3 - Isavuconazol in Critical Care (SOCHIMI)

Isavuconazol:
infecciones fúngicas en paciente critico
Building Canada’s leading specialty pharmaceutical company
Q.F. Cristian González Rojas

Field Medical Advisor
Magister Farmacia Clínica
Pontificia Universidad Católica de Chile
CONFIDENTIAL www.gud-knight.com | 1
Agenda
1. Características de Isavuconazol
2. Comparación de azoles
3. Estudios clínicos
4. Perfil del paciente
5. Guías de tratamiento
6. Paciente critico CAPA y modelo Monte Carlo para Isavuconazol
Sulfato de Isavuconazonio
El sulfato de isavuconazonio es la prodroga de isavuconazol, caracterizado por:
Alta solubilidad en agua
Ausencia de ciclodextrina en la formulación intravenosa
Fración Pro-droga OH Isavuconazonio Isavuconazol

Isavuconazonio
N S
N
+
N N O N F N
O F
Fracción activa
Isavuconazol
O +
NH2
SO42- Hidrólisis rápida por esterasas plasmáticas
O N
Farmacocinética Isavuconazol
Característica Parámetro
Dosis Carga: 200 mg c/8 h x días 1 y 2

Mantención: 200 mg/día
Vía de administración IV u oral. No afectado x alimentos o

pH o mucositis
T½ (vida media) 110-115 h*
Vd 450 L. PK lineal. Lipofilicidad logP: 3,6
Unión proteínas >99% (albúmina)
Biotrasformación CYP3A4/5 + UGT
Eliminación 46% heces + 45,5% orina
Tmax 2 h** Distribuido en todos los tejidos: hígado, riñón,

pulmón, ojos, huesos, mucosa nasal y cerebro.
Cmax 7.5 µg/mL** Cplasma = Ccerebro
[N-(3-acetoxypropyl)-N-
methylamino] carboxymethyl
Farmacodinamia
Dependiente del AUC, mayor eficacia AUC/MIC
La susceptibilidad reducida a los antifúngicos triazólicos por mutaciones en los genes fúngicos cyp51A y
cyp51B que codifican 14-alfadesmetilasa implicada en las biosíntesis del ergosterol.
EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
Aspergilosis invasiva (AI)
Agente Causal
Aspergilosis invasiva
Aspergilosis pulmonar invasiva
Aspergillus sp es un tipo de hongo común AI es la infección grave que afecta
La aspergilosis pulmonar invasiva (API) es la
que inhalado no causa enfermedad; en frecuentemente los pulmones, pero también
patología más grave entre las posibilidades de
enfermedad; en puede propagarse a otras partes del cuerpo
inmunosupresión/enfermedad pulmonar AI, que lleva a necrosis isquémica, trombosis
como los senos paranasales, el sistema
ad pulmonar puede provocar infecciones intravascular e infarto pulmonar
nervioso central, causar osteomielitis,
provocar infecciones graves (infección hemorrágico debido al rápido crecimiento de
endocarditis, entre otros. Mortalidad 30- las hifas.
(infección oportunista)
40%.
Centers for DIsease Control and Prevention-CDC.

https://www.cdc.gov/fungal/diseases/aspergillosis
El-Baba et al., 2020. Pulmonary Aspergillosis: What the Generalist Needs to Know. Am J Med.
Perfil de paciente con infección fúngica invasiva
Factores predisponentes Factores predisponentes Otros factores de riesgo:

para Aspergilosis Invasiva: para Mucormicosis:
Fibrosis quística
Neutropenia prolongada Neutropenia prolongada
Asma severa
Malignidades Malignidades
Aspergilosis pulmonar
hematológicas hematológicas
crónica
Trasplante alogénico de Trasplante de células-
Obesidad
médula ósea tronco hematopoyéticas
Neumonía associada a
EIcH y su tratamiento Diabetes mellitus (con o
ventilador con o sin
Trasplante de órgano sin cetoacidosis diabética)
COVID-19
sólido Sobrecarga de hierro
Infecciones virales
Enfermedad pulmonar Trauma importante
(influenza, COVID-19)
crónica Uso prolongado de
corticosteroides
Comorbilidades
PK/PD
Consideraciones en el tratamento de IFI´s:
Toxicidad
Interacciones medicamentosas
Aspergilosis asociada a Neumonia Viral
| 10
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Perfiles químicos y farmacocinéticos (PK) de triazoles
Voriconazol Posaconazol Isavuconazol
Propiedades químicas
Hidrosolubilidad1-4 No No Sí
β-
Sí Sí No
ciclodextrina1-4
Tomar con el
Consideraciones de Comidas ricas
los alimentos1-4
estómago No
en grasas*
vacío
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Parámetros farmacológicos de antifúngicos
Anfotericina B
Isavuconazol Voriconazol Posaconazol Caspofungina
liposomal
T1/2 (h) 130 6 29 7 9-11
Tmax (h) 2.5 1-2 4-5 - -
Unión a
99% 58% >98% - 93%-97%
Proteínas
Biodisponibilid
98% 96% Variable - -
ad Oral
CYP2C9
Hidrólisis y
Metabolismo CYP3A 2C19 UGT Desconocido
acetilación
3A4
Linearidad Sí No Sí No No
UGT: Uridina difosfato glucuronosil transferasa
Interacciones farmacológicas debido a sus efectos en las enzimas
del citocromo P450
Posaconazol2- Isavuconazol2,
Voriconazol1-3 4 3,5
CYP2C19 ++ − −
CYP2C9 ++ − −
CYP3A4 +++ +++ ++
+ = inhibidor débil; ++ = inhibidor moderato; +++ = inhibidor potente; − = sin inhibición.
Voriconazol inhibe múltiples vías enzimáticas, lo que aumenta su

potencial de interacciones medicamentosas1-4 Voriconazol: +++VCR, midazolam, fentanil, TACO
Referencias: 1. Vfend, SPC. 2. Datos en archivo. 3. Jeong S, et al. Antimicrobiol Agents Chemother. 2009;53(2):541-551. 4. Noxafil, SPC.
5. Cresemba, SPC.
Farmacocinética Voriconazol
No se requieren ajustes de dosis para pacientes con:
TDM (medición de niveles) en IFI Isavuconazol Voriconazol (*) Posaconazol (**)

European Conference on Infectious in Leukemia No recomendado AI AII
European Society of Clinical Microbiology and CIII AI AII
Infectious Diseases
European Confederation of Medical Mycology CIII AI AII
(*) Voriconazol: asegurar Eficacia y evitar Toxicidad

(**)Posaconazol: asegurar Eficacia
Actividad de amplio espectro
ISAVUCONAZOL ha
demostrado eficacia
clínica para especies
Aspergillus tales como A.
fumigatus, A. niger, A.
terreus, y A. flavus1
ISAVUCONAZOL es el
único triazol indicado
en el tratamiento de
mucormicosis
CRESEMBA® está indicado en adultos para el tratamiento de1: • Aspergilosis invasiva • Mucormicosis en pacientes para los que la Anfotercina B es
inadecuada
Estudios clínicos
Disposición de pacientes (SECURE)
Aleatorizados
N=527 No tratados
N=11
ITT
N=516
Isavuconazol Voriconazol
N=258 N=258
Seguridad* mITT Seguridad* mITT

N=257 N=143 N=259 N=129
myITT myITT
N=123 N=108
Por intención de tratar (ITT): Recibieron por lo menos una dosis de medicamento del estudio
ITT modificada (mITT): IFI probada/probable (evaluada por el DRC)
ITT micológica (myITT): Aspergilosis invasiva confirmada microbiológicamente
*1 sujeto aleatorizado a tratamiento con isavuconazol pero
recibió voriconazol como la primera dosis
Maertens ECCMID 2014
SECURE: Mortalidad por todas las causas
La probabilidad de sobrevida desde la 1er dosis del medicamento de estudio hasta el día 84 fue
similar en ambos grupos de tratamiento entre las poblaciónes ITT y mITT *
Sobrevida desde la 1er dosis del medicamento de estudio hasta el día 84
1,0
Población ITT Población mITT
1,0
0,8 0,8
0,6 0,6
0,4 0,4
0,2 Isavuconazol (N=258) 0,2 Isavuconazol (N=143)

Voriconazol (N=258) Voriconazol (N=129)
0,0 0,0
0 12 24 36 48 60 72 84 0 12 24 36 48 60 72 84
Día de estudio Día de estudio
*Treatment difference ITT (−1.1%, 95% CI −8.9, 6.7); mITT (−5.7%, 95% CI −16.9, 5.5).CI, confidence interval; ITT, intention to treat; mITT, modified intention to treat.
Reference: Maertens et al, Lancet. 2016;387:760-769.
21
SECURE: Cumulative incidence of TEAEs
Isavuconazol fue mejor tolerado que voriconazol
100 EA´s relacionados al medicamento de estudio
90
Cumulative proportion with event

80
70
60
50
40
30 ISAV ISAV (censored)

VORI VORI (censored)
20
10 Log rank p<0.001
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180
Días desde la aleatorización
Número de pacientes en riesgo
ISAV 257 174 154 135 123 112 101 94 83 62 57 48 11 5 3 3 1 1 0
VORI 259 132 107 93 85 76 73 66 62 42 35 28 4 4 2 0 0 0 0
Patients without any corresponding AE are censored to last day of study.
AE, adverse event; ISAV, isavuconazole; TEAE, treatment-emergent adverse event; VORI, voriconazole.
Reference: Ullmann et al, ECCMID. 2015;EP018
22
SECURE: EA´s relacionados al tratamiento
Isavuconazol tuvo una tasa significativamente menor de EA´s hepatobiliares
relacionados al tratamiento comparado con voriconazol
EA´s hepatobiliares relacionados al medicamento de estudio
% pacientes con al menos 1 TEAE

12%
VORI
10.0
10% ISAV
8%
6%
4% 3.5
1.9 2.3
2% 0.8 0.8 0.8 1.2
0.4 0.0 0.0 0.0
0%
Cualquier Hiperbili- Función Ictericia Hepatitis Falla
TEAE rrubinaemia Hepática Hepática
anormal
ISAV, isavuconazole; TEAE, treatment-emergent adverse event; VORI, voriconazole.

Reference: Ullmann et al, ECCMID. 2015;EP018.
23
SECURE: Niveles de Transaminasas
Elevación de transaminasas fue inferior con Isavuconazol comparada con Voriconazol
SECURE: elevación de transaminasas relacionado al medicamento de estudio
12% VORI
10.6
ISAV
al final del tratamiento

menos 1 occurrencia 10%
% pacientes con al
8%
5.9
6%
4.4
4%
2.4 2.7
2.0
2% 1.2 1.2 0.8 0.4
0%
ALT o >3 x ULN >5 x ULN >10 x ULN >20 x ULN >3 x ULN más
bilirubina total
AST >2 x ULN
ALT, alanino aminotransferaa; AST, aspartato aminotransferasa; EOT, final de tratamiento; ISAV, isavuconazol; ULN, upper limit of normal; VORI, voriconazol.
Reference: Ullmann et al, ECCMID. 2015;EP018.
24
Guías de
tratamiento
• Isa triazol primera línea en aspergilosis pulmonar. CAPA prevalencia de 5-30% de pacientes con covid-
19. se midieron concentraciones plasmáticas de isa en pacientes con CAPA, 65 niveles basales de 18
pacientes, mejor modelo monocompartimental.
• Concentración media: 1,87 mg/L (1,29-2.25 mg/L) con dosis carga prolongada 1/3 de los pacientes (72
hr) y dosis mantención 300 mg/día.
• Modelo PK en remplazo renal (RRT) asociada a baja exposición, en parte por variabilidad de Cl.
• Simulación Montecarlo sugiere que con dosis recomendada no se logra concentración basal target 2
mg/L en las primeras 72 hr.
• Aspergilosis pulmonar complicación asociada a paciente crítico con influenza (IAPA)
• ISA Primera línea para CAPA posible, probable y probada.
• Vori 1L en aspergilosis invasiva excluyendo enfermedad hematoncológica. Desventajas: alta
variabilidad interindividual, riesgo interacciones, PK no lineal. Concentraciones sub-terapeuticas con
mal pronóstico y supra-terapeuticas con toxicidades.
• ISA PK menos variable, biodisponibilidad 98%, alta unión proteínas plasmáticas, prolongada vida media
130 hr y metabolismo hepático p450 3 A4 y A5
• EUCAST: sensibilidad ≤ 1 mg/L y resistencia > 2 mg/L, con un punto de corte clínico establecido en
2 mg/L para Aspergillus fumigatus y Aspergillus flavus.
• PK lineal pero paciente en UCI, Sd distrés respiratorio agudo, en terapia reemplazo renal, ECMO:
cambios significativos en Vd especialmente en obesos que dificulta predicción niveles
plasmáticos. Sumado a polifarmacia y riesgo de interacciones.
• Alta mortalidad en UCI asociada a IFI, especialmente Aspergilosis invasiva.
• Método:
• Estudio retrospectivo en un centro, ARDS con Covid-19 y np de ISA post carga (LLQ: 0,5 mg/L).
• Modelo monocompartimental con eliminación de 1er orden.
• Variables: age, total body weight, lean body weight, body mass index (BMI), percentage body fat,
AST, ALT, total bilirubin, albumin, CKD-EPI, sequential organ failure assessment (SOFA) score,
simplified acute physiology score II (SAPS II), RRT (yes/no: 1/0), and ECMO (yes/no: 1/0).
• Dosis carga 600-800 mg/día x 3 días y mantención 200-400 mg/día
Clearence
con RRT, Cl: 6.24 L/h

sin RRT, Cl: 3.98 L/h
CVVHD: hemodiálisis veno venosa continua
CVVHDF: hemodiafiltración
SLED: diálisis sostenida baja eficiencia
Perfil PK simulación Montecarlo
72 hr: 69% (s/RRT) y 57% (c/RRT)

7 días: 94% (s/RRT) y 72% (c/RRT)
GRACIAS
cristian.gonzalez@knighttx.com
Administración ev Cresemba (Isavuconazol)
• Reconstituir con 5 ml de agua para preparaciones inyectables.

• Diluirse a una concentración a 0,8 mg/ml de isavuconazol y administrar por lo
menos en 1 hora para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la
infusión.
• Rx relacionadas infusión: hipotensión, disnea, mareos, parestesia, náuseas y
dolor de cabeza. Si se producen estas reacciones, se debe interrumpir la
perfusión.
• 250 ml de solución de NaCl a 0,9 mg/ml (0,9%) o solución de dextrosa a 50
mg/ml (5%)
• Usar un filtro en línea con una membrana microporosa fabricada en
polietersulfona (PES) y con un tamaño de poro de 0,2 μm a 1,2 μm.
Contraindicaciones Isavuconazol
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Administración junto con ketoconazol.
• Administración junto con altas-dosis de ritonavir (>200 mg cada 12 horas)
• Administración junto con potentes inductores de la CYP3A4/5 como rifampicina,
rifabutina, carbamazepina, barbitúricos de acción prolongada (p. ej.
fenobarbital), fenitoína y hierba de San Juan o con inductores moderados de la
CYP3A4/5 como efavirenz, nafcilina y etravirina.
• Pacientes con síndrome de QT corto familiar.
• Discusión: PK para 18 pacientes ISA ev niveles entre día 4-21, modelo monocompartimental. Paciente UCI con CAPA. RRT efecto
importante en Cl de ISA. Fármaco liposoluble, alta unión proteínas y gran Vd, 98% BD, eliminación renal 45% pero <1% eliminado
sin modificación. Otros azoles (vori y poza) deben medirse np (TDM) para asegurar eficacia y seguridad. ISA no necesita TDM, solo
para casos especiales como obeso, ECMO y RRT.
• 2 mg/L 52% actividad antifúngica contra A. fumigatus, y > 5 mg/L toxicidad GI.
• Rango terapéutico propuesto 2-5 mg/L
• con RRT, Cl: 6.24 L/h sin RRT, Cl: 3.98 L/h
• Paciente critico: hipoalbuminemia severa y otros componentes, y alteraciones pH, difícil predecir si será dializado.
• Paciente NTP en UCI, concentraciones bajas después de terapia SLED (3,36 vs 5,73 mg/L).
• Considerar modelo filtro, tipo filtro, flujo sangre, flujo filtrado y adsorción en membranas.
• Dexametasona 6 mg/día, inductor moderado P450 3 A4, impacto en aumentar Cl.
• Hipoalbuminemia e IMC (29,2 kg/m2) aumento Vd (850 L)
• Simulación Monte Carlo sugiere dosis carga 800 mg/día por 3 días y mantención 400 mg/día para lograr target 2 mg/L en 72 hr y 7
días.
• 72 hr: 69% (s/RRT) y 57% (c/RRT)
• 7 días: 94% (s/RRT) y 72% (c/RRT)
Dosis e intercambio entre las formulaciones IV y oral sin ajuste de
dosis
– 200 mg por vía intravenosa o por vía oral cada 8 horas por 2 días, seguido de una
dosis oral o por vía I.V de 200 mg una vez al día La formulación oral tiene una biodisponibilidad del 98%
– La duración de la terapia está determinada por la respuesta del paciente.
Resumen del estudio SECURE
Título del estudio Objetivo primario
Estudio de fase 3, aleatorizado, doble Evaluar la no inferioridad de

ciego, para evaluar isavuconazol vs. isavuconazol en comparación con
voriconazol para el tratamiento voriconazol con relación a mortalidad por
primario de enfermedad fúngica todas las causas hasta el día 42 en la
invasiva causada por especies población por intención de tratar (ITT)
Aspergillus u otros hongos con un margen de no inferioridad
filamentosos (NIM)de 10%
Principal criterio de valoración secundario de
Tamaño del estudio Indicación eficacia
527 pacientes IFI causada por Tasa global de éxito al final del
fueron especies Aspergillus tratamiento del estudio (EOT),
aleatorizados (516 u otros hongos evaluada por un comité independiente
recibieron por lo filamentosos
menos una dosis
de revisión de datos (DRC) en la
de medicamento población por intención de tratar
del estudio) modificada (mITT)
Diseño del estudio (SECURE)
Aleatorización*
Relación
1:1 Isavuconazol: 200 mg IV TID (días 1-2) → 200 mg QD IV o PO
Duración del tratamiento hasta 84 días (12 semanas)

Opción de cambio a administración oral
a partir del día 3 en adelante
Voriconazol: 6 mg/kg IV BID (día 1); 4 mg/kg IV BID (día 2);

4 mg/kg IV o 200 mg PO BID (día 3 en adelante)
Evaluaciones de eficacia y seguridad: Días 1, 2, 3, 7, 14, 28, 42, 63, 84;

Seguimiento posterior al tratamiento: 28 (±7) días después del EOT
*Estratificada por región geográfica (EUA y Canadá, Europa Occidental más

Australia y Nueva Zelanda y otras regiones); alotrasplante de médula ósea o
trasplante de células pluripotenciales hematopoyéticas; y neoplasia maligna no
controlada (definida como ausencia de remisión completa en la aleatorización)
SECURE: Párametros de respuesta
. Parámetros de eficacia comparables
Respuestas globales al final del tratamiento
70 62%
(85/137) 60% CRESEMBA
(73/121)
60
Voriconazole
50
Patients (%) 41%
36% 38% (53/129)
35% (54/143) 33%
40 (50/143) (47/129)
29% (42/127)
(41/141)
30
20
10
0
Overall response Clinical response Mycologic response Radiologic response
Respuesta global: DRC-assessed complete or partial success.

Respuesta Clínica: DRC-assessed resolution of all or partial resolution of attributable clinical symptoms and physical findings.
Respuesta micológica: DRC-assessed eradication or presumed eradication.
Respuesta Radiológica: DRC-assessed improvement of at least 25% from baseline, if EOT occurs prior to Day 42; if EOT occurs after Day 42, at least 50% improvement from baseline. DRC, Data Review Committee; EOT, end
of treatment.
Reference: Maertens et al, Lancet. 2016;387(10020):760-769
47
Resumen del estudio VITAL
Título del estudio Criterios de valoración clave de eficacia
Estudio abierto de isavuconazol en el • Mortalidad por todas las causas

tratamiento de pacientes con hasta el día 42 y 84
aspergilosis e insuficiencia renal o de
pacientes con enfermedad fúngica • Respuesta global evaluada por el
invasiva causada por mohos raros, comité de revisión de datos (DRC)
levaduras u hongos dimorfos el día 42, día 84 y EOT en las
poblaciones ITT y mITT
Tamaño del estudio Tratamiento del estudio
149 pacientes Mismo esquema de

reclutados en 34 dosificación de
centros, de los isavuconazol que en
cuales 146 el estudio SECURE
recibieron por lo hasta 180 días*
menos una dosis
de isavuconazol
*La enmienda 4 al protocolo permitió el tratamiento más de 180 días FDA Advisory Committee Briefing Document 2015
Disposición de pacientes (VITAL)
Reclutados
N=149
No tratados
N=3
ITT/Seguridad
N=146
Con Sin
insuficiencia insuficiencia
renal renal
N=59 N=87
mITT- mITT-
Seguridad Seguridad
Mucorales Mucorales
N=59 N=87
N=11 N=26
Por intención de tratar (ITT)/Seguridad: Recibieron por lo menos una dosis de medicamento del
estudio
mITT-Mucorales: Subgrupo de pacientes ITT con mucormicosis comprobada/probable (evaluada por
el DRC)
FDA Advisory Committee Briefing Document 2015
Diseño del estudio (VITAL)
37 pacientes recibieron isavuconazol por un promedio de 84 días, 21 de los

cuales recibieron tratamiento primario por un promedio de 102 días
Régimen de tratamiento de isavuconazol (brazo único)

IV or PO
200 mg TID
IV or PO 200 mg QD
seguimiento
28 días (± 7)
Después de terminar el tratamiento
Día de estudio 1 2 3 42 180
Análisis de casos y controles

Evaluación primaria: semejantes
Un grupo de pacientes control de
Respuesta global al día
FungiScopeTM tratados con
42 Anfotericina B (N=33) fueron
comparados como controles a los 21
pacientes del estudio VITAL que
recibieron isavuconazol como
IV, intravenous; PO, oral; QD, once daily; TID, 3 times daily.
tratamiento primario
Marty FM, Ostrosky-Zeichner L, Cornely AO et al. Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial and case-control analysis. Lancet Infect Dis 2016; 16: 828–37.
Análisis de casos y controles (VITAL)
Población de estudio Población de control

(N=21) VS (N=33)
21 pacientes de studio VITAL Pacientes de FungiScopeTM

recibieron Isavuconazol como recibiendo formulaciones
tratamiento primario para anfotericina B como
mucormicosis tratamiento primario para
probada/probable mucormicosis
Criterios semejantes:
• Enfermedad grave (involucra SNC o
enfermedad diseminada)
• Malignidad Hamatológica
• Cirugía (resección o debridamiento)
Evaluación primaria de
eficacia
Comparación de mortalidad
por todas las causas en los 2
CNS, central nervous system. grupos al día 42
Disposición de pacientes (VITAL)
37 pacientes tenían mucormicosis probada/probable (mITT-Mucorales)
Mucormicosis
N=46
Solo Mucormicosis
N=38
Probada /probable
(mITT-Mucorales)
N=37
Primaria Refractoria Intolerante

N=21 N=11 N=5
DRC, Data Review Committee; mITT, modified intention to treat.
Factores de riesgo (AI) Población de riesgo (AI)
 Paciente con neutropenia (RAN <500 cel/µL, >10

 Neutropenia días): LMA, SMD, TPH alogénico
 Pacientes en terapia inmunosupresora por
 Alteración de la capacidad fagocítica Enfermedad injerto contra huésped
 Receptores de trasplante de órgano sólido, sobre
todo de pulmón y corazón
 Disminución de la inmunidad celular
 Pacientes infectados por el VIH sin tratamiento con
antirretrovirales y CD4 <100 cel/mm³
 Uso de corticoides y otros fármacos
 Pacientes con Enfermedad granulomatosa crónica
inmunosupresores
 Pacientes tratados con adalimumab, alemtuzumab,
infliximab o etanercept
 Ruptura de barreras mucocutáneas
 Pacientes críticos no hematológicos
 Pacientes con EPOC en tratamiento crónico con
 Exposición ambiental (elevada corticoides
concentración de conidios).
 Enfermos con cirrosis hepática o enfermedad
hepática avanzada
 Pacientes con cirugía mayor compleja
Isavuconazol
Forma farmacéutica:
Polvo para concentrado para solución para perfusion
Fórmula:
El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Isavuconazol 200 mg (equivalente a 372.6 mg de Sulfato de Isavuconazonio)
Excipiente cs
Forma farmacéutica:
Cápsula para administración oral
Fórmula:
Cada cápsula contiene:
Isavuconazol 100 mg (equivalente a 186.3 mg de sulfato de isavuconazonio)
Excipiente cs 1 cápsula
56
Isavuconazol: resumen de farmacocinética
Absorción Distribución y linearidad
• Rápidamente absorbido en 2-3 h con biodisponibilidad oral de • Distribuido extensivamente, con volumen medio de distribución
98%; en estado estacionario (Vss) de aproximadamente 450 L
• Requiere dosis de carga para alcanzar estado estable, vida media • Altamente ligado a proteínas plasmáticas humanas (> 99%)
larga para administración oral una vez al día (110 h) • Farmacocinética linear
• Sin efectos sobre la absorción gástrica por alimentos o pH.
Biotransformación (metabolismo) y eliminación Farmacocinética en poblaciónes especiales
• Vía principal de eliminación: metabolismo de CYP3A4/5 Sin diferencia de exposición clínicamente relevante observada en
• <1% de la droga inalterada es excretada por orina las siguientes poblaciones:

Razas
Género
Comorbilidad
IPP
57

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Isavuconazol:

infecciones fúngicas en paciente critico

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Q.F. Cristian González Rojas

El sulfato de isavuconazonio es la prodroga de isavuconazol, caracterizado por:

Alta solubilidad en agua

Ausencia de ciclodextrina en la formulación intravenosa

Fración Pro-droga OH Isavuconazonio Isavuconazol

Dosis Carga: 200 mg c/8 h x días 1 y 2

Vía de administración IV u oral. No afectado x alimentos o

Vd 450 L. PK lineal. Lipofilicidad logP: 3,6

Unión proteínas >99% (albúmina)

Biotrasformación CYP3A4/5 + UGT

Eliminación 46% heces + 45,5% orina

Tmax 2 h** Distribuido en todos los tejidos: hígado, riñón,

EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Centers for DIsease Control and Prevention-CDC.

Factores predisponentes Factores predisponentes Otros factores de riesgo:

UGT: Uridina difosfato glucuronosil transferasa

Voriconazol inhibe múltiples vías enzimáticas, lo que aumenta su

TDM (medición de niveles) en IFI Isavuconazol Voriconazol (*) Posaconazol (**)

(*) Voriconazol: asegurar Eficacia y evitar Toxicidad

Seguridad* mITT Seguridad* mITT

Maertens ECCMID 2014

Sobrevida desde la 1er dosis del medicamento de estudio hasta el día 84

0,2 Isavuconazol (N=258) 0,2 Isavuconazol (N=143)

Día de estudio Día de estudio

100 EA´s relacionados al medicamento de estudio

Cumulative proportion with event

30 ISAV ISAV (censored)

10 Log rank p<0.001

EA´s hepatobiliares relacionados al medicamento de estudio

% pacientes con al menos 1 TEAE

ISAV, isavuconazole; TEAE, treatment-emergent adverse event; VORI, voriconazole.

Elevación de transaminasas fue inferior con Isavuconazol comparada con Voriconazol

SECURE: elevación de transaminasas relacionado al medicamento de estudio

al final del tratamiento

con RRT, Cl: 6.24 L/h

72 hr: 69% (s/RRT) y 57% (c/RRT)

• Reconstituir con 5 ml de agua para preparaciones inyectables.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Título del estudio Objetivo primario

Estudio de fase 3, aleatorizado, doble Evaluar la no inferioridad de

Maertens ECCMID 2014

Duración del tratamiento hasta 84 días (12 semanas)

Voriconazol: 6 mg/kg IV BID (día 1); 4 mg/kg IV BID (día 2);

Evaluaciones de eficacia y seguridad: Días 1, 2, 3, 7, 14, 28, 42, 63, 84;

*Estratificada por región geográfica (EUA y Canadá, Europa Occidental más

Maertens ECCMID 2014

Respuesta global: DRC-assessed complete or partial success.

Título del estudio Criterios de valoración clave de eficacia

Estudio abierto de isavuconazol en el • Mortalidad por todas las causas

149 pacientes Mismo esquema de

37 pacientes recibieron isavuconazol por un promedio de 84 días, 21 de los

Régimen de tratamiento de isavuconazol (brazo único)

Análisis de casos y controles

Población de estudio Población de control

21 pacientes de studio VITAL Pacientes de FungiScopeTM

37 pacientes tenían mucormicosis probada/probable (mITT-Mucorales)

Primaria Refractoria Intolerante

 Paciente con neutropenia (RAN <500 cel/µL, >10

Biotransformación (metabolismo) y eliminación Farmacocinética en poblaciónes especiales

• <1% de la droga inalterada es excretada por orina las siguientes poblaciones: