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Tuvo con Francia un gran enfrentamiento que duró seis guerras, debido a que
Francia rodeada en sus fronteras, se sintió amenazada en su seguridad. La primera
(1521-1526) se destacó por la defección del condestable de Borbón. En la segunda
guerra (1527-1529), este se apoderó de Roma que fue saqueada. Francisco I envió
tropas a Italia, decidió firmar la Paz de Cambrai como una tregua. Decidió aliarse
con los turcos a cambio de privilegios para el comercio francés en Oriente. En la
tercera guetta (1536-1538) se apoderó de Saboya y Carlos V invadió la Provenza.
Francisco I permitió a Carlos V atravesar el territorio de Francia y someter a Gante
en Flandes, pero aprovechó para iniciar la cuarta guerra.
Carlos V fracasó en sus planes contra Francia porque debió luchar al mismo tiempo
contra los turcos. Logró que los húngaros eligieran como rey a su hermano
Fernando, pero Solimán coronó a Zapoli y penetró en Austria, tuvo que retirarse,
insistiendo nuevamente y sin lograrlo en 1532. Carlos V atacó a los musulmanes en
sus posesiones del Norte de África, desde donde hostilizaban las costas de España
e Italia.
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