decir, la
mayor proporción de un fármaco se absorbe mejor y más
rápido en el intestino, sin importar si las características fi-
sicoquímicas favorecen su absorción.
40
d) Mucosa rectal. En el intestino grueso también se realiza la

absorción de los fármacos, aunque en menor extensión;
la mucosa rectal ofrece características favorables para di-
cha función. Es una vía utilizada cuando el paciente pre-
senta vómito, no puede deglutir, está en coma, o por el
mal sabor y olor del fármaco, la presentación farmacéuti-
ca utilizada son supositorios con vehículos oleosos (cre-
ma de cacao, propilenglicol) que se derriten a la tempera-
tura corporal liberando el fármaco. Esta vía protege al
fármaco de la degradación gastrointestinal o hepática,
pues la sangre procede de la parte distal del recto y evita
el paso por el hígado en su trayecto hacia el corazón; es
muy útil en el paciente pediátrico, especialmente en los
recién nacidos.
Biodisponibilidad
La absorción denota el proceso fisiológico por el cual los

fármacos abandonan su sitio de administración y la propor-
ción (concentración) en que lo hacen; sin embargo, más que
la absorción, al clínico le debe interesar la Biodisponibilidad
de los fármacos, término que puede ser definido como la
fracción de ellos, que se absorbe, que llega al plasma sin
tener cambios después de su administración y, por tanto,
está disponible para llegar a su sitio de acción y producir el
efecto. La biodisponibilidad es de particular importancia
cuando se emplea la vía oral y, en consecuencia, la absor-
ción ocurre en el tubo digestivo; ésta puede modificarse por
varios factores como: el grado de desintegración y disolu-
ción de la forma farmacéutica (Figura 3.2), el contenido
gástrico y la velocidad del vaciamiento gástrico, la motilidad
intestinal, la circulación enterohepática y el flujo sanguíneo
tisular. También puede alterarse por las interacciones entre
diversos fármacos que coincidan en los sitios de absorción y
41
por factores patológicos, por ejemplo, cirrosis, nefropatía e

insuficiencia renal; estos factores pueden alterar la intensi-
dad y duración del efecto farmacológico.
Bioequivalencia
Es un término utilizado para comparar dos presentaciones

farmacéuticas que contienen el mismo fármaco en relación a
su biodisponiblidad y sus efectos farmacológicos y terapéuti-
cos. Por ejemplo, una preparación farmacéutica (tabletas de
ácido acetilsalicílico, aspirina) es equivalente a otra (tabletas
de ácido acetilsalicílico, mejoral) si los valores plasmáticos,
efectos farmacológicos y características de eliminación son
semejantes. Los datos farmacéuticos útiles para la determi-
nación de la bioequivalencia de una presentación farmacéuti-
ca son la concentración máxima alcanzada en el plasma, el
tiempo de aparición de dicha concentración y el área bajo la
curva concentración tiempo. Los datos de equivalencia son
especialmente importantes cuando el paciente tiene una en-
fermedad crónica y debe mantener concentraciones plasmá-
ticas del fármaco constantes, como en el caso de un paciente
con epilepsia tratado con fenitoina.
Vías de administración parenteral
Las vías de administración parenteral pueden dividirse en:

inyectadas intravasculares, siendo la más utilizada la vía
intravenosa (iv); inyectadas extravasculares, por ejemplo,
la vía subcutánea (sc), la intramuscular (im), y de aplica-
ciones tópica e inhalada (Cuadro 3.1).
Con excepción de la administración intravenosa donde
la aplicación del fármaco al torrente circulatorio es directa, en
el empleo de las otras vías, los fármacos son depositados en
un tejido y deben disolverse en los líquidos titulares y cruzar
42
diferentes barreras biológicas de estructuras distintas, a pesar

de lo cual, se aplican los mismos principios generales de ab-
sorción como en las vías enterales, considerando únicamente
las características propias de cada sitio de administración, lo
que puede condicionar el grado y velocidad de absorción. En
general, las vías inyectadas son traumáticas y es necesario el
conocimiento de la técnica adecuada, con equipo especiali-
zado que debe estar estéril y libre de pirógenos; si se utilizan
vías intravasculares, el fármaco deberá estar en solución
acuosa isotónica y tener pH igual al del plasma (en especial
si la administración es de volúmenes grandes). En caso de
usar la vía extravascular, también es importante cuidar el pH,
que sea igual al del plasma, y el volumen para evitar irritación
y dolor en el sitio de la aplicación. A través de las vías intra-
muscular y subcutánea es posible la administración de
fármacos en suspensión acuosa y oleosa.
a) Vías intravasculares. De estas vías, la intravenosa (iv) es la

más utilizada; la intraarterial y la intracardiaca se utilizan
en casos especiales, que no serán discutidos en esta
obra. La vía iv garantiza que la totalidad de la dosis admi-
nistrada esté disponible para su distribución, lo que pre-
senta ciertas ventajas con respecto a las otras vías en las
que el fármaco debe presentar el proceso de absorción,
pero al mismo tiempo la inmediata disponibilidad del
fármaco entraña riesgos. La vía iv es de gran utilidad para
administrar fármacos en casos de urgencia, cuando se re-
quiere que su efecto sea inmediato; por ejemplo, antibióti-
cos en infecciones agudas (bacteremias) y anestésicos
generales. Esta vía es de gran utilidad cuando los fárma-
cos son irritantes y pueden ocasionar dolor o lesiones a los
tejidos (necrosis). También se administran por vía iv los
fármacos que son inactivados por reacciones químicas an-
tes de alcanzar su sitio de acción o para la administración
43
de grandes volúmenes (venoclisis). El hecho de que los

fármacos lleguen de manera directa al torrente sanguíneo
por vía iv los hace potencialmente más tóxicos que cuan-
do son administrados por las otras vías (enterales y paren-
terales), ya que no es posible revertir sus efectos a menos
que se administre un antagonista específico del fármaco
en cuestión. Por lo que la vía iv debe emplearse sólo en
aquellos casos en que esté indicada de manera específica.
Dentro de las vías de administración extravascula-
res de mayor uso están la subcutánea y la intramuscular;
las demás son utilizadas en padecimientos específicos,
cuya administración del fármaco tiene una indicación pre-
cisa; por ejemplo, los analgésicos por vía intraarticular o
los anestésicos locales por vía intrarraquídea.
b) Vía subcutánea (sc). La vía subcutánea evita la barrera
epidérmica, la aguja se introduce por debajo de la dermis
que se encuentra en contacto directo con los microvasos
que llegan a la circulación general (capilares y vénulas
constituidos por células endoteliales); de esta manera
sólo el tejido endotelial constituye la barrera para el paso
de los fármacos a dicha circulación. Siendo el flujo san-
guíneo capilar el factor de mayor importancia en la velo-
cidad de absorción, si varía el flujo sanguíneo, variará la
velocidad de absorción con que un fármaco penetrará en
la circulación tras la inyección subcutánea, ya sea au-
mentándola (por aplicación de calor o dando un masaje)
o disminuyéndola (por aplicación de un vasoconstrictor,
compresas frías o colocando un torniquete). La vía sc
permite administrar fármacos en concentraciones altas,
poco solubles, que conforme se disuelven se absorben
lentamente, pero en concentración terapéutica; a este
modo de administración se le llama de liberación sosteni-
da o prolongada, y permite administrar fármacos por pe-
riodos largos sin afectar la concentración máxima como
44
en el caso de la aplicación de insulina protamina zinc (po-

co soluble en el líquido intersticial) que se administra ca-
da 12 horas a diferencia de la insulina cristalina (soluble),
cada seis horas. Esta vía se utiliza con frecuencia, pues
muchos fármacos son irritantes y algunos causan abs-
cesos estériles y dolor o producen infecciones que por
administración iv no. Además, tiene la ventaja de que, en
caso de reacciones adversas, se puede disminuir o de-
tener la absorción, lo cual no es posible cuando el
fármaco se administra por vía iv.
c) Vía intramuscular (im). Las inyecciones por esta vía se
aplican en glúteos o deltoides; se pueden introducir
fármacos más irritantes y en mayor volumen que por
vía subcutánea, y la barrera que se opone a la absor-
ción del fármaco es también la pared capilar, es decir,
los fármacos deben atravesar la pared endotelial de
los vasos sanguíneos (capilares) para su absorción.
También la absorción depende de los factores fisico-
químicos que intervienen en la vía enteral, sin embar-
go, su velocidad es mayor en relación a la que ocurre
en la gastrointestinal, y de igual magnitud que la sub-
cutánea, puesto que los fármacos quedan en contacto
directo con los capilares sanguíneos y linfáticos. El
factor determinante de la velocidad de absorción es el
flujo sanguíneo; en el tejido muscular el flujo sanguí-
neo es de 0.02- 0.07 mL/min/g en reposo y puede in-
crementarse varias veces durante el ejercicio, por
ejemplo, cuando se inyecta insulina en el muslo, un
paciente aficionado a trotar o correr puede presentar
disminución repentina de la glucemia que no se obser-
va después de la inyección de dicha hormona en el
brazo o en la pared abdominal, pues este tipo de ejer-
cicio acelera notablemente el flujo de sangre a la extre-
midad inferior. Al igual que en la vía s. c. la velocidad de
45
absorción se puede retardar o prolongar por medios

físicos, alterando su solubilidad en el líquido intersti-
cial, de tal manera que en el músculo vaya disolvién-
dose de manera gradual, permitiendo la absorción de
pequeñas cantidades de la dosis total durante un lapso
largo. Por ejemplo, ciertos preparados microcristalinos
de penicilina, aplicados por vía intramuscular, se di-
suelven tan despacio que una sola inyección puede
ser suficiente para proporcionar una terapia adecuada
por varios días. También se produce una absorción
constante y lenta cuando el fármaco está en solución
oleosa o suspendido en otros vehículos.
d) Aplicación local (absorción a través de la piel). La epi-
dermis es la capa más externa de la piel y tiene como
función ser una barrera de protección para el cuerpo,
evitando la pérdida de agua y la entrada de gérmenes.
La epidermis está constituida por células muertas con
poca agua y lípidos y con depósitos de queratina, lo que
ocasiona poca permeabilidad al paso de sustancias, de
este modo se evita la pérdida de agua y la penetración
de sustancias hidrosolubles, a pesar de estas carac-
terísticas la piel intacta no es totalmente impermeable a
los fármacos, así, muchas preparaciones de fármacos
con vehículos liposolubles (cremas y ungüentos) son
aplicadas directamente en la piel y ejercen sus efectos
a nivel local. Algunos fármacos pueden difundir a través
de la epidermis, aunque la velocidad de penetración es
más lenta que en las mucosas. Por debajo de la epi-
dermis, en el tejido vascularizado de la dermis, la ab-
sorción ocurre sin dificultad. En general, la aplicación de
fármacos a través de la piel se utiliza sólo para producir
efectos locales; sin embargo, aquellos altamente liposo-
lubles como glucocorticoides, hormonas sexuales, insecti-
cidas y disolventes industriales pueden absorberse pro-
46
duciendo efectos tóxicos. La aplicación de fármacos di-

rectamente en mucosas como la conjuntival, ótica y de
vías genitourinarias se utiliza para producir efectos loca-
les, sin embargo, estos tejidos tienen abundante riego
sanguíneo y los medicamentos pueden absorberse de
sus sitios de aplicación sin llegar a tener efectos terap-
éuticos. La presentación farmacéutica de los fármacos
en general son gotas y requieren estar estériles, libres
de pirógenos y tener pH semejante a las secrciones de
estas mucosas, de esta manera se evita su irritación de
dichas mucosas (Figura 3.6)
Figura 3.6. La piel esta constituida por dos capas:

a) epidermis y b) dermis.
e) Administración por inhalación (absorción por vías respi-

ratorias). La administración de fármacos por inhalación
se realiza con los gaseosos y volátiles a temperatura
ambiente, los cuales son absorbidos por el epitelio
pulmonar y las mucosas de las vías respiratorias. Por
este medio el fármaco llega con rapidez a la circula-
ción, dado que el área de absorción es muy grande.
Además es posible atomizar las soluciones de los me-
dicamentos (aerosol) y así inhalar las gotitas en el aire
(Figura 3.7)
47
Figura 3.7: Estructura de los pulmones (esquema en el que se ilustran

bronquiolos, conductos alveolares, sacos y alvéolos).
(Tomado de Levine R, 1982).
Entre las ventajas de esta vía de administración des-

tacan la absorción casi instantánea del fármaco en la san-
gre, no se presenta inactivación del fármaco por el hígado
(efecto de primer paso); en el caso de neumopatías se
puede realizar la aplicación local del fármaco en el sitio de
acción, por ejemplo, la aplicación del isoproterenol en un
ataque de asma. Entre las desventajas está la poca capa-
48
cidad de ajustar de modo correcto la dosis del fármaco y la

irritación que provocan algunos anestésicos volátiles.
Los fármacos que se administran por esta vía tie-
nen grado alto de liposolubilidad, lo que les permite difun-
dir con rapidez y alcanzar concentraciones altas en la
sangre, que se equilibran rápidamente con la concentra-
ción en los alvéolos. Fármacos como los broncodilatado-
res también pueden ser inhalados si se administran en
forma de aerosoles, en este caso el tamaño de las partí-
culas determina la profundidad a la que pueden llegar de-
ntro del árbol bronquial, mientras menor sea el diámetro
de las partículas se depositan o impactan en mayor área
del tracto bronquial o respiratorio. Las partículas con diá-
metros mayores a 10 micras se impactan a lo largo del
árbol bronquial y las de menos de dos micras pueden lle-
gar a los alvéolos, absorberse y provocar efectos sistémi-
cos e incluso tóxicos. Las partículas que se impactan en
la mucosa respiratoria son llevadas al exterior gracias al
movimiento ciliar del epitelio.
49
BIBLIOGRAFÍA

men 1 McGraw Hill – 2003 México. pp. 7-11.
Kalant Harold., Roschlau Walter H.E. Principios de Farmacología
Médica, 6ª. ed. Oxford University Press. 2002 México, S.A. de
C.V. Pag 11-26.
Levine, R. Farmacología Acciones y Reacciones Medicamentosas. 2ª
ed. Salvat editores; España 1982. Pag 71-96.
Stuart Ira Fox. Fisiología Humana. 7ª ed. McGraw Hill, Interameri-
cana. España.2003.
dicina UNAM, SEP, México. pp. 15-21.
50
Capítulo 4
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
Introducción
U
na vez que el fármaco se absorbe y alcanza
su concentración máxima en el plasma, se
inicia el proceso de distribución, proceso que
le permite llegar a los tejidos del organismo,
siendo de especial importancia la realizada
en su sitio de acción, donde se encuentra su receptor
farmacológico con el cual interacciona dando como resul-
tado un efecto biológico (terapéutico).
Por lo general, la distribución de los fármacos en los
diferentes órganos y tejidos del organismo no es homogénea
debido a varios factores, entre ellos, los fisicoquímicos del
fármaco y los fisiológicos del organismo.
Factores que intervienen en la distribución

de los fármacos
Los factores fisicoquímicos tienen participación importante

en la magnitud de la distribución, y son: liposolubilidad,
tamaño de la molécula y grado de ionización.
Los factores fisiológicos son: grado de unión a pro-
teínas del plasma, gasto cardiaco, riego sanguíneo de cada
órgano, capacidad de los fármacos de fijarse a los compo-

nentes de los tejidos y características de permeabilidad del
endotelio de los capilares.
Tanto los factores fisicoquímicos como fisiológicos
influyen en la magnitud y velocidad de distribución de los
fármacos y, por tanto, en el acceso a su sitio de acción.
Cuando algunos de estos factores se modifican o combi-
nan, los efectos farmacológicos se ven alterados.
La velocidad de distribución del fármaco en los tejidos
depende del flujo sanguíneo, de la masa del tejido y de las
características de partición del fármaco entre la sangre y el
tejido. En las zonas con mayor riego sanguíneo se alcanza el
equilibrio con el plasma más rápido (sistema nervioso, co-
razón y riñón) en comparación con las zonas poco perfundi-
das (tejido adiposo, hueso). Una vez que se alcanza el equili-
brio de distribución, las concentraciones del fármaco en los
tejidos y en el líquido extracelular quedan reflejadas por la
concentración plasmática; se puede observar un esquema de
la distribución general de los fármacos en la figura 4.1.
Figura 4.1 Esquema general de distribución de los fármacos (F: fármaco

libre, F-P: fármaco unido a las proteínas plasmáticas, F-T: fármaco unido a
las proteínas tisulares, F-R: fármaco unido al receptor. La fracción libre del
fármaco es capaz de distribuirse en los diferentes órganos y tejidos del
cuerpo, no así la fracción unida a las proteínas del plasma.
52
Distribución de Fármacos
Unión a proteínas plasmáticas
La sangre circulante transporta a la mayoría de los fármacos

desde su sitio de absorción hasta su sitio de acción, bio-
transformación o eliminación. Los fármacos se disuelven en
el plasma y son transportados en forma libre (FL) otra parte
son fijados a las proteínas (FP), como albúmina, glicoproteí-
nas, fibrinógeno, lipoproteínas y globulinas.
La albúmina es la principal proteína a la que se unen
los fármacos, posiblemente por ser la que se encuentra en
mayor concentración en el plasma (4-5 g/100 mL), los
fármacos de naturaleza ácida tienen mayor afinidad por la
albúmina, en tanto los básicos tienden a unirse a la glico-
proteína alfa 1, y las moléculas liposolubles como vitamina
A, vitamina D, colesterol y hormonas esteroidales se unen
a las lipoproteínas α. La proporción y fuerza con que un
fármaco se une a las proteínas es inespecífica y caracterís-
tica de cada fármaco.
La unión o fijación de los fármacos a las proteínas es
reversible, ya que en la mayoría de los casos se unen por en-
laces débiles (enlaces iónicos, puentes de hidrógeno y fuerzas
de Van der Waals) y siguen la Ley de acción de masas.
F+P F- P FL
El fármaco unido a las proteínas forma un complejo

de peso molecular alto (la albúmina tiene un PM de
68,000 Daltones), lo que no le permite abandonar la circu-
lación sanguínea por los procesos de biotransporte que se
han estudiado, sólo la fracción libre puede abandonar la
circulación, distribuirse hacia los tejidos y zonas extravas-
culares, para ejercer su efecto farmacológico; la fracción
unida a las proteínas puede quedar confinada por largo
53
tiempo en el compartimiento plasmático, donde constituye

un depósito que puede liberar el fármaco a medida que
éste deja la circulación para llegar a su sitio de acción,
biotransformarse y eliminarse del organismo. Cuando los
pacientes tienen hipoalbuminemia, la dosis del fármaco
por administrar deberá ser menor que la dosis recomen-
dada para los pacientes normales, pues de otra manera el
paciente podría presentar efectos de mayor intensidad
con dicho fármaco. Se puede concluir que la fijación o
unión de los fármacos a las proteínas del plasma produce
modulación del efecto farmacológico, ya que solo la frac-
ción libre podrá desplazarse a su sitio de acción, a la vez
también estará limitada su biotransformación y su elimina-
ción del organismo.
Fijación a tejidos periféricos y a regiones

transcelulares
Las células de los tejidos corporales también pueden fijar

fármacos. Las biomoléculas a las que se fija un fármaco en
los tejidos son: proteínas, fosfolípidos, nucleoproteínas, etc.
Estas biomoléculas no son receptores farmacológicos, no se
produce efecto biológico alguno. La fijación en estos sitios es
reversible y representa un reservorio de fármaco. Algunas
veces, estos sitios de fijación deben saturarse antes de que
se alcancen concentraciones terapéuticas del fármaco en el
plasma; otras, tal fijación representa una ventaja terapéutica.
Fármacos que se fijan a componentes tisulares: la
colchicina se fija a los ácidos nucleicos; este tipo de
unión suele involucrar afinidad química, como en el caso
de las tetraciclinas con el calcio; la solubilidad en los lípi-
dos permite que el fármaco pueda distribuirse en la gra-
sa corporal. Dado que el tejido adiposo tiene poco riego
sanguíneo, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio
54
es prolongado, por lo que éste llega a constituirse como

un verdadero almacenamiento para los fármacos altamen-
te liposolubles, lo cual muchas veces origina que la dura-
ción del efecto sea breve y su eliminación del organismo
muy lenta. Esto ocurre con el anestésico tiopental, liposo-
luble, se distribuye con rapidez en el cerebro tras una in-
yección intravenosa única y en pocos minutos se presenta
el efecto, sin embargo, la concentración anestésica en el
cerebro disminuye rápido y el efecto anestésico finaliza,
pues se redistribuye en el tejido adiposo, donde se alma-
cena por largo tiempo, después abandona este tejido y no
es capaz de producir efecto anestésico de nuevo.
Algunos fármacos se acumulan en las células en
concentraciones superiores a las alcanzadas en el líquido
extracelular; antipalúdicos como la cloroquina destacan por
su notable fijación intracelular, de modo que pueden alcan-
zar concentraciones intracelulares en el tejido hepático miles
de veces superiores a las del plasma. El fármaco almace-
nado se encuentra en equilibrio con la concentración
plasmática y regresa al plasma a medida que se va elimi-
nando del organismo, pero en ocasiones la liberación es
demasiado lenta para producir y mantener una concentra-
ción plasmática capaz de producir efecto terapéutico. En
consecuencia, este tipo de almacenamiento representa un
lugar de pérdida (y de posible toxicidad local) más que un
depósito para asegurar acción sistémica continua.
Distribución de fármacos al sistema

nervioso central (SNC)
A pesar de que el SNC recibe el 16% del gasto cardiaco

y tiene un flujo sanguíneo promedio de 0.5 mL/g/min,
existe restricción al paso de los fármacos de la sangre o
del líquido cefalorraquídeo (LCR) hacia el tejido cerebral.
55
Desde la sangre, tal restricción se atribuye fundamen-

talmente a la presencia de la barrera hematoencefálica.
A diferencia de lo que sucede en la mayoría de los
órganos, las células endoteliales (células que forman la
pared interna de los vasos) de los capilares del encéfalo
no están separadas por poros. Por el contrario, se man-
tienen unidas por uniones herméticas. Por tanto, el en-
céfalo no puede obtener las moléculas del plasma me-
diante procesos inespecíficos de filtración. Así pues, las
moléculas del interior de los capilares encefálicos han de
pasar a través de las células endoteliales mediante proce-
sos de difusión y transporte activo, así como por endoci-
tosis y exocitosis. Esta característica de los capilares en-
cefálicos establece una barrera hematoencefálica muy
selectiva. Se ha demostrado que el desarrollo de las unio-
nes herméticas entre las células endoteliales adyacentes
de los capilares encefálicos y, por tanto, el desarrollo de la
barrera hematoencefálica, se debe a los efectos de los
astrocitos sobre los capilares del encéfalo (Figura 4.2).
Figura 4.2. Barrera hematoencefálica. Ésta consiste en células endo-

teliales de capilares estrechamente unidas y prolongaciones de la glía
(astrocitos) que envuelven la superficie capilar casi por completo
56
La barrera hematoencefálica crea dificultades para

la farmacoterapia de las enfermedades cerebrales porque
los fármacos que podrían penetrar en otros órganos no
pueden hacerlo en el encéfalo. Por ejemplo, en el trata-
miento de la enfermedad de Parkinson, los pacientes que
necesitan un fármaco llamado dopamina en el encéfalo
deben recibir un precursor llamado levodopa (L-dopa),
que sí puede atravesar la barrera hematoencefálica, mien-
tras que la dopamina no puede hacerlo.
Como se mencionó anteriormente, existe restric-
ción al paso de los fármacos de la sangre o del líquido
cefalorraquídeo (LCR) hacia el tejido cerebral. El LCR es
secretado por los plexos coroideos los cuales consisten
en una red de capilares entrelazados con el revestimiento
de los ventrículos. Así, la barrera sangre-LCR está forma-
da por el endotelio capilar permeable y el epitelio coroideo
de células con uniones intercelulares estrechas que impi-
den la difusión de sustancias hidrosolubles (Figura 4.3). A
esto se añade que la concentración de proteínas en el
LCR es mucho menor que la del plasma (1 mg/100 mL).
Los fármacos pueden pasar directamente al líquido
cefalorraquídeo (LCR) a través de los plexos coroideos y
tienen acceso al tejido cerebral por difusión pasiva desde
el LCR. Los plexos coroideos también son una zona de
transporte activo de ácidos orgánicos (como la penicilina)
desde el LCR a la sangre. Los principales factores que
determinan la velocidad de distribución en el LCR o en
otras células incluyen el grado de fijación a las proteínas y
la baja concentración de proteínas en el LCR, el grado de
ionización y el coeficiente de distribución lípido/agua del
compuesto. La velocidad de penetración en el cerebro es
inferior en los fármacos muy unidos a proteínas; en el ca-
so de los ácidos y bases débiles ionizados, la penetración
también es lenta, prácticamente se considera inexistente.
57
Figura 4.3. Circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR). Los plexos coroi-
deos son penachos de pequeños vasos capilares semejantes a los glomé-
rulos renales. El LCR es elaborado en los ventrículos situados en el centro
(lateral y tercero) y de allí discurre hacia abajo hasta llegar al ventrículo
inferior (cuarto), donde hay también plexos coroideos que secretan más
LCR. A continuación, este líquido fluye hacia abajo, bañando la médula
espinal, y hacia arriba, bañando las convexidades del cerebro. El líquido
finalmente alcanza las vellosidades aracnoideas donde drena en los gran-
des senos venosos. La cantidad de LCR en los ventrículos y espacios
subaracnoideos suele ser de 125-150 mL (Tomado de Levine R, 1982).
La diferencia de pH entre los compartimientos

plasmático y cerebral influyen de manera apreciable en la
fracción no ionizada del fármaco en ambos compartimientos
(en condiciones normales, existe una pequeña diferencia
entre el pH plasmático pH=7.4, y el del LCR pH=7.3). En
otros tejidos del organismo, el grado de perfusión es el prin-
cipal factor determinante de la velocidad de distribución. En
el caso del SNC, los factores más importantes suelen ser la
liposolubilidad y el tamaño de la molécula del fármaco.
58
Distribución de fármacos al feto
Los fármacos circulantes pueden pasar de la sangre mater-

na a la del feto, utilizando los mismos mecanismos que lle-
van los nutrimentos necesarios para el desarrollo fetal y que
intervienen en la eliminación de las sustancias de desecho
producidas por el feto, el intercambio se realiza a través de
la placenta. Cuando el blastocisto se implanta en el endo-
metrio y se forma el corion, las células del endometrio tam-
bién experimentan cambios. El corion frondoso (tejido fetal)
y la decidua basal (tejido materno) forman conjuntamente la
unidad funcional que se conoce como placenta (Figura 4.4).
Las arterias umbilicales llevan la sangre fetal a los vasos
situados en el interior de las vellosidades del corion frondoso
de la placenta. Esta sangre circula por la vellosidad y regre-
sa al feto a través de la vena umbilical. La sangre materna
se lleva a las cavidades situadas en el interior de la decidua
basal que están localizadas entre las vellosidades coriónicas
y también se vacía en ellas (Figura 4.5). De esta manera,
las sangres materna y fetal se aproximan de manera íntima
pero nunca se mezclan en el interior de la placenta. La pla-
centa actúa como lugar de intercambio de gases y otras
moléculas entre la sangre materna y fetal. En la placenta
madura, la superficie de la fase de intercambio es de casi 14
m2, el flujo de sangre fetal es de unos 400 mL/min y el de la
materna de 500 mL/min.
59
Figura 4.4. Placenta. La sangre del embrión se transporta al corion frondo-

so y desde él por arterias y venas umbilicales. El tejido materno situado
entre las vellosidades coriónicas se conoce como decidua basal; este teji-
do, junto con las vellosidades coriónicas, forman la placenta funcional.
Figura 4.5. Circulación de la sangre en el interior de la placenta.

La sangre materna se lleva a los espacios situados entre las
vellosidades coriónicas y se vacía de los mismos. La sangre
fetal se lleva a los vasos sanguíneos situados en el interior
de las vellosidades por ramas de la arteria umbilical
y se vacía por ramas de la vena umbilical.
60
La difusión de los fármacos desde la sangre mater-

na a la fetal es semejante a la que se realiza en cualquier
otra barrera epitelial, siendo muy importantes los factores
fisicoquímicos del fármaco, en especial el grado de liposo-
lubilidad; los fármacos muy liposolubles pasan con facili-
dad la placenta, alcanzando concentraciones altas en el
feto que incluso pueden llegar a ser tóxicas, por ejemplo,
la administración de anestésicos generales a la madre en
el momento del parto puede producir que el niño al nacer
tenga depresión respiratoria. La administración aislada de
un fármaco durante el embarazo no necesariamente pro-
duce efectos tóxicos, pero la aplicación continua de dicho
fármaco puede producir efectos adversos en el desarrollo
fetal tales como malformaciones, sobretodo cuando la
administración se realiza en el primer trimestre del emba-
razo, por lo cual se recomienda que la futura madre evite
en todo lo posible el uso de fármacos.
Volumen aparente de distribución
El volumen de líquido en el que se distribuye o diluye el

fármaco se denomina volumen aparente de distribución (Vd).
Cada fármaco se distribuye en el organismo de manera parti-
cular, algunos tienden a dirigirse a los tejidos grasos, otros
permanecen en el líquido extracelular y otros se fijan con avi-
dez a tejidos y órganos específicos como: hígado, riñón, teji-
do adiposo, retina. El volumen aparente de distribución es
una medida del espacio aparente en el organismo, disponible
para contener al fármaco; por ejemplo, un compuesto con
carga que no puede penetrar a las células tendrá un volumen
de distribución de cerca a 12 L en el espacio extracelular. La
warfarina (anticoagulante oral) y el ácido salicílico (analgési-
co) tienen un volumen de distribución semejante al volumen
plasmático (3 L) debido a que se fijan en un porcentaje alto a
61
las proteínas plasmáticas; los compuestos no polares difun-

den alrededor de 40 L (más o menos 60% del peso de un
hombre de 70 kg) en toda el agua corporal. Otros fármacos
como la anfetamina y la meperidina son captadas con avidez
por los tejidos y su volumen de distribución aparente es ma-
yor que el volumen de todo el organismo.
Desde el punto de vista matemático, el volumen de
distribución para un fármaco, relaciona la dosis de fárma-
co administrada con su concentración en la sangre o en el
plasma, puede calcularse a partir de la expresión ma-
temática siguiente:
Vd = _D_
Cp
Vd = Volumen aparente de distribución
D = Dosis del fármaco administrada
Cp = Concentración plasmática a un tiempo dado (mg/mL)
Para calcular el volumen de distribución de un fárma-

co, se administra la dosis del mismo por vía intravenosa y a
diferentes tiempos se obtienen muestras de sangre, por
métodos químicos se cuantifica su concentración, poste-
riormente la concentración obtenida en cada determinación
se grafica en papel semilogarítmico contra el tiempo obte-
niéndose una recta con pendiente negativa, en la cual se
distinguen: a) una rápida caída inicial de la concentración,
seguida de b) un descenso lento. En la parte recta de la cur-
va se traza una recta hacia el eje de las ordenadas y se ob-
tiene la concentración del fármaco a tiempo cero (Cp), la
cual, se sustituye en la ecuación anterior y como se conoce
la dosis administrada (D) se puede calcular fácil el volumen
de distribución (Figura 4.6).
62
Figura 4.6. Valores plasmáticos del fármaco X para calcular

su volumen aparente de distribución.
El cálculo del Vd es de gran utilidad porque permite

conocer la cantidad de un fármaco en particular, que es
necesario administrar para alcanzar una concentración
deseada. También lo es desde el punto de vista fisiológico
porque ha permitido conocer el volumen total de agua del
organismo y su modo de distribuirse en los compartimien-
tos del cuerpo (intracelular, intersticial e intravascular). La
razón por la que al Vd se le conoce como volumen apa-
rente de distribución es debido a que se considera la con-
centración Cp a tiempo cero (to=0) como si el fármaco se
distribuyera instantáneamente en todo el organismo, sin
biotransformarse ni excretarse por el riñón.
Por ejemplo, se administran por vía iv 100 μg de
azul de Evans, el cual es un colorante de alto peso mole-
cular, muy polar y con gran avidez por unirse a las proteí-
nas del plasma. La concentración (Cp) en el plasma a to
es de 33 μg /L, por tanto, su Vd es de 100 μg/33 μg/L;
esto es igual a tres litros. Lo que significa que el azul de
Evans se queda confinado en el agua del plasma, y preci-
samente con este colorante se llegó a la conclusión que el
volumen de agua en el plasma es de tres litros.
63
BIBLIOGRAFÍA

men 1 McGraw Hill –2003 México. Pag 11-13
Médica, 6ª. edición. Oxford University Press. 2002 México,
S.A. de C.V pp. 27-32.
Levine, R. Farmacología Acciones y Reacciones Medicamentosas.
2ª. ed. Salvat editores; España 1982. Pag 97-110
Moore Keith., L Embriología Clínica, 4ª edición, Mc Graw Hill- Inter-
americana, 1988 México. pp. 114-130
cana. España.2003.
64
Capítulo 5
BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS
Introducción
C
omo se mencionó en el capítulo anterior, los
fármacos, en el proceso de distribución,
además de llegar a su sitio de acción, también
llegan a sus sitios de biotransformación; en
este proceso, los fármacos son biotranforma-
dos en compuestos polares, los cuales son fácilmente
excretados por el riñón.
La biotransformación o metabolismo es un proceso
que consiste en una serie de reacciones químicas catali-
zadas por enzimas que convierten al fármaco en un pro-
ducto (metabolito) más polar y, por consiguiente, más
hidrosoluble, lo cual facilita su excreción renal y, en la
mayoría de los casos, se pone fin al efecto farmacológico.
Sitios de biotransformación
El hígado es el principal órgano o sitio en el cual se en-

cuentran los sistemas enzimáticos de biotransformación,
aunque también se lleva acabo en plasma, intestino, riñón,
pulmón y glándulas suprarrenales.
Por técnicas de centrifugación diferencial, se pueden

obtener tres fracciones subcelulares de los hepatocitos don-
de se realiza la biotransformación de los fármacos, estas
fracciones se conocen como: soluble, mitocondrial y micro-
somal (Figura 5.1).
a) Soluble. Formada por enzimas del citoplasma (citosol),

de las cuales se conocen las deshidrogenasas alcohó-
lica y acetaldehídica
b) Mitocondrial. Formada por enzimas de las mitocondrias,
entre ellas están la monoaminooxidasa (MAO) que catali-
za la biotransformación de catecolaminas, la diaminooxi-
dasa (DIAO) y la xantinooxidasa (X.O)
c) Microsomal. Formada por enzimas llamadas monooxi-
genasas como el citocromo P450, constituye el princi-
pal sistema de biotransformación de la mayoría de los
xenobióticos, ya sean fármacos y otros compuestos
químicos administrados al organismo circunstancial-
mente. La fracción microsomal está formada por frag-
mentos o microvesículas del retículo endoplásmico liso
llamados microsomas. Así, las enzimas que biotras-
forman a los fármacos en el retículo endoplásmico se
clasifican como microsómicas
66
Biotransformación de Fármacos
Figura 5.1: La Centrifugación diferencial es una técnica para la obtención

de las fracciones subcelulares relacionadas con la biotransformación
de los fármacos. Se homogeniza mecánicamente un tejido (hígado),
para romper las células y dispersar su contenido en un medio acuoso.
Las partículas en suspensión de diferente tamaño se pueden separar
por centrifugación a diferentes velocidades
(Tomado de Lehninger, 2001).
67
Reacciones sintéticas y no sintéticas
Las reacciones de biotransformación se clasifican en:
a) Fase I o no sintéticas. Incluyen reacciones de oxida-

ción, reducción e hidrólisis
b) Fase II o sintéticas o de conjugación
Los sistemas enzimáticos que intervienen en las reaccio-

nes de fase I (no sintéticas) se encuentran en el retículo
endoplásmico, mientras que las enzimas que intervienen
en las reacciones de fase II (sintética) en su mayoría se
encuentran en el citoplasma.
Reacciones de fase I. Estas reacciones involucran la
introducción y la exposición de grupos químicos funcionales
amino (-NH2), carboxilo (-COOH), hidroxilo (-OH) o sulfihidri-
lo (-SH), que por lo regular terminan con la actividad farma-
cológica, aunque en algunos casos el producto o metabolito
puede retener la actividad o intensificarla, en otros casos el
compuesto administrado es inactivo y sólo a través de estas
reacciones adquiere actividad farmacológica, por lo cual, se
le conoce como profármaco; todos los productos originados
por estas reacciones son productos más polares que el
compuesto original.
Reacciones de fase II o de conjugación. Se realizan
con la participación de un metabolito endógeno (como el
ácido glucurónico, grupos sulfatos, acetilo y glutatión), el
cual se combina con los fármacos o con los productos de las
reacciones de fase I mediante enzimas específicas llamadas
transferasas, el producto que se obtiene de las reacciones
de fase II son compuestos conjugados sin actividad farma-
cológica y altamente hidrosolubles, lo que permite que sean
eliminados con facilidad por la orina y heces.
68
En general, las dos fases contribuyen a la eliminación

de los compuestos administrados. Aquellos que se absorben
por vía oral son conducidos al hígado a través de la circula-
ción porta. En este órgano se inician de inmediato las reac-
ciones de biotransformación y se reduce la posibilidad de que
la totalidad del fármaco administrado llegue a la circulación
general y de allí a los sitios de acción (efecto del primer pa-
so). La incorporación de los fármacos a las reacciones de
fase I o a las de fase II depende de la presencia en su molé-
cula de grupos químicos susceptibles de reaccionar. Estos
grupos funcionales pueden ser amino, carboxilo, hidroxilo o
sulfhidrilo.
Reacciones de Fase I microsomales: Sistema

de monooxigenasa del Citocromo P450
Las enzimas del citocromo P450 son una superfamilia de

proteínas de membrana con un grupo hemo (complejo de Fe
porfirina) que se localizan en el retículo endoplásmico liso,
distribuidas ampliamente en todos los seres vivos. P significa
pigmento y 450 la longitud de onda a la cual absorbe la luz
cuando se une al monóxido de carbono (CO). Estas enzimas
participan en la biotransformación de diversos compuestos
químicos endógenos y exógenos y que incluyen fármacos,
contaminantes del ambiente y otros xenobióticos.
Existen casi 1000 componentes de la familia del cito-
cromo P450, de los cuales 50 tienen actividad en los seres
humanos, a su vez este subgrupo se subdivide en 17 fami-
lias y numerosas subfamilias. Éstas se forman por la seme-
janza en la secuencia de aminoácidos de las proteínas, para
su identificación se utilizan las siglas CYP. Así, las secuen-
cias que tienen una identidad mayor de 40% pertenecen a la
misma familia y se identifican con un número arábigo, por
ejemplo CYP1, dentro de esa familia, pertenecen a la misma
69
subfamilia las isoformas que tengan una igualdad de ami-

noácidos mayor del 55% y se identifican con una letra, por
ejemplo, CYP1A, asimismo, se identifican con un número
arábigo las isoformas individuales dentro de una subfamilia,
por ejemplo, CYP1A2.
En la biotransformación de los fármacos intervienen
de 8 a 10 isoformas de las familias CYP1, CYP2 y CYP3.
Cada isoforma individual de CYP parece poser especificidad
por el sustrato, basada en las características estructurales
de dicho compuesto, sin embargo, suele haber muchos pun-
tos comunes, por esto, es frecuente que en la biotransfor-
mación de un fármaco intervengan varias isoformas CYP
originándose múltiples metabolitos, que por su abundancia
se les considera primarios o secundarios.
Oxidación microsomal
La reacciones de oxidación, por el citocromo P450 están
en estrecha relación con otra proteína de membrana, la
reductasa de NADPH-citocromo P450 (en proporción
1/10), ésta se oxida y transfiere sus electrones a una fla-
voproteína llamada NADPH citocromo C reductasa.
El fármaco se une al citocromo P450, el cual se en-
cuentra oxidado, y forma el complejo CYP450-Fármaco, la
reductasa de citocromo P450 acepta un electrón de NADPH,
que a su vez reduce el complejo CYP450-Fármaco. El com-
plejo CYP450-Fármaco reducido (Fe+2) reacciona con oxíge-
no molecular y un segundo electrón de NADPH donado a
través de la misma reductasa de flavoproteína, para formar
una especie de oxígeno activado. En las fases finales se
libera un átomo de oxígeno en forma de agua, y otro se
transfiere al sustrato. Una vez liberado el sustrato sometido
a oxidación, la enzima oxidada (citocromo P450) se regene-
ra (Figura 5.2).
70
Figura 5.2. Esquema que muestra la oxidación de los fármacos

por el citocromo P450 (Tomado de la 9ª edición
de Goodman y Gilman, 1996).
Las reacciones de oxidación catalizadas por las mo-

nooxigenasas de citocromo P450 incluyen hidroxilación
aromática y alifática; N, O y S desalquilación, N-oxidación, sul-
foxidación, N-hidroxilación, desaminación, deshalogenación y
desulfuración.
Las reacciones generales de oxidación microsomal
y algunos ejemplos de fármacos que presentan dicha re-
acción, se muestran a continuación:
1) Hidroxilación aromática. En fármacos como feno-

barbital, fenilhidantoína, propranolol, fenilbutazona,
etinilestradiol, se lleva acabo la hidroxilación
aromática (Figura 5.3).
71
Figura 5.3. Hidroxilación aromática.
2) Hidroxilación alifática. En fármacos como ibuprofeno,

pentobarbital, meprobamato, ciclosporina, midazolam
(Figura 5.4).
Figura 5.4. Hidroxilación alifática.
3) N-Desalquilación. En fármacos como diazepam,

imipramina, codeína, eritromicina, morfina, tamoxi-
feno, teofilina (Figura 5.5).
Figura 5.5. N-Desalquilación.
72
4) O-Desalquilación. En fármacos como indometacina,

codeína, dextrometorfán (Figura 5.6).
Figura 5.6. O-Desalquilación.
Reducción microsomal
En la fracción microsomal, también se encuentran enzimas
reductasas que catalizan reacciones de azoreducción y nitro-
reducción, se considera que en éstas no participa todo el
complejo de cit-P450, sólo el NADPH y la flavoproteína co-
mo donadores de electrones que reducen directamente la
molécula de fármaco, se ha demostrado que estas reaccio-
nes también se llevan a cabo en la luz del intestino con la
participación de la flora bacteriana.
a) Azorreducción. Prontozil
R1-N=N-R2 R1-NH2 + NH2-R2
b) Nitrorreducción. Cloranfenicol
R-NO2 R-NH2
73
Reacciones de fase II microsomales: Conjugación
En la fracción microsomal, también se encuentran enzimas

que participan en las reacciones de conjugación. Una de las
reacciones más importantes es la conjugación con ácido
glucurónico, el cual es donado por el ácido uridindifosfoglu-
curónico (UDP-AG), esta reacción es catalizada por la enzi-
ma glucuronil transferasa. La glucuronidación se realiza en
varios grupos funcionales como hidroxilo (por ejemplo, mor-
fina, acetaminofeno), carboxilo, amino (por ejemplo mepro-
bamato), y sulfhidrilo. Los glucuronatos se secretan por la
bilis y se eliminan por orina, el ácido salicílico, la morfina, el
meprobamato y el cloranfenicol son algunos ejemplos de
fármacos biotransformados por reacciones de conjugación
con ácido glucurónico. Muchas sustancias endógenas tam-
bién forman conjugados con ácido glucurónico como bilirru-
bina, ácidos biliares y esteroides. Las glucuronil transferasas
se encuentran en el retículo endoplásmico de hígado, riño-
nes, intestino delgado, pulmón, piel, glándulas suprarrenales
y bazo, sin embargo, sus concentraciones más altas se en-
cuentran en el hígado (Figura 5.7).
Figura 5.7. Secuencia de reacciones de la glucuronidación de un

fármaco con grupo carboxilo. UDP (Uridin difosfato), UDPAG
(Uridin difosfato ácido glucurónico), UGT (Fosfato de uridina
glucuronil transferasa) (Tomado de Kalant H, 2002).
74
Reacciones de fase I no microsomales
Las reacciones de biotransformación no microsomales se rea-

lizan por las enzimas de las fracciones mitocondrial y soluble.
Oxidación
Fracción mitocondrial: En ésta se realizan reacciones de
biotransformación por medio de la enzima monoaminooxi-
dasa (MAO), la cual oxida los grupos amino de las cateco-
laminas endógenas (adrenalina y noradrenalina) y exógenas
(isoproterenol) (Figura 5.8). También por medio de la enzi-
ma xantinaoxidasa se oxidan las purinas y fármacos como
el halopurinol, aminoteofilina, teobromina y cafeína.
Figura 5.8. Pasos de la degradación metabólica de la noradrenalina

y la adrenalina. MAO=monoaminaoxidasa
(Tomado de Kalant H, 2002).
Fracción soluble.- Las reacciones de oxidación de la

fracción soluble se realizan por medio de la alcohol y aldehí-
dodeshidrogenasas. Las reacciones de reducción se reali-
zan por una deshidrogenasa de aldehídos, que da como
productos un alcohol y se lleva a cabo en la fracción soluble.
75
Hidrólisis
Los fármacos que contienen enlaces éster (RCOOR´) son
hidrolizados por esterasas inespecíficas en hígado, plasma,
tubo digestivo y otros tejidos. Ejemplos de estos fármacos
son: procaína y succinilcolina. Las amidas (R-CONHR´) son
hidrolizadas por la acción de las enzimas llamadas amida-
sas que se encuentran en el hígado. Ejemplos de estos:
lidocaína y procainamida (Figura 5.9).
Figura 5.9. Fórmulas estructurales de anestésicos locales que ilustran

el enlace éster en la procaína y el enlace amida en la lidocaina
(Tomado de Kalant H, 2002).
Reacciones de fase II Conjugación
Reacciones de Conjugación: Excepto la conjugación con

ácido glucurónico que ocurre en la fracción microsomal;
las demás reacciones de conjugación se realizan en la
fracción soluble, tales como la conjugación con aminoáci-
dos, como la glutamina y la glicina, que produce metaboli-
tos fácilmente excretables en la orina, pero que no suelen
secretarse por la bilis (Figura 5.10).
76
Figura 5.10. Conjugación del aminoácido endógeno glicina con

ácido benzoico (Tomado de Kalant H, 2002).
En las reacciones de conjugación por acetilación, las

enzimas citosólicas llamadas N-acetiltransferasas catalizan
la transferencia de acetato desde la acetilcoenzima A hacia
las aminas aromáticas primarias, esta es la vía metabólica
principal de las sulfamidas; la hidralacina, la isoniazida y la
procainamida también se conjugan con grupos acetilo y son
excretadas por vía renal (Figura 5.11).
Figura 5.11. Acetilación de una amina exógena con un acetato

endógeno, catalizada por N-acetiltransferasa (NAT).
CoA es la abreviatura de coenzima A (Tomado de Kalant H, 2002).
77
La sulfoconjugación es la reacción entre grupos fenol o

alcohol y un sulfato inorgánico, que deriva en parte de ami-
noácidos que contienen azufre, como la cisteína. Las enzimas
que catalizan estas reacciones son llamadas sulfotransfera-
sas, primero el sulfato inorgánico debe activarse a 3´- fosfoa-
denosina-5´-fosfosulfato, mediante una reacción de dos pa-
sos, luego una sulfotransferasa cataliza la formación del éster
de sulfato (Figura 5.12). Los fármacos que presentan este tipo
de reacciones son acetaminofeno, salicilamida, metildopa,
etanol y hormonas esteroidales; los ésteres de sulfato así ob-
tenidos son polares y se excretan rápidamente en la orina.
Figura 5.12. Secuencia de reacciones de la conjugación del ion sulfato

y un alcohol. ROH (sustrato para la reacción de sulfación),
ST (sulfotransferasa) (Tomado de Kalant H, 2002).
La metilación es la principal vía metabólica para inacti-

var algunas catecolaminas. Las enzimas llamadas metiltrans-
ferasas emplean la S-adenosilmetionina como donador de
metilo, la mayoría de estas enzimas son citosólicas. La cate-
col-O-metiltransferasa cataliza la metilación de los radicales
hidroxilo fenólicos que se encuentran en las catecolaminas
endógenas y exógenas otros compuestos como la niacinami-
da y el tiouracilo también son susceptibles de presentar meti-
lación. Se distinguen dos S-metiltransferasas: una es la tiopu-
rina-S-metiltransferasa que cataliza la metilación de
derivados de purina como la 6-mercaptopurina y la azatiopri-
na; y la tiol-S-metiltransferasa, que actúa sobre fármacos co-
mo el captopril y la D-penicilamina (Figura 5.13).
78
Figura 5.13. Secuencia de la reacción de metilación de la 6-

mercaptopurina, catalizada por metiltransferasa de tiopurina (TPMT).
Factores que modifican la biotransformación
Los factores que modifican la biotransformación de los

fármacos se pueden clasificar en dos grupos: a) biológi-
cos y b) farmacológicos, ambos factores son muy impor-
tantes, pues alteran la actividad de las enzimas, lo cual
equivale a aumentar o disminuir la cantidad de la enzima
disponible para la biotransformación de los fármacos. Es-
tas modificaciones de la actividad enzimática son impor-
tantes desde el punto de vista farmacológico, ya que tanto
la intensidad como la duración de la acción del fármaco
están determinadas por la permanencia del mismo en el
organismo en forma activa.
Los factores biológicos son todos los factores in-
herentes al organismo, tales como edad, peso, sexo, es-
pecie, factores fisiológicos, patológicos, estado nutricional.
79
Biológicos
Edad. Los recién nacidos tienen un desarrollo parcial del
sistema enzimático microsomal del hígado y, en consecuen-
cia, presentan algunas dificultades para biotransformar mu-
chos fármacos por ejemplo: hexobarbital, fenacetina, anfe-
tamina, clorpromazina. El cloranfenicol en recién nacidos
puede ocasionar graves consecuencias tóxicas, como el
síndrome del niño gris, relacionadas con la presencia de
valores plasmáticos sostenidos y elevados. A menudo, la
capacidad metabólica también se encuentra disminuida en
los pacientes ancianos; esta reducción varía en función del
fármaco y no es tan grave como en los recién nacidos.
Modificaciones individuales (factores genéticos). Las variacio-

nes individuales hacen difícil predecir la respuesta clínica a un
fármaco determinado. Algunos pacientes pueden biotransfor-
mar un fármaco tan rápido que no se alcancen concentracio-
nes terapéuticas ni en el plasma ni en los tejidos; en otros ca-
sos, la biotransformación puede ser tan lenta que con las
dosis habituales se obtienen concentraciones tóxicas. Por
ejemplo, las concentraciones plasmáticas de fenitoína oscilan
entre 2.5 y > 40 mg/L, tras administrar la misma dosis a varias
personas. Parte de esta variabilidad se debe a diferencias en
la cantidad y actividad del citocromo P-450, disponible en el
hígado y a diferencias en la afinidad de la enzima por el
fármaco. Los factores genéticos tienen función importante en
la determinación de estas diferencias. También contribuyen
otros factores, como las enfermedades del hígado (en espe-
cial crónicas) y las interacciones farmacológicas que se pue-
den presentar por la administración de varios fármacos a la
vez (sobretodo las que producen inducción o inhibición de la
biotransformación).
80
Factores farmacológicos. Se relacionan con la administra-

ción de varios fármacos a la vez, que pueden interferir con
sus mecanismos de biotransformación, por ejemplo, in-
hibiéndola, lo que retardaría la biotransformación de algu-
no de los fármacos prolongando su estancia en el orga-
nismo. El otro tipo de interacción es por estimulación de la
actividad enzimática, lo cual acelera la biotransformación
de uno de los fármacos y provoca que la intensidad del
efecto del fármaco sea menor, así como también que su
eliminación sea más rápida.
81
BIBLIOGRAFÍA

Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10ª. Ed. volumen 1
McGraw Hill –2003 México. pp. 15-21.
Guengerich F.P., Cytochrome P450 enzymes, Am. Sci., 81:440-447, 1993.
C. V. pp. 37-53.
Lehninger A. Nelson D., Cox M. Principios de Bioquímica, 3a ed Ed.
Omega ; Barcelona, 2001. pp. 243-269.
82
Capítulo 6
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
Introducción
L
a excreción es el proceso por el que se elimi-
nan del organismo los fármacos y sus produc-
tos de biotransformación (metabolitos polares),
con lo que se logra poner fin a la acción far-
macológica. El proceso de excreción lleva a
los fármacos desde los tejidos a la circulación y de ésta
hacia los tejidos y órganos que separan el medio interno
del externo, este proceso se rige por lo mismos principios
fisicoquímicos que fueron considerados para el paso de
los fármacos a través de las membranas (liposolubilidad,
grado de ionización, tamaño de la molécula).
El riñón es el principal órgano de excreción y el en-
cargado de eliminar las sustancias polares e hidrosolubles,
cuando un paciente tiene daño renal y va a recibir un fárma-
co cuya eliminación es por esta vía, se le debe dar una do-
sis menor a la que se le daría si no tuviera dicho daño.
Excreción de fármacos por vía renal
Una de las funciones del sistema renal es la de eliminar del

organismo los productos de desecho del metabolismo (urea,
ácido úrico), xenobióticos ingeridos en los alimentos (aditivos,
colorantes y saborizantes), contaminantes del ambiente y
fármacos. Otra de sus funciones es la regulación del volumen
y la composición electrolítica de los líquidos corporales, lo
que proporciona un microambiente estable que las células
necesitan para realizar sus diversas actividades. Los riñones
realizan estas funciones filtrando el plasma sanguíneo y eli-
minando las sustancias de ese filtrado en cantidades varia-
bles, según las necesidades del organismo. En último térmi-
no, los riñones depuran o aclaran las sustancias de desecho
del filtrado glomerular y, por tanto, de la sangre, excretándo-
las en la orina y devolviendo a la sangre las sustancias que le
son necesarias (glucosa, aminoácidos). Estas funciones las
realizan los riñones por los procesos de: filtración glomerular,
secreción y reabsorción tubular.
Anatomía de los riñones

Los riñones son órganos pares situados fuera de la cavidad
peritoneal, en la pared posterior del abdomen, cada uno
pesa 150 g y tiene el tamaño aproximado de un puño ce-
rrado. En la cara interna de cada riñón se encuentra una
región en forma de muesca, llamada hilio, por la cual pasan
la arteria renal, los vasos linfáticos, los nervios y el uréter
que lleva la orina desde el riñón a la vejiga (Figura 6.1).
84
Excreción de Fármacos
Figura 6.1. Órganos del aparato urinario. Se muestra el aparato urinario

de una mujer; el del varón es casi igual excepto de que la uretra
discurre a lo largo del pene (Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
Si se realiza un corte sagital, se pueden apreciar dos

regiones principales que son, una región pálida llamada corte-
za externa y la región interna más oscura o médula, la cual
está dividida en numerosas masas de tejido de forma cónica
llamadas pirámides renales. La base de cada pirámide nace
en el límite entre la corteza y la médula y termina en la papila
renal que penetra en el espacio de la pelvis renal, prolonga-
ción de la parte superior del uréter que tiene forma de embu-
do. El borde externo de la pelvis se divide en pequeñas bolsi-
tas de extremos abiertos llamadas cálices mayores, las cuales
se extienden hacia abajo y se dividen en los cálices menores,
85
la pelvis y el uréter tienen elementos contráctiles que propul-

san la orina hacia la vejiga (Figura 6.2).
Figura 6.2. Corte sagital de un riñón

Riego sanguíneo renal

El riego sanguíneo de ambos riñones constituye el 21% del
gasto cardíaco, o sea unos 1200 mL/min. La sangre penetra
en el riñón a través de la arteria renal que se divide en arte-
rias interlobulares que pasan entre las pirámides por las co-
lumnas renales. Las arterias arciformes son ramas de las
interlobulares en el límite entre la corteza y la médula. Una
cierta cantidad de arterias interlobulillares se irradian desde
las arterias arciformes al interior de la corteza y se subdivi-
den en numerosas arterias aferentes (Figura 6.3).
86
Figura 6.3. Estructura vascular de los riñones, ilustración del riego

arterial principal (Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
Las arteriolas aferentes suministran sangre a los

glomérulos (redes capilares que producen un filtrado san-
guíneo, que penetra en los túbulos urinarios). La sangre
que permanece en un glomérulo lo abandona a través de
la arteria eferente, que suministra la sangre a otra red capi-
lar, los capilares peritubulares que rodean a los túbulos
renales (Figura 6.4). La circulación renal se caracteriza por
tener dos lechos capilares, el glomerular y el peritubular,
cuyos capilares están dispuestos en serie y separados por
las arteriolas eferentes, que ayudan a regular la presión
hidrostática en los dos grupos de capilares glomerulares.
Una presión hidrostática de 60 mm de Hg produce una fil-
tración rápida, mientras que una presión baja en los capila-
res peritubulares favorece la rápida reabsorción de líqui-
dos. Corrigiendo las resistencias de las arteriolas aferente
y eferente, los riñones regulan las presiones hidrostáticas
en ambos grupos de capilares, modificando así la tasa de
filtración glomerular, de la reabsorción tubular, o de una y
otra para responder así a las demandas homeostáticas del
87
organismo. Los capilares peritubulares terminan en los va-

sos del sistema venoso, que discurren de manera paralela
a los vasos arteriales y forman sucesivamente las venas
interlobar, arcuata, interlobar y renal, la cual abandona el
riñón junto con la arteria renal y el uréter.
Figura 6.4. Los túbulos de la nefrona y los vasos sanguíneos relacio-

nados. Se indica con flechas el flujo sanguíneo desde un glomérulo a
una arteriola eferente, a los capilares peritubulares y al drenaje
venoso de los riñones (Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
La nefrona
La unidad funcional del riñón es la nefrona, cada riñón
humano está formado aproximadamente por un millón de
nefronas. Cada nefrona está formada por dos partes princi-
pales: a) un componente de filtración llamado glomérulo,
formado por capilares através de los cuales se filtra la san-
gre que llega mediante la arteriola aferente, la totalidad del
glomérulo está revestido por la cápsula de Bowman que
tiene forma de un ovillo con doble pared, y b) un túbulo largo
que se extiende a partir del glomérulo, y está formado por
una sola capa de células epiteliales que tienen polaridad; la
88
parte de las células que está cerca de la luz tubular se co-

noce como membrana apical o luminal y aquélla junto a los
vasos se llama membrana basolateral (Figura 6.5).
Figura 6.5. Componentes de la nefrona.
La estructura y función de las células epiteliales

varía mucho de un segmento del túbulo a otro. Los dife-
rentes segmentos tubulares son: túbulo proximal, asa de
Henle, y túbulos contorneado distal, de conexión y colec-
tor. En la nefrona se llevan a cabo los procesos renales
básicos: filtración glomerular, reabsorción y secreción tu-
bulares (Figura 6.6).
89
Figura 6.6. Procesos renales: filtración glomerular, reabsorción

y secreción tubular (Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
Filtración Glomerular
La filtración es el primer proceso para la formación de la orina,

se realiza a través de los capilares glomerulares cuyo endote-
lio se parece a una estructura porosa, ya que controla el paso
de los componentes de la sangre en relación a su tamaño
molecular. La filtración está determinada por el gradiente de
presión hidrostática neta que resulta de la actividad del mio-
cardio a través de la arteria renal y su valor está entre 25 y 30
mm Hg. La presión hidrostática existente dentro del glomérulo,
la naturaleza porosa del endotelio y la delgadez de la barrera
interpuesta entre la luz capsular y la capilar hacen que todas
la sustancias del plasma, excepto las proteínas y sustancias
unidas a ellas, puedan pasar rápidamente de los capilares
glomerulares a los túbulos, a este filtrado del plasma que sólo
le faltan las proteínas y las células de la sangre se le denomi-
na ultrafiltrado. Este ultrafiltrado glomerular está formado de:
agua, iones de sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, glucosa,
aminoácidos, urea, ácido úrico, creatinina, fármacos y sus
metabolitos de peso molecular menor de 20 kD. La albúmina
es una macromolécula de alto peso molecular (68 kD) que es
retenida en el glomérulo casi por completo. Si un fármaco como
90
la warfarina se une a la albúmina en alta proporción (98%) su

concentración en el ultrafiltrado será inferior al 2% de la con-
centración plasmática y solo se filtrará la fracción libre de la
albúmina. Por tanto, para que se realice la filtración glomerular
de un fármaco es muy importante el tamaño de la molécula
que, a su vez, está en función de su peso molecular; cuando
el fármaco está unido a las proteínas plasmáticas forman una
macromolécula que no es filtrada a través del glomérulo. El
ultrafiltrado pasa de manera progresiva hacia el túbulo contor-
neado proximal, asa de Henle y túbulo contorneado distal,
donde es modificado por los procesos de difusión simple, re-
absorción y secreción activas para finalmente formar la orina.
Por tanto, se puede afirmar que la orina es el resultado de los
tres procesos que realiza el riñón.
Reabsorción tubular
Túbulo contorneado proximal

En los túbulos renales proximales, algunas proteínas y hor-
monas de peso molecular bajo son reabsorbidas por endoci-
tosis, mientras que otras son secretadas o reabsorbidas por
difusión pasiva a favor de sus gradientes, sean químicos o
eléctricos, o bien transportadas activamente contra dichos
gradientes. El movimiento se hace a través de conductos ióni-
cos, intercambiadores, cotransportadores y mediante bombas.
Los mecanismos de reabsorción de la membrana luminal son
diferentes de las de la membrana basolateral, lo que hace
posible el movimiento neto de solutos a través de los epitelios
que forman todo el túbulo.
En el túbulo contorneado proximal se reabsorbe la
mayor proporción del filtrado glomerular, principalmente por
difusión pasiva y transporte activo, así que las característi-
cas morfológicas de las células epiteliales que lo forman
difieren de modo importante de los demás segmentos. Este
91
túbulo contiene numerosas mitocondrias en empalizada,

lo que permite a la célula epitelial proveerse de suficiente
energía para el transporte activo, también estas células
muestran en su membrana apical un borde en cepillo es-
triado debido a la presencia de numerosas microvellosi-
dades que les permite tener mayor área de absorción (Fi-
gura 6.7). La reabsorción tubular es un proceso que
determina la composición final de la orina. De los 650
mL/min de plasma que recibe cada riñón, sólo se filtran
125 mL/min, lo que equivale a filtrar 180 L de plasma por
día (24 horas), sin embargo, la cantidad de orina excreta-
da es de casi 1.5 L/día, esto indica que más del 99% del
agua filtrada reingresa a la sangre junto con varios iones
de sodio, cloro, potasio, bicarbonato y fosfato y varios nu-
trientes, entre ellos glucosa y aminoácidos.
En el túbulo contorneado proximal se reabsorbe del
60 al 70% del líquido filtrado y los iones cloruro, potasio y
bicarbonato de manera pasiva. La reabsorción del sodio
se realiza por un mecanismo activo y está acoplada al
transporte de varios nutrientes, además se acompaña de
agua en forma isosmótica, el transporte neto ocurre desde
el lado apical hasta el basolateral. En el lado apical, el
ingreso del NaCl depende de moléculas que realicen
transporte acoplado a otros iones o compuestos. Para el
sodio hay intercambio con iones hidrógeno y para el cloro
el transporte es electroneutro. La reabsorción de sodio se
acopla a la de glucosa y se conoce a este tipo de trans-
porte como cotransporte. En el lado basolateral, la expul-
sión de sodio de la célula es activa y dependiente de la
ATP-asa Na+/K+. Una vez que el sodio se encuentra en el
espacio peritubular, pasa a la red de capilares que rodean
el túbulo y, posteriormente, a la circulación general. El
cloruro sale de la célula unido a potasio o bien en inter-
cambio con bicarbonato (Figura 6.7).
92
Figura 6.7. Mecanismo de reabsorción de sodio-glucosa en el túbulo

proximal (Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
Los principios que rigen el paso de sustancias a

través de la membrana celular son los mismos que rigen
la reabsorción a través del túbulo proximal, los fármacos y
/o sus metabolitos pueden ser reabsorbidos de manera
pasiva y reingresar nuevamente a la circulación, o bien
continuar su recorrido hacia los siguientes segmentos del
túbulo, lo que depende del grado de ionización y la liposo-
lubilidad del fármaco y sus metabolitos.
Asa de Henle
El túbulo proximal termina en el segmento delgado de la
rama descendente del asa de Henle, el cual tiene un epitelio
de células atenuadas planas; en general en este segmento
la permeabilidad al agua es muy alta y para los solutos es
baja, lo que determina que haya poco cambio en la concen-
tración total de NaCl en el interior del túbulo, conforme des-
ciende hacia la médula renal, el líquido tubular se concentra
por extracción de agua hasta llegar a la hipertonicidad. En
contraste, la porción ascendente (segmento delgado ascen-
dente del asa de Henle) es impermeable al agua y es alta-
mente permeable al NaCl lo que permite que disminuya la
93
osmolaridad del líquido tubular, también lo es al cloro permi-

tiendo su mayor reabsorción que no está acoplada a bicar-
bonato, sodio o potasio.
El segmento grueso ascendente del asa de Henle
está formado por células gruesas, cuboides con numerosas
mitocondrias; la reabsorción de sodio alcanza el 30% del
que se filtró y se realiza por medio del cotransportador 1 Na,
1 K, 2 Cl. No se ha demostrado que en ambos segmentos
(delgado y grueso) ocurra reabsorción de fármacos, por lo
cual, tanto los fármacos como sus metabolitos continúan su
migración hacia el túbulo distal (Figura 6.8).
Figura 6.8. Transporte de iones en la rama ascendente. En el seg-

mento grueso de la rama ascendente del asa, el Na+ y el K+ junto
con dos Cl- penetran en las células tubulares. Después el Na+ se
transporta activamente al exterior, al líquido intersticial, y el Cl- le
sigue de manera pasiva. El K+ difunde de vuelta al filtrado,
aunque algo penetra también en el espacio intersticial
94
Túbulo contorneado distal

Las células de este túbulo son más bajas que las del proxi-
mal y, aunque hay algunas microvellosidades, no tienen un
borde en cepillo bien definido. Los túbulos distales coales-
cen formando los colectores y pasan a través de la corteza y
médula renales para desembocar en la pelvecilla renal. La
primera parte de este segmento se considera una extensión
del segmento grueso del asa de Henle, en él sucede una
reabsorción facultativa del sodio filtrado (alrededor del 7%).
La reabsorción en condiciones de antidiuresis sucede en
ausencia de agua, lo que ocasiona dilución del filtrado (ori-
na), razón por la que también se le conoce como porción
diluyente.
La última porción del túbulo distal y el túbulo colec-
tor cortical que le sigue poseen propiedades funcionales
parecidas, ambos están formados por dos clases de célu-
las: principales e intercaladas; las primeras reabsorben
sodio y agua de la luz tubular y secretan iones de potasio
al interior de la misma, la tasa de reabsorción está regula-
da por hormonas, en especial por la aldosterona. Las
células intercaladas reabsorben iones de potasio y secre-
tan de modo intenso iones de hidrógeno hacia la luz del
túbulo por medio de la ATPasa de hidrógeno; esta porción
del túbulo distal participa en la regulación de equilibrio
ácido-base de los líquidos corporales produciendo, final-
mente, una orina ácida.
Se ha descrito que el sodio se reabsorbe con cloro
por medio de un cotransportador Na/Cl ubicado en la por-
ción apical de las células tubulares distales, y puede ser
inhibido por diuréticos tiazidícos (Figura 6.9). También se
ha descrito la reabsorción de sodio en intercambio por
hidrógeno relacionado con la acción de un intercambiador
Cl-/HCO3-. El paso del sodio a los capilares peritubulares
desde la membrana basolateral es por la acción de la AT-
95
Pasa dependiente de Na+/K+ que en este segmento tiene

la mayor afinidad de toda la nefrona. Habitualmente, me-
nos del 1% del sodio filtrado es eliminado por la orina.
Figura 6.9. Mecanismos de transporte en el túbulo contorneado.

(Tomado de la 9ª edición de Goodman y Gilman, 1996).
La acidificación de la orina en el túbulo distal cam-

bia de modo importante el pH, pasa de 7.4 a 5.5. El pH de
la orina puede variar desde 4.5 a 8. En condiciones de
acidez, la porción no ionizada de los ácidos débiles es
mayor que la ionizada, por lo que difunden en mayor ex-
tensión y aumenta su reabsorción y en consecuencia dis-
minuye su excreción. En cambio, en una orina alcalina, la
porción ionizada es mayor que la no ionizada, por eso
disminuye la reabsorción y aumenta la excreción y ocurre
lo contrario para las bases débiles. Es posible promover la
excreción de ácidos débiles como el fenobarbital mediante
la alcalinización de la orina por la administración de bicar-
bonato de sodio; la importancia de esta maniobra es tal
que puede aliviar el coma por sobredosis de este barbitú-
rico. El grado en que los cambios de pH urinario alteran la
96
eliminación renal total del fármaco depende del grado de

contribución de la vía renal en la eliminación total, así co-
mo de la polaridad (de la forma no ionizada) y del grado
de ionización de la molécula.
Túbulo colector
Este túbulo tiene dos porciones, una cortical y otra medular, a
través de las cuales fluye el filtrado de la corteza hacia la
médula y la pelvis renal; las células epiteliales en esta sec-
ción tubular son casi cúbicas, con superficie lisa y pocas mi-
tocondrias. Este sitio es importante para la regulación final
urinaria de sodio, potasio, hidrógeno, agua, urea y excreción
de fármacos y sus metabolitos, por tanto, tiene función tras-
cendental en la excreción urinaria final de agua y solutos.
Los cambios en la concentración de iones y el vo-
lumen de agua dependen de la actividad de la hormona
antidiurética o ADH (vasopresina) que actúa sobre el
túbulo; en la porción medular se reabsorbe menos del
10% del agua y del sodio filtrado. Cuando la ADH es alta,
el agua es reabsorbida de manera ávida y pasa al intersti-
cio medular, esto ocasiona disminución del volumen y una
orina muy concentrada. Cuando falta ADH, el epitelio de
este segmento es relativamente impermeable al agua, por
tanto, el filtrado es hipotónico y fluye en grandes cantida-
des, algunas sustancias como el alcohol etílico y la cafeí-
na inhiben la liberación de la ADH de la hipófisis anterior,
produciendo aumento en la diuresis.
Secreción tubular renal
La secreción tubular es un mecanismo eficaz que permite

al organismo eliminar sustancias endógenas de desecho,
fármacos y sus metabolitos. Es un proceso activo que en la
mayoría de los casos se lleva a cabo contra un gradiente
97
electroquímico, es unidireccional, saturable, requiere sumi-

nistro de energía y puede haber inhibición competitiva en
el transporte de dos o más compuestos con similitudes
estructurales. En el túbulo proximal ocurre el transporte de
aniones y cationes orgánicos, la posición de las moléculas
transportadoras es diferente y selectiva, del lado de la
membrana basolateral se encuentran los transportadores
de aniones y del lado de la membrana apical los transpor-
tadores de los cationes. La secreción de aniones sucede
en la membrana basolateral, donde el anión con carga
negativa es transportado en contra de gradientes químico
y eléctrico. El transportador de aniones orgánicos acepta
un gran número de sustratos, por ejemplo, metabolitos
conjugados con glicina, sulfatos o ácido glucurónico, así
como salicilatos, sulfonamidas, tiazidas, uratos, urea y
creatinina. Los distintos compuestos compiten entre sí por
los sitios de secreción (Figura 6.10).
Figura 6.10. Mecanismo de secreción de aniones en el túbulo proxi-

mal. (A- =penicilina, sulfonamida, indometacina). (Tomado de la 9ª
edición de Goodman y Gilman, 1996).
98
Esta tendencia puede utilizarse con finalidad terapéu-

tica, por ejemplo, el probenecid bloquea la secreción nor-
malmente rápida de la penicilina, por lo que existen prepara-
dos de penicilina con probenecid para mantener una
concentración plasmática de penicilina elevada durante más
tiempo. Existen diversos compuestos tanto endógenos como
exógenos que son bases débiles, por ejemplo, histamina,
nicotinamida, morfina, quinina, cimetidina, procaína, neostig-
mina, los cuales son secretados por esta vía.
En la membrana basolateral los cationes orgánicos
entran por difusión facilitada a favor del potencial electro-
químico transmembranal negativo del lado interno de la
membrana, la salida por la membrana apical está mediada
por el intercambiador protones/cationes orgánicos. La carac-
terística de las moléculas catiónicas que se secretan a
través de este sistema es la presencia de un nitrógeno con
carga, este transporte puede ser inhibido competitivamente
por otros cationes orgánicos (Figura 6.11). La secreción tu-
bular es el mecanismo más eficaz para la excreción renal de
los fármacos, incluso aunque la mayor parte del fármaco
éste unido a las proteínas plasmáticas.
Figura 6.11. Mecanismos de secreción de cationes en el túbulo

proximal (C+ = morfina, atropina). (Tomado de la 9ª edición
de Goodman y Gilman, 1996).
99
Depuración renal
Cuando se requiere conocer la capacidad del riñón para ex-

cretar algún fármaco o compuesto endógeno se recurre a rea-
lizar las pruebas de funcionamiento renal; la depuración
plasmática renal es un índice de la capacidad funcional del
riñón.
Se puede definir a la depuración o aclaramiento renal
como el volumen de plasma o sangre que contiene una can-
tidad de sustancia que es eliminada por el riñón por unidad
de tiempo, la expresión matemática es la siguiente:
D = Cu x Vu
Cp
Donde:
D =Depuración
Cu = Concentración de la sustancia en la orina
Vu = Volumen urinario
Cp = Concentración de la sustancia en el plasma
Cada sustancia tiene su propio valor de depuración que

se expresa en unidades de volumen por unidad de tiempo
(mL/min). Este concepto proporciona un método para
cuantificar la función excretora de los riñones y se puede
utilizar para la velocidad con la que la sangre irriga los
riñones, conocer los procesos básicos del riñón y la ma-
nera de excretar las sustancias de desecho.
El volumen de plasma filtrado en el glomérulo por
unidad de tiempo se denomina tasa de filtración glomeru-
lar. Con una sustancia como la inulina que se filtra por el
glomérulo, que no se secreta ni se reabsorbe y que tam-
100
poco se biotransforma, la aplicación de la ecuación ante-

rior proporciona un dato fidedigno sobre la tasa de filtra-
ción glomerular (TFG). En el caso de la inulina la TFG es
igual a su depuración D (TFG = D).
La mayoría de los compuestos, incluyendo fárma-
cos y sus metabolitos no se comportan como la inulina,
pues algunos se reabsorben, se secretan, o presentan
una combinación de estos procesos. Por ejemplo, la glu-
cosa en pacientes normales tiene una depuración cero
porque toda la glucosa filtrada se reabsorbe activamente.
La creatinina tiene una depuración mayor que la inulina,
ya que se filtra y se secreta. Estos datos de depuración de
inulina y de creatinina permiten conocer cual sería el me-
canismo de eliminación de algún fármaco y el grado de la
funcionalidad renal. Existe una relación entre la velocidad
de eliminación, la depuración plasmática y el volumen
aparente de distribución:
K=D
Vd
K = Constante de eliminación
D = Depuración
Vd = Volumen de distribución
Esta relación indica que a mayor distribución, la velocidad

de eliminación es menor.
101
Excreción biliar o hepática
En el hígado existen mecanismos de transporte activo que

secretan aniones o cationes orgánicos de fármacos o sus
metabolitos conjugados hacia los conductos biliares, con-
centrándose en la vesícula biliar junto con los ácidos bilia-
res, y de ahí pasan con ellos hacia la luz del intestino y son
eliminados del organismo en la materia fecal. Este meca-
nismo de transporte puede saturarse cuando hay concen-
traciones plasmáticas elevadas del fármaco (transporte
máximo) y sustancias con propiedades fisicoquímicas simi-
lares pueden competir por la excreción a través de esta vía.
La excreción biliar es facilitada por diversos facto-
res, como un PM > 300 -normalmente, las moléculas me-
nores se eliminan en cantidades ínfimas-, la presencia
simultánea de grupos polares y lipófilos y la conjugación,
en especial con ácido glucurónico. Cuando un fármaco
presenta secreción biliar y se reabsorbe en el intestino, se
produce la denominada circulación enterohepática. Los
fármacos conjugados que se secretan en el intestino tam-
bién tiene una circulación enterohepática. La excreción
biliar es una vía de eliminación del organismo que depen-
de del hecho de que la circulación enterohepática sea in-
completa; es decir, cuando no se reabsorbe en el intestino
todo el fármaco secretado.
La circulación enterohepática es un mecanismo que
se opone a la excreción biliar de los fármacos parecido a la
reabsorción tubular.
102
Circulación enterohépatica
Los ácidos y las sales biliares que se concentran en la
vesícula biliar tienen gran importancia para la digestión y
la absorción de las grasas. El hígado descarga hacia el
duodeno, a través del colédoco, de 0.5 a 1 L de bilis di-
ariamente, sin embargo, más del 80% de los ácidos bilia-
res son reabsorbidos en el intestino, retornando al hígado
por la vena porta, quedando de nuevo disponibles para
ser secretados hacia el duodeno, a esta recirculación de
los ácidos biliares se le conoce como circulación entero-
hepática (intestino, hígado) y es un mecanismo por el cual
se conservan los ácidos biliares, de esta manera el orga-
nismo sólo tiene que reponer una pequeña cantidad de
ácidos biliares (Figura 6.12).
Figura 6.12. Circulación enterohepática de los ácidos biliares. Los

ácidos biliares llegan al duodeno procedentes del hígado y vesícula
biliar, parte de la bilis y fármacos continúan su trayecto hacia el
intestino grueso y son eliminados en las heces, otra porción
regresa al hígado; a este proceso se le conoce como
circulación enterohepática.(Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
103
Para que se realice la circulación enterohepática es

necesario la existencia de un mecanismo de transporte
activo tanto en el intestino como en el hígado, ya que es-
tas moléculas se encuentran altamente ionizadas y no
podrían reabsorberse por mecanismos pasivos, muchos
fármacos que muestran características semejantes a los áci-
dos biliares presentan esta circulación enterohepática retras-
ando su excreción, entre ellos están las hormonas esteroideas
y la glutetimida, un compuesto que tiene efectos depresores
del SNC.
Otras vías de excreción de fármacos
En segundo término se considera la vía de excreción bi-

liar, constituyéndose en algunos casos como la vía princi-
pal de excreción para fármacos y metabolitos altamente
polares. Existen otras vías de eliminación, por ejemplo,
intestino, saliva, sudor, leche materna y los pulmones, sin
embargo, la contribución global de estas vías es pequeña
y sólo adquieren importancia para ciertos compuestos y
en determinadas condiciones fisiológicas.
El principal órgano de excreción de sustancias ga-
seosas volátiles es el pulmón. Pueden ser eliminados por
esta vía sustancias que puedan evaporarse a temperatura
del cuerpo como el alcohol etílico.
El tubo digestivo constituye una vía de excreción para
algunos fármacos como la morfina (base débil) que pasa del
plasma al jugo gástrico donde se ioniza y acumula, en este
proceso de eliminación gástrica se basa el tratamiento de
las intoxicaciones morfínicas por medio del lavado gástrico;
también es una vía de eliminación para los fármacos que se
administran para efecto local en algún segmento del tracto
gastrointestinal, por ejemplo, los antihelmínticos y laxantes,
104
o aquellos cuya absorción es incompleta como en el caso

de las tetraciclinas (antibióticos de amplio espectro).
La eliminación de los fármacos por la leche mater-
na no es una vía de excreción importante para la madre,
pero sí para el lactante a quien le puede producir reaccio-
nes alérgicas o síndrome de abstinencia por farmacode-
pendencia de la madre a fármacos liposolubles (etanol,
delta 9 tetrahidrocanabinol) o bases débiles (nicotina,
morfina) que pasan a la leche donde se almacenan por
aumento de la fracción ionizada, pues la leche tiene un pH
más ácido que el plasma.
105
BIBLIOGRAFÍA

Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10ª. ed. volumen 1
McGraw Hill –2003 México. pp. 13-14, 767-773.
Guyton C. Arthur., Hall E, John. Tratado de Fisiología Médica, 9a. ed.
Mc Graw –Hill Interamericana, 1997 México. pp. 343-372.
C. V. pp. 78-82.
ed. Salvat editores; España 1982. pp. 114-134.
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Farmacología. 4a. ed. Harcourt,
2000, México. pp. 87-90.
cana. España.2003.
Vidrio, H y Rojas R. José A. Principios de Farmacología General, 1ª
ed. 1987, Departamento de Farmacología Facultad de Medi-
cina UNAM, SEP, México. pp. 31-37.
106
107
Capítulo 7
PRINCIPIOS BÁSICOS DE FARMACOCINÉTICA
Introducción
P
ara realizar un tratamiento eficaz es necesario
planificar con cuidado la administración de los
fármacos, tomando en cuenta las diferencias
individuales (propias de cada organismo) y las
características fisiopatológicas de cada pacien-
te. Tradicionalmente, la manera más común de dosificar a
un paciente era, mediante el ajuste empírico de la dosis
hasta conseguir el objetivo terapéutico. Este método es
inadecuado debido a la demora en conseguir el efecto, o
a una toxicidad indebida. Una alternativa racional consiste
en iniciar la administración de acuerdo con la absorción y
la desaparición (distribución y eliminación) del fármaco y,
en etapa posterior, ajustar la dosis por medio de la moni-
torización de las concentraciones plasmáticas, reflejo de
la cantidad de fármaco presente en el sitio de acción y de
sus efectos terapéuticos. Por eso es necesario conocer la
farmacocinética del fármaco.
La farmacocinética estudia la rapidez o velocidad
con la que la cantidad administrada de un fármaco o sus
metabolitos cambian en el organismo. Estos cambios se
relacionan con los procesos de absorción, distribución,
Principios Básicos de Farmacocinética
metabolismo y excreción que se presentan cuando un

fármaco es administrado, la velocidad con la que se reali-
zan estos procesos es de gran utilidad para calcular y se-
leccionar la vía de administración, dosis y frecuencia de
administración de un fármaco determinado lo que permite
mejorar la farmacoterapia y disminuir la toxicidad.
En farmacocinética se establece que existe una re-
lación entre los efectos del fármaco y su concentración en
el plasma, esta relación refleja la concentración del
fármaco en su sitio de acción.
El método de estudio es a través de cuantificar las
concentraciones plasmáticas del fármaco a diferentes tiem-
pos en el compartimiento vascular y, si es posible, también
en los tejidos, la orina y las heces, con estos datos, el estu-
dio del curso temporal del fármaco en el organismo se hace
a través de un análisis matemático.
Modelos compartamentales
En farmacocinética, se acostumbra considerar a los distin-

tos órganos y tejidos del cuerpo donde se distribuyen los
fármacos como compartimientos, siendo el compartimien-
to central el plasma.
Para facilitar el estudio de la cinética de los fárma-
cos, se toma al organismo como un modelo abierto for-
mado por uno o dos compartimientos; el modelo más sen-
cillo es de un compartimiento y se establece que el
fármaco sigue una dirección, es decir, entra al organismo
por una vía de administración que involucra un proceso de
absorción (por ejemplo, la vía oral) o se administra direc-
tamente en el compartimiento plasmático (vía iv) y sale
del cuerpo por la eliminación (biotransformación y excre-
ción), a este sistema se le considera un compartimiento
homogéneo (Figura 7.1).
109
Plasma
k1 (C) k2
Absorción
Distribución
Sitio de administración Eliminación

(Vía oral)
Figura 7.1: Modelo de un compartimiento involucrando

un proceso de absorción.
Cuando se lleva acabo la absorción de un fármaco

por vía oral ó por otra vía que involucre absorción, después
de un determinado tiempo de la administración, el fármaco
aparece en la sangre y alcanza una concentración máxima,
cuando logra un equilibrio, la concentración disminuye de
modo exponencial siguiendo una cinética de primer orden
(Figura 7.2). Sí el fármaco se administra por vía intravenosa
se evita la absorción y su aparición en la sangre será muy
rápida, en menos de dos minutos estará diluido, la concen-
tración máxima y el equilibrio se alcanzan de manera ins-
tantánea, en este momento la concentración disminuye de
manera exponencial, siguiendo un proceso de primer orden.
Dicha desaparición del fármaco en la sangre por ambas vías
se debe a los procesos de biotransformación y excreción
considerados ambos como la eliminación del fármaco y ésta
sigue una cinética de primer orden. Lo que significa que la
velocidad de absorción, biotransformación y eliminación del
fármaco es proporcional a su concentración.
Cinética de primer orden

Una manera de analizar el paso de los fármacos a los dis-
tintos compartimientos del organismo, es estudiando la
velocidad a la cual se dan dichos cambios de concentra-
ción de una sustancia en un determinado compartimiento,
110
por lo general, la mayoría de los fármacos administrados

siguen una cinética de primer orden de la cual se hará
una sencilla deducción matemática. La ecuación de velo-
cidad es la siguiente:
dC = -kCn
dt
Esta expresión es la ecuación de velocidad y repre-

senta el cambio de la concentración (C) del fármaco en la
unidad de tiempo (t). El segundo término de la igualdad es
negativo (-), lo que indica que el cambio es decreciente; esto
es, la concentración C disminuye en el sitio de administra-
ción con relación al tiempo, lo que indica que se está llevan-
do un proceso de absorción de un fármaco o sustancia X
desde su sitio de administración; k es una constante de pro-
porcionalidad, C a la vez esta elevada a la n potencia, y k
representa la fracción de C que cambia por unidad de tiem-
po. Cuando el exponente (n) es igual a uno, se considera
que el proceso es de primer orden y, por tanto, la velocidad
del cambio es proporcional a la concentración, es decir:
dC = -kC
dt
De esta ecuación se realiza todo un proceso ma-

temático de integración y se llega a la ecuación siguiente:
C = Co e-kt
Co = concentración inicial (a tiempo cero)

C = concentración a diferentes tiempos
e = 2.718 (numero base de los logaritmos naturales)
111
La representación gráfica de la ecuación es una cur-

va exponencial. Si se grafica el logaritmo de la concentra-
ción:
ln C = lnCo –kt
La curva exponencial se convierte en una recta con

pendiente negativa, que en ambos casos indica disminu-
ción de la concentración del fármaco en el sitio de adminis-
tración, ya sea por absorción o eliminación (Figura 7.2).
Figura 7.2. Cambios en la concentración de un fármaco en sangre,

dependientes del tiempo, después de inyección intravenosa.
Se ilustra la curva de concentración del fármaco en gráfica
lineal (A) y en una logarítmica (B)
(Tomando de Kalant, H; 1998).
112
La utilidad de este tipo de curvas es que se pueden

encontrar varios parámetros de gran utilidad que permiten
ajustar mejor las dosis, por ejemplo por extrapolación con
el eje de las ordenadas se puede encontrar Co y calcular
la pendiente k. Otro parámetro de gran importancia es la
vida media.
La vida media se define como el intervalo de tiempo
en el que por medio de la excreción y el metabolismo se
elimina la mitad de la dosis que ingresó al organismo.
La vida media del fármaco en el organismo (t1/2), se
obtiene por medio de la igualdad siguiente:
t 1/2 = 0.693
k
0.693 es el logaritmo natural de ½.
También puede calcularse directamente de la gráfica

si se conoce Co, que se obtiene por extrapolación de la curva
al eje de las ordenadas (eje y), cuando esta concentración ha
disminuido a la mitad se interpola con el eje de las abcisas
(eje x) y el valor obtenido corresponde a la vida media.
La vida media es independiente de la concentra-
ción administrada del fármaco (dosis) y de la vía de admi-
nistración, sin embargo, es dependiente de la velocidad
de eliminación. Así, los fármacos que se eliminan con ra-
pidez tienen vida media corta y los que se eliminan lenta-
mente, vida media larga, lo cual indica que la vida media
de los fármacos puede modificarse si se modifican los
mecanismos de eliminación, en especial los mecanismos
de excreción renal, por ejemplo, el probenecid aumenta la
vida media de la penicilina porque inhibe competitivamen-
te los sitios de secreción tubular, otra manera de modificar
la vida media, es por modificación del pH de la orina, por
113
ejemplo, la alcalinización de la orina aumenta la elimina-

ción renal del ácido salicílico; otro mecanismo es por in-
hibición de la biotransformación que puede realizarse por
administración de otro fármaco o por insuficiencia hepáti-
ca y también por insuficiencia renal.
Se considera que cuando han transcurrido cuatro
vidas medias del fármaco administrado, éste se habrá
eliminado en más del 90%.
Cinética de orden cero

La mayoría de los procesos farmacocinéticos son de pri-
mer orden. Sin embargo, cuando “n” es igual a cero (0)
cualquier variable elevada a cero es igual a uno (1) y se
tendrá un proceso de orden cero y se puede afirmar que
el mismo es independiente de la concentración del fárma-
co, la ecuación queda de la manera siguiente:
dC = -k
dt
Por tanto, la velocidad de cambio es constante.
La remoción de una sustancia del tracto gastrointestinal o

de cualquier otro lugar de depósito de los fármacos entre
los distintos compartimientos del organismo son procesos
que siguen una cinética de primer orden. Sin embargo,
también existen de orden cero; cuando se tienen procesos
saturables, por ejemplo, los transportes facilitado y activo,
la saturación de las enzimas por exceso de sustrato y la
excreción renal por secreción tubular son procesos que
pueden ser saturables y convertirse en una cinética de
orden cero; en este caso el proceso es independiente de
la concentración del fármaco o sustancia en estudio, ya
que se vuelve constante.
114
Parámetros farmacocinéticos
En farmacocinética son de gran importancia los paráme-

tros siguientes:
a) Vida media (t1/2)

b) Biodisponibilidad
c) Volumen de distribución
d) Aclaramiento o Depuración renal
e) Constante de eliminación
Estos parámetros permiten determinar la forma de la cur-

va de concentración y tiempo de permanencia del fármaco
en la sangre; lo que permite calcular con más exactitud el
cuadro de dosificación que debe recibir el paciente.
a) Vida media. En el párrafo anterior ya se revisó ésta, por

tanto, se revisarán las características de los demás
parámetros.
b) Biodisponibilidad. Para medir la biodisponibilidad de los
fármacos es necesario administrar una dosis única y hacer
varias cuantificaciones seriadas en el plasma, con este
procedimiento se obtienen: a) concentración máxima del
fármaco en el plasma; b) tiempo que tarda para alcanzar
dicha concentración máxima; c) área bajo la curva (ABC),
en función del tiempo (mg x h/L). Los dos valores corres-
ponden a la velocidad de absorción; el área bajo la curva
de concentración en función del tiempo refleja el grado de
absorción. En consecuencia para calcular la biodisponibili-
dad del fármaco en cuestión es necesario administrar la
misma dosis (que se administró por vía oral) por vía iv, y
comparar el ABC medida con la determinada después de
la inyección iv, la que tendrá el 100% de absorción:
115
Biodisponibilidad = ABC (oral)

ABC (iv)
Cuando la relación es=1, indica que todo el fárma-

co administrado por vía oral fue absorbido, sin embargo,
para la mayoría de los fármacos el valor de biodisponibili-
dad es menor de 1(B< 1), lo cual indica que ésta no es
completa o que presentó cambios por biotransformación
(en el capítulo 2 se mencionan los factores que pueden
alterar la biodisponibilidad de los fármacos).
La medida de biodisponibilidad es particular-
mente importante cuando se emplea la vía oral y la
absorción ocurre en la mucosa del tubo digestivo,
aunque también se debe tomar en cuenta cuando la
absorción se lleva a cabo en otros sitios de depósito
(administración por otras vías).
La Biodisponibilidad relativa es la comparación
entre la biodisponibilidad de un fármaco para su adminis-
tración oral (generalmente una nueva formulación de un
medicamento que ya existe) con la de otro producto re-
lacionada, y por lo regular se expresa como la razón en-
tre las áreas bajo la curva de las dos preparaciones.
En general, al expirar la patente de un fármaco
(después de 20 años), es posible disponer de él dándole
una nueva formulación, sin embargo, un requisito míni-
mo para la aprobación oficial de estos medicamentos
llamados genéricos es demostrar que su biodisponibili-
dad es idéntica a la del fármaco original, es decir su bio-
disponibilidad relativa es=1, lo que permite mencionar
que estos fármacos son bioequivalentes.
El estudio de la biodisponibilidad en farmacociné-
tica permite ajustar la dosis para alcanzar la concentra-
ción máxima, que refleja la concentración necesaria que
116
debe alcanzarse en el plasma para lograr el efecto te-

rapéutico.
c) Volumen de distribución. Considerando al organismo como
un compartimiento único en el que se distribuye un fárma-
co, el volumen aparente de distribución (Vd) se expresa
como la relación entre la dosis de fármaco administrada
(D) y la concentración del mismo, cuantificada en el plas-
ma (C). La relación matemática es:
Vd = D
C
El volumen aparente de distribución y la fracción

libre del fármaco (FL) en el plasma son los parámetros
de la cinética de distribución más utilizados. El volu-
men aparente de distribución permite estimar la dosis
requerida para alcanzar una concentración deseada y
la fracción libre, relacionar la concentración total con la
libre que, presumiblemente, está más asociada con los
efectos farmacológicos, (para ver más detalles consul-
tar el capítulo 3).
El volumen aparente de distribución también
puede ser calculado mediante la relación siguiente:
Vd = D
ABC x Ke
D = Dosis del fármaco administrada
ABC = Área bajo la curva
Ke = Constante de eliminación
d) Aclaramiento o depuración renal. Es un parámetro farma-

cocinético de gran importancia, ya que la excreción de los
fármacos se realiza de acuerdo a la capacidad funcional
117
de los riñones, si existe alguna patología renal, esta puede

interferir con la excreción del fármaco y ocasionar que se
acumule y llegue a alcanzar concentraciones tóxicas que
pueden poner en peligro la vida del paciente; por lo cual es
necesario conocer el funcionamiento renal para establecer
el régimen de dosificación de los fármacos, en especial,
cuando la vía de eliminación del fármaco y sus metabolitos
es la vía renal.
Como definición de depuración o aclaramiento
renal se puede decir que es el volumen de sangre o de
plasma que se “limpia” (depura) de un fármaco por
unidad de tiempo.
Una manera de calcular la depuración renal de
un fármaco es obteniendo el producto del volumen
aparente de distribución (Vd) por la constante de eli-
minación (Ke):
Dep Renal = Vd x Ke
Dep Renal = Vd x 0.693
Cada sustancia tiene su propio valor de depura-

ción y se expresa en unidades de volumen por tiempo
(mL/min). La velocidad de eliminación de un fármaco
es proporcional a su concentración plasmática, la de-
puración o aclaramiento es un parámetro que relacio-
na ambos términos. Los parámetros que relacionan la
velocidad de excreción renal y las de metabolismo con
la concentración plasmática son el aclaramiento renal
y el aclaramiento metabólico, respectivamente. Puesto
que la velocidad de eliminación es la suma de las ve-
locidades de excreción renal y de eliminación extrarre-
nal (metabolismo), resulta que:
118
Aclaramiento total = aclaramiento renal + aclaramiento

extrarrenal (metabólico)
e) Constante de eliminación. La constante de eliminación

relaciona la velocidad de eliminación con la cantidad
de fármaco presente en el organismo. Existe una rela-
ción entre la velocidad de eliminación, la depuración
plasmática renal y el volumen aparente de distribución
que se expresa como sigue:
K = D
Vd
K = constante de eliminación
D = depuración o aclaramiento renal
Vd = volumen de distribución
En esta ecuación se observa, que a mayor vo-

lumen de distribución la constante de eliminación es
menor. Puesto que la velocidad de eliminación es igual
al producto del aclaramiento por la concentración
plasmática y la cantidad de fármaco en el organismo
equivale al producto del volumen de distribución por la
concentración plasmática. La constante de eliminación
está en función de la expulsión del fármaco de la san-
gre por parte de los órganos excretores y de su distri-
bución por el organismo.
119
Regímenes de administración de los fármacos
La dosis y la frecuencia de administración de los fármacos

están en función de las características individuales de ca-
da paciente, entre ellas de la cronicidad o gravedad de la
patología. Por lo que el médico tendrá que realizar:
Administración de una sola dosis: Este es el ejemplo

más sencillo de tratamiento con un fármaco, cuando se
administra por vía iv, como ya se revisó, sólo se estudian
su distribución y eliminación. Si la cinética de desaparición
plasmática es de primer orden, la concentración del
fármaco disminuye de modo exponencial (Figura 7.3). Es-
te tipo de administración se puede realizar cuando se tie-
ne urgencia por calmar un dolor como sucede con la ad-
ministración de un antiespasmódico para el tratamiento
del cólico nefrítico, otro ejemplo es la administración del
tiopental para la inducción de la anestesia general.
Administración de una sola dosis oral: Involucra un

aumento progresivo de la concentración del fármaco en el
plasma hasta alcanzar la máxima, seguido de una dismi-
nución de la misma (fase descendente); el aumento de la
concentración se produce en la fase de la absorción. La
parte descendente de la curva corresponde a la elimina-
ción; fase que representa la distribución y la excreción del
fármaco; un ejemplo característico de la administración
oral única es la de un analgésico para aliviar el dolor de
cabeza (jaqueca).
120
Cinética de la administración repetida

o crónica (principio de la meseta)
Por lo general, los fármacos se administran por tiempo

prolongado; la dosificación puede ser para tratamientos
por varios días (10 a 15), por ejemplo, la administración
de antibióticos en infecciones agudas (penicilinas, amino-
glucósidos) o para tratamiento crónico, por ejemplo, anti-
convulsivantes, hipoglucemiantes, antiinflamatorios, etc.
En estos casos es necesario establecer un régimen de
dosificación, es decir, la administración del fármaco en
intervalos, con el propósito de mantener concentraciones
constantes y eficaces, lo que se logra mediante la infusión
intravenosa continua o con la administración oral de dosis
repetidas (Figura 7.3).
Figura 7.3. Concentración plasmática de un fármaco producida por

administración crónica. a) Infusión intravenosa continua. b ) Adminis-
tración de dosis repetidas a intervalos (T) iguales al tiempo de vida
media (t½). Nótese en este caso la fluctuación de las concentraciones
plasmáticas. Cee= concentración en el estado estable en a, y prome-
dio de la concentración en el estado estable en b. Las flechas
señalan las administraciones repetidas.
121
La infusión intravenosa continua se basa en el princi-

pio de la meseta. Si la velocidad de entrada (administración)
es constante, es decir, es de orden cero, y la velocidad de
eliminación es exponencial (primer orden), la concentración
del fármaco en el plasma aumenta de modo gradual, hasta
alcanzar una meseta o estado estable. En este momento la
velocidad de infusión será igual a la de eliminación.
CEE = F/t x t1/2

Vd
F/t = velocidad de infusión

CEE = concentración en estado estacionario
Vd = volumen de distribución
Otra relación para calcular la CEE es la que está dada por

la relación:
CEE = F/t_____
Dep Renal
Esto significa que la CEE es directamente proporcional a

la velocidad de infusión e inversamente proporcional a la
depuración. La velocidad de infusión está determinada por
la depuración. Por otro lado, se puede observar que la
CEE la establece el médico y que ésta es susceptible de
modificarse al cambiar la dosis o la velocidad de infusión.
Cuando el fármaco se administra en dosis repeti-
das por vía oral, éste se acumula siempre y cuando los
intervalos de administración permitan que cada dosis se
agregue a la concentración anterior. Con la administración
de cada dosis se produce un patrón oscilante de picos
122
máximos y mínimos de concentración que aumentan pro-

gresivamente hasta que la cantidad de fármaco que se
administra se equilibra con la que se elimina. Debido a
esta fluctuación, la CEE se considera como el promedio
de las oscilaciones. Para calcular la CEE por administra-
ción a intervalos se tienen:
CEE = f F/T__
Dep Ren
CEE = concentración en estado estacionario

F = fracción de biodisponibilidad
f = dosis del fármaco
T = intervalo de dosis
D = depuración renal
En esta relación matemática se puede observar que la

CEE puede modificarse si se cambia la dosis o el intervalo
de administración. Los cambios en la dosis se acompañan
de modificaciones paralelas en la CEE, pero las variacio-
nes en el intervalo de administración modifican también la
fluctuación de la concentración entre las dosis. El otro fac-
tor que determina la CEE es la depuración que es carac-
terística de la función renal del paciente.
Tanto en la administración por infusión continua
como en intervalos, la velocidad de acumulación es inver-
samente proporcional a la vida media del fármaco, para
alcanzar más del 90% de la CEE se requiere de cuatro
vidas medias. La dosis y el intervalo de administración no
modifican la velocidad de acumulación, pero sí el valor de
la CEE, aunque el tiempo que tarda en alcanzarse el nue-
vo valor depende del la vida media.
En algunos casos, cuando los fármacos que serán
administrados tienen vida media muy prolongada, es
123
conveniente administrar una dosis inicial de carga o de

impregnación, con el fin de obtener la CEE con mayor
rapidez. Cuando es necesario que la CEE se alcance
desde la primera dosis, el cálculo de la dosis de carga se
hace por medio de la ecuación siguiente:
Dosis de carga = (CEE)(VD)
La elaboración de un esquema de dosificación debe con-

siderar las fluctuaciones de la concentración entre las do-
sis, la comodidad que para el paciente representa su dosi-
ficación y el mantenimiento del efecto farmacológico sin
que aparezcan efectos tóxicos.
Factores que deben tomarse en cuenta

al establecer una terapia
Las variables que afectan los parámetros farmacocinéti-

cos deben tomarse en cuenta para ajustar la dosis a las
necesidades de cada paciente. Dado que incluso después
del ajuste de las dosis suele persistir una notable variabi-
lidad, es necesario monitorear la respuesta farmacológica
y la concentración plasmática.
a) Edad y peso. Para algunos fármacos se han estableci-

do con precisión los cambios farmacocinéticos relacio-
nados con la edad y el peso. En niños y jóvenes (6
meses a 20 años), la función renal se correlaciona
bien con la superficie corporal. Así, en el caso de los
fármacos que se eliminan principalmente en forma in-
alterada por la orina, el aclaramiento varía con la edad
de acuerdo con el cambio de la superficie corporal. En
las personas mayores de 20 años, la función renal
disminuye el 1% por año. Teniendo en cuenta estos
124
cambios, es posible ajustar la dosis de dichos fárma-

cos en cada edad. También se ha demostrado que la
superficie corporal se correlaciona con el aclaramiento
metabólico de los niños, aunque las excepciones son
comunes. En los recién nacidos y los lactantes, tanto
la función renal como la hepática no están completa-
mente desarrolladas y no es posible hacer generaliza-
ciones, excepto que existen cambios rápidos
b) Patologías. Alteración de la función renal. El aclara-
miento renal de la mayoría de los fármacos varía de
modo proporcional al aclaramiento de creatinina, cual-
quiera que sea la netropatía. El cambio en el aclara-
miento total depende de la contribución de los riñones
en la eliminación total. Por tanto, se espera que el
aclaramiento total sea proporcional a la función renal
(aclaramiento de creatinina) en los fármacos que se
excretan exclusivamente de manera inalterada y no
resulte afectado en el caso de los que se eliminan por
metabolismo.
En muchas ocasiones la insuficiencia renal modi-
fica el volumen de distribución, por ejemplo, en el caso
de la digoxina, la reducción del volumen de distribución
depende de la menor fijación a los tejidos. En el caso del
ácido salicílico y otros fármacos, el volumen de distribu-
ción aumenta debido a que se reduce la fijación a las
proteínas plasmáticas
En situaciones de estrés, por ejemplo, el infarto del
miocardio, cirugía, colitis ulcerosa y enfermedad de
Crohn, aumenta la concentración de la glucoproteína áci-
da α1, el reactante de fase aguda. En consecuencia, au-
menta la fijación a las proteínas por parte de algunos
fármacos de naturaleza básica como el propranolol y la
quinidina y, por consiguiente, disminuye el volumen de
distribución de estos fármacos
125
Las hepatopatías producen modificaciones en el

aclaramiento metabólico, pero no se dispone de buenos
predictores de estos cambios. Se ha descrito una reduc-
ción espectacular de la biotransformación de los fármacos
en la cirrosis hepática. En esta enfermedad, a menudo se
observa una disminución de la fijación a las proteínas
plasmáticas debido a la menor concentración de albúmina
en sangre. Habitualmente, la hepatitis aguda con eleva-
ción de las enzimas séricas no se relaciona con una alte-
ración del metabolismo. La insuficiencia cardíaca, la neu-
monía, el hipertiroidismo y muchas otras enfermedades
también alteran la farmacocinética de los fármacos
c) Interacciones farmacológicas. Éstas provocan cambios
en los valores de los parámetros farmacocinéticos y,
por tanto, en la respuesta terapéutica. La mayoría de
ellas son graduales y su magnitud depende de la con-
centración de los dos fármacos en interacción. Por es-
tos motivos, es difícil predecir y ajustar las dosis de los
fármacos cuando se presentan interacciones farma-
cológicas entre ellos
d) Dependencia de la dosis y el tiempo. En determinados
casos, los valores de los parámetros farmacocinéticos
varían según la dosis administrada, la concentración
plasmática o el tiempo. Por ejemplo, la disminución de
la biodisponibilidad de la griseofulvina (antimicótico) al
aumentar la dosis, debido a su menor solubilidad en la
luz gastrointestinal. En el caso del aumento despro-
porcionado de la concentración en equilibrio estaciona-
rio de la fenitoína al disminuir el intervalo de dosifica-
ción; esta fenitoína depende de la concentración
<dosis>, porque las enzimas biotransformadoras tienen
una capacidad limitada para eliminar el fármaco y la ve-
locidad de administración habitual se aproxima a la ve-
locidad máxima de biotransformación. La reducción de
126
la concentración plasmática de carbamazepina cuando

se administra de manera crónica, además de que
muestra dependencia temporal porque induce su pro-
pio metabolismo
Aunque es rara, la dependencia de la dosis y del
tiempo induce cierta variabilidad en la cinética y la res-
puesta de algunos fármacos. Otras causas de cinética
dependiente del tiempo y de la dosis son: saturación de la
fijación a las proteínas plasmáticas y a los tejidos (fenilbu-
tazona), secreción saturable en el riñón (tratamiento con
dosis altas de penicilina) y metabolismo de primer paso
saturable (propranolol).
BIBLIOGRAFÍA

Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10ª. ed. volumen 1 McGraw
Hill –2003 México. pp. 21-33.
C. V. pp. 74-75.
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Farmacología. 4a. ed. Harcourt,
2000, México. pp. 87-96.
Vidrio, H y Rojas R. José A. Principios de Farmacología General, 1ª
ed. 1987, Departamento de Farmacología Facultad de Medi-
cina UNAM, SEP, México. pp. 53-63.
127
Capítulo 8
FARMACODINAMIA
Sitios y mecanismos de acción
L
a farmacodinamia comprende el estudio de los
mecanismos de acción y los efectos biológicos
que producen los fármacos. El estudio del me-
canismo de acción de los fármacos es sin duda
uno de los aspectos más importantes de la far-
macodinamia, ya que permite estudiar e identificar:
a) La acción primaria de los fármacos

b) El sitio sobre el cual se lleva a cabo dicha acción (sitio
de acción)
c) El tipo de interacción química que se establece entre el
fármaco y la célula o elemento biológico involucrado
d) La secuencia de cambios bioquímicos y fisiológicos
que surgen como consecuencia de la interacción
del fármaco con un sistema biológico determinado
Sólo mediante el manejo de esta información es

posible el uso terapéutico racional de los fármacos.
Para conocer el mecanismo de acción de los fárma-
cos, se requiere conocer la parte del cuerpo (órgano, tejido
o célula) donde éste actúa, a esta parte del cuerpo se le
Farmacometría: Respuestas Graduales y Cuantales
conoce como punto o sitio de acción del fármaco. Algunos

fármacos actúan directamente en el sitio donde son admi-
nistrados, por ejemplo, la aplicación de fármacos como la
atropina, sobre la superficie externa del ojo, hacen que la
pupila aumente de tamaño más de lo normal bajo las mis-
mas condiciones de iluminación, lo cual facilita el examen
del ojo; otros fármacos actúan a distancia, por ejemplo, la
morfina administrada directo sobre la pupila no produce
cambio alguno en el diámetro de la misma, sin embargo,
cuando se administra por vía sistémica (iv o sc) causa mio-
sis, por eso se puede considerar que el sitio de acción de la
morfina para disminuir el diámetro pupilar está en el SNC,
aunque no se conoce con exactitud en que parte del mismo;
así se concluye que los fármacos actúan en un punto cerca-
no a su sitio de administración o bien en un punto distante.
El sitio o punto de acción de los fármacos puede ser:
a) Intracelular (por ejemplo, las tetraciclinas que inhiben la
síntesis de proteínas de bacterias Gram negativas). b) En la
membrana celular (por ejemplo, las polimixinas que modifican
la permeabilidad de la membrana celular de las bacterias,
permitiendo la entrada de sustancias nocivas para la célula
bacteriana lo que les produce la muerte, c) Extracelular (por
ejemplo, la heparina, anticoagulante que contiene en su
molécula grupos sulfatos ácidos que se unen a las proteínas
de la coagulación, lo que altera su función e impide la coagu-
lación de la sangre. Una vez que se ha identificado el sitio de
acción, es necesario conocer el mecanismo de acción. El
mecanismo de acción de los fármacos se puede definir como
la manera por la que los fármacos, al interaccionar con el or-
ganismo, inician una serie de cambios bioquímicos y fisiológi-
cos que conducen al efecto o respuesta biológica, sin produ-
cir o inducir nuevas funciones en el organismo, los fármacos
sólo modifican una función ya existente, lo cual lleva al resta-
blecimiento de dicha función.
129
Teoría del Receptor
Aspectos históricos sobre la teoría de los receptores

Paul Ehrlich (1845-1915) acuñó el término receptor para inten-
tar explicar el alto grado de especificidad que observó entre la
interacción de un anticuerpo y el antígeno que estimulaba su
producción, más adelante al estudiar las reacciones entre sus-
tancias orgánicas sintéticas diseñadas para dañar a los mi-
croorganismos causantes de la tripanosomiasis, postuló que
todas las células tienen cadenas laterales y que estas cade-
nas de distintas células presentan una composición química
diferente según el tipo de célula que se trate, además de una
disposición tridimensional definida de sus grupos reactivos.
Ehrlich estableció que los fármacos sólo pueden ser activos
cuando están ligados a estas cadenas o receptores como les
llamó, y que los compuestos químicos sólo pueden unirse a
los receptores de manera específica y selectiva, tal como ocu-
rre en la unión de una cerradura a su llave, es decir, con los
que puede formar un complejo fármaco-receptor.
De manera independiente, el fisiólogo inglés J. N.
Langley (1852-1926) acuñó el término sustancia receptiva
para describir el sitio del músculo donde actúa la acetilcolina
para producir contracción muscular, algunos fármacos aná-
logos a este neurotransmisor como la nicotina, alcaloide
presente en el tabaco, actúan en este mismo sitio provocan-
do la contracción muscular. Langley observó que el curare -
veneno que utilizaban los nativos para producir parálisis
muscular en los animales que cazaban- impedía esta res-
puesta contráctil a la nicotina; por lo que postuló que tanto la
nicotina como el curare podían fijarse a la misma sustancia
receptiva, pero que sólo la combinación de la nicotina con
dicha sustancia receptiva producía contracción muscular y
en presencia del curare, la unión no se realiza y por eso no
se produce la actividad muscular.
130
Probablemente, la idea de la existencia de molécu-

las receptoras haya surgido para explicar tres característi-
cas importantes de la acción de los fármacos: 1) se re-
quieren cantidades muy pequeñas del fármaco en el sitio
de acción para que se presente el efecto, por ejemplo, se
ha calculado que es suficiente con que la acetilcolina ocu-
pe el 0.016% del área celular total del ventrículo del co-
razón de rana para inhibir las contracciones, 2) existe un
alto grado de especificidad química entre los fármacos,
los isómeros de un compuesto pueden tener diferente ac-
tividad farmacológica como sucede con la forma dextrógi-
ra del propoxifeno que tiene efecto analgésico, mientras
su isómero levógiro es útil contra la tos y está desprovisto
de actividad analgésica, y 3) existe un alto grado de espe-
cificidad biológica, ya que algunos fármacos muestran
actividad farmacológica en algunos tejidos y en otros no,
por ejemplo, la adrenalina tiene efectos muy marcados e
importantes en el músculo cardíaco y prácticamente no
tiene efecto sobre el músculo estriado. Estos tres aspec-
tos hicieron pensar en la existencia de una molécula re-
ceptora capaz de adaptarse químicamente a la molécula
del fármaco, el cual debe tener alta actividad termodiná-
mica para interaccionar en concentraciones bajas, tam-
bién debe ser estereoespecífico y selectivo, de lo contra-
rio la actividad farmacológica puede modificarse o no
presentarse como en el caso del D-propoxifeno. Por otro
lado, la molécula receptora debe estar presente en los
tejidos u órganos donde se quiere que se presente el
efecto. De estos aspectos se desprende la importancia de
la estructura química del fármaco, la cual deberá ser
complementaria a la molécula receptora.
131
Enlaces que participan en la formación

del complejo fármaco-receptor
Ehrlich y Langley fueron los pioneros en el establecimien-

to de que la acción de los fármacos se produce a través
de interacciones fisicoquímicas en sus sitios de acción.
Para que un fármaco produzca su efecto carac-
terístico es necesario que se combine con su receptor;
existen fuerzas que atraen al fármaco hacia su receptor y
lo mantiene en combinación formando lo que se conoce
como el complejo fármaco-receptor, éste se mantiene el
tiempo suficiente para iniciar la cadena de eventos que
conducen a la respuesta o efecto. Tales fuerzas de atrac-
ción son los enlaces químicos. Para que se lleve a cabo la
unión del fármaco con el receptor es necesario que exista
afinidad, la cual está dada por las características fisico-
químicas y los grupos químicos de ambos.
Los enlaces químicos que participan en la unión
fármaco-receptor suelen clasificarse según su energía de
enlace en: a) enlaces reversibles (débiles), entre ellos están:
iónico, fuerzas de Van der Walls y por puentes de hidróge-
no, y b) enlaces irreversibles (fuertes) como el covalente.
Enlaces reversibles
Iónicos. Este tipo de enlace se realiza por atracción de
cargas de signos opuestos; la fuerza de atracción de las
cargas es inversamente proporcional al cuadrado de la
distancia, la energía que se requiere para formar el enlace
es de cinco kilocalorías por mol (kcal/mol).
Puentes de hidrógeno. Es una clase especial de
enlace iónico que se forma cuando el hidrógeno está uni-
do a átomos altamente electronegativos como el oxígeno,
nitrógeno, carbono y azufre, lo que ocasiona que el hidró-
geno tenga una carga parcial positiva, lo que permite que
132
el hidrógeno interaccione con átomos de moléculas veci-

nas, mediante su carga parcial positiva, como sucede con
las moléculas de agua; la energía de enlace es apenas de
2 a 5 kcal/mol. Aunque estos enlaces parecen ser débiles,
la participación de varios cientos de ellos, da a las molé-
culas gran estabilidad, un ejemplo son las proteínas y los
ácidos nucleicos. Los sustituyentes habituales de los
fármacos que pueden intervenir en la unión por puente de
hidrógeno son –OH y --NH2.
Fuerzas de Van der Walls. Estos enlaces se dan
por interacción entre dipolos o dipolos inducidos, con fre-
cuencia entre átomos similares vecinos, en las moléculas
orgánicas a causa de la abundancia de los átomos de
carbono son los involucrados de manera principal en es-
tos enlaces, su energía de enlace es de 0.5 kcal/mol. La
fuerza de atracción es inversamente proporcional a la
séptima potencia de la distancia interatómica, lo que hace
que estas fuerzas disminuyan rápido con un ligero aumen-
to de la distancia, su función es proporcionar estabilidad a
las macromoléculas como proteínas y ácidos nucleicos.
Enlaces irreversibles
Covalente. Se forma cuando dos átomos comparten un par
de electrones, ésta es la unión que participa en la formación
de las moléculas orgánicas. Este tipo de enlaces, es poco
usual en la interacción fármaco-receptor, ya que son irrever-
sibles en condiciones fisiológicas, la energía de enlace es de
100 a 110 kcal/mol, lo que hace que el compuesto formado
sea muy estable; algunos ejemplos son la alquilación del
receptor por algunos fármacos citotóxicos y la fosforilación
de la enzima colinesterasa por compuestos órgano fosfora-
dos como el paratión. Dado que el proceso es irreversible,
estos enlaces son relativamente poco importantes en terap-
éutica, su importancia es mayor en la toxicología.
133
Covalente coordinado. Se forma entre átomos da-

dores de electrones (N, O y S) y un metal formando un
compuesto llamado quelato. La formación de quelatos es
importante para tratar el envenenamiento por metales pe-
sados, por ejemplo, el ácido etilendiaminotetraacético
(EDTA) se utiliza para el tratamiento de la intoxicación
aguda con metales pesados como plomo, arsénico, mer-
curio y cadmio, los cuales son iones divalentes que for-
man el quelato correspondiente.
Relación entre estructura química

y actividad farmacológica
La afinidad de un fármaco por su receptor y su actividad

farmacológica depende de su estructura química, y en la
mayoría de los casos ni siquiera de toda la estructura,
sólo de algunos grupos químicos (por ejemplo, amino,
carboxilo, hidroxilo etc.) y la posición de los mismos en la
molécula, pues dependiendo de la posición que ocupen,
se originan los isómeros, que modifican la actividad far-
macológica. Las modificaciones químicas que se le hagan
al fármaco pueden producir cambios muy importantes en
su farmacodinamia y farmacocinética. El conocimiento de
la estructura química del fármaco ha permitido especular y
conocer la probable estructura del receptor, su estructura
tridimensional y la manera de interacción que se estable-
ce entre dicho receptor y el fármaco, permitiendo un acer-
camiento al mecanismo de acción de los fármacos.
En numerosos casos, la relación de la estructura
química con la actividad farmacológica ha permitido sinteti-
zar fármacos de gran utilidad terapéutica. Los cambios en la
estructura química no siempre alteran por igual todas las
propiedades del fármaco, por lo que en ocasiones es posible
sintetizar un congénere con una proporción más favorable
134
entre efectos terapéuticos y los no deseados (tóxicos), ma-

yor selectividad por diferentes células o efectos secundarios
más aceptables que las del fármaco original, por ejemplo, la
penicilina G cristalina es un antibiótico de espectro reducido,
muy lábil al pH del estómago, por lo que no se administra
por vía oral, sólo por vía parenteral, sin embargo, cuando a
esta molécula se le agrega un grupo amino, se obtiene la
ampicilina que es de espectro amplio y muy estable al pH
ácido del estómago, esto favorece su administración por vía
oral. También se han sintetizado antagonistas de hormonas
y neurotransmisores, útiles en la terapéutica, como la espi-
ronolactona que es un antagonista competitivo de la aldoste-
rona (hormona de la corteza suprarrenal que produce reab-
sorción de sodio y secreción de potasio en el túbulo distal
renal) y que origina aumento del volumen urinario y de la
concentración urinaria de sodio (efecto diurético).
Cuando se conoce la estructura química de un
fármaco y los grupos químicos causantes de interacción
con su receptor, es posible agregar o modificar dichos
grupos y de este modo obtener fármacos nuevos.
Mecanismo de acción de los fármacos
Los fármacos presentan notable selectividad y especificidad

en su acción y efecto, es decir, al actuar en ciertos sitios del
organismo producen sus efectos característicos, mientras
que su presencia en otros sitios celulares no produce el efec-
to deseado. Esto sugiere que existe una cualidad excepcional
en la estructura biológica (célula) y en las propiedades fisico-
químicas del fármaco, que les permite interaccionar y produ-
cir la respuesta, tal cualidad no existe en otros sitios del sis-
tema biológico. Esta estructura especial con la que
interacciona el fármaco se le conoce como sitio receptor, éste
término también es utilizado para mencionar a los componen-
135
tes celulares que normalmente interaccionan con sustancias

endógenas (hormonas, neurotransmisores y factores de cre-
cimiento) a las cuales también se les llama ligandos. Estudios
recientes han demostrado que estos receptores son los mis-
mos con los que interaccionan los fármacos. Para que los
fármacos sean capaces de interaccionar con los receptores y
producir una respuesta semejante a la del ligando, deben te-
ner semejanza química (deben ser análogos), sin embargo la
intensidad de la respuesta es diferente a la producida por el
ligando y su receptor específico.
Un grupo numéricamente importante de receptores
son de naturaleza proteínica y en él se incluyen los receptores
para sustancias endógenas, sistemas de transporte y enzimas
con funciones metabólicas, reguladoras o estructurales.
Los ligandos extracelulares regulan los procesos in-
tracelulares por los mecanismos siguientes:
Canales iónicos activados por ligandos
Receptores acoplados a proteínas G
Receptores con actividad enzimática intrínseca
Receptores que regulan la transcripción genética
Sistema de transporte y enzimas
Canales iónicos activados por ligandos
En este proceso, el reconocimiento del ligando y la presen-
cia de un canal iónico son propiedades intrínsecas del mis-
mo complejo proteico. Los receptores de este tipo, denomi-
nados ionotrópicos, originan la comunicación rápida entre
las células y poseen características comunes, en particular
el estar conformados por varias subunidades proteicas.
Ejemplos de este grupo son los receptores para el ácido γ-
aminobutírico (GABA) del tipo A y C, para el ácido glutámico
del tipo NMDA, AMPA/kainato, para glicina, el 5HT3 de sero-
tonina y el nicotínico para acetilcolina.
136
Receptores para acetilcolina: Existen dos tipos de re-

ceptores colinérgicos, los muscarínicos y los nicotíni-
cos. Los receptores nicotínicos median la transmisión
colinérgica en los ganglios autónomos, SNC y unión
neuromuscular. Éstos están relacionados a canales
iónicos cuya apertura está controlada por ACh y otros
agonistas nicotínicos que facilitan la despolarización
de la membrana posináptica. Cada receptor consiste
de cinco subunidades delimitando un canal acuoso
en el centro. El receptor nicotínico tiene una estructu-
ra pentamérica con dos subunidades α, una β, una γ
y una δ, en el músculo, además, existe una subuni-
dad ξ en el SNC. El sitio de activación para ACh se
localiza en la subunidad α (Figura 8.1). La ACh que
se libera de la terminal nerviosa se une a los recepto-
res nicotínicos de la membrana posináptica e induce
la apertura de los canales iónicos que son permea-
bles a los cationes Na+, K+, Ca2+ y Mg2+, esto produ-
ce un potencial posináptico de tipo excitatorio que
puede propagarse como un potencial de acción en la
célula posináptica
Figura 8.1. Estructura del receptor nicotínico de acetilcolina.

a) visión lateral y b) lateral
137
La nicotina, la carbamilcolina y el feniltrimeti-

lamonio son los principales agonistas del receptor
nicotínico y actúan en las sinapsis ganglionares y
neuromusculares. Los agonistas 1-1-dimetil-4-
fenilpiperazina y el tetrametilamonio actúan en la
sinapsis nicotínicas ganglionares, pero son menos
activos que la nicotina. La succinilcolina, la d-
tubocurarina, el pancuroniun y la α-bungarotoxina,
son algunos de los antagonistas de los receptores
nicotínicos posinápticos y bloquean la acción de
ACh en la unión neuromuscular, reducen la fre-
cuencia de la apertura de los canales y se utilizan
para producir la relajación del músculo esquelético.
Receptores para GABA. El ácido γ-amino-butírico

(GABA), es el neurotransmisor inhibitorio más potente
y más abundante en el sistema nervioso central (SNC)
de los mamíferos. La modificación farmacológica de
las sinapsis que utilizan el GABA como neurotransmi-
sor ha revelado la participación de este aminoácido en
los mecanismos que controlan la excitabilidad neuro-
nal. Se han identificado cuatro grupos de proteínas re-
ceptoras que reconocen al GABA, los receptores GA-
BAA, GABAB, GABAC y GABAD. Los receptores
GABAA presentan conformaciones pentaméricas con
un poro central constituidas al menos de tres distintas
subunidades polipeptídicas: α, β y γ, que rodean al ca-
nal de Cl-, y que se ensamblan con 2α, 2β y 1γ ó 2 α ,
1βy 2 γ ó 1α, 2β y 2γ. En la mayoría de los casos se
ha descrito que el sitio que reconoce al GABA se loca-
liza en la subunidad β, mientras que la región a la que
se unen las benzodiacepinas reside en la subunidad
α, los barbitúricos se pueden unir tanto a la subunidad
α como a la β. En estudios 1subsecuentes se ha podi-
138
do demostrar que la subunidad γ2 es importante para

que los receptores GABAA sean modulados alostéri-
camente por las benzodiacepinas
Los compuestos que actúan como agonistas
del GABA potencian la acción inhibitoria del mismo.
Fármacos como el muscimol, la isoguvacina y el ácido
isonipecótico, tienen marcado efecto relajante y mues-
tran actividad anticonvulsivante. Lo mismo sucede con
las benzodiacepinas y los barbitúricos, estos fármacos
interactúan con el receptor GABAA como neuromodu-
ladores y actúan como tranquilizantes, y reducen la
ansiedad, el estado de vigilia y la tensión muscular.
Estudios in vitro e in vivo indican que los efectos an-
siolíticos, anticonvulsivantes, relajantes y sedativos de
las benzodiacepinas y algunos barbitúricos, mejoran la
acción de GABA en los receptores GABAA al incre-
mentar la frecuencia de apertura de los canales de Cl-
y prolongar el tiempo de apertura de los canales. Los
antagonistas de GABAA como la bicuculina, el 5-
isoxazol, y la gabazina antagonizan competitivamente
la acción inhibitoria del GABA al unirse a los sitios re-
ceptores de GABAA y tienen efecto convulsivante. Los
antagonistas no competitivos picrotoxina y t-
butilbiciclofosforotionato (TBPS) y los cationes poliva-
lentes como el Zn2+ actúan al bloquear los ionóforos
activados por GABA; los resultados de diversos estu-
dios indican que actúan como moduladores alostéri-
cos en las subunidades α, β y γ del receptor y bloque-
an el ionóforo de Cl- activado por GABA.
Los receptores GABAC también son recepto-
res ionotrópicos, conducen iones de Cl- y parecen
ser complejos de proteínas homo-oligoméricos,
constituidos por subunidades p1 y p2.
139
Receptores acoplados a proteínas G

La mayoría de las hormonas y unos cuantos neurotransmi-
sores regulan a los segundos mensajeros intracelulares
mediante receptores acoplados a proteínas G. Una lista par-
cial de los ligandos que actúan por este mecanismo y de los
segundos mensajeros que regulan se muestra en el cuadro
8.1. Los tres componentes de cada sistema (receptor, pro-
teína G y enzima efectora) pueden estar embebidos en la
membrana plasmática o estrechamente ligados a ella.
Los receptores acoplados a las proteínas G, a ve-
ces llamados metabotrópicos, son proteínas hidrófobas
que constan de una cadena única de polipétidos de 400 a
500 residuos; tienen siete hélices α-transmembranales y
el extremo amino extracelular, así como el carboxilo intra-
celular varían mucho en longitud y secuencia. La tercera
asa citoplásmica, que es larga y muy variable, presenta
una región de alto grado de conservación que es la que
se acopla con la proteína G (Figura 8.2). Ejemplo de este
grupo son los receptores para acetilcolina, adrenalina,
dopamina y serotonina entre otros.
Receptores para acetilcolina: Existen dos tipos de

receptores colinérgicos, los muscarínicos y los ni-
cotínicos. Se han reconocido cinco subtipos de re-
ceptores muscarínicos (M1 a M5), así como su se-
cuencia de aminoácidos todos los subtipos de
receptores muscarínicos son metabotrópicos e in-
teractúan con miembros de un grupo de proteínas
G que modulan una gran variedad de proteínas
efectoras intracelulares. Los receptores M2 y M4
inhiben la adenilatociclasa y regulan la especifici-
dad de los canales iónicos. Los receptores mus-
carínicos están involucrados con mecanismos de
transducción excitatorios que pueden resultar del
140
cierre de uno o más canales de K+, o de la apertura

de los mismos o el cierre de los de Ca2+ dependien-
tes de voltaje. Entre los agonistas de los receptores
muscarínicos se encuentran la acetilcolina y los éste-
res de la colina (metacolina, el carbacol y el betane-
col) que atraviesan la barrera hematoencefálica. Los
antagonistas de los receptores muscarínicos inclu-
yen la atropina y la escopolamina que son alcaloides
relacionados con la belladona y compiten con la ace-
tilcolina y otros agonistas muscarínicos por el sitio de
enlace. La escopolamina tiene mayor difusión en la
barrera hematoencefálica que la atropina, por lo que
difieren cuantitativamente en sus acciones antimus-
carínicas en el sistema nervioso central. La atropina
y la escopolamina actúan sobre todos los receptores
muscarínicos.
Receptores para adrenalina: Los receptores adrenér-

gicos se han clasificado en dos clases distintas, α y
β. Se conocen tres tipos de receptores β (1, 2, 3),
cuatro α-1 (A, B, C, D) y tres α-2 (A, B, C), de acuer-
do con sus efectos sobre las proteínas G.
Receptores para dopamina: Los receptores dopa-

minérgicos se han clasificado en dos grupos: fami-
lia D1, que incluye a los receptores D1 y D5 y fami-
lia D2, con los receptores D2, D3 y D4; todos ellos
acoplados a proteínas G dependiendo de sus efec-
tos en la enzima adenilatociclasa. Los receptores
D1 estimulan la adenilatociclasa, mientras que los
D2 la inhiben
141
Cuadro 8.1. Lista de sistema de receptores acoplados

a proteínas G. (Tomado de Kaland H y Roschlau W, 2002).
142
Figura 8.2. Estructura de los receptores acoplados a proteínas G.

Cada receptor tiene siete dominios transmembranales (hélices α)
que dan lugar a tres asas intracelulares y tres asas extracelulares.
El asa intracelular tres contiene a la región de interacción
con las proteínas G respectivas.
Receptores para serotonina: La serotonina produce

sus efectos a través de una variedad de receptores de
membrana en tejido nervioso, tanto a nivel central co-
mo periférico, así como en otros tejidos. En la actuali-
dad se han descrito siete diferentes familias de recep-
tores serotonérgicos con subtipos específicos para
cada uno. Con excepción del receptor 5HT3, ligado a
un canal iónico, los demás receptores a 5HT están
acoplados a una proteína G. Las familias de recepto-
res serotoninérgicos que se han identificaco son: 5
HT1, con cinco subtipos de receptores (5HT1A, 5HT1B,
5HT1D, 5HT1E, 5HT1F); 5HT2, que comprende tres sub-
tipos (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C); 5HT3, de la cual se han
clonado dos unidades (5HT3A, 5HT3B) y es el único
que es ionotrópico; 5HT4 con siete subtipos (5HT4A-H);
143
5HT6, de los cuales se han encontrado cuatro isofor-

mas (5HT6A-D) que no presentan diferencias en su
respectiva farmacología o distribución en los tejidos, y
5HT7, con cuatro isoformas (5HT7A-D) que no difieren
farmacológicamente con extensa distribución vascular,
en el sistema límbico y región talamocortical
Proteínas G
Las proteínas G heterotriméricas son capaces de establecer
comunicación entre los receptores y las enzimas efectoras o
los canales iónicos. Son proteínas mediadoras que interac-
cionan con los nucleótidos de guanina, GTP y GDP. Constan
de tres subunidades: α, β y γ. Los nucleótidos de guanina se
fijan a la subunidad α que cataliza la conversión de GTP a
GDP. Las subunidades β y γ permanecen unidas como el
complejo βγ. Las tres subunidades se anclan a la membrana
mediante una cadena de ácido graso, unida a un residuo
aminoácido por medio de una reacción de prenilación. En
estado de reposo, las proteínas G forman un trímero αβγ
desligado, en el que el GDP ocupa un lugar de la subunidad
α. Cuando el ligando ocupa un receptor se produce un cam-
bio de conformación que implica el dominio citoplasmático
del receptor y adquiere gran afinidad por el complejo αβγ. La
asociación de αβγ con el receptor provoca la disociación del
GDP y su reemplazo por GTP (intercambio GDP/GTP), que
desencadena la disociación del trímero de la proteína G, libe-
ra α-GTP y las subunidades βγ. Éstas son las formas activa-
das de la proteína G, que se esparcen por la membrana y
pueden unirse a diversas enzimas y canales iónicos, produ-
ciendo activación o inactivación, según sea el caso. El pro-
ceso finaliza cuando el GTP es hidrolizado a GDP mediante
la actividad de GTPasa de la subunidad α. Posteriomente, el
complejo GDP se disocia del efector y se une de nuevo al
complejo βγ, completando el ciclo (Figura 8.3).
144
Figura 8.3. Ciclo de activación-desactivación de proteínas G (α, β, γ :

subunidades de proteína G); GDP= guanosindifosfato; GTP=
guanosintrifosfato; RA= receptor de alta afinidad; RB=
receptor de baja afinidad (Tomado de Kalant, H; 1998).
Existe diversidad molecular en la familia de las pro-

teínas G; hasta el momento, hay más de 20 subtipos de
Gα, 6 de Gβ, y 12 de Gγ conocidos que proporcionan al-
rededor de 1500 variantes del trímero, de manera que hay
suficientes para proporcionar enlaces específicos entre los
receptores y sus efectores. Estas variantes originan tres
tipos principales de proteínas G: Ge, Gi, Gq, selectivas
hacia los receptores y efectores con los que se acoplan.
Señalización por AMPc

Los tipos Ge y Gi producen, respectivamente, estimulación
e inhibición de la enzima adenilatociclasa. Ésta cataliza la
conversión de ATP en AMP cíclico que, a su vez, estimu-
la la actividad de cinasas de proteínas (PK) como la
PKA, que fosforilan los residuos de serina y treonina de
diferentes proteínas celulares y de esta manera activan
procesos como el metabolismo energético, la división y
145
la diferenciación celulares, transporte de iones y proteí-

nas contráctiles del músculo liso (Figura 8.4).
Figura 8.4. Sistema de segundo mensajero adenilatociclasa-AMP

cíclico. La hormona da lugar a la producción de AMPc en el interior
del citoplasma de la célula diana, el AMPc induce la activación de la
proteína cinasa. La proteína cinasa activada da lugar más tarde a la
activación inactivación de enzimas específicas. Estas modificaciones
inducen los efectos característicos de la hormona sobre la célula re-
ceptora (Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
Señalización por IP3 y diacilglicerol

Numerosos neurotransmisores y hormonas activan a recepto-
res acoplados a la hidrólisis de fosfoinosítidos y a la formación
de segundos mensajeros. Ejemplo de estos mensajeros quí-
micos y los receptores acoplados son: serotonina, acetilcoli-
na, noradrenalina, histamina, glutamato, adenosina, bradici-
nina, angiotensina II y hormonas antidiurética, oxitocina,
folículoestimulante y luteinizante. Los complejos ligando-
146
receptor activan a la fosfolipasa C (PLC) generando dos se-

gundos mensajeros, el 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) y el dia-
cilglicerol (DAG). El IP3 actúa liberando calcio del retículo en-
doplásmico; el calcio junto con el DAG activan a la proteína
cinasa C, que controla procesos como la modulación de la
liberación de hormonas y neurotransmisores, crecimiento ce-
lular, expresión de genes, transporte de iones y síntesis de
proteínas. El calcio está implicado en los procesos de: con-
tracción de músculo liso, aumento de la velocidad de contrac-
ción y relajación de los miocitos cardíacos, secreción de hor-
monas, citotoxicidad y activación de enzimas (Figura 8.5).
Entre los efectores estimulados por proteínas G también se
encuentran la fosfolipasa D y canales para iones como sodio,
potasio y calcio.
Figura 8.5. El sistema de segundo mensajero fosfolipasa C-Ca++. Cuan-

do se une a sus receptores de membrana, algunas hormonas activan la
fosfolipasa C. Esta enzima cataliza la formación de inositol trifosfato (IP3)
que induce la apertura de los canales de calcio en el retículo endoplás-
mico. Así se libera calcio que actúa como segundo mensajero de la ac-
ción de la hormona (Tomado de Stuart Ira Fox, 2003).
147
Receptores con actividad enzimática intrínseca

Ciertos receptores (para factores de crecimiento y para
insulina, por ejemplo) son cinasas de proteínas que fosfori-
lan residuos de tirosina, como consecuencia de los cam-
bios conformacionales ocasionados por la unión del ligando
correspondiente. Otro ejemplo de este tipo de receptores lo
constituye una familia que incluye al receptor para el pépti-
do natriurético atrial auricular y que tiene actividad intrínse-
ca de guanilil ciclasa. Los receptores tirosina cinasas están
implicados en la regulación del crecimiento, la diferencia-
ción y las respuestas a los estímulos metabólicos. En su
estructura, los receptores asociados con cinasas compren-
den zonas extracelulares (de fijación a ligandos) e intrace-
lulares (efectoras) con alrededor de 400-700 residuos en
cada uno. Generalmente, la transducción de señales impli-
ca la dimerización de receptores, seguida de la autofosfori-
lación de residuos de tirosina. Por ejemplo, el receptor de
insulina consiste en dos cadenas α localizadas en la cara
externa de la membrana plasmática y dos cadenas β que
atraviesan la membrana y se prolongan en la cara citosóli-
ca. La unión de la insulina a las cadenas α desencadena
una autofosforilación de residuos de Tyr en el dominio car-
boxilo terminal de las subunidades β, que permite al domi-
nio de la tirosina cinasa catalizar la fosforilación de otras
proteínas receptoras (Figura 8.6).
148
Figura 8.6. El receptor de insulina consiste en dos cadenas α

localizadas en la cara externa de la membrana plasmática
y dos β que atraviesan la membrana y se prolongan
en la cara citosólica (Tomado de Lehninger, 2001).
Receptores que regulan la transcripción genética

La regulación de la transcripción del DNA mediada por recep-
tores es característica de las hormonas esteroideas y tiroide-
as. La mayoría de los receptores se localizan en el núcleo y
todos los ligandos son compuestos lipofílicos que cruzan
fácilmente la membrana celular. Estos receptores son proteí-
nas monoméricas, que contienen una zona bien conservada
de unos 60 residuos en el centro de la molécula que constitu-
ye la zona de unión con el DNA. Consta de dos asas de 15
residuos cada una (dedos de zinc), unidas por un grupo de
cuatro residuos de cisteína alrededor del átomo de zinc. Al
fijarse una molécula esteroide, el receptor modifica su confor-
mación, lo que facilita la formación de dímeros del receptor.
Estos dímeros se fijan a secuencias específicas del
DNA nuclear que se conocen como elementos de respuesta a
hormonas, que están alrededor de 200 pares de bases más
149
allá de los genes que regulan. A pocos minutos de añadir un

esteroide aumenta la actividad de la RNA polimerasa y el
RNA mensajero específico, si bien la respuesta fisiológica
puede tardar horas o días en manifestarse. Las distintas hor-
monas esteroideas son capaces de inducir o reprimir genes
específicos e iniciar así patrones de síntesis de proteínas y
efectos fisiológicos diferentes. Otras moléculas que se unen a
receptores intracelulares son las hormonas tiroideas, la vita-
mina D y el ácido retinoico. El ácido retinoico es un regulador
del desarrollo embrionario de las extremidades y los órganos
(Figura 8.7).
Figura 8.7. Mecanismo general por el que las hormonas esteroideas y

tiroideas, los retinoides y la vitamina D actúan para regular
la expresión génica. (Tomado de Lehninger, 2001).
Sistemas de transporte y enzimas

Otro tipo de proteínas que han sido bien identificadas como
receptores de fármacos son las enzimas, las cuales pueden
ser inhibidas por unión con el fármaco por ejemplo, la ci-
clooxigenasa es una enzima que lleva a la producción de
150
prostaglandinas, es inhibida por el ácido acetilsalicílico, me-

dicamento antiinflamatorio y analgésico. Otro tipo de proteí-
nas son las de transporte, por ejemplo, la ATP-asa Na+-K+,
es receptor de membrana de los glucósidos digitálicos utili-
zados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca conges-
tiva y por último, las proteínas estructurales como la Tubuli-
na que se asocia a la colchicina, un agente antiinflamatorio
que bloquea la interacción de las subunidades de Tubulina e
impide la mitosis.
Agonistas y antagonistas
Desde el punto de vista cuantitativo, las proteínas constitu-

yen la clase más numerosa e importante de receptores de-
bido a las múltiples funciones que realizan en el organismo.
Los receptores mejor caracterizados son las proteínas regu-
ladoras, las cuales son las mediadoras de las señales quí-
micas endógenas como los neurotransmisores, factores de
crecimiento, autacoides y hormonas. Con este tipo de recep-
tores se unen muchos de los fármacos más utilizados en la
terapéutica, los cuales tienen acciones semejantes a los de
los ligandos, por lo que se les llama agonistas, cuando evi-
tan que se produzca respuesta a las señales químicas
endógenas, se les llama antagonistas.
Se dice que un fármaco es agonista cuando al ac-
tuar con un receptor reproduce los efectos de las sustan-
cias endógenas o ligandos, por ejemplo, la acetilcolina es
un ligando (neurotransmisor), su receptor se conoce como
nicotínico y se localiza en la unión neuromuscular (sitio de
acción), como resultado de la interacción acetilcolina-
receptor nicotínico se produce contracción muscular (efec-
to), un fármaco agonista de la acetilcolina es la nicotina la
cual interacciona con el receptor nicotínico de la acetilcoli-
na y también produce contracción muscular. Son agonistas
151
parciales aquellos fármacos que son parcialmente eficaces

como agonistas. Los fármacos antagonistas son aquéllos
capaces de unirse a un receptor, pero no producen efecto
alguno, por ejemplo, el curare es un antagonista de la
acetilcolina, éste ocupa el receptor nicotínico de la acetil-
colina, impidiendo que se una la acetilcolina, por lo cual
no se produce contracción muscular.
Sumación, efecto aditivo y sinergismo
Existen otros tipos de interacciones que se presentan cuan-

do se administran conjuntamente dos o más fármacos, en
este caso se produce aumento de la respuesta de uno de
ellos, que al actuar al mismo tiempo, a diferencia del anta-
gonismo, el efecto es igual o superior al de cada uno cuando
se administra por separado. Se considera que existen tres
tipos de interacciones: Sumación, efecto aditivo y sinergis-
mo o potenciación.
La sumación se produce cuando los fármacos ad-
ministrados producen la misma respuesta, aunque el me-
canismo de acción sea diferente, su efecto es la suma de
los efectos por separado. Como ocurre al administrar pe-
queñas dosis de codeína y de aspirina para atenuar el
dolor, ambos analgésicos tienen mecanismo de acción
diferente, mientras la codeína actúa como analgésico
narcótico débil a través de receptores µ, la aspirina inhibe
a la enzima ciclooxigenasa, lo que produce inhibición de
la síntesis de prostaglandinas consideradas como impor-
tantes mediadores químicos del dolor e inflamación.
El efecto aditivo se presenta cuando se administran
dos fármacos que producen el mismo efecto por tener
igual mecanismo de acción, por ejemplo, la administración
de paracetamol y aspirina, ambos fármacos actúan por
152
inhibición de la producción de prostaglandinas, evitando

con ello el dolor y la inflamación.
El sinergismo o potenciación se presenta cuando el
efecto conjunto de dos fármacos es superior a la suma
algebraica de los efectos individuales. Generalmente, uno
de los fármacos administrados produce el efecto farma-
cológico (agonista), el segundo fármaco se considera el
sinergista y está desprovisto de la misma actividad farma-
cológica del primero; el sinergista potencia el efecto del
agonista al modificar su farmacocinética, ya sea la bio-
transformación, distribución o excreción. Por lo que en el
sinergismo se puede producir una potenciación de la in-
tensidad del efecto o un aumento de la duración de la ac-
ción, un ejemplo de sinergismo de potenciación es el que
se produce por la administración de hipoglucemiantes ora-
les tolbutamida y fenilbutasona (sinergista); éste desplaza
a la tolbutamida de su unión a las proteínas plasmáticas,
aumentando la fracción libre de la misma, lo que intensifi-
ca el efecto hipoglucemiante llegando a causar incluso
choque hipoglucémico que puede poner el peligro la vida
del paciente. De manera experimental, cuando existe si-
nergismo entre dos fármacos, la curva dosis-respuesta al
agonista se desplaza hacia la izquierda, es decir, en pre-
sencia del sinergista se necesita menor dosis del agonista
para la obtención de la DE50.
Fármacos estructuralmente no específicos
Es importante señalar que suele clasificarse estructuralmente

a los fármacos en: a) no específicos y b) específicos.
Los no específicos tienen como principal característi-
ca que no requieren de una molécula receptora para su in-
teracción y producción de sus efectos, por tanto, sus accio-
nes farmacológicas no dependen de su estructura química,
153
se deben a modificaciones fisicoquímicas por su presencia

física. Es posible hacer pequeñas modificaciones químicas a
la estructura de estos fármacos sin tener pérdida de su acti-
vidad farmacológica, pues ella depende principalmente de
sus propiedades fisicoquímicas y químicas. No manifiestan
estéreoselectividad, fármacos con estructuras químicas dife-
rentes tienen acciones farmacológicas comunes.
Los anestésicos generales son un ejemplo de fárma-
cos estructuralmente no específicos, su efecto lo producen a
través de una de sus propiedades fisicoquímicas, especial-
mente la liposolubilidad tiene función muy importante para
su actividad farmacológica, por medio de esta propiedad los
anestésicos locales se unen a los lípidos de las membranas
que contienen mielina, alterando la conducción nerviosa.
Otro ejemplo son los laxantes salinos, como el sulfato de
magnesio, cuyo efecto se produce por su baja absorción en
el intestino delgado, su alta concentración en la luz intestinal
produce la hidratación de los iones magnesio y sulfato, pro-
duciendo así el ablandamiento de la materia fecal; a este
tipo de laxantes se les conoce como osmóticos. Otros
fármacos deben sus efectos a sus propiedades químicas
como es el caso de los antiácidos, que neutralizan el jugo
gástrico, las resinas de intercambio iónico que fijan iones en
el intestino e impiden su absorción y los agentes oxidantes
que poseen una actividad antiséptica.
Los fármacos estructuralmente específicos son to-
dos aquéllos que requieren de la participación de una
molécula receptora para su interacción y la producción de
sus acciones, básicamente en este capítulo se ha hecho
referencia a este tipo de fármacos.
154
BIBLIOGRAFÍA
Avram Goldstein., Lewis Aronow., Sumner M. Kalman (1979). Farma-

cología. 1a. ed. Limusa pp. 97-131.
Civelli O., Bunzow J.R. y Grandy D.K. (1993) Molecular diversity of the
dopamine receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 33:pp.281-
307.
Enna, S. J. y Bowery, N. G. (1997). The GABA receptors. New Jersey:
Humana Press.
Hardman JG y col. (2003). Las bases farmacológicas de la terapéutica.
9ª ed. McGraw-Hill. Vol. 1. México, pp. 35-40.
J. Clark (1926). The antagonism of acetylcholine by atropine. J. Phy-
siol. 61:547.
Kalant Harold., Roschlau Walter H.E. (2002). Principios de Farmaco-
logía Médica, 6ª. ed. Oxford University Press. México, S.A. de
C.V. pp. 83-85.
Kardos, J. (1999). Recent advances in GABA research. Neurochem.
Int. 34: 353-358.
Katzung BG (2002). Farmacología básica y clínica. 8ª edición, ed.
Manual Moderno, México, pp. 21-29.
Lehninger A. Nelson D., Cox M. (2003). Principios de Bioquímica, 3a
ed Ed. Omega; Barcelona pp. 437-465.
Levine, R. (1982). Farmacología Acciones y Reacciones Medicamen-
tosas. 2ª. ed. Salvat editores; España pp. 165-179.
Levine, R. R. (1995). Subtypes of muscarinic receptors. Life Sci. 52:
pp. 405-597.
Litchfield J.T., (1949). Wilcoxon F. A simplified method of evaluating
dose-effect experiments. J. Pharmacol. Exp. Ther. 96:99-113.
McDonald, R. L. y Olsen, R. W. (1994). GABA receptor channels.
Annual Review of Neuroscience, 17, pp. 569-602.
Page CP, Curtis MJ, Sutter MC, Walker MJA, Hoffman BB (1998).
Farmacología Integrada. Harcout Brace, Madrid, pp. 17-36.
Rang HP, Dale MM y Ritter JM (2000). Farmacología. 4ª ed. Ed Har-
court, S.A., Madrid, págs. 20-48.
Sealfon S.C. Y Olanow C.W. (2000) Dopamine receptors: from struc-
ture to behavior. Trends Neurosci. 23(10 Suppl):S pp.34-40.
Watling, K. J., Kebabian, J. W. y Neumeyer, J. L. (1995). The RBI
handbook of receptor classification and signal transduction.
SIGMA-RBI
155
Capítulo 9
FARMACOMETRÍA: RESPUESTAS GRADUALES

Y CUANTALES
Introducción
L
a Farmacometría es una parte de la farmaco-
logía que se encarga de estudiar en términos
cuantitativos la relación entre la dosis adminis-
trada de un fármaco y su efecto; lo que permite
evaluar y comparar la seguridad y efectividad
de los fármacos y hacer uso racional de los mismos. Un
problema que se presenta con frecuencia en la farmacote-
rapia es el establecimiento correcto de la dosis del fárma-
co para producir el efecto deseado o terapéutico sin pro-
ducir efectos adversos.
Uno de los principios fundamentales de la farmaco-
logía establece que los efectos de los fármacos son cuan-
titativos, capaces de ser medidos, siendo muy importante
contar con los métodos adecuados para medir correcta-
mente dichos efectos.
Para cuantificar el efecto farmacológico es necesario
correlacionar la cantidad administrada de un fármaco (do-
sis) con la magnitud de la respuesta obtenida (efecto), la
representación gráfica de esta correlación se denomina
curva dosis-respuesta o dosis-efecto. El análisis de este
tipo de curvas permite el estudio de la naturaleza de las
interacciones fármaco-receptor y las interacciones que

pueden presentarse cuando se administran juntos dos o
más fármacos, y también a través de este estudio es posible
establecer la dosis y el efecto terapéutico.
Se conocen dos tipos de curvas dosis-efecto: Gradua-
les y Cuantales; ambas observadas a simple vista se ven
iguales, no es fácil discernir de que tipo se trata por lo que es
necesario conocer la clase de experimento que se está anali-
zando y el método seguido en la elaboración de la curva.
Curva dosis-efecto gradual
Construcción experimental de las curvas

dosis respuesta-gradual
Las curvas dosis-respuesta gradual experimentales se obtie-
nen a partir de un solo individuo o preparación biológica como
pueden ser: órganos aislados (segmento de intestino, de ar-
teria, riñón, aurícula) y animales íntegros (rata, cobayo, pe-
rro); los efectos que el fármaco en estudio produce sobre di-
chas preparaciones generalmente son variables continuas, es
decir, varían de un mínimo a un máximo con las diferentes
dosis administradas del fármaco, por ejemplo la contracción
del músculo liso intestinal, vascular y esquelético, la frecuen-
cia cardiaca, la concentración de glucosa sanguínea. Es fre-
cuente que se prefieran realizar las curvas dosis-respuesta
gradual en órgano aislados, ya que de esta manera se evitan
los factores de metabolismo, distribución y excreción del
fármaco que pueden alterar su concentración en el sitio de
acción, así como los mecanismos reflejos compensatorios del
organismo íntegro que generalmente tienden a contrarrestar
el efecto del fármaco sobretodo con las dosis mayores. Es
muy importante que los fragmentos de órganos o tejidos a
estudiar se mantengan en condiciones viables, es decir, que
conserven su capacidad óptima de respuesta, por lo que es
157
necesario mantenerlos en soluciones electrolíticas, tempera-

tura y pH semejantes a su medio normal. Por ejemplo, el in-
testino de cobayo se coloca en una solución electrolítica de
Tyrode (nombre que corresponde al investigador que la pre-
paró por primera vez y que contiene los requerimientos nece-
sarios de cloruro de sodio, magnesio, potasio, bicarbonato de
sodio y fosfatos) a 37 OC, pH de 7.4. y O2:CO2 constante (Fi-
gura 9.1). Otro aspecto importante de tomar en cuenta es el
sistema de medida del efecto que se pretende cuantificar, en
el caso del músculo liso intestinal será la tensión desarrollada
por la administración de un agonista como acetilcolina, lo que
hace necesario contar con un transductor de tensión unido a
un amplificador y al sistema de registro con una calibración
que permita observar los aumentos de tensión proporcional a
la concentración de acetilcolina.
Figura 9.1. Ensayo biológico: Tejido de intestino (íleon) en una cáma-

ra para órgano aislado con solución Tyrode a 37oC y burbujeo
continuo de una mezcla de O2 y CO2 (95:5).
158
La curva dosis-respuesta gradual permite analizar

los tipos de interacciones entre el fármaco-receptor y las
que pueden establecerse cuando se administran conjun-
tamente dos o más fármacos; las curvas graduales se
obtienen de datos experimentales, administrando a un
mismo órgano, tejido o animal íntegro dosis crecientes del
fármaco en estudio, lo que produce respuestas que van
en aumento conforme aumenta la dosis, hasta llegar a un
punto en que por más que se aumente la dosis, la res-
puesta no aumenta más, en este momento se dice que se
ha alcanzado el efecto máximo (Emáx). Para obtener la
expresión gráfica de esta relación se colocan en un siste-
ma de coordenadas las dosis o concentración del fárma-
co, en el eje de las abscisas como variable independiente
y el efecto o respuesta obtenida, en el eje de las ordena-
das y corresponde a la variable dependiente, de esta ma-
nera se obtiene una curva con forma de hipérbola rectan-
gular, en la cual es posible observar que, conforme
aumenta la dosis, aumenta el efecto hasta llegar a una
meseta o constante que en términos farmacológicos quie-
re decir que se alcanzó el Emáx, y en términos de la teor-
ía de la ocupación de receptores, corresponde a la ocu-
pación del 100% de los receptores activos por las
moléculas del fármaco. Un punto de la curva de gran im-
portancia teórica es el que corresponde a la mitad del
Emáx y se expresa como dosis efectiva 50 (DE50) y es la
dosis con la cual se obtiene el 50% de la respuesta máxi-
ma (Figura 9.2).
159
Figura 9.2. Curva dosis-respuesta gradual que relaciona la magnitud

de la respuesta con las dosis crecientes de un fármaco. Se indica el
efecto máximo del fármaco (Emáx) y la dosis necesaria para obtener
una respuesta equivalente a la mitad del Emáx (DE50).
La hipérbola rectangular obtenida es análoga a la

isoterma de adsorción de Langmuir, de difícil manejo ex-
perimental y complicada para la obtención del Emáx y de
la DE50, así como para el análisis estadístico; por lo que
se prefiere la gráfica semilogarítmica.En ésta se grafica
en las abscisas el logaritmo de la dosis del fármaco y en
las ordenadas el efecto expresado como porcentaje del
efecto máximo, en estas condiciones la curva es semilo-
garítmica y adquiere forma de “S” (sigmoidea) que se
comporta como una recta en el intervalo entre 20 y 80%
del efecto del fármaco y en esta parte de la curva pueden
estudiarse con mayor exactitud varias características im-
portantes y realizar fácilmente el análisis estadístico, los
extremos de la curva tanto de la parte inferior como de la
superior permanecen curvas y, por lo mismo, muestran
160
mayor variabilidad, por eso resulta difícil obtener datos

útiles que permitan analizar con exactitud el comporta-
miento del fármaco, a diferencia de la parte recta con ma-
yor confiabilidad (Figura 9.3).
Figura 9.3. Curva dosis-respuesta gradual usando una escala

logarítmica para la dosis. La hipérbola de la figura 9.2 se
transforma en una curva sigmoidea.
Las características más importantes que se pueden

obtener a partir de la curva dosis-respuesta gradual son:
potencia, pendiente (mecanismo de acción), eficacia
máxima y variación individual (Figura 9.4).
161
Figura 9.4. Curva representativa de la concentración logarítmica-

efecto que ilustra las cuatro variables que la caracterizan.
Potencia. Este término es relativo y es utilizado para

comparar los efectos de los fármacos agonistas que produ-
cen el mismo efecto, la potencia denota la capacidad de un
fármaco para producir el mayor efecto con la dosis más baja,
por ejemplo, la acetilcolina y la propionilcolina son fármacos
que estimulan la actividad contráctil del músculo liso del intes-
tino, sin embargo, DE50 de la acetilcolina es de 0.15 μg/mL,
mientras que la DE50 de la propionil colina es de 1.0 μg/mL,
por tanto, es posible concluir que la aceticolina es más poten-
te que la propionilcolina para contraer el músculo liso intesti-
nal. La potencia puede expresarse como la dosis del fármaco
que produce el 50% de la respuesta máxima (DE50 ) por lo
que un fármaco con una DE50 baja es más potente que un
fármaco con una DE50 grande como en el ejemplo de la ace-
tilcolina y propionilcolina (Figura 9.5).
162
Figura 9.5. Curva dosis-respuesta a acetilcolina y propionilcolina, la

línea horizontal indica los puntos en los que se alcanza el 50% del
efecto máximo. Las perpendiculares trazadas a partir de las intersec-
ciones indican la dosis que provoca el 50% de la respuesta máxima
(Tomado de Levine R, 1982).
Pendiente. Corresponde a la parte lineal o recta de

la curva y representa la graduación del efecto del fármaco
entre las dosis mínima y máxima. Cuando el valor de la
pendiente es grande (cercano a 1) indica que existe poco
margen entre la dosis umbral y la que produce el Emáx,
por el contrario cuando la pendiente es pequeña existe un
margen amplio entre las dosis umbral y la que produce el
Emáx. Esto llevado a la práctica clínica, significa que el
fármaco con pendiente grande tendría mayor peligro de
producir efectos tóxicos que el de pendiente pequeña.
Eficacia o efecto máximo. Denota la capacidad intrín-
seca de un fármaco para producir un efecto. Cuando dos
fármacos como la acetilcolina y la propionilcolina producen un
mismo efecto sobre la musculatura lisa intestinal, la prime-
ra requiere de 1 μg/mL para producir el Emáx y la segunda
163
requiere de 20 μg/mL, estos datos indican que ambos

fármacos tienen eficacia, sin embargo, la acetilcolina tiene
mayor eficacia, pues su concentración para alcanzar el
Emáx es 20 veces menor que la de la propionilcolina, tam-
bién se puede deducir que es más potente. Cuando un
compuesto se une a un receptor sin producir efecto, la efi-
cacia del compuesto es cero.
Variabilidad. Denota que los organismos no son
homogéneos en su respuesta a una misma dosis de fármaco
en las mismas condiciones de administración, lo cual hace
necesario realizar varios experimentos para obtener valores
promedios y la desviación estándar, y se observará que una
misma dosis puede producir efectos variables y, a la vez, el
mismo efecto puede obtenerse con diferentes dosis del
fármaco. En la curva dosis respuesta gradual la variabilidad
se representa en la parte lineal superior de la curva.
Interpretación de la curva dosis-respuesta: teoría

de la ocupación de receptores
Si bien Ehrlich y Langley fueron los primeros en establecer

que la acción de los fármacos es a través de interacciones
fisicoquímicas con el receptor, fue el farmacólogo inglés Al-
fred Joseph Clark (1885–1941) quien elaboró la primera teor-
ía formal que explicaba los aspectos cuantitativos de la inter-
acción fármaco receptor, para ello aplicó los métodos
previamente utilizados por Michaelis –Menten en el estudio
de la cinética enzimática, Clark supuso: a) que la unión
fármaco-receptor es reversible, b) que existe una relación
entre el número de receptores ocupados y el efecto farma-
cológico y c) que la respuesta máxima aparece con la ocupa-
ción de todos los receptores, de modo parecido a como la
velocidad de aparición de los productos en una reacción en-
zimática refleja el grado de combinación de las moléculas del
164
sustrato con los sitios activos de la enzima. Según esta teoría

llamada de la ocupación, “la magnitud de la respuesta es di-
rectamente proporcional al grado de ocupación de los recep-
tores por las moléculas del fármaco”. Por analogía con lo que
sucede en una reacción enzimática, se propone que en la
interacción fármaco-receptor es posible la aplicación de la ley
de acción de masas, que señala la dependencia que existe
entre el efecto y la dosis.
El fármaco (F), para producir su efecto farmacoló-
gico, debe combinarse o fijarse a su receptor (R) y formar
el complejo fármaco-receptor (F-R) que produce una res-
puesta de magnitud Δ, proporcional a la cantidad (o con-
centración) de [R-F]; así:
F+R F-R (1)
Δ = K3 (R-F)
Esta reacción muestra que los fármacos (F) reaccionan

reversiblemente con sus receptores (R) y forman el complejo
fármaco-receptor (F-R). Considérese que un fármaco X se
combina con un sitio receptor R para dar un complejo RX, que
produce una respuesta biológica de magnitud Δ proporcional a
la cantidad (o concentración) de RX, así que:
k1
R+X RX
k2
Δ= k3(RX)
entonces en el equilibrio ,
(R) (X) = k2 = Kx
(RX) k1
165
Donde Kx es la constante de disociación del com-

plejo. Se tiene que si (RT) es la concentración total del
receptor y ya que (RT) = (R) + (RX),
(RT – RX) (X) = Kx

(RX)
y, rearregalada
(RX) = (X)
(RT) Kx + (X)
Ahora, si Δmáx es la respuesta máxima de la que

es capaz el sistema, que se obtiene cuando todos los re-
ceptores están ocupados; se tiene:
Δmáx = k3 (RT)
Entonces
_Δ__ = (RX)
Δmáx (RT)
y, por tanto,
Δ = Δmáx(X) (1)
Kx + (X)
Esta es la conocida función hiperbólica, en la que

Δ =cuando (X) = 0 y Δ se aproxima a Δ máx cuando (X) es
muy grande. Cuando se obtiene la mitad de la respuesta
máxima.
_Δ__ = __(X)__ = _1_

Δmáx Kx + (X) 2
166
De tal manera que la concentración de (X) requeri-

da para obtener la mitad de la respuesta máxima es igual
a Kx. La deducción de la ecuación (1) es idéntica a la de
la clásica de Michaelis-Menten, que da la velocidad v de
una reacción enzimática como función de la concentración
del sustrato (S), la constante de disociación enzima-
sustrato km y la velocidad máxima Vmáx.
v = Vmáx (S)
km + (S)
Como regla, las respuestas biológicas a los fármacos son

graduales, se pueden medir en una escala continua y
existe una relación entre la dosis (o concentración efecti-
va) del fármaco y la magnitud de la respuesta que provo-
ca, hasta producir un efecto máximo, lo que ocurre cuan-
do todos los receptores están ocupados.
Los fármacos capaces de unirse al receptor y formar
el complejo fármaco-receptor tienen afinidad, la cual esta
dada por la complementariedad de sus grupos químicos lo
que les permite interaccionar, sin embargo, para que se
produzca el efecto es necesario que también exista activi-
dad intrínseca; término introducido por el farmacólogo
holandés E. J. Ariens, quién observó que algunos fármacos
eran capaces de unirse al receptor, pero no producían el
efecto esperado y lo interpretó como falta de actividad
intrínseca, Por otro lado, Stephenson llamó a esta propie-
dad eficacia, por tanto, además de afinidad es necesario
que también exista actividad intrínseca o eficacia que se
define como la capacidad del complejo fármaco-receptor
para producir el efecto.
Tomando como base lo anterior, los fármacos agonis-
tas tienen afinidad por su receptor y actividad intrínseca o efi-
cacia; este parámetro es muy difícil de medir, se expresa en
167
unidades arbitrarias y se obtiene de dividir el efecto máximo

de un fármaco agonista entre el efecto máximo del ligando, se
considera que el ligando es un agonista puro (perfecto) con el
máximo valor de actividad intrínseca o eficacia (α) y que co-
rresponde al valor de 1. Cuando (α) tiene valor de 1 se trata
de un fármaco agonista puro, con afinidad y máxima eficacia;
cuando α es igual a 0 (cero) se trata de un antagonista com-
petitivo, con afinidad por el receptor, pero sin eficacia.
Cuando el valor de α es menor de 1 y mayor de 0
se trata de un fármaco agonista parcial, es decir, es capaz
de producir una respuesta, pero no puede ejercer el efec-
to máximo con la misma concentración que el agonista
puro (por ejemplo: pilocarpina agonista parcial y acetilcoli-
na, agonista puro). A diferencia de los fármacos antago-
nistas que poseen afinidad, pero carecen de actividad
intrínseca o eficacia, debido a que bloquean los efectos
normalmente inducidos por los fármacos agonistas.
Existen otros fármacos dotados de afinidad, pero
con baja actividad intrínseca, que se comportan a la vez
como agonistas y antagonistas y se les denomina agonis-
tas duales o parciales.
Tanto la afinidad como la eficacia representada
por Emáx pueden ser determinadas con mayor exactitud
si la ecuación se expresa en forma lineal a través de to-
mar los recíprocos de sus componentes como se mues-
tra a continuación:
Respuesta: = α [F] [R]

KD + [F]
La ecuación queda:
1 = KD + 1____
Efecto Emáx (F) Emáx
168
Esta ecuación es la representación general de una recta:
y = mx + b
Donde la pendiente (m) es KD/Emáx y la intersección (b) es

1/Emáx. Cuando se grafican los recíprocos de las magnitudes
de las respuestas 1/efecto contra los recíprocos de la dosis
1/(F) se obtiene una recta con pendiente KD/Emáx. Este pro-
cedimiento se conoce como una gráfica de doble recíproca o
de Lineweaver-Burk (Figura 9.6). Las concentraciones progre-
sivas del fármaco se encuentran hacía la izquierda, por lo que
el eje y está en 1/(F) = 0, que corresponde a la concentración
infinita del fármaco, en donde todos los receptores están ocu-
pados. La intersección de y da 1/Emáx. La pendiente se pue-
de obtener determinando la pendiente del declive. La inter-
sección de x será – 1/KD. Por tanto, la transformación de la
curva sigmoide a una de doble recíproca es especialmente útil
para determinar con mayor exactitud la afinidad (a través de
KD) del fármaco por su receptor y el efecto máximo (Emáx).
Figura 9.6. Relación lineal entre dosis y respuesta cuando se grafican

las recíprocas de la dosis y del efecto. En esta gráfica de doble recí-
proca o de Lineweaver y Burk se pueden calcular la eficacia de un
fármaco (Emáx) y su constante de disociación (KD). El punto en el
que la recta intersecta el eje de las ordenadas corresponde a 1/Emáx,
mientras que la pendiente tiene como valor a KD/Emáx.
169
Utilidad de la gráfica doble recíproca: antagonismo

de fármacos
La gráfica de doble recíproca se ha aplicado ampliamente

para analizar la interacción de inhibidores de enzimas y
también se ha aplicado para el análisis de las interacciones
entre los receptores de los fármacos y sus antagonistas. Los
antagonistas son aquellos que en presencia de un agonista
se observa disminución o incluso desaparición del efecto del
agonista sólo se manifiesta en presencia del agonista. Me-
diante las gráficas de doble recíproca y según los paráme-
tros que se modifiquen, es posible conocer el tipo (meca-
nismo) de antagonismo que se produce por la
administración conjunta de dos o más fármacos.
Los tipos de antagonismo de acuerdo a su mecanis-
mo de acción se pueden clasificar de la manera siguiente:
1) Farmacológico
Competitivo
No competitivo
2) Fisiológico
3) Químico
4) Bioquímico
1) Farmacológico competitivo
Este antagonismo se produce cuando el antagonista posee
afinidad por el sitio activo del receptor del agonista, pero care-
ce de actividad intrínseca o eficacia. Como se mencionó antes,
el agonista se une al sitio activo de su receptor por medio de
enlaces químicos e interaccionan, y de dicha interacción se
produce la respuesta o el efecto de una intensidad relacionada
con la dosis del fármaco en el sitio de acción, en este caso se
puede señalar que el fármaco o agonista tienen afinidad por su
170
receptor y actividad intrínseca por lo que es capaz de producir

la respuesta.
A) Agonista + Receptor → [Agonista-Receptor] → Res-

puesta o efecto (+++)
En presencia del antagonista, ambos agonista y an-

tagonista compiten por la unión en el sitio activo del re-
ceptor y, como consecuencia, la concentración del com-
plejo [F-R] es menor, ya que parte de los receptores están
unidos al antagonista y, por tanto, la respuesta es menor.
B) Agonista + antagonista + Receptor → [Agonista-

Receptor] + [antagonista-Receptor] → Respuesta o efecto
(+); NO APARECE RESPUESTA
Si aumenta la concentración del agonista, es posible

que aumente la respuesta hasta el valor inicial (+++) lo que
indica que el antagonismo competitivo es reversible. Por
ejemplo, la administración de un derivado de atropina (bus-
capina) para antagonizar a la acetilcolina liberada del plexo
de Auerbach y disminuir el peristaltismo (lo que ayudará a
disminuir los cólicos y la diarrea). Experimentalmente, se
haría la curva dosis-respuesta gradual en intestino aislado
de cobayo agregando dosis crecientes de acetilcolina hasta
obtención de la DE50 y el Emáx, enseguida se haría otra
curva dosis-respuesta a acetilcolina, pero agregando antes
atropina o un derivado de ésta. Al graficar el logaritmo de las
dosis contra el porcentaje de respuesta se obtiene una gra-
fica en forma de S. La interacción que resulta se caracteriza
porque a) la curva dosis-respuesta en presencia del antago-
nista es paralela a la curva dosis-respuesta con el agonista
solo (curva control de acetilcolina) y se observa desplazada
171
hacia la derecha y b) al aumentar la dosis de acetilcolina,

ambas curvas alcanzan el Emáx (Figura 9.7).
En resumen el antagonista competitivo compite con
el agonista por el sitio activo del receptor, pero la respuesta
no se presenta con la misma magnitud ya que parte del re-
ceptor está ocupado por el antagonista, los compuestos an-
tagonistas con frecuencia, son químicamente parecidos al
agonista por lo cual se combinan con facilidad con el sitio
activo del receptor. Debido a que el antagonista se une de
modo reversible al receptor, se puede cambiar el sentido de
la competición a favor del agonista añadiendo más de él.
Figura 9.7. Curvas semilogarítmicas de dosis-efecto que ilustran un

caso de antagonismo competitivo. Estas curvas muestran el efecto de
la acetilcolina sobre el íleo de cobayo en ausencia y presencia de
atropina, antagonista competitivo de la acetilcolina.
Estas características se observan mejor cuando los

datos se grafican en doble recíproca en la que ambas líneas
tienen un punto de intersección común, pero con distinta
pendiente; el antagonista competitivo reduce la afinidad del
172
agonista (aumenta el KD) sin afectar la actividad intrínseca

observada como Emáx., ambos efectos son característicos
de la inhibición competitiva (Figura 9.8).
Figura 9.8. Análisis del antagonismo competitivo por medio

de la gráfica doble-recíproca.
2) Farmacológico no competitivo
Se considera que existen dos tipos de antagonismo no
competitivo: reversible e irreversible, propiedad que puede
depender de la concentración del antagonista. En el antago-
nismo no competitivo, la estructura química del antagonista
no tiene semejanza con la del agonista, uniéndose a un sitio
diferente del sitio activo del receptor o directamente al com-
plejo agonista-receptor, sin bloquear la unión del receptor al
agonista. Sin embargo, el complejo fármaco-receptor-
antagonista [F-R-Ant] es inactivo para producir la respuesta.
Por tanto, el antagonista disminuye la concentración de re-
ceptores activos, lo que se observa en una curva dosis–
respuesta gradual como un desplazamiento hacia la dere-
cha y disminución del Emáx, en relación con el grado de
173
bloqueo no competitivo (según la dosis del antagonista no

competitivo); a pesar de aumentar la dosis del agonista no
se obtiene el Emáx, es característico de este tipo de anta-
gonismo que la KD no se modifique, también es posible ob-
servar que la pendiente de la curva disminuye en proporción
al grado de antagonismo producido (Figura 9.9).
Figura 9.9. Análisis del antagonismo no competitivo por medio

de la gráfica doble-recíproca.
3) Fisiológico o funcional
Este tipo de antagonismo se produce cuando dos agonistas y
fármacos que actúan sobre receptores diferentes, pero que
se encuentran en la misma estructura (órgano o tejido), se
contrarrestan mutuamente, debido a que tienen acciones
opuestas con mecanismo de acción diferente, ejemplo de
esto son la histamina que disminuye la presión arterial por
su acción vasodilatadora y la adrenalina que la aumenta
por su acción vasoconstrictora, cada uno de estos agonis-
tas actúa a través de su propio receptor (H1 para la his-
tamina y α1 para la adrenalina) y su efecto combinado
174
sobre la presión sanguínea es el resultado de sus acciones

opuestas, lo cual es diferente al mecanismo seguido por la
administración del antagonista competitivo difenhidramina
que se une al receptor H1 impidiendo que la histamina cause
su efecto. En la clínica este tipo de antagonismo es utilizado
en el tratamiento del choque anafiláctico producido por libera-
ción masiva de histamina, al paciente se le administra adre-
nalina para disminuir los efectos hipotensores y broncocons-
trictores causados por la histamina al interaccionar con sus
receptores H1, la adrenalina antagoniza estos efectos por
acción sobre sus receptores α1 y β2 que producen vasocons-
tricción y broncodilatación respectivamente. Otro ejemplo son
los efectos de la acetilcolina y la adrenalina; la primera al ac-
tuar sobre los receptores muscarínicos del miocardio produce
disminución de la frecuencia cardiaca (bradicardia) y la se-
gunda al actuar sobre sus receptores β1, aumenta la fre-
cuencia cardiaca (taquicardia), sin embargo, el efecto neto de
ambos agonistas es una frecuencia cardiaca normal (120
latidos por minuto en reposo). El antagonismo fisiológico es
indirecto y parcial, pues no suprime todos los efectos farma-
codinámicos que producen los agonistas relacionados.
4) Químico
El antagonismo químico se produce cuando dos com-
puestos reaccionan químicamente un agonista y un anta-
gonista originado un compuesto inactivo o menos tóxico,
esta inactivación del agonista es proporcional al grado de
interacción química con el antagonista, actúan por quela-
ción, (la administración del EDTA para el tratamiento de la
intoxicación por plomo), neutralización de un ácido por
una base (neutralización de la acidez gástrica por el bi-
carbonato de sodio), adsorción (administración del carbón
animal o vegetal).
175
5) Bioquímico
Se considera que un fármaco es un antagonista bioquímico
cuando disminuye indirectamente la cantidad de otro fárma-
co en su sitio de acción, ya sea aumentando su biotransfor-
mación, su excreción o bien que se oponga al transporte de
éste a su sitio de acción. Algunos ejemplos de antagonistas
bioquímicos son los barbitúricos, en especial el fenobarbital
que induce al citocromo P540 causante de la biotransforma-
ción de un gran número de fármacos.
176
BIBLIOGRAFÍA

Edición. Salvat ed. España 1982. pp. 165-179.
dicina UNAM, SEP, México. pp. 73-81
Médica, 6ª. Edición. Oxford University Press. 2002 México,
S.A. de C.V. pp. 83-85.
Litchfield J.T., Wilcoxon F. A simplified method of evaluating dose-
effect experiments. J. Pharmacol. Exp. Ther.. 96:99-113, 1949
Avram Goldstein., Lewis Aronow., Sumner M. Kalman. Farmacología.
1a. Edición. Limusa 1979. pp. 97-131.
A. J. Clark The antagonism of acetylcholine by atropine. J. Physiol.
61:547 (1926).
Nelson L. D., Cox M. M. Lehninger (2001). Principios de Bioquímica.
3ª. Edición. Ediciones Omega. Barcelona pp. 266.268.
177
Capítulo 10
FARMACOMETRÍA: CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTAL
Introducción
L
a elaboración y el análisis de las curvas dosis-
respuesta cuantal son de gran utilidad tanto en
la experimentación de nuevos fármacos como
en la práctica clínica, ya que es posible cono-
cer la dosis más adecuada para la obtención
del efecto terapéutico sin producir efectos colaterales o
incluso efectos tóxicos.
La curva dosis respuesta cuantal implica la apari-
ción de una respuesta predeterminada por ejemplo, anal-
gesia, hipnosis, convulsiones o la muerte, que son res-
puestas que sólo pueden ocurrir o no ocurrir y se les
conoce como respuesta cuantal o de tipo todo o nada.
Numerosos efectos farmacológicos como los mencionados
no se pueden medir como respuestas graduadas en una
escala continua; por ejemplo si se determina la relación
entre la dosis de un analgésico para aliviar el dolor muscu-
lar, sólo se podría medir el efecto como una respuesta del
tipo todo o nada o el paciente se alivia del dolor o no se
alivia. Otro ejemplo es la determinación de la relación que
existe entre la dosis y la toxicidad; en este caso el criterio
de respuesta sería la muerte o la supervivencia del animal
Farmacometría: Curva Dosis-Respuesta Cuantal
que ha recibido una sola dosis del fármaco. Si el estudio

se realiza en la fase clínica, el criterio de respuesta (efec-
to) tóxica se modifica por respuesta o efectos colaterales
como serían el vómito, diarrea, náusea, entre otros.
Construcción experimental de las curvas

dosis- respuesta cuantal
Para la obtención de las curvas dosis-respuesta cuantales

es necesario:
1) Contar con un gran número de individuos homogé-

neos en cuanto a especie, edad, peso y sexo, con
los cuales se forman grupos al azar (por ejemplo,
10 grupos de 20 individuos c/u) y a cada grupo se
le administra, por la misma vía (por ejemplo, oral o
ip), una sola dosis del fármaco en estudio en dosis
progresivamente crecientes, por ejemplo, al grupo
(1), 500 µg/K, al grupo (2), 1 mg/K y, así sucesiva-
mente, hasta que se alcancen las dosis para pro-
ducir el efecto deseado y la muerte
2) El efecto se mide en cada individuo de los grupos
de la población sólo como presente o ausente, por
lo cual es necesario tener muy bien determinado el
efecto que se quiere medir, por ejemplo, se consi-
dera que un organismo está en hipnosis si pierde el
reflejo de enderezamiento o en anestesia si no res-
ponde a un estímulo nociceptivo
Lo primero que se podría observar en el expe-
rimento es que la dosis umbral que produce el efecto
deseado o el letal no es la misma para los animales
del mismo grupo que recibieron la misma dosis, a pe-
sar de haber seleccionado con cuidado a los anima-
les aparentemente uniforme, se encontrará que para
179
afectar a todos los animales, es preciso utilizar una

amplia gama de dosis. Si se cuenta el número de
animales para los que resulta eficaz o letal cada una
de las dosis administradas y se representan gráfica-
mente estos números en orden creciente de dosis
umbrales, se obtendrá un histograma de la distribu-
ción de frecuencias de respuesta (Figura 10.1)
Figura 10.1. a) Distribución de perros que respondieron a varias

velocidades de infusión de adrenalina (Histograma que indica
distribución normal). El número de perros que responden
a cada dosis está representado por las barras. La curva indica
la distribución aproximada normal de sus dosis. Nótese
que éstas están graficadas conforme a una escala logarítmica.
Cuanto mayor sea el número de individuos estudia-

dos, más extensa será la gama de dosis entre ambos extre-
mos como puede verse en la figura 10.1. Con un número
infinito de animales se obtiene una curva simétrica, conti-
nua y en forma de campana, conocida como distribución
normal de frecuencias. Esta curva se conoce como normal
porque representa una distribución común o natural, halla-
da en casi todos los parámetros que se quieran evaluar en
180
donde participen gran número de individuos, por ejemplo,

los cocientes intelectuales de varios miles de personas o el
hematocrito de los niños de 5 a 10 años de edad de las
escuelas de primaria del Distrito Federal, incluso la proba-
bilidad al lanzar dos dados al aire sigue una curva de dis-
tribución normal. En farmacología, la curva cuántica que
representa la distribución de dosis mínimas de un fármaco
capaces de producir un efecto determinado en un grupo de
organismos se comporta como una distribución normal, ya
sea si el efecto observado es el terapéutico o el letal. En otras
palabras, las dosis de fármaco necesarias para producir una
respuesta cuantitativamente idéntica en un grupo numeroso
de individuos muestran un patrón de distribución normal, lo
que indica la importancia de la variabilidad biológica que se
manifiesta a pesar de la selección previa de los individuos;
esto es de esperarse por la gran complejidad del sistema bio-
lógico (sistemas genéticos) y de los procesos farmacocinéti-
cos que intervienen en el acceso de los fármacos a su punto
o sitio de acción.
Cuando se utiliza un gran número de individuos para
la realización de la curva cuántica, la curva de distribución
normal se prolonga hacia el infinito en ambas direcciones,
izquierda y derecha, sin llegar a alcanzar el cero, lo cual sig-
nifica que algunos individuos son muy susceptibles a la ac-
ción de los fármacos y responden a dosis infinitamente ba-
jas, por lo que se les conoce como hiperreactivos, mientras
que el otro grupo muestra baja susceptibilidad a la acción
del fármaco y requieren dosis altas y se les conoce como
hiporreactivos. La conformación de la curva normal indica
que al administrar un fármaco a una muestra grande de la
población, existe la posibilidad de encontrar gran variabilidad
de respuesta e incluso la ausencia de ésta. Las respuestas
extremas no representan a la mayoría de los datos, sin em-
bargo, en la práctica clínica ambos extremos de la curva son
181
importantes, ya que de la correcta dosificación depende que

se presente el efecto deseado en el paciente y se alivie de
su enfermedad o, por el contrario, que la dosis sea inade-
cuada y la enfermedad continúe avanzando con el conse-
cuente agravamiento del paciente (paciente hiporreactivo),
el otro caso extremo es que la dosis del fármaco resultará
tóxica por hiperreactividad del paciente. Sin embargo, se
puede observar que la curva de distribución normal muestra
que la mayor parte de las respuestas de la población tien-
den a concentrarse alrededor de un valor central, la media o
valor promedio (µ), que corresponde al valor de la abscisa
que divide a la curva en dos partes iguales, de tal manera
que queda a cada lado de este punto medio el 50% de la
población, para la curva dosis-respuesta cuantal la µ es la
dosis efectiva media o DE50 o cuando la respuesta esperada
es la muerte, se conoce como DL50.
Para caracterizar totalmente una curva de distribu-
ción de frecuencias, se necesita una medida de dispersión
(desviación estándar, δ) de la dosis media, de manera que
permita determinar la dispersión de la población a cada lado
de la curva (µ ± δ); estos parámetros son necesarios para la
descripción completa de una curva de distribución normal y,
aunque la desviación estándar es difícil de calcular, su re-
presentación gráfica es simple, y corresponde en la curva de
distribución normal a la distancia medida sobre la abscisa
desde la media hasta el primer punto de inflexión de la curva
en la figura 10.2, las líneas punteadas verticales A y A’ co-
rresponden a la desviación estándar a cada lado de la me-
dia y señala que fracción de todas las medidas se encon-
trará dentro de esta distancia especificada. El área de la
curva abarcada por una desviación estándar a cada lado
de la media representa alrededor del 68% del área total
de la curva de distribución. Considerando que la DE50 de
un fármaco es de 200 mg/kg, se tendría poco error si se
182
supusiéra que alrededor de dos tercios del número total

de individuos sometidos al experimento responderían a
dosis de 190 y a dosis de 210 mg/kg, o sea la DE50 ± 1
DE -la que corresponde a 10 mg/kg, hacia la izquierda y
10 mg hacia la derecha, respectivamente- (Figura 10.2).
Figura 10.2. Curva normal que representa la distribución teórica de

respuestas cuantitativamente idénticas de animales individualizados
tras la administración del fármaco x a una población uniforme.
A pesar de que la curva campaniforme suministra in-

formación adecuada con respecto a la respuesta media a
un fármaco y a la variabilidad individual dentro de un grupo
de individuos, el empleo de otras representaciones gráficas
hace más sencillo el manejo de los datos, un método con-
vencional consiste en representar los datos en forma de
una curva que relaciona la dosis de fármaco con el por-
ciento acumulativo de individuos que responden. Para la
realización de esta curva se toman en cuenta en primer
lugar, el número de individuos que responden a cada do-
sis concreta y se expresa como porcentaje del total de
individuos estudiados. Luego se representa para cada una
183
de las dosis y a todas las dosis inferiores, graficando de esta

manera se llega así a la obtención de una curva sigmoide
como la curva de dosis-respuesta gradual (Figura 10.3).
Figura 10.3. Curva sigmoidea que se obtiene al expresa la distribu-

ción de las dosis eficaces de manera acumulada. Las barras que
aparecen en esta gráfica corresponden a las del histograma
de figura 10.1.
Los datos obtenidos con un fármaco, el cual produce

efecto depresor del sistema nervioso, valorando la hipnosis
por pérdida del reflejo de enderezamiento y la muerte por
paro respiratorio, se presentan en el cuadro 10.1.
Cuadro 10.1.Valoración de hipnosis y muerte con un fármaco

depresor del sistema nervioso
Animales dormidos Dosis Animales muertos Dosis
(%) μg/g (%) μg/g
5 80 5 200
20 90 15 220
60 103 40 240
85 110 50 260
100 120 90 280
90 300
184
Al graficar los datos se obtuvieron las curvas dosis-

respuesta de la figura 10.4.
Figura 10.4: Curvas dosis-respuesta que representan al número acu-

mulativo de animales que responden al aumentar la dosis. Al trazar
una paralela en el 50% de la respuesta e interceptarla con el eje de
las abscisas se obtienen las diferentes dosis, por ejemplo, la
DE50, DE99, DL50 y la DL1
Transformación de la curva cuantal

sigmoide a una recta
Puesto que una curva de dosis-respuesta cuantal sigmoide es

en realidad una expresión de una curva de distribución, la es-
cala de las ordenadas representa porcientos de individuos
que responden y, por tanto, porciento del área total bajo la
curva de distribución, puede sustituirse por una escala de pro-
185
bits. Transformándose de esta manera la curva dosis respues-

ta sigmoidea en una recta, lo que facilita el análisis de la rela-
ción dosis-respuesta cuantal. Una de las características de la
curva de distribución normal es que dos terceras partes de la
población estudiada queda dentro de los límites de una des-
viación estándar (δ) a cada lado de la DE50, es decir, abarca el
68% de la población. Por otro lado, la DE16 y la DE84 están
situadas a distancias iguales de una DE por debajo y por arri-
ba de la DE50; la DE31y la DE69 se encuentran a 0.5 de DE por
arriba y por debajo de la DE50; la DE7 y la DE97 están a dos
DE a cada lado, y así sucesivamente (cuadro 10.2).
Cuadro 10.2: Relación entre porcientos de respuesta,

desviación equivalente normal y probits
Porciento Desviación Probit

de equivalente
respuestas normal
99.9 +3 8
97.7 +2 7
84.0 +1 6
50.0 0 5
16.0 -1 4
2.3 -2 3
0.1 -3 2
En consecuencia, una manera de convertir la curva

de distribución normal y la sigmoidea en línea recta consiste
en representar en las ordenadas, los porcientos de respues-
tas, en términos de unidades de desviación estándar, por
arriba y por debajo de la DE50, para ello se asigna el valor de
cero a la DE50, por tanto, los valores de δ que estén por arriba
186
de la DE50 serán positivos y los que estén por debajo, negati-

vos estos valores de δ se les conoce como desviaciones
equivalentes normales (DEN). Para evitar el uso de valores
negativos, en 1935, Bliss sugirió que se añadieran cinco
unidades a las DEN, estos valores así modificados se cono-
cen como unidades de probabilidad y se abrevian como
probits, con ello la respuesta correspondiente a la DE16 (-)
se convierte en cuatro, a la DE50 en cinco, la de DE84 (+) en
seis, y así sucesivamente (Figura 10.5).
Figura 10.5. Grafica de unidades de probabilidad (PROBITS) para

la distribución normal (DEN= desviación equivalente normal).
Para graficar en unidades probit los porcientos

acumulativos de respuesta, estos se transforman directamen-
te a probits, mediante la tabla de probits (Cuadro 10.3).
La utilización de las probits simplifica el cálculo, al
convertir la curva cuantal en una recta que relaciona el
logaritmo de la dosis con las probits y permite calcular con
mayor exactitud las diversas dosis eficaces, los márgenes
de seguridad, las potencias relativas de dos o más fárma-
cos y la existencia de paralelismo entre dos o más curvas.
187
Cuadro 10.3. Conversión de porcientos de respuesta a

unidades de probabilidiad (PROBIT).
Evaluación de la seguridad de los fármacos
Como se revisó antes, al aumentar la dosis de los fármacos

aumenta la intensidad del efecto deseado, así como los efec-
tos colaterales que incluso pueden ser letales; por eso se
puede afirmar que todos los fármacos producen efectos tóxi-
cos, dependiendo de la dosis administrada y de la susceptibi-
lidad de cada paciente. El fármaco ideal sería aquel que sólo
produjera el efecto deseado sobre todos los sistemas biológi-
cos sin provocar efectos colaterales. Sin embargo, esto no
ocurre así, la mayor parte de los fármacos producen múltiples
efectos y para todos ellos siempre existen dosis que produ-
cirán efectos adversos indeseables o incluso tóxicos (efecto
perjudicial para el paciente que incluso pone en peligro su
vida). La seguridad o inocuidad de un fármaco se puede cal-
cular directamente en la gráfica y depende de la distancia, que
separa las dosis que producen el efecto deseado de aquéllas
con las cuales se observa un efecto tóxico. Por tanto, es posi-
ble afirmar que la utilidad clínica de un medicamento depen-
derá, entre otros factores, de qué tan separadas se encuentren
las dosis que producen efectos deseados de los indeseados.
188
La curva cuántica dosis efecto es útil para caracte-

rizar tanto el efecto terapéutico como el indeseable de
cualquier fármaco; por consiguiente es posible utilizar es-
tas curvas para obtener información acerca del margen de
seguridad (MS) o índice terapéutico (IT) de un fármaco,
para lo cual es necesario dividir la DL50/DE50.
MS o IT=DL50
DE50
Sin embargo, el objetivo fundamental de la terapéu-

tica farmacológica es obtener el efecto terapéutico desea-
do en todos los individuos, sin correr el riesgo de producir
un efecto colateral en algunos de ellos, por lo que las me-
didas de la seguridad de un fármaco son las que se basan
en la relación entre la dosis de máxima eficacia terapéuti-
ca, por ejemplo, la DE99 y la de mínimo riesgo de toxici-
dad, por ejemplo, la DL1 o sea DL1/DE99. Al cociente re-
sultante se le denomina factor cierto de seguridad (FCS).
Otra razón para utilizar la DE99 y DL1 se debe a que,
en muchos casos, las curvas cuánticas obtenidas con un
mismo fármaco no son paralelas entre sí, y muestran distintas
pendientes, lo que puede interpretarse como que no todos los
efectos observados tienen el mismo mecanismo de acción.
Algunos efectos colaterales tales como vértigo,
náuseas y vómito son incómodos, pero no están conside-
rados tóxicos y no representan un obstáculo para el uso
del fármaco en la clínica siempre y cuando las dosis se
encuentren en la zona terapéutica de la curva. Por ejem-
plo, es frecuente que la administración de los preparados
digitálicos (digoxina, digitoxina, etc.), utilizados para el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, se
acompañe de náuseas y vómito, debido a la superposi-
ción existente entre la curva del efecto terapéutico y del
189
indeseable. En el proceso de ajuste de la dosis del prepa-

rado digitálico para un paciente determinado, la aparición
de estos efectos desagradables se toma como criterio del
inicio de la toxicidad grave, lo que debería ser suficiente
para suspender el tratamiento, sin embargo, los prepara-
dos de digital tienen un alto valor terapéutico y el hecho
de que no existe otro fármaco con acción semejante y con
un margen de seguridad superior justifican ampliamente la
utilización de estos preparados.
Existen otros efectos colaterales que pueden llegar a
afectar seriamente las funciones normales. Como ejemplo
se tiene la hemorragia gastrointestinal provocada, en ciertas
ocasiones, por la aspirina en el curso del tratamiento de la
fiebre reumática. La decisión de no administrar un fármaco
con efectos tóxicos inevitables depende de que se disponga
de otros con menor grado de toxicidad y del pronóstico de la
enfermedad. La única manera de juzgar la utilidad terapéuti-
ca consiste en sopesar la gravedad de la enfermedad y el
beneficio potencial obtenible con el fármaco, así como el
riesgo de toxicidad grave. Por ejemplo, la mayoría de los
fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer son alta-
mente tóxicos ya que afectan no sólo las células cancero-
sas, sino también a las células normales de crecimiento
rápido; pero la naturaleza de esta enfermedad justifica el
tratamiento, a pesar de los numerosos efectos adversos que
estos fármacos pueden causar.
190
BIBLIOGRAFÍA

Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª. ed. volumen 1
McGraw Hill – Interamericana, 2002 México. pp. 53-56.
C.V. pp. 85-89.
Ed. Salvat editores; España 1982. pp. 179-191.
Litchfield J.T., Wilcoxon F. A simplified method of evaluating dose-
effect experiments. J. Pharmacol. Exp. Ther. 96:99-113, 1949
191
Capítulo 11
ASPECTOS GENERALES DE LA TERAPIA GÉNICA
Introducción
E
l presente capítulo está dedicado a la terapia
génica, uno de los campos que mayores ex-
pectativas ha levantado en los últimos años,
ya que está no orientada al diagnóstico, sino
a la curación de las enfermedades, la cual se
pretende pueda llegar a ser definitiva. Aunque la investi-
gación en terapia génica se ha desarrollado paralelamen-
te al Proyecto Genoma Humano y no puede considerarse
una consecuencia directa del mismo, no cabe duda de
que el conocimiento de la secuencia completa del genoma
humano, en la medida en que permita el conocimiento de
todos los genes, puede suponer un impulso muy impor-
tante para las posibilidades de la terapia génica.
En este capítulo se describe en qué consiste la tera-
pia génica, los principales pasos que ha dado hasta ahora
desde su puesta en marcha, algunas de sus aplicaciones,
así como algunos problemas técnicos y sus limitaciones.
Aspectos Generales de la Terapia Génica
Conceptos básicos
La estructura del ácido desoxirribonucleico (ADN) fue

descrita por Watson y Crick en el año 1953. Tras este
hecho, confluyeron ideas y nuevos enfoques experimenta-
les que condujeron a lo que ha sido denominado como
dogma central de la genética molecular, que establece
que la información genética fluye del ADN al ARN (ácido
ribonucleico) y de éste a la proteína y, por tanto, es el
ADN el material que almacena la información genética en
unidades de información hereditaria denominadas genes.
Aún cuando este enunciado es cierto para la mayoría de
los seres vivientes; se ha comprobado que en determina-
dos virus la información genética se almacena en forma
de ARN y ésta puede ser transferida del ARN al ADN a
través de un proceso de transcripción inversa.
Al igual que en las proteínas, el ADN y el ARN
están compuestos por repeticiones de pequeños bloques,
pero con la diferencia de que en lugar de aminoácidos, se
trata de moléculas más complejas conocidas como nu-
cleótidos. Los nucleótidos, en el ARN, están dispuestos
en una sola cadena resultante de la copia del ADN en
forma complementaria; en cambio, en el ADN, los nucleó-
tidos se sitúan formando dos cadenas orientadas en di-
recciones opuestas y enrolladas alrededor de un eje ima-
ginario formando una doble hélice.
El genoma es la información genética con que cuen-
tan los seres vivos, la cual está almacenada en los genes y
éstos a su vez en los cromosomas. Los cromosomas están
compuestos por ADN y un grupo de proteínas llamadas his-
tonas (Figura 11.1). El genoma humano contiene cerca de
tres billones de nucleótidos (pares de bases, pb) (National
Human Genome Research Institute, 2004) presentes en 46
cromosomas (44 autosomas y dos cromosomas sexuales).
193
Figura 11.1:
El cromosoma
En las últimas décadas, la tecnología de recombina-
ción del ADN también conocida como ingeniería genética,
o más acertadamente, recombinación genética in vitro, ha
revolucionado la Biología. El campo de la salud es uno de
194
los más beneficiados con el desarrollo de esta tecnología.

Las investigaciones que se realizan en esta área están en-
focadas a un diagnóstico oportuno de enfermedades, así
como su posible tratamiento a través de la terapia con
moléculas recombinantes e introducción de genes.
Además, la manipulación de genes proporciona una
herramienta fundamental para la eliminación futura de en-
fermedades mortales para el hombre.
Definición de terapia génica
En un sentido estricto, por terapia génica humana (TG) se

entiende “la administración deliberada de material genéti-
co en un paciente con la intención de corregir un defecto
genético específico”. Otra definición más amplia considera
la terapia génica como “una técnica terapéutica mediante
la cual se inserta un gen funcional en las células del pa-
ciente para corregir un defecto genético o para dotar a las
células de una nueva función”. Desde el punto de vista
farmacológico, es posible mencionar que la terapia génica
es la parte de la terapéutica que utiliza material genético
en el tratamiento de las enfermedades. Por tanto, el mate-
rial genético transferido o administrado a las células da-
ñadas se convierte en fármaco.
La terapia génica utiliza las técnicas de que dispone
la biología molecular, para introducir de manera dirigida co-
pias sanas de genes defectuosos en células específicas del
organismo y modificar de esta manera el curso de la enfer-
medad; tiene como objetivos curar enfermedades heredita-
rias, principalmente las monogénicas (producidas por un
solo gen). La terapia génica también es aplicable al trata-
miento de enfermedades: infecciosas (hepatitis, HIV), car-
diovasculares (hipercolesterolemia, ateroesclerosis), neuro-
degenerativas (Parkinson, Alzheimer, Huntington) y de tipo
195
crónico (artritis). El tratamiento a base de genes es revolu-

cionario ya que, en lugar de administrar fármacos para tratar
de controlar los síntomas de un desorden genético, se inten-
ta corregir la enfermedad de raíz alterando la composición
genética causante de la enfermedad.
Aplicabilidad de la terapia génica
Aunque, la terapia génica teóricamente podría ser aplica-

ble a enfermedades diversas, existen varios factores que
condicionan su aplicabilidad y que han reducido de mane-
ra importante las posibilidades concretas de actuación.
El primero de estos factores hace referencia al tipo
de herencia. En general, las enfermedades mendelianas,
determinadas por la acción de un único gen, son mejores
candidatas que las multifactoriales que, además de de-
pender de la acción conjunta de varios genes, están in-
fluidas por factores ambientales. Una excepción a este
criterio general lo constituye el cáncer que, pese a que
puede ser catalogado como una enfermedad típicamente
multifactorial, ha sido objeto en los últimos años del mayor
número de protocolos de terapia génica.
El segundo factor a considerar es el patrón de
herencia. Las enfermedades recesivas son mejores can-
didatas a ser tratadas mediante terapia génica que las
dominantes. En las primeras, debido a su carácter recesi-
vo, podría ser suficiente añadir una copia del gen sano
para recuperar el fenotipo normal, mientras que en las
segundas esto no es suficiente en la mayoría de los casos
y sería necesario recurrir a algún tipo de modificación diri-
gida del gen dañado, lo que complica enormemente las
posibilidades de intervención.
El tercer factor se refiere más específicamente a la
naturaleza de la mutación causante de la enfermedad. Por
196
ejemplo, cuando la mutación es de pérdida de función, es

decir, el gen afectado deja de producir la proteína codifi-
cada por él o ésta no es funcional, como es el caso de la
mayoría de enfermedades recesivas, el defecto podría ser
corregido por terapia de aumento génico, la más sencilla
de todas pues, en principio, bastaría con la introducción
de una copia normal del gen que produjese la proteína
funcional para que la corrección se llevase a efecto. Por el
contrario, las mutaciones de ganancia de función, como la
aparición de una nueva proteína mutante o de un produc-
to tóxico, que son características de algunas dolencias
dominantes, no pueden ser tratadas añadiendo genes
normales y necesitarían de otras estrategias más difíciles
de llevar a cabo, como el bloqueo específico del gen mu-
tado o la corrección dirigida de la mutación.
El cuarto factor a tener en cuenta es el control de la
expresión génica. Aquellos genes que no necesitan un ex-
cesivo control de su expresión, manteniendo un fenotipo
funcional con niveles variables de producto génico, son los
más fáciles de tratar. Por el contrario, cuando la expresión
génica requiere un control estricto, los problemas que se
presentan son mucho mayores. Éste ha sido el caso, por
ejemplo, del tratamiento mediante terapia génica de la en-
fermedad de los glóbulos rojos β-talasemia. La expresión del
gen insertado de la β-globina requiere, para curar la enfer-
medad, un control exacto de su producción, que debe ser
igual al de la α-globina. Esto es necesario para que las
moléculas de hemoglobina resultantes, formadas por dos
cadenas proteicas de α-globina y dos de β-globina, desem-
peñen su función con normalidad. Esta necesidad de control
de la expresión génica ha impedido hasta el momento la
consecución de progresos significativos en la aplicación de
la terapia génica a esta enfermedad sanguínea.
197
El quinto factor de importancia en la aplicabilidad

de la terapia génica es el tamaño del ADN codificante del
gen a insertar. Los genes con secuencias de pequeño
tamaño son siempre mejores candidatos, mientras que
aquéllos con un ADN codificante de gran tamaño pueden
ser difíciles de transferir al interior de las células debido a
la dificultad de encontrar vectores adecuados.
Por último, la enfermedad será más fácilmente tra-
table si se manifiesta en un tejido cuyas células puedan
ser extraídas, cultivadas con facilidad in vitro, resistentes
a la manipulación y reintroducidas sin dificultad en el or-
ganismo. Además, sería deseable que fuesen células de
larga vida, a ser posible que permaneciesen durante toda
la vida del paciente. Las células que más se aproximan a
estas condiciones tisulares son, sobretodo, las de la
médula ósea, la piel y el hígado por lo que, en principio
serían las mejores candidatas.
Tipos de terapia génica
Dependiendo del tipo de células a las que se aplique pode-

mos distinguir entre terapia génica somática y germinal. La
terapia génica somática dirige la modificación genética a
cualquiera de los tejidos corporales del paciente y, aunque
llegase a tener efectos duraderos a largo plazo, éstos se
circunscriben al individuo tratado. En ningún caso pasan a la
descendencia pues los genes que se transmiten de padres
a hijos son aquéllos presentes en los óvulos y espermato-
zoides. Una intervención genética sobre células pulmonares,
nerviosas, musculares, sanguíneas o hepáticas, podría co-
rregir defectos genéticos en estos tejidos u órganos, pero
estas células no se transmiten a la progenie por lo que, por
importante que pueda llegar a resultar para el paciente en
cuestión, carece de consecuencias hereditarias.
198
La terapia germinal iría encaminada a la modificación

genética de las células reproductoras, de sus células precur-
soras de la línea germinal o de las células embrionarias en
las primeras etapas del desarrollo. En el caso de las células
germinales, los efectos terapéuticos se manifestarían sobre
los descendientes, aquéllos que se originan a partir de las
células germinales tratadas, pero no sobre los individuos pro-
ductores de dichas células. Por afectar a la línea germinal,
todas las células de los individuos de la generación emergen-
te sometida a terapia incorporarían la modificación que podría
propagarse hereditariamente a las generaciones siguientes
descendientes de ese linaje. Hoy día, la terapia germinal no
está autorizada en algún país en seres humanos, porque los
protocolos en marcha son de terapia somática, ya que sólo
afecta al individuo y las modificaciones no son heredadas.
Métodos de aplicación de terapia génica
En cuanto a los métodos de la transferencia de genes

existen dos métodos:
La terapia ex vivo. En ésta se realiza: 1) Identificación, ais-

lamiento y amplificación del gen que va a ser utilizado para
el tratamiento; 2) Obtención de las células del paciente a
tratar (sangre o médula ósea), y colocación de las mismas
en un medio de cultivo adecuado que les permita multipli-
carse y 3) Transferencia del gen terapéutico al interior de
las células con la ayuda de un vector (virus inhabilitado). El
gen transferido debe llevar alguna secuencia promotora
que permita su expresión e ir acompañado de algún mar-
cador que ayude a identificar las células a las cuales se ha
incorporado. Las células así modificadas son selecciona-
das, se dejan multiplicar y se regresan de nuevo al pacien-
te (Figura 11.2). Con este método, el riesgo de rechazo es
199
mínimo y, por ello, es la técnica más utilizada en el trata-

miento de algunos tipos de cáncer.
La terapia in vivo. En este caso, al paciente se administra

o transfiere directamente el gen corrector, en lugar de
hacerlo a sus células en cultivo, por ejemplo, a través del
torrente circulatorio. Este método se emplea en células
difíciles de extraer e implantar nuevamente. Una variante
de este método es la modalidad de terapia in situ, cuando
el tratamiento (gen) es realizado directamente en el órga-
no afectado.
Figura 11.2. Terapia génica ex vivo.
200
Estrategias de terapia génica
Desde los puntos de vista teórico y práctico la terapia

génica tiene distintas estrategias, dependiendo del tipo de
enfermedad y de los objetivos que se persigan; algunas
de las estrategias son: inserción génica, corrección dirigi-
da de mutaciones, y supresión dirigida de células especí-
ficas e inhibición dirigida de la expresión génica.
Inserción génica
Consiste en la introducción, en las células del paciente, de
una copia de un gen normal, lo que obligará a las células a
producir una proteína que el gen defectuoso o dañado no
está produciendo en cantidad suficiente, para restablecer el
fenotipo normal. La terapia de aumento génico es especial-
mente apta para enfermedades recesivas monogénicas que
no requieren una regulación estricta de la cantidad de produc-
to génico; sin embargo, no es útil para aquéllas producidas
por genes de efecto dominante poligénicas (producidas por el
defecto de varios genes). Un ejemplo de este tipo de terapia
génica es la que se utiliza en la enfermedad producida por la
falta de la enzima adenosina deaminasa (ADA) de tipo mo-
nogénica, que se conoce como inmunodeficiencia combinada
grave y se debe a un trastorno autosómico recesivo. Esta
deficiencia origina una disfunción intensa en las células T y B
que provoca la muerte de los pacientes antes de los dos
años de edad por infección masiva. Se comenzó a estu-
diar su tratamiento por terapia génica en 1.990 para una
mutación en el gen de la adenosína desaminasa. Los ni-
ños aquejados de este mal eran incapaces de iniciar una
respuesta inmunitaria ante las infecciones y tenían vida
muy limitada, ("niños burbuja"). Sin una atención especial
morían irremediablemente.
201
Dos niños de cuatro y nueve años con deficiencia de

ADA están recibiendo terapia génica. De ellos se aislan
linfocitos T, a los que se les introduce un gen ADA normal
usando un vector retroviral, y son devueltos a los pacien-
tes. Los niños han estado recibiendo células con genes
corregidos cada uno o dos meses, durante un año, y han
mostrado mejoras clínicas significativas. Ahora son capa-
ces de iniciar una respuesta inmunitaria y se ha producido
un importante decremento del número de infecciones. El
niño de menor edad, que ha sido tratado por más tiempo,
puede llevar una vida por completo normal.
Corrección dirigida de mutaciones

Esta modalidad es más difícil que la anterior y se realiza
por modificación o cirugía génica que sustituya: a) el gen
defectuoso, por una copia normal del mismo o b) la se-
cuencia mutada del gen, por la normal. Con esto se re-
compone la función original del gen. El mecanismo concre-
to para realizar esta sustitución sería la recombinación
homóloga, que ya ha sido ensayada en ratones, pero que,
debido a su dificultad y escasa fiabilidad actual, aún no ha
sido ensayada en humanos. También sería posible realizar
la corrección a nivel del ARN mediante el empleo de ribo-
zimas. De llegar a ser aplicada esta modalidad, podrían ser
tratadas enfermedades dominantes.
El término ribozima ha sido introducido para descri-
bir moléculas de ARN con actividad enzimática. Se ha
identificado una enorme variedad de motivos catalíticos
de ribozimas, todos los cuales catalizan reacciones en
sustratos de ARN. Estas reacciones llevan a cabo la rotu-
ra y ligación de las cadenas en sitios específicos. Una
característica común para todos los ribozimas es el reque-
rimiento del ión de un metal con carga divalente, como el
magnesio Mg+2, que participa en la reacción química.
202
Diferentes centros catalíticos de ribozima han sido incor-

porados en ARNs antisentido, de tal manera que le dan
la capacidad de aparearse con un ARN diana, que son
sustratos para dichos centros, cortándolos en sitios es-
pecíficos. La actividad del centro catalítico de ribozima da
el corte y destrucción del ARN diana. Aparejando el ribo-
zima con el sustrato, necesitaría poco tiempo para cortar
el ADN diana, inactivándolo funcionalmente.
Una vez que la diana ha sido cortada, el ribozima
puede disociarse de los productos cortados y repetir el ciclo
de unión, rotura y disociación. La habilidad de los ribozimas
para cortar dianas y después reciclarlas proporciona una
ventaja sobre los ARN antisentido estándar; así actúa este-
quiométricamente, y no destruye la función del ARN diana.
Supresión dirigida de células específicas

Se realiza insertando genes suicidas o genes estimulado-
res de la respuesta inmune. La inhibición dirigida de la
expresión génica se realiza bloqueando el ADN, el ARN o
la proteína producida por el gen. Existen diversos méto-
dos para conseguir este objetivo, como puede ser el uso
de ADN antisentido o la formación de hélices triples me-
diante el uso de oligonucleótidos de ADN. Los métodos
basados en la supresión de células ya se han ensayado
para la eliminación de tumores cancerosos, mientras que
los fundamentados en la inhibición de la expresión génica
podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos tipos de
cáncer, algunas enfermedades infecciosas y para las
hereditarias de efecto dominante.
1) Inserción tumoral de vectores suicidas: expresión

constitutiva o selectiva
203
Los vectores suicidas que se emplean para erradi-

car tumores son preferentemente retrovirus defecti-
vos; en éstos, los genes propios del virus (gag, pol y
env) han sido sustituidos por un gen de selección
(neo) y por otro gen capaz de inducir su propia
muerte. Un ejemplo de gen suicida es el de la timi-
dina cinasa (tk) del Herpes simplex (HS), que al ex-
presarse en la célula tumoral confiere sensibilidad al
antibiótico antiherpético ganciclovir. La cinasa del
Herpes no es tan selectiva como su homóloga celu-
lar y fosforila análogos de la guanina (ganciclovir o
aciclovir), que pueden así ser insertados e incorpo-
rados en la molécula del ADN paralizando la repli-
cación y provocando la muerte celular.
2) Oligonucleótidos antisentido
Los oligonucleótidos son secuencias cortas de áci-
dos nucleicos diseñados para unirse a secuencias
específicas de ADN (formación de ADN triplex) o
ARN (formación de heteroduplex ARN-ADN). Los
oligonucleótidos antisentido son complementarios
de secuencias específicas de un determinado ARN
mensajero (secuencia sentido). La formación de un
heterodúplex bicatenario sentido-antisentido blo-
quea la traducción del mensaje genético a proteína
(Figura 11.3). Las estrategias antisentido tienen
gran potencial terapéutico para inhibir la expresión
de genes en patologías tales como el cáncer, en-
fermedades autoinmunes e infecciosas como el
SIDA. Sin embargo, su utilización en clínica se ha
visto limitada por su corta vida media en la circula-
ción sistemática y su dificultad para acceder con
actividad funcional al citoplasma y núcleo celular.
204
Figura 11.3. Empleo de oligonucleótidos antisentido.
3) Reparación génica mediante oligonucleótidos

Es una estrategia destinada a reparar genes cuya al-
teración es originada por una mutación puntual cono-
cida y el objetivo es activar selectivamente los meca-
nismos celulares de reparación del ADN, en el lugar
de la mutación. Para ello se diseñan oligonucleótidos
específicos para secuencias genómicas adyacentes
al lugar de la mutación, en cuyo extremo el oligonu-
cleótido lleva un agente capaz de lesionar el ADN,
mediante la formación de un enlace covalente con el
nucleótido causante de la mutación. La lesión selecti-
va del nucleótido mutado desencadena el proceso
celular de reparación del ADN que conduce a una
normalización estructural y funcional del gen
205
4) Terapia génica en la cura del cáncer

Dentro del campo de las aplicaciones de la terapia
génica en el hombre, se puede considerar el cáncer
como el área más importante y de más rápida ex-
pansión. El diagnóstico del cáncer a nivel molecular
permitirá un pronóstico más preciso; pero aún se
puede llegar más lejos utilizando una terapia génica
que tiene como finalidad la destrucción selectiva de
la célula tumoral. La pérdida del oncosupresor p53
puede ser corregida introduciendo una copia sana
en la célula neoplásica; la sobreexpresión del onco-
gen k-ras también puede suprimirse introduciendo el
gen k-ras antisentido que inactive su expresión o
bloquee sus ARNs. Los retrovirus permiten introducir
genes potencialmente suicidas en el seno de un tu-
mor, ya que infectarán e insertarán su ADN com-
plementario en células en división; los adenovirus,
aunque no se integren en el huésped, pueden per-
manecer activos el tiempo suficiente para destruir el
tumor. También es posible introducir en el tumor o
en el organismo genes inmunoestimulantes, como la
interleucina (IL2), que potencialmente protege de
distintos tipos de cáncer y de sus recidivas. Las in-
munotoxinas son el resultado de acoplamiento de
toxinas muy letales (como la diftérica o la ricina) a
anticuerpos monoclonales específicos de carcino-
mas, constituyendo las denominadas bombas bio-
lógicas, puesto que son como proyectiles letales di-
rigidos contra células tumorales. Por último, la
terapia génica permite elaborar vacunas a partir de
las propias células tumorales de un paciente por
manipulación ex vivo y reinserción en el organismo
de partida.
206
Vectores virales
Uno de los pasos cruciales y que mayores problemas ha

planteado hasta ahora ha sido el de seleccionar el vector
adecuado para la transferencia génica. Los principales tipos
de vectores son virus (retrovirus, adenovirus, virus adeno-
asociados, herpes virus y lentivirus, un familia particular de
retrovirus), aunque también se han realizado ensayos con
liposomas, conjugados moleculares y con ADN desnudo (Fi-
gura 11.4). El uso de virus como vectores en terapia génica,
para introducir genes en células, se realiza destruyendo la
actividad patogénica del virus y su capacidad de multiplica-
ción dentro de las células. Para ello, se eliminan de su ADN
los genes causantes de estas funciones, que son sustituidos
por los fragmentos de ADN terapéutico que se desean trans-
ferir. Cada tipo de vector presenta ventajas e inconvenientes
distintos y hasta el momento no se ha encontrado alguno que
resulte idóneo. Los retrovirus y los adenovirus son los vecto-
res que más se han utilizado hasta ahora.
Figura 11.4. Incorporación de vectores génicos.
207
Los retrovirus presentan una eficacia alta de trasfe-

rencia génica y tienen la ventaja de que integran el ADN
transferido en los cromosomas de la célula tratada, por lo
que ofrecen estabilidad a largo plazo; sin embargo, pre-
sentan algunos inconvenientes de importancia. Los más
destacados son que la integración del ADN trasferido en
los cromosomas de la célula se realiza al azar, por lo que
podría interferir el funcionamiento de un gen sano. Incluso
podría llegar a transformar una célula en cancerosa si la
inserción se realiza en un protooncogen o en un gen su-
presor de tumores. En segundo lugar, sólo pueden trans-
ferir ADN a células que se dividan de manera activa por lo
que no son aptos para aquellos tejidos en los cuales las
células habitualmente no se dividen, como el tejido ner-
vioso o el muscular. En tercer lugar, no pueden ser utili-
zados para terapia in vivo porque son eliminados por el
sistema inmune del complemento de modo normal. Y, fi-
nalmente, el ADN transferido no puede superar el tamaño
de 8 kb (8.000 nucleótidos) por lo que no sirven para
transferir genes demasiado grandes.
Por su parte los adenovirus, virus que en estado na-
tural provocan resfriados comunes, tienen como principales
ventajas que también presentan una eficacia alta de trans-
ferencia génica, pueden transportar genes grandes, de
hasta 35 kb, y pueden infectar células que no se dividan.
Además, son aptos para realizar terapia in vivo, porque
pueden transferirse directamente a los tejidos del paciente.
Los principales inconvenientes radican en que no integran
el ADN en los cromosomas por lo que su efecto no es du-
radero, ya que los genes se pierden cuando las células se
dividen. En algunos casos este problema podría convertir-
se en una ventaja si el efecto que se pretende conseguir es
transitorio, como en el caso de algunos protocolos de tera-
pia génica contra ciertos tipos de cánceres. Otro problema
208
que presentan es que suelen provocar importantes res-

puestas inflamatoria e inmunológica, que pueden causar
complicaciones en el paciente. Además, esta respuesta
inmunitaria reduce la eficacia de la terapia al eliminar una
buena parte de los virus que se usan para la transfección.
Hoy día, la cuestión de los vectores de transferencia
de genes es uno de los problemas técnicos más importantes
que presenta la terapia génica y que hasta ahora más ha
limitado la obtención de resultados satisfactorios, hasta el
punto de que hay investigadores que creen que las estrate-
gias futuras tendrán que cambiar sustancialmente: “Casi con
toda seguridad, las herramientas del futuro no van a ser los
prototipos que se están ensayando hoy en los laboratorios.
Y no habrá una técnica ideal para cada enfermedad, sino
que existirán muchas opciones”.
Vectores no virales
Bombardeo de partículas
Este se ha mostrado como un método eficaz de transferir
genes tanto in vitro como in vivo. En este método físico, el
plásmido de ADN es primero revestido sobre su superficie
con gotas (1 a 3 micras de diámetro) de oro o tungsteno.
Estas partículas son aceleradas por una descarga eléctri-
ca de un aparato o por un pulso de gas, y son disparadas
hacia el tejido.
Inyección directa de ADN

Por este método el ADN o ARN puro, circular y cerrado
covalentemente se inyecta de manera directa dentro del
tejido deseado.
El método de inyección directo de ADN es simple,
económico, y no tóxico comparado con la entrega median-
te virus. El potencial para llevar largas construcciones de
209
ADN es también ventajoso. De cualquier manera, los nive-

les y persistencia de la expresión de genes es probable-
mente demasiado corta (días). Esta tecnología puede te-
ner potencial como un procedimiento de vacunación, y
como expresión de genes a un nivel bajo, si es suficiente
para alcanzar una respuesta inmunológica.
Liposomas catiónicos
La técnica recae en las propiedades de carga eléctrica del
ADN (negativa debido a la cadena de fostatos en la doble
hélice), lípidos catiónicos (positiva) y la superficie celular
(una red de cargas negativas debido a los residuos del
ácido siálico).
Así, al igual que hacen las histonas (proteínas ricas
en aminoácidos cargados positivamente y que compactan
el ADN), los lípidos catiónicos interaccionan con las car-
gas negativas del ADN condensándolo. El exceso de car-
gas positivas permite a los transportadores catiónicos in-
teraccionar, mediante enlaces electrostáticos, con las
cargas negativas que presenta la membrana celular.
Transferencia de genes mediante receptores

Conjugados de DNA-proteínas. Se han creado sistemas
de transferencia de DNA citoespecíficos que utilizan re-
ceptores peculiares de la superficie en la célula preelegi-
da. El complejo de DNA-ligando que se forma al unir el
ligando reconocido por el receptor y el DNA transgénico,
queda unido de manera selectiva a la célula blanco y pasa
a su interior. Estos vectores con conjugados moleculares
son atractivos porque pueden lograr la transferencia géni-
ca citoespecífica sin los problemas propios de los vecto-
res virales. Como medios eficaces para unir el DNA al
ligando se usan policationes (poli-L-lisina), complejos de
antígeno-anticuerpo y fijadores de biotina-estreptavidina.
210
El receptor de transferencia, el receptor asialoorosomu-

coide y los carbohidratos de la superficie celular se han
utilizado en la transferencia génica mediada por ligandos.
El receptor asialoorosomucoide se ha observado casi ex-
clusivamente en hepatocitos y sería útil en la transferencia
génica al interior del hígado.
Con un catálogo tan grande de técnicas de terapia
génica, el espectro de enfermedades que podrían ser trata-
das en teoría es bastante amplio. Entre ellas se encuentran
enfermedades infecciosas, cánceres, hereditarias recesivas y
dominantes, y trastornos del sistema inmune, como alergias y
enfermedades autoinmunes. Sin embargo, en la práctica, las
dificultades para aplicar con éxito la mayor parte de las estra-
tegias de terapia génica son numerosas y los resultados ob-
tenidos hasta ahora han sido mucho más modestos de lo que
en un principio se esperaba. Los problemas pueden surgir
por la naturaleza de la enfermedad a tratar, por el tipo de teji-
do en el que se localice la dolencia, por el método empleado
para transferir los genes a las células o, también, por el nivel
de control de la expresión génica necesario para que las célu-
las tratadas funcionen con normalidad. Incluso, se han dado
algunos casos de reacciones inmunitarias contra el producto
génico normal originado por el gen introducido mediante te-
rapia, que el organismo ha tratado como extraño.
211
BIBLIOGRAFÍA
Armendáriz-Borunda J. (2002). Genomic medicine in Mexico. Applica-

tions of gene therapy for cirrhosis revertión. Annals of Hepato-
logy 1 (4): 169-174.
Austin-Ward E.D., Villaseca G. C. (1998). La terapia génica y sus
aplicaciones. Revista Médica de Chile 126(7): 838-845.
Fillat C. (2004). Perspectivas actuales de la terapia génica. BSCP
Can Ped 28: 203-207.
Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W., Gilman A.G.
(1996). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9a ed.
McGraw Hill Interamericana. México. Págs. 83-109.
Lisker R. (2004). Medicina genómica. Mitos y realidades. Revista de
Investigación Clínica 56 (4): 554-560.
Palú G., Bonaguro R., Marcello A. (1999). In pursuit of new develop-
ments for gene therapy of human diseases. Journal of Bio-
technology 68: 1-13.
Ramon y Cajal S., Sánchez-Prieto R. (2003 ). Terapia génica en pro-
cesos tumorales. 117-148.
Rozalén J., Hernández-Gómez F.J., Ceña V., Jordán J. (2003). Apli-
caciones de la terapia génica. Offarm 22 (10): 142-150.
Talavera A., Liras A., Fuentes L., Sánchez H. (200). El VIH y otros
retrovirus complejos en la terapia génica de células en repo-
so. Farmaindustria serie científica Madrid, clonación y trans-
plantes. Capítulo g. Virología 7(1): 2-15.
Yechoor V., Chan L. (2005). Gene therapy progress and prospects:
gene therapy for diabetes mellitus. Gene therapy 12: 101-107.
212

Libro de Farmacología General MBFT

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Libro de Farmacología General MBFT

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Capítulo 1

descubrimientos de valía, ya que de esta manera fue capaz

La Farmacología es el estudio unificado de la interacción de

tratamiento de las enfermedades. Por tanto, se puede con-

La farmacología implica el estudio unificado de las pro-

a) Farmacodinamia. Estudia los mecanismos mediante los

que forman el organismo, en función del tiempo (curso

con su repercusión sobre las especies y los ecosiste-

La toxicología también estudia los mecanismos de produc-

1) Del ambiente o ambiental. Se ocupa de estudiar los

Últimamente también se ha incluido a la farmacoepi-

Fuentes de obtención de fármacos

Los fármacos tienen como principal fuente de obtención a

Cuadro 1.1 Fuentes de obtención de los fármacos

Inicialmente se utilizaban como preparados crudos por dese-

Figura 1.1 Papaver somniferum: Planta de la cual se han

De esta manera se han obtenido numerosos

se le agregan o cambian grupos químicos; por ejemplo, la

Figura 1.2. Estructuras químicas de la morfina y heroína.

Otro ejemplo es la ampicilina, antibiótico de amplio

corteza del sauce, la salicina, actualmente se obtiene por

Figura 1.3. Estructura de la salicilina que dio origen

Otros fármacos fueron desarrollados con otras fina-

Figura 1.4. Disulfiram. Compuesto utilizado para el tratamiento

Mediante el conocimiento de las características mo-

Prototipos y grupos de fármacos

Los fármacos también suelen clasificarse en grupos que

Nomenclatura de los fármacos

De manera general, pero útil, los fármacos se clasifican en:

1) Aquéllos que se prescriben sin receta médica, también lla-

estricta supervisión médica, por ejemplo, morfina, benzo-

cribir, se designa como nombre genérico, por ejemplo, antibi-

Se conoce como presentación o forma farmacéutica, a la

a) Sólidas. Para su administración oral; como tabletas, pasti-

b) Semisólidas. Para administración rectal y vaginal; como

Fuentes de información de los fármacos

El material en esta obra es sólo el punto inicial para el

Goodman y Gilman, Hardman, J.G., Molinoff L. E. Moli-

La información más detallada y actualizada sobre temas

 Annual Review of Pharmacology and Toxicology

Rodríguez Carranza R. Vademécum académico de medica-

Goodman y Gilman, Hardman, J.G., Molinoff L. E. Molinoff, P. B. Las

PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS BARRERAS

La membrana celular muestra cierto grado de se-

Estructura de la membrana celular

Una de las funciones de la membrana celular es conservar

gular, según su localización se pueden describir dos tipos de

Figura 2.1. Modelo hipotético de la membrana plasmática. La matriz de la

Se dice que la membrana forma un mosaico fluido

branas de lado a lado sin ningún obstáculo, la velocidad

Mecanismos de transporte a través

Los procesos por los cuales los fármacos atraviesan la

Figura 2.2. Difusión pasiva de moléculas liposolubles,

Los fármacos altamente liposolubles pasan con

Las bases débiles (BH+) también pueden liberar un

Cuando los fármacos están ionizados, sólo la frac-

Cuadro 2.1. pka de algunos fármacos

Cuando el pKa de un fármaco es igual al pH del medio, las concentraciones

El concepto de pKa de los fármacos y su relación con

Ecuación de Henderson- Hasselbach

En la mayoría de las células, tejidos y plasma, el pH

de moléculas disociadas a medida que el pH del medio sea

Cuadro 2.2. Grado de ionización de la aspirina

Estómago (pH=1.5) Intestino (pH= 8)

Annual Review of Pharmacology and Toxicology