Aplicación de MIPD en Metotrexato a altas

dosis (HDMTX)

Prof. Manuel Ibarra

Área Biofarmacia y Terapéutica
Departamento de Ciencias Farmacéuticas
Facultad de Química – Universidad de la República
Uruguay
Metotrexato (MTX)

• Antimetabolito. Inhibe la síntesis de ADN al inhibir la enzima

dihidrofolato reductasa, clave en la síntesis de
tetrahidrofolato.
• Uso como inmunosupresor y antineoplásico.
• Amplia distribución (UPP 50%), eliminación principal por
excreción renal (~80%).
• Ingreso al espacio intracelular por transporte Folato
Diidrofolato
reductasa

activo. Tetrahidrofolato

• Nefrotóxico Timidilato

DNA
HDMTX

• Dosis de MTX mayores a 0.5 g/m2. Administración por

infusión IV (duración dependiente de la indicación)

• Componente esencial en el tratamiento de distintos tipos de

cáncer en pacientes adultos y pediátricos: leucemia
linfoblástica aguda (LLA), linfoma No-Hodgkin, osteosarcoma
y cáncer primario en SNC.

• De 2 a 9% de los pacientes tratados desarrollan falla renal

aguda (AKI).
Metotrexato (MTX)

Toxicidad renal

• Obstrucción por cristales de MTX y 7-OH-MTX en los túbulos

renales

• Hipoperfusión renal por vasoconstricción de la ateriola

aferente

• Toxicidad mediada por MTX en los tubulos renales

Metotrexato (MTX)

Toxicidad renal: factores de riesgo

Deshidratación (depleción de volumen)- (vómitos- diarrea) hipoperfusión renal
Historia de problemas renales (disfunción renal)
Interacciones medicamento
Orina ph ácido Retraso
eliminación
Toxicidad previa al MTX
Bajo ClCr antes de la administración de MTX Toxicidad Exposición
Renal prolongada
a MTX

Toxicidad
no renal
Otras toxicidades

• GI:
Mucositis: Puede ser dosis limitante
Vómitos (10-30% aún con uso apropiado de antieméticos)
• Toxicidad hepática
Aumento de enzimas hepáticas (transitoria-reversible) (60%)
Hiperbilirrubinemia (25%)
• Mielosupresión
• Toxicidad pulmonar (0.5%)
• Neurotoxicidad
Prevención de la toxicidad

• Suspensión medicamentos que

interaccionan con MTX Meta: AUMENTAR SOLUBILIDAD Y ELIMINACION POR
• Hidratación ORINA

• Alcalinización TIENEN QUE ESTAR ESTANDARIZADOS

• Rescate con leucovorina GRAN VARIABILIDAD entre protocolos/instituciones.
• Colestiramina, carbón activado A la fecha, las dosis de rescate de LCV esta basado en
• Hemodialisis (?) estudios in-vitro y en datos clínicos empíricos1.

• Glucarpidasa
-----------------------------
• Monitoreo de Cr
• Monitoreo niveles MTX
Wolfrom C. Pharmacokinetic study of methotrexate, folinic acid and their serum metabolites in children treated
with high-dose methotrexate and leucovorin rescue. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39(4):377-83.
Rescate con Leucovorina

Protocolos: Tablas con recomendaciones

Número mínimo de dosis
Si su administración es muy temprana Reduce
toxicidad pero también la eficacia (!).
Monitoreo MTX – Creatinina

• Variabilidad entre pacientes e intra paciente

• Nivel MTX: meta <0.05 – 0.1 uMol
HDTMX

Enfoque tradicional para

informar tratamiento de rescate
• Muestreo en tiempos fijos
• Valoración vs. Rango
poblacional
Cortesía Scott Howard
Ramsey et al
MIPD

Aplicaciones de MIPD en HDMTX (i)

Uso de un modelo poblacional para informar valores

esperados de exposición a MTX a lo largo del tiempo,
considerando las características individuales.
• Ej: MTXPK.org para LLA
MIPD

Modelo PopPK desarrollado a partir de una base de datos de 772 pacientes -

4986 cursos HDMTX.
Q3 Q2

V3 V1 V2

CL

Taylor Z. et al. 2019. CPT 108:3(2020)

MIPD

Taylor Z. et al. 2019. CPT 108:3(2020)

MIPD

Aplicaciones de MIPD en HDMTX (i)

MTXPK.org puede sobreestimar el CL de MTX en

pacientes con OS.

En curso: modelo PopPK en pacientes pediátricos de

Chile (Hosp. L.C. Mackenna), España (UNAV, Pamplona) y
Argentina (Hosp. J.P. Garrahan) con OS.
MIPD – Metotrexato en altas dosis (HDMTX)

Grupo Iberoamericano – MIPD en pacientes pediátricos con

osteosarcoma.
Jorge Morales, Azucena Aldaz, Manuel Ibarra, Paula
Shaiquevich
MIPD – Metotrexato en altas dosis (HDMTX)
Ciclo 1, 1er curso Ciclo 1, 2do curso

Aplicación de MIPD en HDMTX

(ii) – real-time MIPD
Caso clínico
Paciente pediátrica con
osteosarcoma.
Dosis: 12 g/m2

Ciclo 2: hipoalbuminemia – falla

Ciclo 2, 1er curso

renal aguda

Uso de modelo para informar

nueva dosis (10 g/m2) con alta
probabilidad de alcanzar AUC y
Cmax objetivo
MIPD – Metotrexato en altas dosis (HDMTX)

Análisis de datos del mundo real (RWD) en pacientes adultos que

recibieron tratamiento con HDMTX. 243 pacientes con 693 cursos en
101 programas oncológicos comunitarios de USA (Guardian
Research Network).
Finglix

Un prototipo para implementar en el Hospital de Clínicas

Equipo de trabajo: Agustina Drocco, Tomás Facal, Agustín Pirotto. Tutora: Laura González.
Asesoramiento PMx: Andrés Baptista, Manuel Ibarra
Finglix
Finglix
Grupo Interdisciplinario en Dosificación de Precisión

– Química Farmacéutica
– Ingeniería en computación
– Medicina
• Nefrología
• Neonatología
• Enfermedades infecciosas
• Medicina intensiva
• Cardiología
– Medicina veterinaria
– Estadística Co-responsables
Laura González (Facultad de Ingeniería)
Manuel Ibarra (Facultad de Química)
 RRHH
especializados con
enfoque
multidisciplinario

Aspectos
Aspectos
científicos /
prácticos
técnicos
Desafíos clave
en MIPD

Lenguaje común Visualizar el valor

de MIPD en I+D y
Integración de en la práctica
disciplinas asistencial

Kluwe, F .et al. (2021), Perspectives on Model-Informed Precision Dosing in the Digital Health Era: Challenges,
Opportunities, and Recommendations. Clin. Pharmacol. Ther., 109: 29-36. doi: 10.1002/cpt.2049
Biofarmacia y Terapéutica – Facultad de Química
Aplicación de MIPD en Metotrexato a altas
dosis (HDMTX)

Prof. Manuel Ibarra

Área Biofarmacia y Terapéutica
Departamento de Ciencias Farmacéuticas
Facultad de Química – Universidad de la República
Uruguay