Papel del biobanco

en la investigación clínica
Oncología traslacional
CONTENIDO
1. Objetivos

2. Introducción

3. ¿Merece la pena hacer el esfuerzo de crear

un Biobanco?

4. Cómo se puede empezar a establecer un

Biobanco

5. Consentimiento informado para Biobanco

6. Toma de muestras para Biobanco

7. Control de Calidad

8. Acceso a las muestras

9. Resumen

10. Bibliografía

Objetivos
A lo largo de este tema se informara sobre lo que es
un biobanco, cómo se gestiona, y la utilidad que puede
ofrecer a los investigadores.
El objetivo es múltiple: puede servir de base para aquellos
que no dispongan de biobancos en su entorno y decidan
iniciar la andadura de “biobanqueros”; para que los que
ya disponen de un Biobanco en su entorno puedan
colaborar y utilizarlo mejor; y para los investigadores que
deseen obtener muestras, las condiciones y limitaciones
de las mismas y cómo se puede acceder a ellas.
Se centrará especialmente en la sistemática de la toma de
muestras, con ejemplos de casos de patología torácica,
especialmente la toma de muestras de pulmón.
Introducción
En casi todos los procesos diagnósticos sobre tejidos
o fluidos, queda un material residual. En el caso de la
sangre, se suele desechar después de pasado un tiempo
definido. Asimismo los cultivos de microorganismos. En
el caso de los tejidos, los patólogos, tradicionalmente,
se guardan los bloques de parafina residuales del
diagnóstico durante años; incluso en algunos hospitales
se guardaron por años los tejidos congelados
residuales de las intraoperatorias. Pero ese material
almacenado, aunque lleve un número de registro y se
guarde ordenadamente, no es un Biobanco. Puede ser
una colección de muestras; pero no es un Biobanco.
¿Qué significa esto?
Que el tejido custodiado en los archivos de Anatomía
Patológica se puede y debe usar para los fines que
fue creado, es decir, con propósito diagnóstico; su
conservación en el tiempo sólo tiene sentido si se
prevé que pueda servir en el futuro para una ampliación
diagnóstica. La Ley de Investigación Biomédica del
14 de 2007 española prohíbe taxativamente su uso
para otros fines, fines de investigación. Para eso están
los biobancos.
Léase el artículo 58 del capítulo III de la ley en el
apartado 2:
“El consentimiento del sujeto fuente será
siempre necesario cuando se pretendan
utilizar con fines de investigación
biomédica muestras biológicas
que hayan sido obtenidas con una
finalidad distinta, se proceda o no a su
anonimización”
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¿Porqué? Para protección de los derechos del paciente.
La definición de Biobanco con fines de investigación
biomédica, de acuerdo al Real Decreto 1716 de 2011 es:
“Establecimiento público o privado,
sin ánimo de lucro, que acoge una
o varias colecciones de muestras
biológicas de origen humano con fines
de investigación biomédica, organizadas
como una unidad técnica con criterios
de calidad, orden y destino, con
independencia de que albergue muestras
con otras finalidades”
La creación de biobancos es muy reciente; de hecho el
marco normativo español que las rige es del año 2007 y
posteriores. Es interesante resaltar las condiciones que
debe regir un Biobanco en España. Ampliando lo que
detalla la propia definición, la pieza clave de un Biobanco
es la existencia de un consentimiento informado, firmado
por el paciente, en el que se especifique que cede el
residual de las muestras que se usaron para diagnóstico,
con fines de investigación biomédica.
¿Merece la pena hacer
el esfuerzo de crear un
biobanco?
Sin duda, si. Especialmente en piezas quirúrgicas
de tumores torácicos, suele quedar mucho material
residual del diagnóstico, que puede ser utilizado
para investigación. Para ello, es imprescindible crear
un Biobanco. Porque es el único medio legal de
preservar material para investigación, cuando ésta
es sólo potencial, cuando no hay aún un proyecto
concreto diseñado.
Hacer un Biobanco es un acto generoso. Pues conlleva
trabajo, rigor, y sobre todo, interacción con el medio en
el que hay que incidir, modificando rutinas. Es trabajar
para el futuro. Es satisfactorio, porque se adquiere la
clara conciencia de estar haciendo un esfuerzo que
merece la pena.
No hay que pensar sólo en la investigación, pues el camino
que se está recorriendo hace entrever que pueden ser los
pacientes quienes se beneficien directamente de ella; de
hecho, ya desde que se inicia el recorrido en el año 2000,
se ha ampliado los objetivos del Biobanco a los de apoyo
diagnóstico. Y la práctica ha demostrado que es posible
aportar un beneficio directo a los generosos donantes.
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Pues aunque la principal fuente de tejido para
investigación son las piezas quirúrgicas, ya que las
muestras obtenidas por vía ecoguiada o las BAAG se
agotan normalmente en el proceso diagnóstico; también
se puede almacenar en el Biobanco la sangre, el ADN y
el plasma de los pacientes en las condiciones idóneas
para abordar el diagnóstico y la investigación en la
denominada “biopsia líquida”. Pensar sólo en la potencial
utilidad que ésta puede tener, si se almacena en el
Biobanco en los eventos clave del proceso del paciente:
antes de la cirugía, en el momento de la misma, en los
controles evolutivos, en las recidivas.
Para la toma de muestras se necesitan criomoldes
(Figura 2), criotubos, parafina líquida (tissue-teck)
etiquetas, rotuladores, cuchillas, pinzas y tijeras
(Figura 3). Para la preparación de las muestras antes
de entregarlas a los investigadores, se necesitan
micortomos, criostatos y acceso al procesamiento de
los tejidos parafinados.
En España es preceptivo que los biobancos dispongan
de un Titular, un Director Científico, un Responsable
de Fichero y dos Comités Externos: un Comité Ético y
un Comité Científico, que deben figurar, así como sus
funciones, en el Plan Estratégico.

Cómo se puede empezar Las autoridades sanitarias de la comunidad donde se

ubique el Biobanco, son los que deben presentarlo al
a establecer un biobanco Registro Nacional de Biobancos; ya que, de ser aprobado,
son ellos quienes asumirán su control.
Inicialmente se debe tener clara conciencia de los
determinantes legales: eso implica revisar en el caso de En la documentación aportada, debe figurar el
España la Ley de Investigación Biomédica LIB14/2007, Consentimiento Informado, específico para Biobanco.
el Real Decreto RD1716 del 2011 y la Ley Orgánica de Las principales características de este documento,
Protección de datos 15/1999. Se debe de hacer un piedra angular de un Biobanco son las que siguen:
análisis del entorno, con sus fortalezas y debilidades,
para centrar los objetivos y secuenciar los pasos. Esto
supone elaborar un plan estratégico y con él buscar
apoyos internos y externos. Estos son imprescindibles.

Se debe elaborar un reglamento de funcionamiento

interno en el que se especifique la labor y responsabilidad
de los miembros del Biobanco. Se recomienda no
empezar sin disponer de un técnico con dedicación
parcial o completa al Biobanco (Figura 1), dependiendo
del volumen de trabajo.

Este mismo puede ser el responsable del fichero

de datos. Y dado que las muestras se obtienen
mayoritariamente desde los laboratorios de Anatomía
Patológica, se necesita la colaboración de los patólogos,
pudiendo ser alguno de ellos quien se encargue de la
Dirección Científica.

La infraestructura mínima que se requiere es un

pequeño espacio de laboratorio, una pequeña oficina y
un biorepositorio o espacio para la conservación de los
tejidos en congeladores. La calidad de las proteínas y
los ácidos nucleicos se mantiene a -80º; para células es
mejor -150º. Es conveniente tener un congelador de -80º
próximo a la zona de la toma de las muestras, en el que
se pueda alojar un termo con isopentano (metilbutano).

Se recomienda que la toma de muestras incluya no

sólo material fresco, sino también fijado y embebido en
parafina. Ya que con él se podrán elaborar matrices de Figura 1.
tejido. La conservación del tejido parafinado es mucho
más económica que la de tejido congelado; aunque su
uso tiene muchas más limitaciones: la fijación previa
fragmenta las hebras de ácidos nucleicos y hace
más difícil la amplificación genética y la obtención
de proteínas.
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Consentimiento informado
para biobanco
1. Debe indicar que es una donación voluntaria del
tejido o fluido sobrante de la intervención quirúrgica
o prueba diagnóstica, sin que ello suponga un riesgo
añadido para su salud ni comprometa el correcto
diagnóstico y tratamiento de su enfermedad.
Especificando que se trata de una decisión
voluntaria, que sea cual fuere, no comportará
penalización alguna, ni afectará a los cuidados
médicos ni a la asistencia que pueda necesitar en
el futuro.
2. Debe especificar la identidad del Biobanco, su
finalidad orientada a la investigación biomédica y las
garantías de que las muestras se van a almacenar
en condiciones de seguridad y trazabilidad. Debe
indicar la ubicación física del biorepositorio, y la
garantía de cumplir la ley de Protección de datos
de Carácter Personal y la Ley de Investigación
Biomédica en rigor. Para ello, se especificará que las
muestras irán disociadas de los datos personales,
pudiendo el paciente ejecutar los derechos de
acceso, rectificación y oposición al tratamiento
de sus datos, y de revocación del Consentimiento.
Esta es una de las razones por las que debe figurar
en el documento la dirección del Biobanco y el
Figura 2.
personal responsable del mismo.
3. Dado que las muestras recogidas en un Biobanco,
al contrario de las que constituyen una colección,
no tienen un destino u objetivo concreto, se debe
especificar que serán utilizadas para proyectos
de investigación que hayan sido aprobados por
el Comité Etico y el comité Científico externos
del Biobanco. Y que el donante siempre tendrá
derecho a saber en qué proyectos se han usado
sus muestras, quién es el investigador principal
del proyecto y los potenciales resultados de
la investigación.
4. Dado que las muestras no serán vendidas o
distribuídas a terceros con fines comerciales, el
paciente no percibirá compensación económica
alguna ni tendrá beneficio de las potenciales
patentes que se deriven de la investigación.
Figura 3.
5. Debe tener un apartado en que el paciente declare
que ha sido convenientemente informado de los
apartados precedentes y los ha comprendido,
especialmente que puede en cualquier momento
revocar su consentimiento.
6. Debe tener un apartado con casillas para concretar
exactamente qué extensión tiene el consentimiento
que firma, especialmente si consiente o no que se le
pueda recontactar en el futuro para recabar datos o
tomar nuevas muestras; y muy importante, si desea
ser informado de los posibles hallazgos genéticos
de relevancia para él o su familia.

En caso de que se le pida sangre para Biobanco,
dado que no es un residual del diagnóstico, sino una
donación, debe especificarse si consiente en ello o no en
este apartado.
7. Finalmente, deben figurar los datos del donante y
si es pertinente, su representante. En el caso de
los niños, puede firmar el documento su tutor; pero
a la mayoría de edad, debe reconectarse con el
joven para saber si mantiene su consentimiento o
lo revoca.
8. Al final del documento, debe figurar la firma del
profesional de salud responsable de pedir el
consentimiento y su número de colegiado.
Toma de muestras para
biobanco
Para una adecuada interpretación diagnóstica, las
piezas quirúrgicas extraídas en quirófano deben llegar
íntegras a Anatomía Patológica. No se deben tomar
muestras en quirófano sin que el patólogo responsable
del diagnóstico esté presente.
Ya que la calidad de la muestra depende del período de
hipoxia del tejido, hay que articular el mecanismo para
que las piezas bajen en fresco al Servicio Diagnóstico
lo más rápidamente posible; y si se puede, en nevera
portátil para mantener la pieza fría.
Se han diseñado unas etiquetas rojas de Biobanco
que la Supervisora del Quirófano coloca, indicando la
hora de salida, que se pegan al envase en el que llega
la muestra (Figura 4); para indicar, a su recepción en
anatomía Patológica, que se debe avisar al personal
del Biobanco. Éste suele anticiparse a pesar y medir la
pieza, incluso a marcar los bordes con tinta, para facilitar
la labor del patólogo responsable del caso, al que avisa.
Éste la examina, decide si hay potencial material residual
para ceder y selecciona los fragmentos que le parecen
más convenientes para ser congelados y si hay material
suficiente, también alguno para fijar y embeber en
parafina. Se debe evitar en lo posible zonas necróticas,
hemorrágicas o desvitalizadas.
Para la toma de la muestra tumoral, se debe acceder
por una zona que no comprometa la evaluación de la
proximidad del tumor a los bordes y/o al tejido pleural.
Se suele tomar para congelación tres muestras de tejido
normal y otras tres de tejido tumoral, deseablemente de
10-15x10-15 x3 mm. Las muestras de tejido normal, lo
más alejadas posible del tumor.
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Figura 4.
Es conveniente poner en el fondo del criomolde, ya
marcado con el número de identificación disociada del
caso, un poco de parafina líquida (tissue-teck) antes de
colocar la muestra, que se termina de cubrir con el mismo
material, tratando de evitar las burbujas. La utilidad del
criomolde es que el tejido queda aislado del aire, y se
puede desmoldar con facilidad para hacer cortes por
congelación con el criostato y examinar el tejido antes de
entregarlo para investigación, con el objeto de informar
de la naturaleza y características del mismo.
A continuación de hacer la toma, el tejido se debe
congelar lo más rápidamente posible, para lo cual
se utiliza isopentano previamente enfriado en un
congelador de -80º. Con ello se logra una congelación
inmediata excelente con una buena preservación de
la morfología; cosa que no ocurre si el criomolde se
congela en nitrógeno líquido.
Para cada caso, se debe cumplimentar la hoja de
recogida de las muestras (Figura 5), en la que debe
figurar la información clave de la disociación entre el
número de biopsia y el número asignado por el Biobanco;
el tiempo de hipoxia de la pieza y el número de muestras
que se toma y de qué tipo son; si normales o tumorales.
Así como la relación de incidencias.
No sólo se toman muestras sólidas; a todos los pacientes
se les pide que donen un poco de su sangre para extraer
ADN, plasma y suero; y almacenarlo en alícuotas en los
contenedores idóneos.
También se pueden muestras para cultivos, explantes
y xenotrasplantes. En esos casos hay siempre un
proyecto aprobado en marcha y la cesión de las
muestras al investigador es inmediata.Se debe acordar
con él las condiciones de conservación de la muestra
hasta su recogida.
En ciertas situaciones en las que se quiera preservar
la calidad de los ácidos nucleicos y las proteínas; y por
distintas causas no sea posible mantener la cadena de
frío para que llegue al investigador, hay preservantes muy
eficaces a temperatura ambiente y aún mejor en nevera,
adicionando líquidos conservantes a la muestra, como
es el RNAlater.
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Control de calidad
Aunque al inicio sea necesario emplear tiempo en
escribir las instrucciones técnicas, los procedimientos,
diseñar las hojas de Registro, decidir indicadores, etc...
el disponer en el Biobanco de un Sistema de Gestión
de Calidad no puede traer más que beneficios. Puesto
que su obtención y renovación es una garantía para
investigadores y pacientes donantes.

El sistema de Gestión de calidad ISO 9001-2000 o 9001-

2008 es muy adecuado para comenzar: permite disponer
de toda la actividad adecuadamente explicitada y
controlada a través del cumplimiento de los indicadores
y la revisión de los procedimientos y no conformidades.
Pero la norma ISO 15189 es más adecuada para facilitarla
acreditación de los procedimientos de trabajo y los
resultados, lo que podrá culminar en una certificación
más completa de la actividad del Biobanco.

Una vez elegida la norma, se debe buscar apoyo en

expertos para la elaboración del Manual de Calidad, los
registros y el control de la documentación, el registro
y seguimiento de incidencias y no conformidades, el
control de compras y proveedores, la gestión de riesgos,
la elaboración de todos los procedimientos, el control de
los equipos, y el manejo de las contingencias. Aunque
todo se puede hacer manual, es casi imprescindible
contar con un sistema informático específico. Figura 5.
Respecto al control de calidad de las propias muestras,
se hace anualmente un control de calidad del RNA Acceso a las muestras
valorando el RIN (“RNA Integrity Number”) del 2% de todas
las que se tienen almacenadas, elegidas aleatoriamente. Actualmente, cualquier proyecto de investigación
Si la elección coincide en una muestra muy pequeña y que incluya muestras humanas, si no dispone de
valiosa, se elige la correlativa siguiente. una colección propia, debe contar con un sistema de
biobancos que se las pueda proporcionar, el cual le
debe aportar detalles sobre su calidad, y aportarle la
información clínica asociada.

España es pionera en la creación y mantenimiento de

una red nacional, actualmente denominada “plataforma
nacional biobancos”, que tiene presencia en todas
las comunidades autónomas. Ha sido una iniciativa
ministerial, encomendada al Instituto de Salud Carlos III
(ISCIII) desde el año 2008. Actualmente pertenecen a la
citada plataforma 52 biobancos. Hay un especial interés
en que todos los Institutos de Investigación Biosanitaria
cuenten con un Biobanco entre sus servicios básicos.
Al formar todos ellos parte de una plataforma nacional,
los objetivos de la misma van dirigidos a homogeneizar
los procedimientos, mediante los procedimientos
normalizados de trabajo; homogeneizar la calidad de
las muestras y de los datos, y muy especialmente,
adelantarse a las necesidades de los investigadores para
poderles proporcionar el tipo de muestras de su interés.

Por recomendaciones del ISCIII, dentro de la plataforma

se han creado preferentemente tres tipos de biobancos:
bancos de tumores, bancos de ADN, plasma y células, y
bancos de cerebros.

Cuando un investigador requiere un determinado tipo
de muestra, la busca inicialmente en su entorno más
próximo, idealmente el Biobanco local. Si no dispones
de ella, el investigador se dirige al nodo central de la
Plataforma Nacional, que interroga a todos los biobancos
para que colaboren.
Es necesario recordar que las muestras se ceden
solamente a aquellos proyectos de calidad probada; esto
tiene que quedar reflejado por la aprobación previa del
proyecto por un Comité Científico y Ético. No se entregan
las muestras hasta que los Comités del Biobanco local lo
autorizan. Esto enlentece el proceso, se está actualmente
buscando la fórmula para agilizarlo.
La entrega de las muestras conlleva la firma por parte del
receptor de un MTI, en donde se compromete a informar
de las publicaciones que se deriven, en las que debe
indicar el origen de las muestras; y a no usarlas para
otro propósito distinto del proyecto presentado. Debe
asimismo comprometerse a no cederlas a terceros.
Respecto al envío de muestras al extranjero, siempre debe
haber un consentimiento específico del donante para
ello; ya que fuera de España se pierden los mecanismos
de control que aquí rigen. Por eso se recomienda que
las muestras enviadas fuera del país vayan siempre
anonimizadas; es decir, aunque vayan acompañadas de
datos, no haya manera de identificar al sujeto fuente.
En cuanto al coste de las muestras, si bien los biobancos
no tienen ánimo de lucro, tienen unas tarifas que cubren
los gastos de preparación y envío, que se pueden
consultar en la web.
Resumen
Partiendo de la definición de Biobanco y sus
determinantes legales en España, se ha ido exponiendo
porqué tiene interés su creación, cómo pueden
implementarse biobancos desde el inicio, cómo es
el procedimiento de trabajo, la importancia clave del
consentimiento informado del paciente y la obligación
de no omitir ninguno de los detalles a los que la ley
obliga. Se ha comentado someramente cómo se creó y
en qué consiste la Plataforma Nacional de Biobancos;
porqué los biobancos deben disponer de un sistema de
control de calidad, cómo pueden los investigadores tener
acceso a las muestras y si pueden enviarse muestras
al extranjero.
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Bibliografía
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php?id=BOE-A-1999-23750.
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5. Real Decreto 65/2006, de 30 de enero, por el que
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boe.es/buscar/doc.php?id=BOE-A-2006-1916.
6. 2008 Best Practices for Repositories. Collection,
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Materials for Research. International Society
of Biological and Environmental Repositories
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11. Betsou F. et al., 2010. Standard Preanalytical Coding
for Biospecimens: Defining the Sample PREanalytical
Code. (ISBER working group) International Society
for Biological and Environmental Repositories.