AGENTES ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS IN VIVO

Hay agentes antimicrobianos, sintéticos y naturales, lo cual se utilizan en el

tratamiento de las infecciones microbianas in vivo.
Antimicrobianos Sintéticos
Son los compuestos químicos que se pueden usar por vía interna, se le denominan
agentes quimioterapéuticos y son muy importantes en medicina clínica y veterinaria,
así como en agricultura.
 Los agentes quimioterapéuticos se clasifican en dos:
a) Según su estructura química.
b) Según su mecanismo de acción.
 Anualmente se fabrican en el mundo más de 500 toneladas métricas de agentes
quimioterapéuticos.
 El requisito de todo buen agente quimioterapéutico es la toxicidad selectiva, es
decir la capacidad de inhibir las bacterias u otros agentes patógenos sin afectar al
hospedador.
 Cada agente tiene un espectro característico de acción antibacteriana.
 Los agentes quimioterapéuticos se agrupan en dos categorías generales: Agentes
sintéticos y Antibióticos.
Clasificación de los quimioterápticos (antibióticos) según su estructura química:
Clasificación del
Sub-clasificación Ejemplo
antibiótico
Compuestos que Azúcares puros Nojirimicina
contienen carbohidratos Aminoglucósidos Estreptomicina
Ortosomicinas Everninomicina
N-Glicósidos Estreptotricina
C-Glicósidos Vancomicina
Glicolípidos Moenomicina
Lactosas macrocíclicas Antibióticos macrólidos Eritromicina
Antibióticos poliénicos Candicidina
Ansamicinas Rifampicina
Macrotetrólidos Tetranactina
Quinonas y compuestos Tetraciclinas Tetraciclina
relacionados Antraciclinas Adriamicina
Naftoquinonas Actinorrodina
Benzoquinonas Mitomicina
Aminoácidos y análogos Derivados aminoacídicos Ciclocerina
peptídicos Antibióticos β-lactámicos Penicilina, ceftriaxona
Antibióticos peptídicos Bacitracina
Cromopéptidos Actinomicina
Depsipéptidos Valinomicina
Péptidos formadores de Bleomicina
quelatos
Compuestos Antibióticos nucleosídicos Polioxinas
heterocíclicos que
contienen nitrógeno
Compuestos Antibióticos poliéter Monensina
 heterocíclicos que
contienen oxígeno
Derivados alicíclicos Derivados del cicloalcano Cicloheximida
Antibióticos esteroideos Ácido fusídico
Compuestos aromáticos Derivados del benceno Cloranfenicol
Aromáticos condensados Griseofulvina
Éter aromáticos Novobiocina
Compuestos alifáticos Compuestos que Fosfomicina
contienen fósforo
Compuestos quinolónicos 4-quinolona Ácido nalidíxico
Fluoro-4-quinolonas Ciprofloxacino
Oxazolidinona Lactona cíclica 2-oxazolidinona

Análogos de los factores de crecimiento

Los factores de crecimiento como sustancias químicas específicas que se requieren
en el medio de cultivo porque los microorganismos no pueden sintetizarlas.
Una sustancia relacionada o parecida a un factor de crecimiento, pero que bloquea
la utilización de dicho factor, se le denomina análogo del factor de crecimiento.
 Análogo del factor de crecimiento : son compuestos sintéticos estructuralmente
similares a los factores de crecimiento en cuestión, pero poseen diferencias
estructurales sutiles que les impide realizar (duplicar) la función del factor de
crecimiento natural en la célula.
SULFAMIDAS
Fueron los análogos de crecimiento que más se utilizaron en un principio para inhibir
específicamente bacterias.
 La Sulfanilamida: es la sulfamida más simple, es un análogo del ácido p-
aminobenzoico, que a su vez forma parte del ácido fólico (vitamina).
Actúa bloqueando la síntesis del ácido fólico, un precursor del ácido nucleico.
Es activa en bacterias, pero no en animales superiores, debido que las
bacterias sintetizan su propio ácido fólico, mientras que los animales superiores
obtienen el ácido fólico de su dieta.
La resistencia a la utilización clínica de los derivados de la Sulfanilamida son
las sulfonamidas, esto se debe a que bacterias resistentes han desarrollado la
capacidad de utilizar fuentes exógenas de ácido fólico sintetizado.
ISONIAZIDA
Es un importante análogo de factor del crecimiento con un espectro de acción muy
reducido. Sólo es eficaz frente a Mycobacterium, interfiere la síntesis del ácido
micólico, un material específico de la pared celular de las micobacterias. La
Isoniazida es un análogo de la nicotinamida (vitamina), y es un fármaco de
utilización única más eficaz en el control y tratamiento de la tuberculosis.

Análogos de bases del ácido nucleico

Se han formado por adición de un átomo de flúor o bromo. El flúor es un átomo
relativamente pequeño y no afecta a la estructura general de la base del ácido
nucleico, pero cambia las propiedades químicas de tal manera que el compuesto no
actúa de forma normal en el metabolismo celular, provocando así el bloqueo de la
síntesis del ácido nucleico (fluorouracilo análogo del uracilo; el bromouracilo análogo
de la timina).
La mayoría de estos análogos que se parecen a los ácidos nucleicos se utilizan en el
tratamiento de infecciones víricas y fúngicas, y también como mutágenos.
QUINOLONAS
Son compuestos antibacterianos que interaccionan con la DNA girasa bacteriana
impidiendo que se produzca el superenrrollamiento del DNA necesario para el
empaquetamiento del DNA en la célula bacteriana.
 Ciprofloxacino: se usan de forma rutinaria para tratar infecciones del tracto
urinario en seres humanos. También es empleado para tratamiento del
carbunco o ántrax maligno, puesto que algunas cepas de Bacillus anthracis, el
agente causante del ántrax son resistentes a la penicilina.

Dado que la DNA girasa se encuentra en todas las bacterias, las fluoroquinolonas
son eficaces en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias
grampositivas y gramnegativas.
También se utilizan industrialmente en la cría de terneros y pollos para evitar y tratar
enfermedades respiratorias.

Antimicrobianos Naturales (Antibióticos)

Son agentes antimicrobianos producidos por microorganismos (bacterias y hongos),
que inhiben o matan a otros microorganismos. Se diferencian de los análogos de
crecimiento por lo que son productos naturales (producidos por la actividad
microbiana) más que compuestos químicos.
De los miles de antibióticos conocidos, menos de un 1% tienen aplicación en
medicina, debido a su toxicidad o a la ausencia de captación por parte de los
hospedadores.
Los antibióticos naturales se pueden modificar de forma artificial para potenciar su
eficacia, y el resultado se le denomina antibiótico semisintético.
Los antibióticos y la toxicidad selectiva antimicrobiana
La sensibilidad de los microorganismos a los agentes antimicrobianos varía
significativamente.
 Las bacterias grampositivas son generalmente más sensibles a antibióticos
como la penicilina.
 La mayoría de bacterias gramnegativas son más resistentes a la penicilina.
 Algunos antibióticos de amplio espectro, como la tetraciclina, actúan tanto en
bacterias grampositivas como bacterias gramnegativas.
 Los antibióticos de amplio espectro tienen mayor aplicación en medicina que un
antibiótico de espectro reducido, no obstante, éste último puede ser de gran
valor en el control de patógenos que no son sensibles a otros antibióticos.
 La vancomicina, un antibiótico glicopéptido de espectro reducido que actúa con
gran eficacia frente a bacterias grampositivas resistentes a la penicilina de los
géneros Staphylococcus, Bacillus y Clostridium.
 En las bacterias las dianas importantes para la acción de los antibióticos son
los ribosomas, la pared celular, la membrana citoplasmática, las enzimas de
biosíntesis de lípidos y los elementos de replicación y transcripción del DNA.
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas
Inhiben la síntesis de proteínas interaccionando con el ribosoma y alternado la
traducción. Estas interacciones son muy específicas y muchas implican una unión al
rRNA.
 La Estreptomicina inhibe la iniciación de la cadena proteica.
 La Puromicina, el Cloranfenicol, la Cicloheximida y la Tetraciclina inhiben la
elongación de la cadena proteica.
Aun cuando los antibióticos inhiban el paso de la síntesis de proteínas, los
mecanismos de inhibición pueden ser muy dispares.
 La Puromicina se une al sitio A del ribosoma, y la cadena polipeptídica que se
está formando se transfiere a la Puromicina en lugar del complejo aminoácido
tRNA. El complejo Puromicina-péptido se libera entonces del ribosoma,
deteniendo la elongación de forma prematura.
 El Cloranfenicol inhibe la elongación bloqueando la formación de la unión
peptídica.
Muchos antibióticos inhiben específicamente los ribosomas de organismos
solamente de un dominio filogenético.
 El Cloranfenicol y la Estreptomicina son específicas para ribosomas de
Bacteria.
 Cicloheximida solo afecta a los ribosomas citoplasmáticos de Eukarya también
tienen ribosomas similares a los de las Bacteria (ribosoma 70S).
Antibióticos que afectan la Transcripción
Existen antibióticos que inhiben específicamente la transcripción mediante la
inhibición de la síntesis de RNA.
  Las Rifamicinas y las Estreptovaricinas inhiben la síntesis de RNA uniéndose la
subunidad β de la RNA polimerasa. Estos antibióticos son específicos para
Bacteria, cloroplastos y mitocondrias.
 La Actinomicina inhibe la síntesis de RNA combinándose con el DNA y
bloqueando la elongación del RNA. Este antibiótico se une más fuertemente al
DNA en los pares guanina-citosina, situándose en el surco principal de la doble
cadena donde se está sintetizando el RNA.
Los antibióticos más utilizados actúan directamente contra estructuras
características de Bacteria, como las paredes celulares.

LOS ANTIBIÓTICOS β-lactámicos:

Las penicilinas y las cefalosporinas
Es uno de los grupos más importantes de antibióticos, tanto desde el punto de vista
histórico como médico.
Este grupo comprenden:
 Las penicilinas.
 Las cefalosporinas.
 Las cefamicinas.
Estos antibióticos comparten una estructura característica llamado anillo β-lactámico.
En conjunto, las penicilinas y las cefalosporinas constituyen aproximadamente la
mitad de todos los antibióticos que se producen y consumen en el mundo.
LAS PENICILINAS
En 1929, el científico británico Alexander Fleming caracterizó el primer antibiótico, un
producto antibacteriano del hongo Penicillium chrysogenum llamado penicilina. A
pesar del éxito de las sulfamidas en la década de 1930, la mayor parte de las
enfermedades producidas por bacterias aún no estaba bajo control. No obstante,
hasta 1939 no se desarrolló un proceso para la producción de penicilina a gran
escala. Los artífices de este descubrimiento fueron un grupo de científicos liderados
por Howard Florey, que trabajaron motivados por la inminente segunda guerra
mundial.
La penicilina G fue el primer antibiótico de aplicación clínica que se utilizó. Este
antibiótico β-lactámico resultó ser tremendamente eficaz para el control de
infecciones estafilocócicas y neumococicas en los soldados, y también era más
eficaz que las sulfamidas en el tratamiento de infecciones provocadas por
Streptococcus. Cuando la segunda guerra mundial finalizó en 1945, el uso de la
penicilina se hizo extensivo a la sociedad civil y las empresas farmacéuticas
comenzaron a investigar otros antibióticos. Surgieron diversos fármacos que
revolucionaron el tratamiento de enfermedades infecciosas.
La penicilina G actúa principalmente contra Bacteria grampositivas porque la
Bacteria gramnegativas son resistentes al antibiótico. No obstante, la modificación
química de la penicilina G ha permitido cambiar significativamente las propiedades
del antibiótico resultante. Muchas penicilinas modificadas químicamente muestran
una gran eficacia frente a Bacteria gramnegativas.
 La Ampicilina y la Carbenicilina son dos penicilinas semisintéticas que actúan
contra algunas bacterias gramnegativas. Las diferencias estructurales en los
grupos N-acilo de estas penicilinas semisintéticas hacen que éstas puedan
 transportarse al interior de la membrana externa de las gramnegativas, donde
inhiben la síntesis de la pared celular.
La penicilina G también es sensible a la β-lactamasa, una enzima producida por
numerosas bacterias resistentes a la penicilina.
 La Oxacilina y la Meticilina son penicilinas semisintéticas resistentes a la β-
lactamasa muy utilizadas en medicina.

Mecanismos de acción
Los antibióticos β-lactámicos son inhibidores de la síntesis de la pared celular. La
característica importante en la síntesis de la pared celular bacteriana es la reacción
de transpeptidación, que da como resultado el entrecruzamiento de dos cadenas de
peptidoglucano. Las enzimas transpeptidasas se unen a la penicilina o a otros
antibióticos β-lactámicos. Por ello, las transpeptidasas se denominan proteínas que
unen penicilina (PBP). Cuando las PBP se unen a la penicilina, no pueden catalizar
la reacción de transpeptidación, pero la pared celular continúa formándose. Como
consecuencia, la pared bacteriana recién sintetizada ya no se entrecruza, y esto
provoca su debilitamiento. Además, el complejo antibiótico PBP estimula la
liberación de autolisinas que digieren la pared celular existente. El resultado es una
pared celular debilitada que acaba por degradarse. Las diferencias de presión
osmótica entre el interior de la célula y el exterior provocan finalmente la lisis de la
célula. Por el contrario, la vancomicina, que también es un inhibidor de la síntesis de
la pared celular, no se une a PBP, sino que se une directamente al péptido terminal
D-alanil D-alanina en los precursores del peptidoglucano, lo cual bloquea la
transpeptidación.
Dado que la pared celular y sus mecanismos de síntesis son específicas de
Bacteria, los antibióticos β-lactámicos tienen una especificidad muy elevada y no son
tóxicos para las células del hospedador. Sin embargo, algunas personas desarrollan
alergias a algunos componentes β-lactámicos tras someterse a tratamientos
repetidos con esta terapia antibiótica.

LAS CEFALOSPORINAS
Son otro grupo de antibióticos β-lactámicos importante para la medicina. Producidas
por el hongo Cephalosporium sp, su estructura es diferente de la de las penicilinas.
Las cefalosporinas conservan el anillo β-lactámico, pero tienen un anillo
dihidrotiazínico de 6 átomos, en lugar del anillo tiazolidínico de 5 átomos que tienen
las penicilinas. Tienen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas: se unen
irreversiblemente a las PBP e impiden el entrecruzamiento del peptidoglucano. Las
más importantes que se utilizan en medicina son antibióticos semisintéticos que
tienen un espectro de acción más amplio que las penicilinas, y además suelen ser
más resistentes a las β-lactamasas, las enzimas que destruyen los anillos β-
lactámicos.
La Ceftriaxona es muy resistente a las β-lactamasas y, actualmente, ha reemplazado
a la penicilina en el tratamiento de infecciones producidas por Neisseria
gonorrhoeae, debido que muchas sepas de Neisseria han desarrollado resistencia a
la penicilina.

Antibióticos producidos por Procariotas

Muchos antibióticos activos frente a Bacteria también son producidos por este tipo
de microorganismos. Muchos de ellos tienen importantes aplicaciones clínicas.
AMINOGLICÓSIDOS
Son antibióticos que contienen aminoazúcares unidos por enlaces glicosídicos.
Algunos que más se usan en medicina son la Estreptomicina (producida por
Strptomyces griseus) y sus compuestos relacionados, la Kanamicina, la Netilmicina,
la Espectinomicina y la Amikacina.
Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas en la subunidad 30S del ribosoma y tienen
aplicación clínica contra Bacteria gramnegativas.
La Estreptomicina fue el primer antibiótico que demostró su eficacia en el tratamiento
de la tuberculosis. Sin embargo, los antibióticos aminoglicósidos ya no se utilizan de
forma generalizada actualmente y, en total, sólo suponen alrededor del 3% de todos
los antibióticos producidos y utilizados. Este antibiótico presenta efectos secundarios
como neurotoxicidad y la nefrotoxicidad, por lo que ha sido sustituida por diversos
compuestos sintéticos en el tratamiento de la tuberculosis.
Las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglicósidos rápidamente, de manera
que su uso en el tratamiento de infecciones gramnegativas ha descendido debido al
desarrollo de penicilinas semisintéticas y de tetraciclinas. Actualmente son
considerados antibióticos de reserva y se usan principalmente cuando otros
antibióticos dejan de ser activos.

LOS MACRÓLIDOS
Contienen anillos de lactona unidos a azúcares. Las variaciones tanto del anillo de
lactona como de los azúcares dan como resultado una gran variedad de antibióticos
macrólidos. El macrólido más conocido es la Eritromicina (producida por
Streptomyces erythreus) aunque también tienen aplicaciones clínicas la
Diritromicina, la Claritromicina y la Azitromicina. Los macrólidos constituyen el 11%
de los antibióticos producidos y consumidos mundialmente.
La Eritromicina es un antibiótico de amplio espectro que actúa inhibiendo la síntesis
de proteínas de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. En medicina, la
eritromicina se utiliza habitualmente en lugar de la penicilina en pacientes que tienen
alergia a la penicilina u otros antibióticos β-lactámicos. Es especialmente útil en el
tratamiento de legionelosis.
LAS TETRACICLINAS
Son producidas por diversas especies de Strptomyces, y un grupo de antibióticos
muy importante de amplia aplicación médica en humanos. Fueron unos de los
primeros antibióticos de amplio espectro que se usaron, y actúan inhibiendo casi
todas las Bacteria grampositivas y gramnegativas. La estructura básica de las
tetraciclinas consiste en un sistema de anillos de naftaceno. La estructura básica del
anillo de naftaceno puede estar sustituida en diferentes posiciones de forma natural,
lo cual da lugar a nuevos análogos de tetraciclina. También se han diseñado
tetraciclinas sintéticas que tienen sustituciones en el sistema de anillos de naftaceno.
Al igual que la eritromicina y los aminoglicósidos, la tetraciclina es un inhibidor de la
síntesis de proteínas, e interfiere con la función de la subunidad 30S del ribosoma.
Las tetraciclinas y los β-lactámicos son los dos grupos de antibióticos más
importantes usados en la medicina.
LA DAPTOMICINA
Es otro antibiótico producido por otra especie del género Streptomyces. Este nuevo
antibiótico es un lipopéptido cíclico con un singular mecanismo de acción.
Se utiliza principalmente para tratar infecciones causadas por Bacteria grampositivas
como Staphylococcus y Streptococcus, forma un poro que provoca una rápida
despolarización en la membrana. La célula despolarizada pierde rápidamente la
capacidad de sintetizar macromoléculas tales como los ácidos nucleicos y las
proteínas, lo cual provoca la muerte de la célula.
En casos excepcionales, las alteraciones en la estructura de la membrana celular
pueden provocar resistencia a este antibiótico.
LA PLATENSIMICINA
Es el primer miembro de una nueva clase estructural de antibióticos. Producido por
Streptomyces platensis, este antibiótico inhibe de forma específica una enzima
bacteriana que es indispensable para la síntesis de los ácidos grasos, lo cual
provoca la alteración de la biosíntesis de lípidos.
Actúa contra una gran variedad de Bacteria grampositivas, tales como
Staphylococcus aureus, que es resistente a la Meticilina, y enterococos que son
resistentes a la vancomicina. Ambos tipos de Bacteria causan infecciones que
resultan especialmente difíciles de tratar. Tras demostrar su eficacia en la
erradicación de Staphylococcus aureus en ratones, la platensimicina no ha dado
muestras de toxicidad. Este antibiótico tiene un mecanismo de acción único, y no se
conoce ningún factor potencial de desarrollo de resistencia por parte de los
patógenos.