082 005l - S1 - Diagnose Therapie Candida Infektionen - 2020 09

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Registro AWMF N° 082/005
Guía S1 diagnóstico y tratamiento de infecciones por Candida
Finalización: diciembre de 2010
Primera revisión: julio de 2016
Segunda revisión actual: julio de 2020
© Sociedad Micológica de Habla Alemana (DMykG) y
Sociedad Paul Ehrlich de Quimioterapia (PEG)
Guía S1 diagnóstico y tratamiento de infecciones por Candida :
Recomendaciones conjuntas de la Sociedad Micológica de Habla Alemana
(DMykG) y la Sociedad Paul Ehrlich de Quimioterapia (PEG)
CIE 10: B37.
Autores:
Andreas H. Groll 1*, Dieter Buchheidt 2, Werner Heinz 3, Romuald Bellmann 4, Oliver Cornely 5,
Rainer Höhl 6, Martin Hönigl 7 , Stefan Kluge 8 , Oliver Kurzai 9, Cornelia Lass Flörl 10, Thomas
Lehrnbecher 11, Christoph Lichtenstern 12, Werner Mendling 13, Peter Michael Rath 14, Volker
Rickerts 15, Stefan Schwartz 16, Birgit Willinger 17 y Markus Ruhnke 18
1. Clínica de Medicina Pediátrica y del Adolescente, Hematología y Oncología Pediátrica,
Hospital Universitario de Munster, Alemania
2. Clínica Médica III, Hospital Universitario de Mannheim de la Universidad de Heidelberg
3. Hematología/Oncología, Klinikum Weiden, Kliniken Nordoberpfalz AG
4. Farmacocinética clínica del WG, instalación conjunta para emergencias internas y
Medicina de Cuidados Intensivos, Clínica Universitaria de Medicina Interna I, Universidad Médica
Innsbruck, Austria
5. Departamento I de Medicina Interna, ZKS Köln (BMBF 01KN0706) y CECAD,
Universidad de Colonia, Alemania
6. Instituto Universitario de Higiene Clínica, Microbiología Médica y Clínica
Enfermedades Infecciosas, Universidad Privada Médica Paracelsus, Clínica de Nuremberg
1
7. Centro de Investigación Antiviral (AVRC), Universidad de California, San Diego, EE. UU.
8. Clínica de Medicina de Cuidados Intensivos, Centro Médico Universitario HamburgEppendorf, Hamburgo
9. Centro Nacional de Referencia para Infecciones Fúngicas Invasivas NRZMyk, Instituto Leibniz para
Investigación de productos naturales y biología de infecciones: Instituto HansKnoell, Jena y
Instituto de Higiene y Microbiología, Universidad de Würzburg, Alemania
10. División de Higiene y Microbiología Médica, CDLaboratory for Invasive Fungal
Infecciones, Universidad de Medicina de Innsbruck, Austria
11. Hematología y Oncología Pediátrica, Hospital del Niño y del Adolescente, Universidad
Hospital, Goethe Universität, Frankfurt, Alemania
12. Departamento de Anestesiología, Hospital Universitario de Heidelberg, Heidelberg, Alemania
13. Centro Alemán de Infecciones en Ginecología y Obstetricia, Wuppertal,
Alemania
14. Instituto de Medicina Microbiología, Hospital Universitario de Essen
15. Instituto Robert Koch de Berlín, Sección 16, Consultant Laboratory for Cryptococcosis and
micosis sistémicas raras, Berlín Alemania
16. Clínica médica especializada en hematología y oncología, Charité
Medicina Universitaria, Campus Benjamin Franklin, Berlín Alemania
17. División de Microbiología Clínica, Departamento de Medicina de Laboratorio, Medicina
Universidad de Viena, Austria
18. Clínica de medicina interna, hematología, oncología y medicina paliativa, Helios Klinikum
Aué, Alemania
* Autor correspondiente:
Prof. Dr. med. andreas h.groll,
Clínica de Pediatría y Medicina del Adolescente
Hematología y Oncología Pediátrica
AlbertSchweitzerCampus 1
48149 Munster
tel. +49 (0)251 83 47742
Telefax +49 (0)251 83 47828
Correo electrónico: grolan@ukmuenster.de
2
Palabras clave:
Candidiasis, candidiasis, diagnóstico, terapia, pautas.
Título en inglés de la guía:
Diagnóstico y terapia de infecciones por Candida: recomendaciones conjuntas de la German
Speaking Micological Society y la PaulEhrlichSociety for Chemotherapy.
Palabras clave:
Candidiasis, candidiasis, diagnóstico, tratamiento, pautas
3
Informe de la guía
1. Alcance y Propósito
o Justificación de la selección del tema de la guía Las infecciones
por Candida son una causa significativa de morbilidad y mortalidad, particularmente en pacientes
con inmunodeficiencia y aquellos bajo tratamiento de cuidados intensivos. Los nuevos métodos
de diagnóstico, los nuevos antimicóticos y los estudios de terapia completados recientemente
han hecho necesaria una evaluación y reevaluación sistemáticas de los datos clínicos y las
recomendaciones para la práctica clínica.
o Orientación a los objetivos de la guía
El objetivo de la guía es el desarrollo y la implementación de diagnósticos y terapias basados en
evidencia para pacientes con infecciones invasivas y mucocutáneas por Candida.
o Grupo objetivo de pacientes
Pacientes adultos y pediátricos hospitalizados con o sin inmunodeficiencia o tratamiento de
cuidados intensivos (infecciones invasivas y mucocutáneas); pacientes por lo demás sanos
(infecciones mucocutáneas)
o Área de atención
Principalmente pacientes hospitalizados en una forma especializada de atención para el
áreas de detección temprana, diagnóstico y terapia
o Grupo objetivo de usuarios/destinatarios
Atención médica especializada, predominantemente especializada, predominantemente en entornos hospitalarios
Área
2. Composición del grupo guía: participación de las partes interesadas
o Representatividad del grupo guía: grupos profesionales implicados
Los miembros del grupo de la guía incluyen médicos adultos y pediatras de los campos de medicina
interna, hematología y oncología, trasplante,
Medicina y cirugía de cuidados intensivos, así como microbiólogos que trabajan en el campo del
diagnóstico y, por lo tanto, son representativos del grupo objetivo de usuarios de la guía.
o Representatividad del grupo guía: participación de los pacientes
La participación de los pacientes en las consultas con diagnóstico y exclusivamente médicas.
Después de un examen detallado, la directriz relacionada con la terapia no se consideró necesaria
en términos de contenido.
4
3. Precisión metodológica
o Investigación, selección y evaluación de evidencia científica (basada en evidencia)
El proyecto de guía presentado es una guía S1 con investigación, selección y
evaluación sistemática de los datos sobre las preguntas clínicas identificadas como
relevantes.
o Formular preguntas clave
Las preguntas clave se formularon antes de que se creara la guía para el área de la
terapia e incluyen la definición de situaciones clínicoterapéuticas clínicamente relevantes y
la terapia de primera línea recomendada sobre la base de la investigación y la evaluación,
así como las posibles alternativas (situación clínica). recomendación basada en la evidencia
para el tratamiento de primera línea recomendación basada en la evidencia para la edad
terapéutica nativa).
o Uso de lineamientos existentes sobre el tema
La búsqueda de guías similares reveló la existencia de dos guías internacionales
relevantes en el momento en que se crearon las guías (recomendaciones de la Sociedad
de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA); recomendaciones de la Confederación
Europea de Micología Médica/Sociedad Europea de Microbiología Clínica y
Enfermedades Infecciosas (ECMM/ESCMID)); esto se tuvo en cuenta en la
evaluación y discusión de la evidencia basada en nuestra propia investigación
bibliográfica sistemática. Este proceso no resultó en una adopción directa de
recomendaciones individuales en las pautas presentadas, incluso si las recomendaciones
individuales pueden corresponder debido a la metodología y situación de datos similar al momento de la e
o Investigación bibliográfica sistemática
Se utilizaron las siguientes fuentes para la investigación bibliográfica para esta
revisión: MEDLINE (del 1 de enero de 2015 al 31 de enero de 2019) y
resúmenes de congresos relevantes (Reunión de IDSA; Reunión de ESCMID;
Reunión de ASH; Reunión de ASCO) de 2017 a 2018. Buscar términos incluidos:
candidiasis o Candida en cada caso combinado con las palabras clave de las
preguntas clínicas identificadas como relevantes (ej. tratamiento de la endocarditis por
Candida: Candida endocarditis tratamiento). Para mantener la guía actualizada,
se planea una revisión dentro de los próximos 48 meses después de la publicación.
o Elección de evidencia
No aplica
o Evaluación de la evidencia
No aplica
5
o Creación de tablas de evidencia
No aplica
4. Formulación de recomendaciones y construcción de consensos estructurados
o Consideración de beneficios, efectos secundarios resultados relevantes
Las consideraciones de beneficios y efectos secundarios son aspectos cruciales en la
evaluación de los datos y se reflejan en la recomendación cuando corresponde. En
su caso, estas calificaciones se comentan en el texto.
o Formulación de las recomendaciones y asignación de niveles de evidencia y/o
grados de recomendación
Se formaron grupos de trabajo de dos a cuatro personas dentro del grupo de directrices
en octubre de 2018 para abordar las cuestiones clave. El intercambio entre estos grupos
de trabajo y el grupo de la guía se realizó por correo electrónico y en forma de una reunión
de trabajo formal en Frankfurt am Main el 28 de febrero de 2019 con una revisión y
discusión de las recomendaciones para las preguntas clínicas identificadas como
relevantes. Una vez que se completó el trabajo del grupo de la guía y se preparó la guía
en forma de texto, se llevaron a cabo varias revisiones internas adicionales y
revisiones consensuadas a partir de enero de 2020. Debido a la gran cantidad de autores
de diferentes campos médicos, se prescindió de un proceso de revisión externa por
parte de otros miembros de las dos sociedades profesionales y la versión final de la
guía revisada se presentó a las juntas de ambas sociedades profesionales en junio
de 2020 y se publicó para publicación en julio de 2020 sin cambios.
4. Revisión y aprobación externa
o Prueba piloto
No aplica o no se lleva a cabo
o Revisión externa
Debido a la gran cantidad de autores de diferentes campos médicos, se prescindió de un
proceso de revisión externa por parte de otros miembros de las dos sociedades
especializadas.
o Aprobación por el consejo de administración de la sociedad emisora
sociedades/organizaciones profesionales
6
La guía fue aprobada en su forma actual por las juntas de la Sociedad Micológica
de Habla Alemana (DMykG) y la Sociedad Paul Ehrlich de Quimioterapia eV (PEG) en
julio de 2020
5. Independencia editorial
o Financiamiento de la guía
La elaboración de la guía se financió exclusivamente con fondos directos de las
sociedades especializadas responsables DMYKG y PEG y se limitó a los costos de
alquiler de habitaciones y reembolso de gastos de viaje.
o Declaración de intereses y manejo de conflictos de interés
Las declaraciones de interés de los autores se resumen en la tabla
correspondiente. Todos los autores han confirmado la exactitud de su información
en el envío electrónico. Las declaraciones de interés fueron evaluadas por el oficial
de la directriz del PEG (AHG) después de la discusión en la conferencia de la directriz
y entre los coordinadores con respecto a la referencia temática y la relevancia
baja, moderada y alta. Se identificó un potencial moderado (2) o alto (1) de conflictos
de intereses temáticos para tres de los 18 participantes; estos participantes no
participaron en reuniones de consenso y decisiones sobre recomendaciones para
intervenciones diagnósticas y terapéuticas, pero tuvieron funciones de asesoramiento
en la etapa de preparación del manuscrito. Los 15 participantes restantes identificaron
un potencial de conflictos de interés de poca relevancia.
En general, teniendo en cuenta el número de 18 participantes en la guía, existen
conflictos de intereses temáticos menores que se deben a la experiencia del individuo.
participante debe ser clasificado como inevitable y que tampoco está incluido en esta guía
ha resultado en una restricción de las funciones gerenciales. Debido a la revisión
conjunta de la literatura, el hallazgo de consenso estructurado y la gran cantidad de
participantes y su distribución multidisciplinaria y multiinstitucional, se puede suponer
que los conflictos de interés temáticos existentes de los individuos tuvieron poca
influencia en las recomendaciones de la guía.
6. Difusión e Implementación
o Concepto de difusión e implementación
Publicación de la guía en la página de inicio de la AWMF
o Materiales de apoyo para la aplicación de la guía
Publicación de las recomendaciones (no del texto completo) en alemán e inglés
7
Idioma en revistas especializadas (GMS Infectious Diseases; Mycoses) y presentación de la
guía en congresos especializados (DMYKG Annual Conference; PEG Annual Conference;
Congress for Infectious and Tropical Medicine KIT) prevista.
o Discusión de posibles barreras organizacionales y/o financieras
aplicación de las recomendaciones de la guía No
se observan barreras organizacionales y/o financieras.
o Métricas para el seguimiento: metas de calidad, indicadores de calidad
Análisis de la implementación de las recomendaciones por multicentros nacionales
Investigación en la etapa de planificación
7. Período de Vigencia y Procedimiento de Actualización
o Fecha de la primera finalización:
20.12.2010
o Fecha de la primera comprobación y revisión de contenido:
08.07.2016
o Estado actual:
Válido hasta el 30/06/2019
o Fecha de la segunda verificación y revisión de contenido actual:
Iniciado el 11/10/2018
Completado el 10/07/2020
8
Tabla de contenido
1. Etiología
2. Patogenia y factores de riesgo
3. Epidemiología
4. Clínica
5. Diagnosticar
5.1. Microbiología
5.2. Exámenes de tejidos 5.3.
imágenes
6. Terapia (incluyendo tablas)
6.1. Candidemia
6.2. Candidemia en Granulocitopenia
6.3. Candidiasis diseminada aguda
6.4. Manejo del Catéter 6.5.
Pacientes pediátricos
6.6. Infecciones de
órganos
6.6.1. ZNS 6.6.2. Endoftalmitis /
Coriorretinitis 6.6.3.
Endocarditis 6.6.4. Neumonía /
Laringitis 6.6.5.
Peritonitis 6.6.6. Osteomielitis /
Artritis 6.6.7. Chronisch no está de acuerdo. Azucarado
6.7. infecciones mucocutáneas
6.7.1. Orofaríngea/esofagitis 6.7.2.
Candidiasis vulvovaginal 6.7.3.
Candiduria 6.7.4.
Piel y Uñas 6.7.5.
Candidiasis mucocutánea crónica
7. Tablas y Figuras
8. Bibliografía
9
Introducción
Las infecciones fúngicas por especies de Candida son una causa importante de morbilidad y
Mortalidad de pacientes inmunocomprometidos y hospitalizados. La epidemiología de
La candidiasis es causada por la aparición de una nueva Candida spp . multirresistente . Moviente
llegado, pero depende significativamente de las condiciones locales. el diagnostico
Las posibilidades se amplían cada vez más para incluir técnicas no culturales, mientras que la
Las opciones de terapia con los antimicóticos disponibles han cambiado en los últimos cinco
han cambiado poco a lo largo de los años. Con la aprobación de isavuconazol un nuevo,
antimicótico altamente potente disponible, pero representa la única nueva aprobación desde la última revisión
de esta guía.
El diagnóstico y la tipificación molecular avanzan de tal manera que parece necesario hacer un inventario
crítico de los datos actuales sobre etiología, epidemiología y diagnóstico.
Tratamiento de infecciones fúngicas causadas por especies de Candida.
Este documento contiene las recomendaciones conjuntas de la
Sociedad Micológica de Habla Alemana (DMykG) y la Sociedad Paul Ehrlich
para quimioterapia (PEG) para diagnosticar y tratar invasivos y superficiales
candidiasis. Fueron desarrollados por un grupo de trabajo conjunto formado por expertos de DMykG y
de la Sección de Quimioterapia Antimicótica del PEG bajo el liderazgo de los presidentes en
un proceso iterativo y se basan en estudios clínicos publicados, series de casos
y evaluación de expertos basada en los criterios de evaluación válidos en el momento de la creación
der Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) (13).
1. Etiología
Los hongos de levadura del género Candida aparecen regularmente en la piel como comensales.
y las membranas mucosas y son ubicuos en los animales animados e inanimados, dependiendo de la especie
naturaleza detectable. De las más de 150 especies conocidas de Candida (especies), solo una ocurre
número limitado como agentes infecciosos regulares en humanos. Candida albicans es
sigue siendo el patógeno más importante tanto para la candidiasis superficial como para la
candidiasis invasiva (o sistémica). Dependiendo de la epidemiología local, Non
albicans especies de Candida detectadas con frecuencia variable. Estos incluyen principalmente
Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida kefyr,
10
y más raramente Candida guilliermondii, Candida dubliniensis, Candida sake, Candida
rugosa, Candida stellatoidea, Candida famata, Candida norvegensis, Candida inconspicua,
Candida kefyr, Candida pellucosa, Candida lipolytica, Candida hermosa, Candida
intermedia, Candida curvata, Candida fermentada, Candida viswanathii, Candida zeylanoides,
pero también especies en constante aparición como Candida auris, que se caracterizan por
caracterizado por la resistencia a los medicamentos antimicóticos disponibles y presentar a los médicos nuevos
desafíos (47).
2. Patogenia y factores de riesgo
El espectro de Candida spp. enfermedades causadas
Infecciones superficiales e invasivas.
La candidiasis de las mucosas se asocia a trastornos de la inmunidad celular específica
asociado, como es el caso de inmunodeficiencias primarias raras (8), con depleción de T CD4positivo
Linfocitos en el contexto de enfermedades por VIH o después del trasplante de células madre
tratamiento con glucocorticosteroides o sustancias antineoplásicas individuales (p.
fludarabina), en la "enfermedad de injerto contra huésped" crónica (EICH) o en
radioterapia reunirse son (911). También predisponer son
Enfermedades metabólicas como diabetes mellitus, terapia antibacteriana o local.
Alteración de la fisiología normal de la mucosa, como el uso de una dentadura postiza (1214).
Las infecciones invasivas surgen predominantemente como una infección endógena con una existente
Colonización de piel o mucosas (15). Las puertas de entrada son la orofaringe y la
tracto gastrointestinal; colonización por Candida spp. del tracto respiratorio inferior
por lo general no representa un factor de riesgo para la candidiasis invasiva (16). Paso alternativamente
Enfermedades causadas por una infección exógena, p. B. vía catéter venoso central, ambos
colonizado principalmente desde el exterior y en segundo lugar a través del torrente sanguíneo. nosocomiales
Las principales fuentes de infección son las manos del personal médico (12;1719). Al lado de
La formación de un síndrome de sepsis puede resultar en la diseminación hematógena del patógeno en
Microabscesos o necrosis tisular reactiva, especialmente en piel, riñones, miocardio, hígado,
Compromiso del bazo, los pulmones, los huesos, los ojos y el SNC y el órgano
fallos funcionales (2022). Un factor de riesgo importante para la diseminación
Infecciones es la candidemia persistente, especialmente en niños inmunocomprometidos
11
(23). Las infecciones crónicas pueden ser causadas por microabscesos o por
reacción tisular granulomatosa, con calcificaciones a veces pronunciadas y, a menudo, solo rudimentarias
elementos fúngicos vitales, donde la reacción del tejido depende del órgano respectivo
(hígado, bazo, riñón, pulmón, SNC) (2426).
Entre los factores de riesgo más importantes para la aparición de candidiasis invasiva se encuentran
contados: El uso a largo plazo de antibióticos de amplio espectro, la administración sistémica de
Glucocorticoides, instalación de catéteres venosos centrales, nutrición parenteral,
Colonización de más de una región mucosa con Candida spp., complicada
Intervenciones quirúrgicas abdominales (generalmente después de la perforación de un órgano hueco), una prolongada
Granulocitopenia, insuficiencia renal aguda o diálisis crónica, así como
los recién nacidos enfermos tienen una edad gestacional joven con un peso al nacer ≤ 1000 g (27
34). (ver Tabla 1)
La candidiasis invasiva siempre se clasifica como una enfermedad potencialmente mortal. Fuera de
Se han documentado tasas de letalidad superiores al 70% desde principios de la década de 1980 (35;36). En estudios de
La letalidad relacionada con patógenos de la candidiasis invasiva tratada ha disminuido en las últimas décadas.
independientemente de la edad, sin cambios entre 15 y 50% (3744). Actual
Datos de un estudio de cohorte prospectivo (20062015) en 937 unidades de cuidados intensivos alemanas
muestran que los patógenos Candida albicans y no Candida albicans pertenecen a los cuatro grupos de patógenos
(junto con S. maltophilia y Pseudomonas aeruginosa) con la mayor
letalidad específica de patógenos en unidades de cuidados intensivos (45).
Los factores asociados con una alta mortalidad incluyen: persistente
candidemia, alto puntaje APACHEII, granulocitopenia persistente o
neoplasia hematológica y un inicio tardío de la adecuada sistémica
terapia antimicótica (46) (ver Tabla 2).
3. Epidemiología
Datos actuales sobre la epidemiología de la candidiasis oral y dentro del esófago
de los últimos cinco a diez años del hemisferio occidental son limitadas. con VIH
En pacientes seropositivos, los datos de frecuencia de candidiasis oral van muy lejos
aparte y varían entre 6 y 93% (47). Aquí tiene la ocurrencia de oral
así como candidiasis esofágica desde el diagnóstico anterior de infección por VIH y
12
Introducción de terapia antirretroviral inmediata (es decir, independiente del recuento de células CD4+)
(ART) disminuyó significativamente (4850). La frecuencia de candidiasis orofaríngea en
pacientes con cáncer o pacientes trasplantados alogénicamente sin profilaxis antimicótica se adjunta
2535% (5153). En la gran mayoría de los casos, el agente causal es Candida albicans, pero
Especialmente en personas infectadas por el VIH, las infecciones mixtas con varios
pueden detectarse patógenos (p. ej., además, C. glabrata o C. dubliniensis) (5456).
También en el caso de detección de Candida en hemocultivos (candidemia), lo cual es práctico
adquirida exclusivamente en el hospital como una infección nosocomial (57) es Candida
albicans (4565%) es el patógeno más comúnmente detectado, seguido de Candida glabrata
(1530 %), Candida tropicalis (1030 %), Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida
Lusitaniae o Candida Guilliermondii. Andere Nicht albicans CandidaArten wie Candida
dubliniensis, Candida rugosa, Candida stellatoidea, Candida fameta, Candida norvegensis
o Candida kefyr hasta ahora solo se han informado caso por caso (58;59). El relativo
Sin embargo, la frecuencia de patógenos es diferente en los grupos de riesgo individuales y fluctúa
también entre clínicas individuales y regiones geográficas; aunque global sobre todo
C. albicans sigue siendo el patógeno más importante en algunos grupos de riesgo
En las clínicas se ha observado un cambio creciente de patógenos hacia especies de Candida no albicans.
(60;61). En particular, en pacientes con neoplasia hematológica es significativamente más común con
patógenos distintos de Candida albicans (por ejemplo, C. glabrata, C. tropicalis) que en pacientes
con tumores sólidos o en una unidad de cuidados intensivos quirúrgicos (41;60;62). C.parapsilosis
se detecta con mayor frecuencia en pacientes pediátricos (aquí principalmente asociado a CVC),
mientras que C. glabrata se encuentra más comúnmente en los ancianos (60;6366). Además
tratamiento previo con fluconazol, tratamiento con antibióticos de amplio espectro y uno
enfermedad subyacente grave reconocida como factor que afecta la selección de no Candida
albicans patógenos, especialmente C. glabrata (65). Resistencia de Candida spp.
versus fluconazol y versus caspofungina fueron en un período más reciente
Análisis multivariante asociado a la exposición a fluconazol o caspofungina (67).
Los informes sobre la frecuencia relativa de la candidemia varían según el país y
Entre el 5% y el 15% de los hemocultivos positivos por hospital o incluso por servicio (68).
Fungemias nosocomiales causadas por Candida spp. tenían una frecuencia de 510 por 10.000
Ingresos o 4,8 candidemias por 10.000 días de catéter (CVC) en hospitales de agudos en
observado en los EE.UU. (69). Una frecuencia de 9
candidemia por 1000 admisiones de pacientes quirúrgicos (58). de los alemanes
13
Se registraron frecuencias de 0,9 candidemia por 10.000 días de catéter en unidades de cuidados intensivos
(70). La frecuencia de candidemia nosocomial aumenta con la edad
pero más alto en medicina neonatal (42;71;72). En un gran Estados Unidos
censo, la incidencia de candidemia nosocomial en recién nacidos fue de 15, en la cual
Total de pacientes pediátricos 4,7 y adultos 3,0 por 10.000
Ingresos hospitalarios (42;72). Un estudio de cohorte europeo de 3147 pacientes que estaban en
que fueron tratados por sepsis en una unidad de cuidados intensivos presentaron Candida spp., en un 17%. como
causa microbiana (73;74). En el campo oncológico, la frecuencia es más invasiva
candidiasis en pacientes con leucemia aguda que han muerto y han sido autopsiados,
entre 7 y 30% (75;76). El riesgo de enfermedad en pacientes con tumores sólidos y
tras quimioterapia intensiva es menor, entre el 0 y el 5% (60;7780).
En Europa, existen diferentes tendencias epidemiológicas según el país.
Mientras que en Suiza entre 1991 a 2000 y 2004 a 2009 tanto la incidencia como
La distribución de especies se mantuvo sin cambios en los países escandinavos de Dinamarca,
Finlandia, Suecia y Noruega se limitan a la década de 1990, a veces con mayor claridad
Aumento de la incidencia, pero sin cambios constantes de patógenos (8189). En el
República Eslovaca y Francia tuvieron en el mismo período un aumento significativo
de patógenos distintos de Candida albicans (de 0% a 46%) y aquí en particular de C. glabrata
observado (90;91). En España e Italia, a diferencia de otros países, Candida
parapsilosis ha demostrado ser el segundo patógeno más común después de C. albicans (92;93). En
Dinamarca, C.glabrata es el segundo patógeno más común, y entre 2004 y 2011 un
Su frecuencia ha aumentado recientemente al 28% (94). También en un estudio de inglés.
C. glabrata (16,2 % frente a 64,7 % C. albicans) fue el segundo patógeno más común y fue particularmente
detectable en pacientes quirúrgicos; C. krusei se ha encontrado particularmente en pacientes en el
Hematología observada (95). La distribución de patógenos en Alemania (C. albicans 58,5%, C.
glabrata 19,1%, C. parapsilosis 8,0%, C. tropicalis 7,5%) parece comparable a la de
siendo Inglaterra o Dinamarca (96;97). Candida auris fue identificada por primera vez en Japón
descrito, a menudo muestra resistencia a uno o más de los comúnmente utilizados
Antifúngico (Fluconazol), se transmite comúnmente de paciente a paciente y se ha identificado como
Se han descrito patógenos para brotes en hospitales (98;99). En Alemania, C. auris
probado en casos individuales hasta ahora, con estos primeros casos aparentemente
casos importados de fuera de Europa (100).
14
En raras ocasiones, la fungemia puede ser causada por levaduras distintas de Candida (p. ej., Trichosporon spp.,
Blastoschizomyces o Geotrichum capitatum, Rhodotorula rubra o Saccharomyces
cerevisiae) , que a menudo sólo a través de una mayor diferenciación como no
Se reconocen las levaduras Candida (101104). esto es en particular
Patógenos que pueden ser resistentes a diversos fármacos antifúngicos (105107). terapéutico
infecciones mixtas causadas por varios hongos de levadura también son importantes
(108; 109).
4. Clínica
Según Bodey, las formas de manifestación de la candidiasis invasiva (o candidiasis)
clasificarse en las siguientes subformas (110):
• Candidemia aislada (asociada al catéter o no);
• Candidiasis diseminada aguda con o sin fungemia detectable y
propagación metastásica diseminada;
• Infección sistémica/invasiva limitada a un solo órgano (p. ej.
Endocarditis, Meningoencefalitis, Peritonitis, etc.)
• Candidiasis crónica diseminada en pacientes con leucemia aguda (p. ej.
candidiasis hepatolienal).
Esta clasificación se establece sobre todo en el ámbito lingüístico angloamericano, sin
que esto ha sido validado en detalle. Excepto por el concepto de aguda diseminada
Candidiasis, sin embargo, los términos se utilizan de forma genérica.
La candidiasis superficial se puede subdividir en infecciones de la piel
Apéndices de la piel y membranas mucosas. Manifestación más común además de la vulvovaginal
La candidiasis es la candidiasis orofaríngea. Las características son blancas, parcialmente pelables.
coberturas; Las lesiones asociadas son dolorosas, asociadas con ardor,
Trastornos del gusto y queilitis en las comisuras de la boca (“perlèche”) y, en casos extremos, puede
conducir a un deterioro de la ingesta oral de alimentos y líquidos (111). el oral
La candidiasis es una enfermedad marcadora con pronóstico pronóstico en pacientes con infección por VIH
Importancia, cuya aparición indica inmunodeficiencia avanzada (112115).
De particular interés es la forma eritematosa, que puede pasarse por alto fácilmente y
no reconocible por depósitos blanquecinos como la forma pseudomembranosa (112;116)
15
La candidiasis orofaríngea puede extenderse a la laringe y al esófago. Sin embargo, la
esofagitis o laringitis por Candida también pueden ocurrir sin afectación orofaríngea.
aparecer. Los principales síntomas son la odinofagia y el dolor o estridor retroesternal (12;117;118).
El diagnóstico de esofagitis por Candida generalmente se realiza clínicamente.
La esofagitis por Candida solo se puede demostrar mediante microbiología/endoscopia
Diagnóstico. Sin embargo, en el caso de pacientes de alto riesgo, esto no se realiza de forma regular, sino con frecuencia.
se inició una terapia preventiva, y luego, a más tardar, en ausencia de una respuesta
se deben realizar diagnósticos endoscópicos y microbiológicos (119).
Las infecciones de la piel y de los apéndices cutáneos, así como la vulvovaginitis, requieren
debido a los posibles diagnósticos diferenciales, la detección directa del patógeno del afectado
Material. Aquí están las pautas de la Sociedad Micológica de habla alemana
referenciado (111;120;121).
La candidemia es la manifestación más común de la infección sistémica por Candida.
La fiebre es el síntoma más común. A menudo hay una asociación con uno central.
catéter venoso. La importancia pronóstica de la candidemia está subrayada por
Datos de seguimiento de un examen de 60 episodios de Candida albicans (n = 38) o
Candida no albicans. (n = 22) Candidaemia: 27% de los pacientes desarrollaron infección séptica
shock y otro 8% sepsis grave; la mortalidad por todas las causas fue del 42% (122).
El término candidiasis diseminada aguda aún no se ha generalizado
establecido. Por definición, es una entidad de enfermedad oncológica.
pacientes y se observa principalmente en granulocitopenia severa y prolongada.
Hay un cuadro clínico con un síndrome séptico, persistente
candidemia, inestabilidad hemodinámica y numerosas infecciones sépticas cutáneas y viscerales.
Metástasis asociadas con una mortalidad extremadamente alta (12;117;119;123). La crónica
La candidiasis diseminada (incluida la candidiasis hepatolienal) es una entidad patológica del
pacientes oncológicos y se utiliza en pacientes con leucemia aguda después de un
granulocitopenia prolongada observada. Clínicamente se presenta como una tríada de
fiebre persistente a pesar de la regeneración de granulocitos, dolor por presión hepática y aumento
Actividad de la fosfatasa alcalina sérica con evidencia de imagen consecutiva
de hallazgos focales en el hígado, el bazo y, más raramente, los riñones y los pulmones, pero generalmente negativos
Hemocultivos (25;119;124127).
dieciséis
Otras formas de candidiasis sistémica, como la meningoencefalitis,
La osteomielitis, la endocarditis y la endoftalmitis y la peritonitis son comparativamente raras.
Los síntomas se definen por la ubicación anatómica y la extensión de las lesiones.
determinado (12;117;118;123).
5. Diagnosticar
El diagnóstico de la infección sistémica por cándida se basa en el cultivo
a partir de fluidos o tejidos corporales fisiológicamente estériles, alternativamente en la histo o
evidencia citopatológica en tejido dañado o materiales estériles (128).
En general, cabe señalar que las especies de Candida son comensales en la piel y las mucosas.
suceder. Además, se dispone de métodos serológicos y de biología molecular.
disponible, siendo este último cada vez más importante en el contexto del diagnóstico rápido
ganar. En principio, la detección del patógeno debe ir siempre acompañada de la identificación de la especie
nivel. Todas las infecciones sistémicas requieren pruebas de susceptibilidad in vitro.
necesario. En el caso de pruebas de cultivo de muestras no estériles, por ejemplo, respiratorias
material, no es posible distinguir entre colonización e infección.
5.1. Microbiología
5.1.1.Trámites Culturales
En principio, todos los materiales relevantes también deben estar en medios para la detección de
Se traen setas de levadura. Proporcionar medios sólidos cromogénicos basados en la tinción de colonias
después de 2448 horas de incubación no sólo la posibilidad de una identificación preliminar,
pero facilitar la identificación de culturas mixtas. Hay varios medios diferentes
comercialmente disponible. Estos varían en su capacidad para atraer diferentes especies de levadura.
para diferenciar. Antes de introducir un medio cromogénico en el laboratorio, los medios
de diferentes fabricantes no solo con cepas de cultivo de tallo, sino también con cepas clínicas
los materiales están validados (129).
El cultivo de sangre es el método de detección más importante para detectar candidemia.
Si se sospecha candidemia, se deben obtener al menos dos pares separados de hemocultivos venosos.
(cada 10 ml de sangre) para el examen de cultivo (aeróbico y anaeróbico) inmediatamente antes del comienzo de la
17
terapia antifúngica (130). En los niños, el volumen de la muestra
ajustar en consecuencia (2; 131).
Con esto se pueden detectar hasta el 90% de las candidemias. por un rendimiento
lograr >95% de hemocultivos positivos requeriría hasta cuatro pares de hemocultivos dentro de
de 24 horas (132). Sin embargo, hasta ahora, este enfoque no ha funcionado
forzado Los sistemas automatizados de cultivo de sangre de hoy en día detectan Candida
sp. confiable, incluso cuando se utilizan medios especiales para hongos (detección más rápida bajo
Uso de "MycosisIC/FMedium" o "BACTEC MYCO/F Lytic Medium" o
BacT/ALERT 3D posible) un mayor rendimiento de otros hongos en particular (por ejemplo, Histoplasma
capsulatum) es posible (133136). Para esto, sin embargo, debe incluirse uno con cada juego de hemocultivos.
se puede quitar una botella adicional.
Los frascos de hemocultivo deben almacenarse durante al menos cinco días antes de que el resultado final sea negativo.
ser incubado; cabe señalar que para C. glabrata, especialmente en el aeróbico
Se observaron tiempos de incubación más prolongados en el frasco de hemocultivo. Aparece candida glabrata
ser más detectable en el medio anaeróbico. Si los hemocultivos son positivos,
Controle los hemocultivos hasta obtener una prueba fiable de la eliminación exitosa de patógenos
ser creado.
La identificación de Candida spp. dependiendo del sistema utilizado, puede ser entre 20
minutos y varios días. MALDITOF MS ("desorción láser asistida por matriz
espectrometría de masas de ionizacióntiempo de vuelo”) ha demostrado ser un método confiable para
diferenciación rápida de patógenos en la rutina clínica (137139) y recuentos
ahora entre las técnicas más importantes de identificación. También C. auris, una nueva de 2009
describió un tipo de Candida que puede conducir a infecciones nosocomiales graves y en el
generalmente no se puede identificar de manera muy confiable utilizando métodos bioquímicos
identificado con éxito usando MALDITOF MS (140; 141).
Un método basado en la hibridación in situ con fluorescencia ("ácido nucleico peptídico fluorescente in situ
hibridación” = PNA Fish; p. ej., prueba basada en Yeast Traffic Light™ PNA FISH™) permitida
con relativa facilidad, en hasta tres horas, C. albicans, C. glabrata, C.
tropicalis, C. parapsilosis y C. krusei, los agentes causantes más comunes de candidemia
Hemocultivo positivo para otras Candida spp. distinguir (142).
Varias publicaciones del campo de la medicina de cuidados intensivos han demostrado que una
La colonización con Candida en más de una región del cuerpo aumenta el riesgo de infección (143
18
146). La extensión de la colonización se puede medir usando el llamado Índice de Colonización de Candida (CCI).
ser determinado (ver Tabla 3 af). Un CCI > 0,5 precede a la infección sistémica en 6 días
por adelantado; el valor predictivo positivo (VPP) fue del 66%, el valor predictivo negativo (VPN)
al 100% (143). La determinación semicuantitativa de la
Colonización (índice de colonización corregido, cCCI). Un PPV y NPW de alrededor del 100%
han sido reportados (143). Si se detecta Candida en sólo 2 partes del cuerpo (orina o
heces) está presente, sin embargo, no se observó un riesgo significativamente mayor de candidemia
(27). En un estudio prospectivo de Francia, un antifúngico preventivo
La terapia basada en el cCCI redujo significativamente la tasa de infecciones sistémicas por Candida
ser bajada (147). Con base en estas investigaciones, la determinación de
Colonización por Candida spp. por lo tanto, recomendado rutinariamente por algunos expertos (145).
Estudios recientes avalan el cálculo de la colonización con Candida spp.
teniendo en cuenta los factores de riesgo existentes (148150). Debido a que la implementación en el
Sin embargo, dado que la práctica diaria requiere mucho tiempo y es relativamente costosa, el CCI rara vez se usa en el
utilizado en la práctica diaria. Mientras tanto, se han desarrollado diferentes "puntajes de Candida "
y publicado (ver Tabla 3 af). Por ejemplo, León et al. desarrolló una partitura que
procede de forma aditiva según un sistema de puntos. Una puntuación de >3 se correlacionó muy de cerca con la
Ocurrencia de candidiasis invasiva (151).
Alrededor del 3040% de las candidemias están relacionadas con el catéter (130;145;152154). en un
El catéter venoso central acostado debe, por un lado (si es posible), de cada luz del
se toma un par de hemocultivos del catéter y un par adicional del otro
Los hemocultivos se toman de una vena periférica (155). para la diferenciación
entre candidemia asociada a catéter y no asociada a catéter
La candidemia puede ser el tiempo hasta que el hemocultivo se vuelve positivo o la densidad del patógeno en el
Comparación de cultivos centrales versus periféricos ("tiempo de positividad" = TTP; 17 versus 38 horas)
ser útil (156; 157). En pacientes con cáncer, un directo
Relación entre el éxito del tratamiento y la TTP observada (158).
En la candidiasis diseminada crónica, los hemocultivos suelen ser estériles. En
Dependencia del grupo de pacientes, del sistema de recogida de hemocultivos, de la frecuencia de las
La sensibilidad fluctúa según la cantidad de sangre extraída y la cantidad de sangre extraída
entre 40% y 68% (130;145;159).
La detección de especies de Candida en la orina se asocia principalmente con la presencia de un
sonda vesical permanente asociada. En las infecciones del tracto urinario (ITU) se debe distinguir de
19
Infección y contaminación, es útil determinar el recuento de gérmenes. Es probable que tenga una ITU
si hay evidencia de alto número de patógenos, leucocituria y la clínica correspondiente. Como
el recuento significativo de gérmenes es > 100 000 levaduras/ml en la mitad del chorro de orina o > 1 000 levaduras/ml im
Un cateterismo de un solo uso. Una muestra de orina positiva de un catéter permanente
demuestra que no hay infección. (119; 160). Si Candida spp. en no estéril
materiales respiratorios, básicamente no es posible entre una colonización
y una conexión causal con una infección respiratoria.
Debido a la rareza epidemiológica de la neumonía por Candida , la detección de
Cándida sp. en secreciones respiratorias solas no concluyente para una invasiva
infección respiratoria (130;161). En relación con la colonización de más
regiones del cuerpo, sin embargo, es importante para las estrategias de terapia preventiva basadas en la
CCI bzw. des cCCI (145).
Una prueba de sensibilidad (determinación de la concentración inhibitoria mínima = MIC,
in vitro) debe realizarse en todos los aislados de Candida obtenidos de un hemocultivo o
fueron detectados en una muestra estéril. En las especies de Candida , un intrínseco
la resistencia (por ejemplo, C. krusei y fluconazol) no requiere pruebas de rutina
en comparación con el antimicótico intrínsecamente ineficaz. En C
parapsilosis , cabe señalar que in vitro valores más altos de MIC en comparación con las equinocandinas
presente. Esto también se aplica a C. orthopsilosis y C. metapsilosis, que también pertenecen a C.
Perteneciente al complejo de parapsilosis .
La prueba MIC se puede comparar con los antimicóticos más importantes con estándares estandarizados.
se realizan técnicas. Los métodos más importantes han demostrado ser el estándar estadounidense (CLSI
M27A3/S3) y la norma europea (documento EUCAST E.DEF 7.2) establecida (162171).
Para ello, los valores de corte epidemiológicos (ECOFF) y los valores límite clínicos (=
"puntos de corte clínicos", CBP), que se determinan en laboratorios de referencia utilizando la metodología de referencia
fueron determinados. El valor ECOFF (= "punto de corte" epidemiológico) separa un natural,
población susceptible (de tipo salvaje) de una población de tipo no salvaje. A través de la división
después de ECOFF, se pueden detectar cambios en la sensibilidad dentro de una población
y así se pueden obtener indicaciones de un posible desarrollo de resistencia. (172; 173).
Los "puntos de corte clínicos" del EUCAST son solo para unos pocos patógenos
Las combinaciones son fijas y difieren en muchos aspectos de las de la mayoría
Valores de MIC dados en publicaciones (ver Tablas 4a+b). Al crear clínicas
puntos de corte” (CBP) se convierten en ECOFF, farmacocinética y farmacodinámica
20
Respuesta a la terapia de los estudios clínicos utilizados para predecir a partir de
qué MIC cuando se administra una sustancia antifúngica a la dosis recomendada
se puede esperar una dosis estándar con una respuesta terapéutica (ver tabla
4b).
EUCAST ha estado clasificando la susceptibilidad antimicrobiana de los patógenos aislados desde
1/1/2019 (www.eucast.org) de la siguiente manera:
Sensible(s): Un aislado fúngico se describe como sensible a un agente antifúngico específico,
cuando éste es inhibido in vitro por una concentración asociada a un alto
la probabilidad de éxito terapéutico está asociada.
Intermedio (i): un aislado fúngico se considera un intermediario para un antifúngico específico.
cuando se inhibe in vitro por una concentración que se asocia con un
asociado con un resultado terapéutico incierto. La clasificación como medio intermedio
que una infección con el aislado probado en lugares con mayor
La concentración del fármaco o cuando se usan dosis más altas puede tener éxito
puede ser tratado. Si es necesario, considerar hongos clasificados como intermedios.
fueron, con la dosis máxima utilizable del agente antifúngico correspondiente
ser tratado.
Resistente (r): Se considera que un aislado fúngico es resistente a un agente antifúngico específico
clasificado si sobre la base de la MIC medida incluso a alta exposición
El fracaso del tratamiento es muy probable.
Básicamente, se basan en un proceso de microdilución estandarizado
investigaciones para pruebas de susceptibilidad in vitro elaboradas en el
Implementación y no apto para el uso diario. Por lo tanto, en la rutina clínica principalmente
Sistemas de prueba comerciales listos para usar (por ejemplo, el llamado ETest o comercial
métodos de microdilución disponibles) que están validados y utilizados solo para la inoculación
del aislado a ensayar.
Una conexión entre los resultados de una prueba MIC y la
respuesta clínica (o fracaso) del tratamiento fallido para fluconazol para el
tratamiento de la candidiasis oral en pacientes con SIDA (174). El
La asociación es menos clara para el tratamiento de infecciones sistémicas con fluconazol
y voriconazol (175178), respectivamente. Sin embargo, estudios más recientes apuntan a un factor predictivo
Relación entre valor MIC, dosis de fluconazol, AUC como farmacocinética
21
parámetros de exposición y respuesta clínica a la terapia (179;180). Para
La anfotericina B y las equinocandinas actualmente no hay evidencia convincente de que un
Relación entre el resultado de la prueba MIC de Candida spp. y el
demostrar respuesta clínica en candidiasis/candidemia sistémica.
En general, actualmente no existe ningún riesgo asociado con la situación amenazante de las especies de Candida.
Bacterias comparables o mayor problema de resistencia. La posibilidad de una secundaria.
El desarrollo de resistencia a los azoles se conoce desde hace mucho tiempo y no se ha visto ninguno importante hasta la fecha.
dimensiones supuestas. La resistencia a la equinocandina también es común en la mayoría de Candida spp.
sigue siendo bastante raro, pero muestra una tendencia creciente en C. glabrata en todo el mundo (181).
El mecanismo subyacente se debe a mutaciones en el llamado "punto caliente"
Regiones de las denominadas subunidades codificadas por FCS de la glucano sintasa. Debido a la
La secuencia de aminoácidos cambiada disminuye la sensibilidad de este complejo enzimático y
conduce a valores más altos de MIC. Aunque los métodos estandarizados de microdilución son capaces de
Sin embargo, los mutantes de FKS se distinguen de las cepas de tipo salvaje, como se puede ver en las más nuevas.
La investigación ha demostrado ser interpretada con cautela, ya que a veces la presencia de un
Resistencia simulada por un MIC justo por encima del punto de corte clínico
incluso si no se detectan mutaciones (162). profiláctico con
Las equinocandinas y otros factores, como la producción de biopelículas en el
El tracto gastrointestinal puede promover la aparición de resistencia a las equinocandinas (6;182185).
5.1.2. Trámites No Culturales
Una ayuda diagnóstica adicional pueden ser los métodos de prueba serológicos. La prueba de
antígeno disponible en el mercado (p. ej., prueba CandTec®, Ramco Laboratories, Houston,
UU.), una prueba de aglutinación de látex, muestra un antígeno que hasta ahora no ha sido suficientemente caracterizado
después. La sensibilidad (3077%) y la especificidad (7088%) difirieron significativamente en el presente
estudios. Los resultados falsos positivos pueden ocurrir en presencia de factores reumatoides o en alta
se producen niveles de creatinina sérica (186191). El anticuerpo monoclonal EBCA1 reconoce
Epítopos de manano de varias especies de Candida patógenas para humanos y se usa tanto para
aglutinación de látex (p. ej. Pastorex Candida, BioRad) así como para el sándwich ELISA (p. ej.
Platelia Candida, BioRad) utilizado comercialmente. Con una especificidad comparable (70
80%) de ambos sistemas de prueba, el último se caracteriza por una sensibilidad mejorada (4298%)
22
de (192; 193). El mayor desarrollo de Platelia Candida en forma de Platelia Candida Plus
mostró una mayor sensibilidad con una especificidad reducida en un análisis retrospectivo
(194). En un metanálisis de estudios retrospectivos, la combinación de Platelia
Pruebas de antígeno de Candida con detección de anticuerpos (Platelia Candida) un medio
sensibilidad del 83% (7987%) y una especificidad media del 86% (8290%) (195).
Detección de (1,3)βDglucano circulante (p. ej., ensayo Fungitell®, Cape Cod,
USA) de la pared celular de Candida spp. puede indicar una infección fúngica sistémica.
Varios sistemas de prueba con diferentes valores de corte están disponibles comercialmente.
A la hora de interpretar resultados positivos hay que tener en cuenta que no sólo con Candida,
pero también para infecciones por Aspergillus y Pneumocystis, cuando se administran antibióticos
o hemoderivados, especialmente inmunoglobulinas, o aumentados postoperatoriamente (1,3)
Pueden darse valores de ßDglucano, por lo que el valor predictivo positivo (VPP) es bajo
el valor predictivo negativo (VPN) es alto, superior al 90 % (196; 197). para la clinica
Hay pocos datos clínicos válidos sobre el uso de βDglucano, por lo que su calidad
no se puede evaluar adecuadamente. Una desventaja de la prueba es la incapacidad de distinguir entre
para diferenciar entre los géneros fúngicos, por ejemplo Candida spp. de Aspergillus spp. y
otros patógenos fúngicos oportunistas, incluido Pneumocystis jirovecii
(196; 198201).
El diagnóstico PCR para la detección de candidiasis sistémicas o candidemia
se ha estudiado intensamente durante 20 años, pero hasta ahora no se ha incluido en los diagnósticos de rutina
no se puede hacer cumplir en todos los ámbitos. Detección de ADN de Candida en
El cultivo de fluidos corporales o de sangre fue el primer intento de hongos moleculares con
Investigar métodos en material de pacientes. Por primera vez, Buchman et al. 1990 uno
Método que detecta fragmentos de ADN de C. albicans en orina, líquido de heridas, esputo o sangre
podría demostrarse en pacientes quirúrgicos usando PCR (202). Desde
se han publicado numerosas modificaciones, en particular sobre la mejora de
Especificidad de los cebadores y las sondas así como de las plataformas, sin que hasta ahora se haya
estableció un estándar internacional (203214).
Varios sistemas comerciales también han estado disponibles durante varios años.
detección molecular de Candida spp. (y otros patógenos) en muestras de sangre (p.
SeptiFast®) activado. Sin embargo, hasta ahora, los métodos de prueba molecular se han utilizado más de
complemento a los métodos de cultivo convencionales (215;216). uno mas nuevo
El desarrollo se basa en resonancia magnética con nanopartículas y comerciales
23
sistema T2MR Candida disponible (T2 Candida®) (217). Esto es un
sistema completamente automatizado para la detección de C. albicans/C. tropicalis, C. glabrata/C. krusei
y C. parapsilosis directamente de la sangre con una sensibilidad del 89 % y una especificidad del 98 %
dentro de 35 horas (218; 219). Al comparar hemocultivo y T2MR
El sistema Candida mostró que la sensibilidad del sistema T2MR Candida de hemocultivo
fue superior (220). Esto fue particularmente notable cuando ya se estaban tomando antimicóticos.
fueron administrados (221). Pero dado que con estos sistemas de detección directa no hay declaraciones sobre
las resistencias antifúngicas son posibles, sólo deben verse como un complemento al hemocultivo.
En principio, los métodos de detección molecular pueden acelerar en gran medida el diagnóstico
convertirse en. Como es el caso de varias pruebas de antígenos, la clínica integral
Validación (222), por lo que aún no deben usarse como únicos métodos de prueba
(223).
5.2. examen de tejido
Confirmar el diagnóstico de candidiasis sistémica como la crónica
La candidiasis diseminada (hepática o hepatolienal) (CDC) se diagnostica mediante biopsia
con cultivo o evidencia histológica de hongos de levadura. Esto tiene éxito, pero sólo en
aproximadamente el 50% de los casos con sospecha de CDC (26;224). Durante el cultivo cultural de
Tejido que prueba una infección activa e identificación de los hongos causantes y
que permite realizar pruebas de resistencia in vitro es la única microscópicamente histológica
Evidencia de hongos más difíciles de evaluar bajo terapia; Además, en base a la
Por regla general, el tipo exacto de hongo no se puede determinar sobre la base de los hallazgos histopatológicos (225). eso con
los métodos de detección molecular en material de biopsia permiten con mayor frecuencia un diagnóstico de especie,
se ha demostrado principalmente para las infecciones por hongos filamentosos, pero también para los CDC (226229). El
El diagnóstico molecular a partir de muestras de tejido se debe realizar cuando los cultivos
siguen siendo negativos (230). Se obtuvieron resultados falsos negativos de muestras tomadas con
Se obtuvieron punciones hepáticas con aguja fina en candidiasis hepática/hepatolienal,
y por lo tanto se han sugerido punciones laparoscópicas bajo visión (231). El
el rendimiento de diagnóstico más alto en los CDC fue para el período dentro de las tres semanas
descrito después de la regeneración de granulocitos.
5.3. imágenes
24
Se dispone de ecografía, tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética nuclear (RMN)
instrumentos importantes para el diagnóstico, el seguimiento y también el control de los procedimientos de biopsia
en infecciones sistémicas por Candida.
Los estudios comparativos entre los procedimientos de imaginología han
Debilidades con respecto a las tecnologías de los dispositivos y la experiencia del investigador. la sonografia
adecuado para exámenes de detección y seguimiento; un resultado negativo incluye uno
infecciones fúngicas sistémicas, sin embargo, y puede tener que ser reemplazado por un
Examen de TC o RM con contraste (125127;232;233),
RM en el diagnóstico de infecciones del SNC, senos paranasales,
Se debe dar preferencia a la columna vertebral, el hígado y el bazo.
Candidiasis crónica diseminada en forma de candidiasis hepatolienal
Los pacientes después de una granulocitopenia prolongada se caracterizan por imágenes
lesiones similares a abscesos en hígado, bazo y otros órganos (232236). Otros sistémicos
Las infecciones tienen menos hallazgos de imágenes de referencia y solo pueden atravesar
Los exámenes de tejidos se pueden clasificar con precisión.
Los primeros datos clínicos podrían respaldar la implementación aditiva de 18F FDGPETCT
Diagnóstico, además de los métodos de imagen convencionales, a la primaria
diagnóstico y para evaluar el curso de una infección por Candida. Hay mentira en esto
primeras publicaciones prometedoras (237;238). Uno basado en evidencia
Todavía no se puede derivar una recomendación, especialmente porque la PETCT no está entre
un proceso inflamatorio infeccioso y una enfermedad tumoral
(239). Diagnósticos de inmunoPET/MR mostrados en experimentos preclínicos con animales
Estudia datos positivos sobre el valor de un anticuerpo mediado,
Imágenes específicas de Candida para el diagnóstico de infecciones de órganos. Datos clínicos sobre
La sensibilidad y la especificidad de esta tecnología innovadora aún no se han determinado (240).
6. Terapia
Actualmente hay cuatro clases de sustancias de antimicóticos sistémicamente efectivos disponibles
Tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas disponible: polienos, azoles y equinocandinas
Nucleosidanálogo.
25
Las sustancias que pertenecen a la clase de polienos incluyen anfotericina B
desoxicolato (DAMB) y las formulaciones lipídicas de anfotericina B (liposomal
Anfotericina B (LAMB), complejo lipídico de anfotericina B (ABLC) y anfotericina B
Dispersión coloidal (ABCD). El único en Alemania, Austria y Suiza
La formulación lipídica de anfotericina B actualmente disponible es anfotericina B liposomal.
(AmBisome®). Mezclas lipídicas de anfotericina B convencional en parenterales
Las soluciones grasas (p. ej., Intralipid ) son preparaciones medicinales no aprobadas y
son por lo tanto obsoletos (241; 242).
Otros antimicóticos sistémicos son los triazoles fluconazol, itraconazol,
posaconazol, voriconazol e isavuconazol y las equinocandinas anidulafungina,
Caspofungina y micafungina como sustancias aprobadas y el derivado de pirimidina 5
flucitosina. Este último solo puede usarse en combinación con otros agentes antifúngicos,
de lo contrario, existe el riesgo de un rápido desarrollo de resistencia (243; 244). Además, para la 5flucitosina
debido a la estrecha ventana terapéutica, una determinación de las concentraciones séricas para
Se recomienda la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) (244;245). De la zona de
profilaxis antifúngica en pacientes de alto riesgo o el tratamiento de enfermedades sistémicas
aspergilosis, existe evidencia bien fundada de que un TDM también está indicado para voriconazol (246
248). En situaciones de terapia especial de pacientes críticamente enfermos, como procedimientos de diálisis,
oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) y obesidad extrema, un TDM
también se hacen necesarios el fluconazol y las equinocandinas (249).
Para una descripción detallada de la farmacología de los sistémicamente activos
Para los antimicóticos, se hace referencia a revisiones e información especializada (250; 251).
La Tabla 5 ofrece una descripción general de las propiedades farmacológicas esenciales del
Sustancias, las Tablas 6 y 7 contienen recomendaciones para ajustes de dosis en enfermedades renales y
insuficiencia hepática. En cuanto a la penetración tisular, su relevancia sin detallar
las investigaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas están abiertas a evaluación
una publicación de Felton et al. referenciado (252).
Con respecto a la elección de la sustancia y el modo de administración (intravenosa versus oral),
infecciones sistémicas por Candida, la localización de la enfermedad, el estado clínico del
Pacientes con enfermedad grave (infección sin sepsis vs sepsis vs séptico
shock), tolerabilidad de los medicamentos e interacciones medicamentosas, función de los órganos (especialmente
y riñones) del paciente, un posible pretratamiento antimicótico así como
Identidad y resistencia del patógeno, la epidemiología del patógeno local y también la edad de los grandes
26
Significado. Las contraindicaciones y advertencias enumeradas en la información de prescripción son
notar.
Básicamente, todas las sustancias tienen una buena y amplia efectividad contra Candida.
spp., particularmente contra Candida albicans. Algunas especies distintas de Candida albicans muestran
Peculiaridades en cuanto a su susceptibilidad antimicrobiana a la
Se debe tener en cuenta la selección de sustancias. Por ejemplo , C. krusei es resistente al fluconazol.
pero no al voriconazol. Alrededor de un tercio de todos los aislamientos de C. glabrata tienen una
disminución de la sensibilidad al fluconazol y otros azoles, otro tercio
es resistente con resistencia cruzada variable a otros triazoles. Candida lusitaniae tiene
una sensibilidad variable a la anfotericina B y las CIM de las equinocandinas
contra C. parapsilosis y C. guilliermondi son más altos que los de otras especies de Candida
(253;254) (ver Tablas 4a+b). Candida auris suele ser resistente al fluconazol
y puede exhibir múltiples resistencias a todas las clases antifúngicas relevantes (255).
6.1. candidámie
La candidemia seguida de la candidiasis intraabdominal es la forma más común
micosis candida invasiva y la tercera más común después de estafilococos y enterococos
Patógenos en hemocultivos en infecciones primarias nosocomiales del torrente sanguíneo en Alemania
unidades de cuidados intensivos (70). Aquí están las equinocandinas anidulafungina (dosis de carga de 200 mg,
luego continuar con 100 mg/día iv), caspofungina (dosis de carga de 70 mg, luego continuar con 50
mg/día iv) o micafungina (100 mg/día iv sin dosis de carga) son las sustancias de primera elección
(ver también Tablas 68) (256261). Alternativamente, en caso de contraindicaciones, intolerancia
o resistencia a la anfotericina B liposomal (3 5 mg/kg de peso corporal una vez al día iv) o voriconazol
(2 x 6 mg/kg/día como dosis de carga el día 1, luego continuar con 2 x 4 mg/kg/día iv, o más
después de TDM) se puede utilizar (261; 262).
Básicamente, la terapia inicial con fluconazol (263;264), especialmente en el caso de pacientes críticos
pacientes enfermos con sepsis, ya no se recomienda. El estado de fluconazol es
especialmente en terapia reductora y en terapia empírica/preventiva
pacientes circulatoriamente estables sin riesgo de Candida spp. con actividad in vitro reducida
(C. glabrata, C. guilliermondii, C. auris) o resistencia intrínseca (C. krusei) y sin
tratamiento previo con fluconazol (265).
27
El itraconazol y el posaconazol son, sobre todo debido a la falta de datos clínicos,
tampoco en la terapia de candidemia en pacientes no granulocitopénicos
indicado. El nuevo triazol isavuconazol fue inferior a la caspofungina en una comparación directa
y, por lo tanto, tampoco está indicado como tratamiento de primera línea (266). Anteriormente habitual o
regímenes de terapia alternativa como la anfotericina B convencional, terapias combinadas con
anfotericina B convencional + fluconazol o + flucitosina o liposomal
No se recomiendan los antagonistas de la anfotericina B + la proteína de choque térmico (HSP) 90.
A partir del día +5, se puede considerar el cambio a un azol y la administración oral.
Los requisitos previos para ello son un cuadro clínico mejorado, controles de hemocultivos negativos
(seguimiento de hemocultivos al menos cada 48 horas) y uno positivo
Comprobación de sensibilidad (256; 265).
Modificaciones necesarias de la terapia según el enfoque (p.
Candidaemia en infección del SNC: véase el Capítulo 6.6.1; Candidemia en endocarditis: mayor
dosificación, véase el capítulo 6.6.3).
Si no hay respuesta o fracaso del tratamiento (evidencia fúngica persistente a través de
Día +5 más allá y/o falta de mejoría clínica y/o empeoramiento de
síntomas) se deben investigar las posibles causas subyacentes:
Saneamiento de enfoque inadecuado, antimicótico incorrecto, duración insuficiente de la terapia.
bajo nivel de fármaco, inmunosupresión, falsa sospecha (búsqueda de más
Diagnóstico). Después o dependiendo de la gravedad de la enfermedad incluso antes de la identificación de la
La causa subyacente es un cambio de sustancia como terapia inmediata calculada
Clase, el cambio dentro de la clase, el aumento de dosis después de TDM y un
Terapia combinada en cuestión. En ausencia de estudios significativos, un individuo
se toman decisiones de tratamiento. Un cambio en la clase de sustancia es a menudo clínico
elegido.
6.1.1. comienzo de la terapia
Además de la importancia del inicio temprano y adecuado de la terapia, es importante el éxito de la misma
y por lo tanto el pronóstico del paciente en particular depende de una posible, rápida
Enfocar la rehabilitación, a partir de la gravedad del cuadro clínico, la enfermedad de base, el grado de
inmunosupresión, la edad del paciente y la función renal. En los últimos 25 años
hubo resultados en parte contradictorios con respecto a la mejor terapia inicial
28
Candidemia en adultos no neutropénicos. Un análisis sistemático
de ensayos aleatorizados a nivel de paciente (n = 1915) identificaron dos factores para una mejor
supervivencia y un resultado clínico favorable: 1) terapia inicial con un
equinocandina, y 2) retiro o reemplazo del catéter venoso central (267).
El modo de acción fungicida rápido de las equinocandinas contra ciertamente contribuye a esto.
Especies de Candida que son bien toleradas, especialmente en comparación con las convencionales, pero también
anfotericina B liposomal y la baja en comparación con los azoles
potencial de interacción.
Una comparación directa entre fluconazol y anidulafungina mostró al mismo tiempo
buena tolerabilidad y seguridad, una respuesta significativamente mejor a la terapia en el
cohorte tratada con anidulafungina, particularmente en C. albicans (anidulafungina 81%,
fluconazol 62%) y una tendencia, pero no significativa, diferencia en
sobrevivencia promedio. Los pacientes críticos también se beneficiaron (mayor APACHE II
Score) en un subanálisis adicional con respecto a la "respuesta global" al final de la terapia
Echinocandintherapie (anidulafungina 67 %, fluconazol 47 %) (259;268;269). Caspofungina
demostró su no inferioridad al convencional en un estudio de fase III
La anfotericina B muestra al mismo tiempo significativamente menor renal y relacionado con la infusión
toxicidad (256). La micafungina se probó en otro estudio de fase III con liposomal
en comparación con la anfotericina B, que también mostró la no inferioridad de la equinocandina
con menos toxicidad (261). En una comparación directa entre caspofungina y
Micafungina no mostró diferencias en cuanto a eficacia y seguridad, siendo
aquí en una comparación aleatoria dos dosis diferentes de micafungina (100 mg/día
y 150 mg/día, respectivamente) y la dosis estándar de caspofungina fueron equivalentes (258).
Dosis más altas de caspofungina (150 mg/día vs. 70/50 mg/día) y micafungina (150
mg/día frente a 100 mg/día) tendía a mostrar una ventaja en los subgrupos (puntuación APACHEII >
20, granulocitopenia) y en casos individuales (por ejemplo, endocarditis con candidemia) a
Opción de visualización (257;270). Otros estudios comparativos entre las equinocandinas
extrañar.
Debido a los valores más altos de MIC y una mayor tasa de fungemia persistente
con C. parapsilosis debe ser la indicación para el uso de equinocandinas para este patógeno
ser crítico (256;259;261). De acuerdo con la situación actual del estudio, el fluconazol debe usarse aquí.
ser utilizado (ver también la Figura 1).
29
Debido a la aparición de hepatocitos histológicamente alterados (“focos de alteración
hepatocitos" = FAH) y tumores benignos hepatocelulares en ratas
La exposición a largo plazo solo debe conducir al tratamiento con micafungina sobre la base de una evaluación cuidadosa.
Se realiza un análisis riesgobeneficio (ver RCP: “si no proceden otros”).
Las señales de una relevancia clínica de estas observaciones aún no están disponibles. La advertencia
no se pronuncia fuera de Europa, especialmente América y Asia. Comparable
Estudios preclínicos y clínicos a largo plazo de anidulafungina y caspofungina
no existe. También se debe considerar una posible, aunque muy rara, directa.
Cardiotoxicidad de anidulafungina y caspofungina con falla aguda de bomba miocárdica
especialmente con la dosis de carga de dosis más alta a través de un catéter venoso central (271; 272). En
Este fenómeno ocurrió con la aplicación a través de un acceso venoso periférico o con micafungina
no hacia arriba. Se recomienda un tiempo de ejecución mínimo para la dosis de carga como se especifica en la información para profesionales de la salud.
especificado.
Las alternativas a la terapia inicial con equinocandinas son la anfotericina B liposomal
o voriconazol. LAmB exhibe mayor nefrotoxicidad que los triazoles y
Las equinocandinas tienen un mayor potencial de interacciones farmacológicas que el voriconazol
Fluconazol, las equinocandinas y LAmB. Anfotericina B convencional, un principio
antifúngico efectivo, debido a su extraordinaria toxicidad y menos
alternativas igualmente efectivas en Alemania, sin embargo, ya no están en terapia
se recomienda la candidemia (1).
En el estudio ACTIVE, en el que la tolerabilidad y eficacia en pacientes con
Candidemia o candidiasis invasiva con el nuevo triazol isavuconazol (intravenoso)
seguido de oral versus caspofungina seguido de voriconazol oral, el
el criterio de valoración principal del estudio "respuesta global satisfactoria" no se alcanza, el más importante
criterios de valoración secundarios "mortalidad por todas las causas" y otros parámetros de "resultado", así como el
La tasa de efectos secundarios no fue significativamente diferente (266).
6.1.2. Terapieverlauf
Si es clínicamente justificable, se debe incluir la terapia inmunosupresora
Los glucocorticosteroides u otros inmunosupresores se suspenden o al menos se reducen.
convertirse en. Para todas las infecciones del torrente sanguíneo y de todos los materiales de otros clínicamente relevantes,
compartimentos normalmente estériles, se recomienda realizar pruebas de susceptibilidad. En
30
estabilización clínica, hemocultivos negativos y sensibilidad comprobada del
Aislados, se puede considerar un cambio a un azol a partir del día +5 para los enfermos graves
Los pacientes preferiblemente por vía intravenosa. Este enfoque ha demostrado ser tanto clínico como económico.
probado posible (265).
Para aumentar la eficacia de los agentes antifúngicos mientras se reduce la toxicidad y
Optimizar el desarrollo de resistencia es particularmente importante en pacientes críticos en cuidados intensivos
Se recomienda un "monitoreo de drogas terapéuticas" (TDM) de ciertas sustancias. En el
El estudio DALI (“Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unitpatients”) será presentado en la inter
y variabilidad intrasujeto en las concentraciones plasmáticas de antifúngicos
pacientes de cuidados intensivos (249). Para las equinocandinas eran menores
Concentraciones encontradas en comparación con sujetos jóvenes y sanos que estaban nivelados
pero dentro del rango efectivo. En el caso de eficacia cuestionable, signos de toxicidad y determinados grupos
de pacientes (por ejemplo, obesidad mórbida, ECMO, etc.), un TDM es el
Equinocandinas útiles (249).
Para fluconazol, un TDM no parece ser necesario en todos los casos si el recomendado
Dosis (800 mg, seguidos de 400 mg en adultos o 1x12 mg/kg de peso corporal en el
pediatría) se cumple. En situaciones especiales como hemofiltración, hemodiálisis,
ECMO, shock séptico, infecciones del SNC, bebés prematuros/recién nacidos, infecciones con patógenos,
que tienen una MIC aumentada (> 2 4 µg/ml) y pacientes con un riesgo aumentado
sin embargo, para la prolongación del intervalo QT y el potencial de interacción, la TDM puede ser útil
(249; 273).
Para voriconazol, debido al potencial de interacción, el efecto no lineal
Farmacocinética, la estrecha ventana terapéutica (rango objetivo: 2 6 µg/ml) y la
individualmente muy diferente, tasa de metabolismo determinada genéticamente a TDM de dos a
recomendado cinco días después del inicio de la terapia, durante el curso si clínica grave
Los cambios o signos de toxicidad (visión del color, aumento de la función hepática) están presentes o presentes
Cambio de intravenoso a oral y en caso de comedicación con alto potencial de interacción. Para posaconazol
intravenoso y comprimidos, así como para isavuconazol, existe evidencia de que un TDM en el
la terapia puede ser útil (274278).
El pronóstico parece ser malo para la fungemia polimicrobiana causada por múltiples Candida spp.
en comparación con la fungemia con solo una Candida spp. para no ser diferente. El
31
Por lo tanto, la terapia no es fundamentalmente diferente, especialmente cuando el paciente sufre de un
Se trata la equinocandina.
En todas las formas de candidiasis sistémica, un
Fundoscopia preferiblemente por un oftalmólogo para descartar coriorretinitis
o endoftalmitis. Exámenes adicionales (por ejemplo, ecografía abdominal,
ecocardiografía transesofágica) no se utilizan en la candidemia no complicada
rutinariamente recomendado (279). Como un foco potencial para un persistente o
candidemia recurrente por catéter o implantes, endocarditis, terciaria
Peritonitis, osteomielitis/espondilodiscitis y abscesos en cuestión, después de lo cual apuntar
se debe buscar intensamente una reestructuración del foco (279).
6.1.3. duración de la terapia
No hay datos (confiables) basados en evidencia sobre la duración de la terapia (280). El
Las recomendaciones actuales sobre la duración de la terapia se basan en el diseño del estudio del primer
estudios de candidemia prospectivos y aleatorizados en la década de 1990 (263; 264). El
Resultados de un estudio piloto sobre el tratamiento de la candidemia "no complicada"
La anfotericina B durante un período de 5 a 7 días no ha sido confirmada por estudios adicionales
apuntalado (281). En varias pautas internacionales, “sin complicaciones
candidemia" (saneamiento de foco exitoso, sin colonización "metastásica", aclaración rápida
el torrente sanguíneo) una duración mínima de la terapia de 14 días después del último resultado positivo
(256;262) o primer hemocultivo negativo (259;282). Esta duración mínima de la terapia
de 14 días se utilizó en los grandes estudios de registro con las equinocandinas o
Se eligió voriconazol, mientras que en estudios con dos equinocandinas (anidulafungina,
caspofungina) la posibilidad de conversión a fluconazol (oral) después de al menos 10
días de terapia intravenosa (256;258;259;261;262).
Para este procedimiento se requieren hemocultivos diarios, pero al menos controles cada 48 días.
horas necesarias. Se recomienda una terapia más prolongada para la candidiasis diseminada
Se recomienda afectación de órganos como endoftalmitis, endocarditis. Debido a la baja
La sensibilidad de los cultivos de sangre (BK) se midió usando una "botella de hongo" adicional.
medio de cultivo optimizado para hongos de levadura (por ejemplo, botellas Myco/F Lytic) (283). Una
superioridad en la detección de Candida spp. (por ejemplo, en C. glabrata) en comparación con el
no se pudieron mostrar los medios de hemocultivo aerobios/anaerobios convencionales,
32
En algunos casos, la detección de C. glabrata fue incluso mejor en sistemas anaeróbicos BK
(135; 284) (ver también la Sección 5.1.)
Cuando se trata de infecciones invasivas por Candida, la individualización de los
terapia necesaria. Las directrices solo pueden proporcionar asistencia. al complejo
Medidas en el diagnóstico y tratamiento de candidemia y candidiasis invasora
Para coordinar contagios se recomienda la implementación de paquetes de medidas
Como parte de un programa de "administración de antimicrobianos" o "antifúngicos" y que
Consulta de un infectólogo clínico (285;286). Se ha demostrado que este enfoque es efectivo en términos
de resultados clínicos y economía (286; 287).
6.2. Candidemia en la granulocitopenia
En general, si la situación de los datos es limitada, se puede derivar de los estudios disponibles.
que las tasas de respuesta para los pacientes con granulocitopenia son entre un 15 y un 20 % más bajas
que para pacientes no granulocitopénicos (256;258;261). En un gran (ahora
histórico) estudio de cohorte con complejo lipídico de anfotericina B ("base de datos CLEAR")
las tasas de respuesta para aquellos pacientes que están presentes al inicio de la infección en la fase
de granulocitopenia y tenía granulocitopenia persistente o para
aquellos que entraron en una fase granulocitopénica poco después del inicio de la terapia, con un 2030%
muy por debajo de la respuesta en toda la cohorte (288). para acortar el
En pacientes granulocitopénicos, la administración de GCSF o
Se debe considerar el GMCSF (289). El uso terapéutico de GCSF en sistémico
Infecciones fúngicas en combinación con un antifúngico con la intención de mejorar
la función de los granulocitos mostró un efecto favorable, al menos en experimentos con animales (290). El
la infusión terapéutica de granulocitos parece estar en pacientes granulocitopénicos
tener un efecto favorable en casos individuales (291). La importancia clínica de
administración terapéutica de GCSF/GMCSF y transfusión de granulocitos para el tratamiento
de una micosis no está claro y no se puede recomendar de forma rutinaria en la actualidad.
Un estudio prospectivo, aleatorizado, comparativo (38), así como un estudio comparativo
Los estudios de cohortes (37) no mostraron diferencias significativas, a pesar del pequeño número de casos
con respecto a la eficacia antifúngica de fluconazol y convencional
Anfotericina B desoxicolato en pacientes granulocitopénicos con candidiasis sistémica.
Cabe señalar que el número de casos fue pequeño y las tasas de respuesta fueron pequeñas.
tiende a ser peor en pacientes con neutrófilos ≥1000/µl en fluconazol
33
fueron que tomar anfotericina B, por lo que el tratamiento con fluconazol cuando
no puede recomendarse como primera elección en pacientes granulocitopénicos. Datos clinicos
para la terapia inicial con anfotericina B liposomal, anidulafungina, caspofungina o
Existe micafungina (256;259;261), pero pocos pacientes han sido tratados con
Granulocitopenia incluida en estos estudios. En un análisis retrospectivo combinado
de dos estudios de candidemia fase III con micafungina, 77 de un total de 685 pacientes
identificaron pacientes con granulocitopenia (292). Las tasas de respuesta de los pacientes con
La candidemia y la granulocitopenia fueron más bajas que para los pacientes con candidemia y
sin granulocitopenia (63,6% frente a 72,9%). La información solo está disponible para voriconazol
estudios de terapia de segunda línea (= rescate) (293). Debido a la mayor tasa de no
Infecciones por Candida albicans en pacientes granulocitopénicos y la posible
Importancia del efecto fungicida de un antifúngico si la terapia inicial de un
equinocandina o, alternativamente, amfotericina B liposomal (1;3).
Además de la fundoscopia, se debe realizar una ecografía en pacientes granulocitopénicos.
los órganos abdominales superiores (hígado/bazo) y los riñones para descartar un (todavía oculto)
candidiasis crónica diseminada en el momento de la regeneración de la granulopoyesis
tener lugar.
6.3. Candidiasis diseminada de Akute
La candidiasis diseminada aguda es una forma rara de candidiasis sistémica
o candidemia con complicaciones en hematológicooncológicas o, más precisamente, en
pacientes granulocitopénicos. Se caracteriza por inestabilidad hemodinámica,
Hemocultivos persistentemente positivos y colonización séptica en órganos internos o
la piel (294). Una forma especial es la enfermedad aguda en personas drogodependientes
que, pocas horas después de la inyección de heroína, presentan signos de sepsis con fiebre alta,
escalofríos e infiltrados en la piel, así como a veces endoftalmitis y osteomielitis
(295; 296). La fuente fue heroína en polvo o el solvente
(jugo de limón) discutido (297). La candidiasis aguda diseminada debería ser inicialmente así
Candidaemia en granulocitopenia con una equinocandina o alternativamente con liposomal
ser tratado con anfotericina B. La administración de fluconazol y también la combinación de
El desoxicolato de anfotericina B y la 5flucitosina se están volviendo controvertidos para estas situaciones.
evaluado y generalmente no se puede recomendar. La duración de la terapia en agudo
34
La candidiasis diseminada se basa en la clínica y microbiología
Respuesta a la terapia sin que se pueda definir un periodo de tiempo exacto.
6.4. Manejo del catéter
En principio, todo hemocultivo positivo para Candida debe tomarse como un signo de
infección/enfermedad que requiere tratamiento e inmediatamente
terapia sistémica, incluida la eliminación o al menos el cambio de la
Catéter venoso central (CVC), incluido el catéter Shaldon, Port y Hickman/Broviac
sistemas a través de la neupuntura (153; 298), aunque ahora hay uno aquí
discusión controvertida (299). Un cambio de suela sobre un cable Seldinger no funcionará
recomendado. Con solo colonización de punta de catéter y hemocultivos negativos
es, dependiendo de la condición clínica del paciente, una terapia antifúngica sistémica
no necesariamente. El inicio rápido de la terapia es crucial para el pronóstico
dosificación adecuada inmediatamente después de la prueba microscópica de hongos de levadura. se convirtió en un
Hemocultivo en un paciente de alto riesgo (ver capítulo Diagnóstico 5.1.) por sospecha
de candidemia debe tomarse en casos individuales (por ejemplo, shock séptico).
puntual con la terapia antimicótica adecuada y con resultados negativos
ser rescindido de nuevo.
La esterilidad rápida de los hemocultivos se logra combinando la eliminación de CVC
logrado con el inicio rápido de la terapia antifúngica sistémica. Si un ZVK no
puede eliminarse, la duración media de la fungemia se duplica de aproximadamente 3 a 6 días,
y aumenta la mortalidad (267). Esto es particularmente evidente para C. albicans y C. parapsilosis ,
menos claro para otras especies de Candida. En principio, los pacientes con
La granulocitopenia del CVC se puede eliminar. Si la alta actividad de equinocandinas y
anfotericina B liposomal contra biopelículas en material de catéter in vitro en contraste con
La importancia clínica de fluconazol no está clara (300;301). Los datos de la
Los estudios de terapia clínica no permiten pronunciamiento alguno al respecto, por lo que hasta la existencia de
datos inequívocos de estudios clínicos, todavía se recomienda la extracción del catéter
(256;258;259;261). Si la extracción del catéter no es posible por razones muy apremiantes
deben utilizarse las equinocandinas eficaces en biopelículas o la anfotericina B liposomal
convertirse en.
6.5. Pacientes pediátricos
35
Los mismos principios se aplican a la selección y gestión de sustancias.
como en los adultos. En particular, la actividad variable o faltante de
Fluconazol contra C.glabrata o C.krusei, pretratamientos antifúngicos, posible
Interacciones, reacciones adversas a medicamentos y advertencias del
Información especializada. Básicamente, los pacientes pediátricos con candidemia con un
la terapia antifúngica tiene un mejor pronóstico que los adultos (302).
En analogía con los datos del estudio recopilados principalmente de adultos
Los catéteres venosos centrales siempre deben considerarse como un foco infeccioso y, por lo tanto, deben considerarse si
Siempre es posible eliminarlo. La duración de la terapia para la candidemia no complicada es
14 días desde el último hemocultivo positivo o el primer hemocultivo negativo (ver párrafo 6.1.3.) y
resolución completa de todos los hallazgos relacionados con la infección. La duración de la terapia para otros.
Las formas de infecciones sistémicas por Candida se basan en la respuesta a la terapia. En
la estabilización clínica y la sensibilidad probada del aislado es oral
Es posible el tratamiento posterior con fluconazol (terapia secuencial). Sistémico en todas sus formas
Antes de finalizar la terapia, se debe realizar una fundoscopia para descartar una infección por Candida.
coriorretinitis (303305).
6.5.1. Pacientes pediátricos más allá de la edad neonatal
Basado en estudios farmacocinéticos y de seguridad pediátricos, aleatorizados
Ensayos de eficacia en adultos de fase III (258; 261) y un ensayo aleatorizado
para el tratamiento de primera línea de infecciones sistémicas por Candida en pacientes pediátricos más allá
en medicina temprana y neonatal (306), anfotericina B liposomal o
Micafungina como tratamiento de elección (307;308). Otras opciones bien evaluadas del
El tratamiento de primera línea es caspofungina (306; (257;258;309) y fluconazol (38;263;264;310).
El voriconazol (311;312) y el complejo lipídico de anfotericina B (313) son opciones para el tratamiento
de segunda línea. Al igual que en los adultos, la anfotericina B puede deberse al desoxicolato
su toxicidad (256;264) en Alemania no como sustancia para terapia de primera línea
infecciones sistémicas por Candida. La importancia relativa de
La combinación de desoxicolato de anfotericina B y 5flucitosina se debe a la falta
datos de estudios clínicos en gran medida poco claros (304; 305) (recomendaciones de dosificación: consulte la Tabla 9).
36
6.5.2. bebés prematuros y recién nacidos
Las opciones de terapia para bebés prematuros y recién nacidos se basan en estudios de búsqueda de dosis o
ensayos de fase II más pequeños. Incluyen anfotericina B liposomal (314;315),
Complejo Lípido de Anfotericina B (316), Caspofungina (317), Micafungina y Fluconazol
(308; 318320). Los datos más completos en este grupo de pacientes están disponibles para micafungina.
Basado en estudios farmacocinéticosfarmacodinámicos, una dosis de
al menos 4 mg/kg y día y 10 mg/kg y día si se sospecha o se prueba
Se recomienda la afectación del SNC (318;319). El desoxicolato de anfotericina B se aplica a pesar de
debido a la abrumadora ausencia de reacciones asociadas a la infusión en esta población de pacientes
su potencial nefrotoxicidad como fármaco de reserva, y el valor de la combinación
con 5flucitosina, como en otras poblaciones de pacientes, no está claro (304;305).
(recomendaciones de dosis: ver Tabla 10).
6.6. infecciones de órganos
El procedimiento terapéutico se realiza de acuerdo al tratamiento de la candidemia y
se complementa en la mayoría de los casos con el saneamiento del foco quirúrgico. En algunos casos puede
una dosis más alta del antifúngico (por ejemplo, caspofungina, dosis de mantenimiento de 100150 mg
en lugar de 50 mg) puede ser útil, aunque la situación de los datos aquí es limitada (257; 270).
Un resumen de las recomendaciones se puede encontrar en la Tabla 11.
6.6.1. Infecciones por Candida del sistema nervioso central
Las infecciones por Candida del sistema nervioso central (SNC) se manifiestan como
Meningoencefalitis, ventriculitis asociada a shunt o reservorio o, muy raramente, como
meningoencefalitis crónica, absceso cerebral, aneurisma micótico, vasculitis con
infarto cerebral o como una infección espinal (321325). Debido a la actividad fungicida de
anfotericina, la buena penetración en el SNC de la 5flucitosina (251;326), un
Las investigaciones demostraron sinergia in vitro e in vivo (327), así como una
eficacia clínica documentada de la combinación de ambas sustancias en Candida
(328) y la meningoencefalitis criptocócica (329) se vuelve más clínica en ausencia de otros signos clínicos
Datos del estudio de muchos expertos la administración de anfotericina B liposomal (5 mg/kg/día)
más 5flucitosina (100150 mg/kg/día en 34 ED) recomendada como terapia inicial (330;331).
37
Bases para el uso de anfotericina B liposomal (≥5 mg/kg/día).
Estudios en meningoencefalitis experimental por Candida (332), comparativos
datos clínicos en pacientes con criptococosis del SNC (333), así como aquellos en comparación
tolerabilidad significativamente más pobre del desoxicolato de anfotericina B
reacciones; nefrotoxicidad). La dosis de 5flucitosina debe adaptarse a la función renal
ser ajustado; debido al estrecho rango terapéutico, un "fármaco" terapéutico
monitoreo” (TDM) recomendado (244;245).
A pesar de la muy buena penetración en el licor y el tejido cerebral, la eficacia de
Fluconazol solo o en combinación con 5flucitosina basado únicamente en datos casuísticos
poco claro (334337). Ambas opciones no se pueden utilizar actualmente como tratamiento de primera línea para Candida
Se recomiendan infecciones del SNC. Sin embargo, la eficacia básica de
Fluconazol o la combinación de fluconazol más 5flucitosina o fluconazol más
Desoxicolato de anfotericina B en la infección del SNC por levaduras en estudios del SNC
Criptococosis documentada (338). El fluconazol, posiblemente en combinación con 5flucitosina, también puede
ser una forma administrada por vía oral de una terapia de consolidación o de mantenimiento.
Voriconazol alcanza concentraciones relativamente altas en el cerebro mientras que su
Los niveles de LCR varían (339344). Sobre la base de estudios clínicos observacionales, el voriconazol es
el fármaco de elección para el tratamiento de infecciones por Aspergillus del SNC (340;345).
Por lo tanto, el voriconazol es una opción de tratamiento plausible, pero hasta ahora no probada.
de infecciones por Candida del SNC. Debido a la exposición variable está en juego
se recomienda con urgencia la monitorización farmacológica de esta sustancia (346).
Los datos experimentales en animales confirman la eficacia básica de las equinocandinas
Meningoencefalitis por Candida (347349), pero también sugieren que puede ser
se requieren dosis más altas (como las estudiadas en modelos animales para micafungina) (350).
Los datos clínicos se limitan a informes de casos (317; 351). Basado en complejo
estudios farmacocinéticosfarmacodinámicos se utiliza para la detección temprana y
Recién nacidos una dosis aumentada a 2,5 veces la dosis estándar de 10 mg/kg por
Día recomendado para infecciones por Candida del SNC (305) (ver también la información relevante para profesionales sanitarios).
Los datos clínicos se limitan a informes de casos (317;351;352). Debido a la baja
Penetración de equinocandinas en licor y tejido cerebral (353) y la falta de resiliencia
los datos clínicos pueden tratar las infecciones por Candida del SNC fuera del
No se recomiendan situaciones especiales en bebés prematuros y recién nacidos (304;305;350;354;355).
38
La duración de la terapia para las infecciones del SNC debe ser de al menos cuatro semanas después de la
resolución completa de todos los síntomas y hallazgos. Similar al procedimiento
en meningoencefalitis criptocócica, desescalada de la inicial
Terapia combinada basada en una terapia de azol con, por ejemplo, fluconazol en la dosis máxima
ser considerado (338). Para la infección de la derivación o del reservorio, la extracción es todo
Los materiales extraños están indicados y los abscesos cerebrales son después de neurocirugía general.
reglas para rehabilitar (119;339).
6.6.2. Candida endoftalmitis y coriorretinitis
En las enfermedades oculares asociadas a Candida, se debe distinguir entre coriorretinitis y
Endoftalmitis, que suele desarrollarse de forma secundaria en el contexto de infecciones sistémicas,
y queratitis, que es una infección principalmente local de la córnea
(356).
La coriorretinitis por Candida se considera una complicación de la candidemia ,
que en algunos pacientes se convierte en endoftalmitis que afecta al cuerpo vítreo
puede desarrollar (357;358). En informes anteriores, se notificó endoftalmitis concomitante
Candidemia descrita hasta en el 78% de los pacientes (generalmente "manchas algodonosas"). En
En estudios más recientes, su frecuencia es significativamente menor (359361). Un análisis retrospectivo
a partir de datos de pacientes hospitalizados en los EE. UU. mostró que alrededor del 0,4% de los pacientes con
fungemia desarrolló endoftalmitis secundaria (362). En un gran aleatorizado
(voriconazol frente a anfotericina B desoxicolato), se diagnosticó una coriorretinitis por cándida en
9,5% y se observó endoftalmitis en 1,6% (262). En 11 de los 60 pacientes afectados
la infección ocular solo se descubrió más tarde (363). Por la importancia de un
La afectación ocular para el tratamiento se aplicará a todos los pacientes con candidemia sin
síntomas, realizando una fundoscopia a más tardar al final de la terapia (no
pacientes granulocitopénicos) o después de la reconstitución de granulocitos neutrófilos (en
pacientes inicialmente granulocitopénicos) (1;3). medio óptico
La tomografía de coherencia (OCT) se puede utilizar en particular para identificar lesiones retinianas con mayor
representan la sensibilidad (364), una conexión especial entre iv
Uso de heroína y candidiasis diseminada con coriorretinitis, con el específico
La patogenia aquí sigue sin estar clara (365; 366).
39
Al tratar la coriorretinitis/endoftalmitis, debe tenerse en cuenta que
Las equinocandinas exhiben poca penetración en el vítreo, mientras que para el
chorioidea, se encontraron niveles más altos en algunos casos (367). La falta
La penetración de las equinocandinas en los tejidos puede conducir al fracaso del tratamiento (368370).
En consecuencia, la terapia con azoles (fluconazol, voriconazol más
monitorización terapéutica de fármacos). En Candida spp resistente a azoles . o cuando
No se pueden usar azoles, la anfotericina B liposomal está disponible sola o en
combinación con flucitosina. En general, con la endoftalmitis, el
las sustancias utilizadas en la terapia sistémica se utilizan en dosis máximas,
para lograr una penetración óptima de las estructuras involucradas. en un
La afectación del cuerpo vítreo (endoftalmitis) o lesiones próximas a las máculas se convierte en
terapia intravítrea con anfotericina B (510 µg/0,1 ml H2O) o voriconazol
(100 µg/0,1 ml H2O o NaCl 0,9%) recomendado (371).
Las experiencias casuísticas con la endoftalmitis por Candida sugieren que los pacientes con
pérdida relevante de la visión de una vitrectomía temprana (es decir, "pars plana"
vitrectomía), posiblemente seguida de una inyección intravítrea de anfotericina B
(357;372;373). En experimentos con animales, la queratitis por Candida o
La úlcera también es una terapia tópica (por ejemplo, fluconazol, micafungina) eficaz, que se debe
informes casuísticos confirmados (374376). La duración del tratamiento debe ser de hasta
resolución completa de los hallazgos tangibles. En general, este es uno
Se requiere una terapia que dure al menos 46 semanas (119).
La queratitis por Candida se presenta en particular en pacientes con enfermedades crónicas
de la córnea, terapia con esteroides locales o después de intervenciones quirúrgicas en el ojo anterior.
La terapia es principalmente tópica. Anfotericina B (0,150,5%), natamicina
(5%, pero no completamente disponible en Alemania) o voriconazol (12%)
se utilizan (371;377). La importancia de la terapia antifúngica sistémica
La queratitis por Candida no está clara, si se considera necesaria, igual que el tratamiento
en coriorretinitis/endoftalmitis (378). Si la cámara anterior (hipopión) está involucrada
la aplicación intracameral de antimicóticos (por ejemplo, voriconazol) también es posible en algunos
Aplicación intraestromal de voriconazol o anfotericina B
usado (377;378). La intervención quirúrgica puede ser necesaria en casos en
que no responden o que no responden a pesar de la terapia local y sistémica
40
desarrolló una infección perforante; por lo general hay uno penetrante
y no se utiliza queratoplastia lamelar.
6.6.3. Candidaendocarditis
La endocarditis por Candida es generalmente muy rara; C.albicans y C.parapsilosis son los
especies detectadas con mayor frecuencia (379381). Los factores de riesgo conocidos son intravenosos.
Abuso de drogas y reemplazo de válvulas cardíacas, especialmente con una válvula artificial. la cándida
La endocarditis sigue estando asociada a una alta tasa de mortalidad superior al 50% (382).
Para descartar o diagnosticar la endocarditis por Candida , un
La ecocardiografía transesofágica requirió múltiples hemocultivos.
Este procedimiento debe realizarse de forma precoz si existe sospecha clínica de endocarditis
convertirse (383387).
El tratamiento de la endocarditis por Candida incluye la rehabilitación quirúrgica de la
válvula cardíaca afectada en combinación con terapia antifúngica (384386). Junto a
la posibilidad de infección por propagación séptica no solo puede dañar las válvulas, sino también
Involucra estructuras de tejido adyacentes y, en última instancia, conduce a una lesión quirúrgicamente imposible.
llevar a la destrucción tisular correctiva. Debido a las implicaciones pronósticas,
por lo tanto, el tratamiento quirúrgico de la lesión infectada inmediatamente después del diagnóstico
evaluarse de forma interdisciplinaria y llevarse a cabo si es posible (380;384;388). Independiente
de si la rehabilitación quirúrgica es factible o no es más confiable a pesar de la ausencia
estudios clínicos terapia de combinación antifúngica debido a la alta
Morbimortalidad justificada, al menos en el tratamiento inicial (389;390).
Históricamente, la mayoría de las experiencias existen respecto a las iniciales
terapia antifúngica para anfotericina B desoxicolato en combinación con 5flucitosina
(384;391;392). Debido a una mejor tolerabilidad, cuando se usa anfotericina B
actualmente se utiliza la formulación liposomal (1;3). En retrospectivas recientes
También fue posible realizar análisis de equinocandinas, especialmente de caspofungina en un
terapia de combinación, se ha demostrado una eficacia comparable (379; 380; 393398). Para
por lo tanto, la terapia inicial será una combinación de anfotericina B liposomal con una
Equinocandina o con flucitosina o alternativamente la combinación de una equinocandina con
se recomienda un azol o flucitosina.
41
La terapia antifúngica debe administrarse al menos seis semanas después
Se realiza rehabilitación quirúrgica. En el curso de una simplificación de la
Terapia ("reducción") a monoterapia oral con un azol, principalmente fluconazol,
(265;382;399;400). Los requisitos previos para esto son sensibilidad probada
del patógeno in vitro (401), estabilización clínica, ecocardiografía normal
Control y hemocultivos negativos. Si es necesario, una terapia de mantenimiento con
El fluconazol también puede estar indicado por períodos más prolongados.
6.6.4. Candida neumonía y Candida laringitis
A menudo se incluyen enfermedades graves o una estancia en una unidad de cuidados intensivos.
la detección de Candida spp. en las secreciones respiratorias (16;402;403). El
La evidencia de una colonización por Candida en el tracto respiratorio también se correlaciona con la
Ocurrencia de neumonías bacterianas (404; 405) y más bien refleja las de los enfermos graves.
Disbiosis que ocurre en pacientes como indicación de una enfermedad pulmonar invasiva. Uno
la neumonía por cándida clínicamente definida es rara y hasta ahora casi exclusivamente en pacientes
con enfermedades tumorales (363366). Porque las muestras respiratorias
exclusivamente una colonización por Candida traqueobronquial u orofaríngea
se debe solicitar una biopsia para confirmar el diagnóstico (161;406;407). El
Detección de Candida spp. en el lavado broncoalveolar (BAL) no es una indicación para
tratamiento antimicótico sistémico o inhalado (408). Según un reciente
Estudio de autopsia en un grupo de pacientes no seleccionados de cuidados intensivos con y sin
No hubo signos de neumonía incluso si se detectó Candida en el BAL
crecimiento fúngico invasivo en los pulmones (161).
En un estudio piloto prospectivo controlado con placebo en pacientes de cuidados intensivos
(incluidos aquellos con malignidad o neutropenia) con sospecha clínica
Neumonía asociada a ventilador y detección de cándida respiratoria
secreciones, la terapia antifúngica no tuvo efecto sobre la respuesta inflamatoria,
la morbilidad o mortalidad de los pacientes (409). También un estudio retrospectivo
de pacientes de cuidados intensivos con neumonía y evidencia de Candida en los pulmones llegó al
Conclusión que la terapia antimicótica realizada no tiene beneficio para la morbilidad y
rindió la mortalidad. Hasta ahora, la neumonía por Candida afecta casi exclusivamente a pacientes
con enfermedades tumorales (410413). Surge ya sea por aspiración
42
secreción orofaríngea o hematógena en el contexto de candidemia con diseminación. En
A falta de datos de estudios separados, las opciones de tratamiento corresponden a las de la candidemia
y candidiasis diseminada aguda (consulte este término). en la farmacoterapia
Se debe considerar que el empiema pleural con evidencia de Candida basado en
pocas observaciones individuales anfotericina B liposomal y equinocandinas sólo en
presentes en niveles bajos en los fluidos pleurales (252). En todo caso
un empiema requiere un control de foco intervencionista o quirúrgico.
Para el tratamiento de laringitis o epiglotitis por cándida (rara) (414;415) también aplicar
el aseguramiento posiblemente necesario de la detección de patógenos en el tejido el sistémico
Opciones de terapia como para la candidiasis antes mencionada.
6.6.5. peritonitis por cándida
Una peritonitis por Candida puede desarrollarse principalmente como una complicación de un
Cirrosis hepática (peritonitis fúngica espontánea) o secundaria como perforaciones espontáneas
órganos viscerales (p. ej., diverticulitis colónica, apendicitis y colecistitis), como complicación
un catéter implantado para diálisis peritoneal (416;417) o como postoperatorio
Se producen perforaciones de órganos huecos (p. ej., fuga anastomótica) (418422). Uno
En comparación con la peritonitis adquirida en la comunidad, la peritonitis adquirida en el hospital tiene una
mayor probabilidad de Candida spp. como el patógeno causal. En el
peritonitis postoperatoria es el riesgo de peritonitis por cándida con un foco superior
tracto gastrointestinal más alto que con un foco en el tracto gastrointestinal inferior (423; 424).
El factor decisivo para el éxito de la terapia de la peritonitis secundaria es la
Limpieza adecuada inmediata del foco de infección intraabdominal (423;424). Para el
Se requiere una biopsia de tejido para la prueba definitiva de peritonitis por Candida . El
Detección de Candida spp. en muestras peritoneales estériles obtenidas o biopsias en un
Los pacientes con peritonitis secundaria deben ser considerados en espera de evidencia en contrario como un signo de
La peritonitis por Candida debe ser vista y tratada apropiadamente con antifúngicos sistémicos.
convertirse (376). Cabe señalar que en peritonitis secundaria bajo terapia antibiótica
no es infrecuente una colonización consecutiva con Candida spp. en heridas abdominales o
Se pueden detectar fluidos de drenaje que no son antifúngicos per se.
que requieren tratamiento (403;425;426).
43
Estudios más amplios indican que cuando supuestamente polimicrobiano
Los factores de riesgo clínicos por sí solos no son suficientes para identificar a los pacientes que tienen peritonitis
puede beneficiarse de la terapia antifúngica empírica (427430). Independiente
sin embargo, la terapia empírica en un paciente críticamente enfermo puede
peritonitis nosocomial y constelaciones de riesgo especial como gastrointestinales recurrentes
Perforaciones, o perforaciones que no se revisan dentro de las 24 horas,
Fuga anastomótica del tracto gastrointestinal superior o complicaciones después
debe considerarse la cirugía bariátrica (423).
La selección del agente antifúngico para la terapia específica de la peritonitis por Candida
no difiere fundamentalmente de la selección para el tratamiento de la candidemia. Medio
La primera elección son las equinocandinas anidulafungina, caspofungina y micafungina o das
Azol Fluconazol si la especie de Candida detectada es susceptible (38;256
261;263;264;268;269;431). Sin embargo, la micafungina y la anidulafungina solo alcanzan en la ascitis
bajo concentraciones (432; 433). Básicamente convertirse más alto
Concentraciones antifúngicas en ascitis (comparables a los niveles plasmáticos) con fluconazol y
alcanzó la flucitosina (434;435). El azol voriconazol de amplio espectro (262;293) proporciona el mismo
como la anfotericina B liposomal (261) representan una opción de terapia alternativa
La eficacia amplia y las propiedades farmacológicas favorables son principalmente adecuadas
las equinocandinas para el tratamiento de un paciente crítico inestable con peritonitis por cándida .
La terapia sistémica de la peritonitis por Candida debe durar al menos 2 semanas.
Retiro de un catéter de diálisis acostado o rehabilitación exitosa del foco quirúrgico
tener lugar (424). Con control de foco incompleto, peritonitis terciaria por cándida y
curación secundaria más difícil del abdomen es una duración de la terapia de hasta 4 semanas y
ya es necesario.
6.6.6. Candida osteomielitis o Candida artritis
La artritis por Candida a menudo afecta las articulaciones grandes de las extremidades inferiores (rodillas,
caderas), y es más común después de un reemplazo articular u otra cirugía articular
descrito, pero también puede ser tan séptico como la osteomielitis en el contexto de la fungemia
foco disperso (436443).
Si hay sospecha o evidencia de una conexión con la candidemia, entonces
debe ser tratado primero. Para la duración de la terapia antifúngica es entonces local
44
manifestación y la clínica en cuenta. Infecciones irruptivas y recurrentes
Los cursos se describieron con frecuencia (438; 440). La causa más común de la artritis por Candida
C. albicans (439).
Desbridamiento, remoción de material extraño y un antifúngico sistémico
El tratamiento hasta una duración total de la terapia de seis a 12 meses son las piedras angulares
el tratamiento de la osteomielitis por cándida o la artritis por cándida (1;3;282;439;444). en un
En un análisis retrospectivo de 207 casos, la mediana de duración del tratamiento de la osteomielitis fue
90 días (439). En ausencia de estudios prospectivos sistemáticos, las recomendaciones para
Terapia antifúngica basada esencialmente en opiniones de expertos, informes de casos y
colecciones de casos retrospectivos. Debido a la buena penetración en el tejido, una
Se recomienda tratamiento con fluconazol; con sensibilidad insuficiente a
Se puede utilizar fluconazol, voriconazol en casos de sensibilidad comprobada
(445; 446). Otras alternativas son la anfotericina B liposomal o las equinocandinas
(270; 447450). Particularmente en el caso de artritis u osteomielitis con materiales extraños (p.
prótesis) es una combinación inicial que incluye una equinocandina durante al menos
Se recomiendan 2 semanas. La administración adicional de 5flucitosina en la terapia inicial puede ser
útil por razones farmacológicas (sinergia in vitro y buena penetración tisular).
(244). Los datos clínicos sobre esto no están disponibles.
En el caso de candidiasis asociada a prótesis , la extirpación quirúrgica de la
Se recomienda prótesis. Incluso si las remodelaciones exitosas a través de operaciones de un solo paso
se informó, una de dos etapas
Se recomienda el reemplazo de prótesis (443;451;452). Inyección intraarticular de sistémico
agentes antifúngicos efectivos y el uso de espaciadores cargados con antifúngicos
descrito (453; 454). Se encuentra disponible una evaluación de la eficacia y seguridad de esta intervención.
no es posible debido a datos limitados.
6.6.7. Candidiasis crónicamente diseminada
La candidiasis crónica diseminada (CDC, o candidiasis hepatolienal) está en el
Por lo general, no es una enfermedad aguda que pone en peligro la vida, pero a menudo requiere uno durante meses
terapia en curso. Suponiendo que los síntomas y los hallazgos se hayan estabilizado, señala
sin contraindicación absoluta para la continuación de la quimioterapia antineoplásica
o para un trasplante pendiente de células madre hematopoyéticas (124; 455). En dos
45
serie de casos más pequeña, la mayoría de los pacientes (73 y 87%) mostró continua
Respuesta al tratamiento con terapia antifúngica continua (456;457). en un
se informó otra pequeña serie de casos que interrumpió el antileucémico
Terapia, incluso durante un período prolongado, durante el tratamiento antimicótico de los CDC
no tiene una influencia desfavorable en el curso de la leucemia (455).
Los datos sobre el tratamiento de la candidiasis diseminada crónica se basan en datos no comparativos.
serie de casos clínicos con anfotericina B desoxicolato ± 5flucitosina (25;457), lípido
Formulaciones de anfotericina B (458), fluconazol (459;460) y caspofungina (270;461)
limitado. Para los azoles más nuevos (isavuconazol, posaconazol o voriconazol) solo hay
Recomendaciones de expertos (1;3). Debido a la necesidad de una terapia prolongada.
para pacientes clínicamente estables en los que es posible la terapia oral, generalmente la posterior
Se recomienda tratamiento con fluconazol (oral). Equinocandinas (o anfotericina liposomal
B) debe utilizarse para terapia inicial, pacientes clínicamente inestables e infecciones refractarias
ser reservado Dado que no existen estudios prospectivos aleatorizados, la elección de
Antifúngico basado principalmente en la opinión de expertos.
La duración de la terapia para la candidiasis diseminada crónica es individual y debe ser de hasta
para la normalización clínica y la calcificación o hasta que todos los signos radiológicos hayan desaparecido
se hacen hallazgos. Desde hace algunos años se discute si la candidiasis hepatolienal es una
representa el síndrome de reconstitución inmunitaria (462). Podría demostrarse que un adyuvante
Tratamiento con cortisona además de antimicóticos dentro de aproximadamente 5 días a uno
defervescencia (463). En un estudio japonés se observó que el 90
La mortalidad diaria no se ve afectada por la terapia adicional con cortisona (464). En
la quimioterapia continua o el trasplante de células madre hematopoyéticas es fundamental
está indicada la terapia de mantenimiento (465).
6.7. Infecciones mucocutáneas
6.7.1. Candidiasis orofaríngea y esofagitis por Candida .
Opciones de terapia para la candidiasis orofaríngea no complicada (OPC)
incluyen polienos y azoles tópicos (111;119) y sistémicos fluconazol (200400mg/d;
por vía oral o intravenosa) o itraconazol como una solución durante un período de 7 a 14 días
ser administrado (466470). Para OPC refractario a fluconazol o aparición de un OPC
La profilaxis con fluconazol puede incluir solución de itraconazol, posaconazol, anidulafungina,
46
la caspofungina, la micafungina o el voriconazol (oral o intravenoso) (471480) pueden tener éxito.
El desoxicolato de anfotericina B (intravenoso) solo debe usarse en respuesta al fracaso del tratamiento a lo anterior.
opciones mencionadas (481). (ver Tabla 12).
El tratamiento de la esofagitis por Candida (= "esofagitis por candidiasis") debe ser sistémico
tener lugar. El tratamiento de elección es el fluconazol (por vía intravenosa u oral) sobre un
Plazo de 14 a 21 días, que en caso de síntomas apropiados (candidiasis bucal y
ardor retroesternal al comer) se puede administrar de forma preventiva. Uno
Se puede esperar una mejoría de los síntomas dentro de los 7 días en la mayoría de los pacientes
(119; 482). Las alternativas de terapia, potencialmente también en enfermedades refractarias al fluconazol, son
ya sea solución de itraconazol, voriconazol (oral), posaconazol (oral), anidulafungina,
Caspofungina, micafungina o anfotericina B liposomal (56;475;477480;483491).
6.7.2. Candidiasis vulvovaginal
La gran mayoría de las infecciones vulvovaginales por cándida pueden tratarse con
Se tratan los azoles o los polienos. El tratamiento es dependiente de la dosis como una dosis única
Terapia de 1 día, como terapia de 3 o 6 días posible, o alternativamente se puede combinar con
fluconazol o itraconazol (oral) durante uno a tres días (120;492;493).
Las infecciones graves, recurrentes o refractarias pueden requerir un tratamiento prolongado con
antifúngicos tópicos o fluconazol o itraconazol durante ≥ 14 días y, si es necesario, un
requieren terapia de mantenimiento/supresión (120;492;493). sustancias como
Voriconazol y caspofungina aún no han sido evaluados en esta indicación. En particular
durante el embarazo son sustancias como ketoconazol, fluconazol, voriconazol, 5
Flucitosina y yoduro de potasio contraindicados (494). Una terapia de mantenimiento en pacientes crónicos.
candidiasis vulvovaginal recurrente (CVV) consistente en un preparado oral con
Los probióticos y el Lactobacillus acidophilus o la lactoferrina eran previamente controvertidos, pero se han
demostró ser útil en un estudio aleatorizado (495). La importancia de la vacunación
contra antígenos de Candida con un inmunoterapéutico que actúa a nivel celular
en ensayos clínicos (496). (ver Tabla 12)
Básicamente, el tratamiento de una infección vulvovaginal recurrente crónica
complejo de micosis y parece no solo un antifúngico, sino también un no
requerir terapia con medicamentos, ya que aquí también hay un componente psicosomático
se discute (497). Otras causas de vulvovaginal recurrente o crónica
47
La inflamación también debe ser considerada cuidadosamente, ya que la sola detección de
Candida no es diagnóstica. Una directriz actualizada (documento AWMF 015/072, S2k;
candidiasis vulvovaginal/VVC) se está creando actualmente.
(https://www.awmf.org/leitlinien/aktuelleleitlinien/llliste/deutschegesellschaftfuer
ginecologíayobstetriciadggg.html).
6.7.3. Candiduria
En la mayoría de los pacientes, la detección de Candida spp. no en la orina
necesitada de tratamiento y expresión de una colonización, en la medida en que ésta se relacione con la presencia
asociado con un catéter urinario y no es orina a mitad de camino. El
La extracción definitiva del catéter solo da como resultado alrededor del 40%, mientras que el reemplazo solo en <
20% de los pacientes a un saneamiento permanente de la orina. El beneficio de un antifúngico
La terapia para la colonización no está clara (498; 499).
En pacientes con candiduria sintomática y para pacientes granulocitopénicos
Por otro lado, es necesaria la terapia antifúngica y la eliminación o reemplazo.
Se recomienda colocar cuerpos extraños (catéter vesical, stents) (119). En caso de persistente
La candiduria debe ir seguida de una ecografía de los riñones para descartar nefritis.
Las intervenciones que han demostrado ser efectivas son la administración de fluconazol (durante ≥7 días) o de
desoxicolato de anfotericina B (durante ≤ 7 días) (119). Por su espectro y alta
La administración adicional de 5flucitosina en particular puede alcanzar concentraciones en la orina que pueden alcanzarse
si hay evidencia de no Candida albicans spp o infecciones complicadas del tracto urinario
recomendado (500). Un lavado vesical con anfotericina B (50200 µg/mL) es una
alternativa secundaria, pero raramente indicada y puede estar asociada con toxicidad local
(irritación del tejido) (119). Alternativamente, en casos individuales, caspofungina o
Micafungina en infecciones del tracto urinario complicadas causadas por especies distintas de Candida albicans
se utilizan (501;502). Los datos sobre anidulafungina y voriconazol no se han incluido hasta ahora.
Indicación. Básicamente, sin embargo, la importancia de las equinocandinas para el tratamiento de un
Candiduria inexplicable.
6.7.4. Candidiasis de la piel y las uñas
48
Se estima que un tercio de todos los adultos tienen una enfermedad fúngica del pie.
(503). Más de la mitad de estos pacientes son de una enfermedad fúngica de las uñas (onicomicosis)
afectado. La prevalencia mundial de la onicomicosis es del 10 al 30 por ciento (503506). Soy
El enfoque aquí es más en dermatofitos y mohos y menos candidiasis.
(507). Enfermedades fúngicas de las uñas causadas por Candida spp. afectan alrededor del 510% de todas las onicomicosis
(508).
La candidiasis de la piel generalmente se puede tratar de manera efectiva con azoles o polienos tópicos.
ser tratado (508). fluconazol y
Itraconazol disponible (509). El tratamiento de elección para la onicomicosis por Candida es
itraconazol y fluconazol (121;510). El uso de terbinafina se debe a su
menor actividad in vitro contra Candida spp. más bien solo la segunda opción y debería que
terapia a largo plazo (por ejemplo, más de 48 semanas con terbinafina 250 mg/d) (508;509). (pag.
Tabla 12).
6.7.5. Candidiasis mukokutan crónica (CMC)
El término candidiasis mucocutánea crónica incluye una serie de raras
Complejos de enfermedades resumidos cuyos elementos comunes generales persisten
o candidiasis recurrente crónica de la piel y las membranas mucosas, así como las uñas. En
los pacientes suelen tener trastornos inmunológicos congénitos y, a veces, endocrinos
antes, que siempre están mejor caracterizados en detalle.
La mayoría de los afectados contraen la enfermedad en la infancia. Patógeno
alteraciones en la activación y función de los linfocitos T y la
Fagocitosis por granulocitos y monocitos neutrófilos (511). La enfermedad ocurre en
Asociado con inmunodeficiencias primarias de la función de las células T, como la combinación grave
inmunodeficiencias (SCID) o el síndrome de hiperIgE autosómico recesivo (HIES), y con
varios otros defectos inmunes que involucran linfocitos Th17 o
Citoquinas interleucina17 donde aparecen como un fenotipo aislado (enfermedad CMC) o
observado junto con otras manifestaciones (CMC sindrómica). ejemplos para
las últimas formas son las deficiencias Dectin 1, STAT3 y CARD9, así como STAT1 GOF
mutaciones (512514).
49
Dado que la inmunodeficiencia subyacente aún no ha sido eliminada, es una cuestión de
por lo general implica una terapia sistémica continua o intermitente con un azol
Derivados como fluconazol o itraconazol, alternativamente también posaconazol o voriconazol. En
Los estudios de casos han informado la eficacia de caspofungina o micafungina
(515; 516). Básicamente, la decisión por el antifúngico de primera elección para
El tratamiento de la candidiasis mucocutánea crónica no está claro, según corresponda
faltan estudios aleatorizados.
50
7. Tablas y Figuras
Tabla 1: Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones nosocomiales por Candida (mod.
nach Eggimann (46))
Terapia inmunosupresora
Tratamiento con antibióticos de amplio espectro ≥ 2 semanas*
Catéteres venosos centrales (CVC) o arteriales*
Nutrición parenteral
Ventilación controlada ≥ 10 días
Colonización con especies de Candida ≥ 2 regiones corporales*
hemodiálisis*
Perforaciones gastrointestinales recurrentes con peritonitis secundaria/terciaria, cirugía por pancreatitis aguda*
„puntuación de morbilidad“ de Hoher (APACHE II/III > 20) .
Insuficiencia renal aguda*
Granulocitopenia
Enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda y crónica después de un
alotrasplante de células madre sanguíneas (TPH)
Estancia en UCI ≥ 79 días Alta necesidad de
transfusiones de sangre (cantidad no bien documentada)
Recién nacidos prematuros con peso al nacer ≤
1.000 g Diabetes mellitus
* Factores de riesgo independientes
51
Tabla 2: Candidemia; factores de riesgo independientes de mortalidad (modificado según
Eggimann) (46)
Duración de hemocultivos persistentemente positivos (letalidad Fraser (CID 1992) (517)

Gary KW (CID 2006) (518)
aumenta con cada día adicional sin antifúngicos)
Colgado (JFMA 1996) (519)
Morrell (AAC2005) (520)
Nunes CZ (ID de BMC 2013) (521)
Granulocitopenias Anaissie (AmJMed1998) (522)

Cheng (identificación de BMC 2005) (523)
Nucci (CID 1997) (524)
O larga (CID2001) (525)
corticosteroides Macphail (Micosis 2002) (526)

Viudas (EJCMID 2002) (527)
Falta de terapia antifúngica. Anaissie (AmJMed1998) (522)

Mancha (AJM 2002) (528)
Macphail (Micosis 2002) (526)
Pappas (CID 2003) (529)
ZVK no cambiado / eliminado Anaissie (AmJMed1998) (522)

Andes (CID 2012) (267)
Colgado (JFMA 1996) (519)
Macphail (Micosis 2002) (526)
Nucci (CID 1997) (524)
catéter urinario Pappas (CID 2003) (529)
Edad (>6065 años) Mancha (AJM 2002) (528)

Cheng (identificación de BMC 2005) (523)
Garbino (Medicina 2002) (530)
Luzzati (Infección 2016) (531)
Nguyen (AIM 1995) (532)
Nucci (CID 1997) (524)
Petri (ICM 1997) (533)
Fallo renal agudo Mancha (AJM 2002) (528)

Voss (Infección 1997) (534)
Gravedad de la enfermedad Mancha (AJM 2002) (528)

subyacente (puntuación APACHE II alta >20) Garbino (Medicina 2002) (530)
Gary KW (CID 2006) (518)
Fraser (CID 1992) (517)
Luzzati (Infección 2016) (531)
Macphall (Micosis 2002) (526)
52
Morrell M (AAC 2005) (520)
Pappas (CID 2003) (529)
Nguyen (AIM 1995) (532)
O larga (CID2001) (525)
Voss (Infección 1997) (534)
Neoplasia hematológica Gamaletsou (CMI 2013) (535)

O larga (CID2001) (525)
quimioterapia para el cancer Cheng (identificación de BMC 2005) (523)
Trombocitopenia (<20 000/nL) Cheng (identificación de BMC 2005) (523)
53
Tabla 3 de: Puntuaciones de Candida
1a) Índice de Colonización de Candida de Korrigierter (cCCI) n. Pitt et al. (143)
Número de diferentes regiones del cuerpo colonizadas con
ICC = Candida (dividido por)
Número de regiones del cuerpo analizadas por paciente
Número de diferentes regiones del cuerpo con fuerte crecimiento
cICC = ICCC x de Candida spp. (>10 elevado a 5 ufc/ml)
Número de regiones corporales por paciente colonizadas con
Candida
Significan CCI > 0.5
1b) Puntaje de Candida (n. Leon et al.) (151;536)
pacientes de UCI médicos y quirúrgicos seleccionados para terapia antifúngica preventiva
Op bei Aufnahme auf = 1 punto
Intensiv
parenteral completo = 1 punto
Alimento
sepsis severa = 2 puntos
Colonización por cándida = 1 punto
La puntuación de ≥ 3 se correlaciona con la aparición de infección invasiva por Candida
1c) Candida „regla predictiva“ (CPR; n. OstroskyZeichner et al.) (537)
RCP I (Beneficio por profilaxis CPR II (para Candida invasiva
antifúngica) (4) infección) (5)
estacionario en quirúrgico hospitalizado en UCI > 4 días
UCI ≥ 4 días en
combinación con
+/ Diabetes mellitus + terapia antibiótica (días 13)
+/ Diálisis OR + ZVK (d 13) más al
+/ Nutrición parenteral menos otros dos factores de
riesgo
+/ terapia antibiótica Nutrición parenteral (días 13)
Diálisis (días 13)
Cualquier operación "principal" (d 7 a 0)
pancreatitis (d 7 a 0)
Corticoides (d 7 a
Otros inmunosupresores
Medicación (d 7 a 0)
Tratamiento antifúngico
Pacientes: 1015%
54
Candidemia/ Candidiasis: 60
75%
Sensibilidad: 50 %, Especificidad:
83 %, VPP*: 0,10; VAN**: 0,97
*VPP= valor predictivo positivo; **VPN=valor predictivo negativo
1d) CaMed Score (n. RuizRuigómez M et al.) (538)
Pacientes no UCI, no quirúrgicos, no granulocitopénicos
Nutrición parenteral +2 puntos
terapia antibiótica +5 puntos
Así como cualquier otro factor de +1 punto
riesgo como:
sexo masculino, corticoides
previos,
Catéter vesical
puntuación ≥ 7 pacientes identificados con alto riesgo de candidemia (sensibilidad 79,2, especificidad 82,6%)
1e) “Regla de predicción italiana para el reconocimiento temprano del riesgo de candidemia en pacientes
hospitalizados en IMW (Salas de Medicina Interna)” (n. Sozio et al.) (539)
CVC de nutrición parenteral +1 punto
CVC +1 punto
de colocación periférica +3 puntos
Terapia antibiótica previa +1 punto Durante la
hospitalización +1 punto Tratamiento Deterioro
neurológico
Hospitalización +1 punto
en los últimos 3
meses +1 punto
una puntuación ≥ 4 tuvo una sensibilidad del 84% y una especificidad del 76%, en una
80% de precisión en la predicción del riesgo de candidemia
1f) “Determinantes de candidemia y muerte relacionada con candidemia en pacientes de UCI cardiotorácica” (n.
Michalopoulos et al.) (28)
mecánica invasiva
Ventilación (IMV) > 10 días { = dos predictores más fuertes de candidemia
nosocomial bacteriana
Infección +/ Bacteriemia
Duración de la operación de derivación >
120 min,
Diabetes mellitus
55
Tabla 4a: Resumen de la susceptibilidad in vitro de Candida spp individual . fuera de
Aislados de hemocultivos contra antimicóticos sistémicamente activos (modificado después de (253;540))
AMB 5FC FCZ ITZ VCZ PCZ ISA* ANID CAS MICA
C. albicans S S S S S S S S S S
C. glabrata S S Y SEÑOR SEÑOR SEÑOR SEÑOR S S S
C. tropicalis S S Y S S S S S S S
C. parapsilosis S S S S S S S I I I
C. krusei S R R Y SEÑOR SEÑOR I S S S
C.guiliiermondii# S S R R R Y Y R R R
C. Lusitaniae SEÑOR S S S S S I S S S
C. oído # S ? RS (I) R S S S (yo) S (I) S (I)
AMB = anfotericina B preparados; 5FC = 5flucitosina; FCZ = fluconazol; ITZ = itraconazol; VCZ =
voriconazol; PCZ = posaconazol; ISA = isavuconazol, ANID = anidulafungina; CAS = caspofungina;
MICA = Micafungina
*Datos según Ref. Jorgensen et al. (540)
#
La información en la literatura varía
56
Tabla 4b: EUCAST Antifungal Clinical Breakpoints Table v. 9.0 (Candida)
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/AFST/Clinical_breakpoints/An
tifungal_breakpoints_v_9.0_180212.pdf
Punto de corte de MIC (mg/L)
No
C. especies
C. C.
Agente C. albicans C. glabrata C. krusei C. tropicalis guillierm relacionadas
de Dublín parapsilosis
antifúngico ondii punto de
interrupción ints1
R R
S ≤ R > S ≤ R > S ≤ R > S ≤ R > S ≤ R > S ≤ R > S ≤ S ≤
> >
anfotericina _ B
1 1 ES DECIR ES DECIR 1 1 1 1 1 1 1 1 IE IE IE IE
anidulahongos 0.03 0.06

0.032 ES DECIR ES 0,064 0,064 0,064 0.002 4 0,064 0,064 IE2 IE2 es decir, es decir
norte 2 4
Nota Nota
Caspofungina Note3 3 ES DECIR ES DECIR Nota3 Nota3 Nota3 3 Nota3 Nota3 Nota3 Nota3 IE2 IE2 IE IE
fluconazol 2 4 ES DECIR ES 0,002 32

2 4 2 4 IE2 IE2 2 4
isavuconazol
ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR IE IE IE IE
Es
0.06 0.06
itraconazol 0.064 0.064 IE2 IE2 IE2 IE2 0,125 0,125 0,125 0,125 IE2 IE2 es decir, es decir
4 4
0.01
Micafungina 0.016 ES DECIR ES 0,032 0,032 IE4 IE4 0.002 2 IE4 IE4 IE4 IE4 es decir, es decir
6
0.06 0.06
posaconazol 0.064 0.064 IE2 IE2 IE2 IE2 0,064 0,064 0,064 0,064 IE2 IE2 es decir, es decir
4 4
Voriconazol 0.125
6 0.0645 0.255 0,064 0,25 ES DECIR ES DECIR ES DECIR ES DECIR
5 0.255 0.1255 0.255 IE2 IE2 es decir, es decir
Leyenda según EUCAST (http://www.eucast.org/astoffungi/clinicalbreakpointsforantifungals/)
1. Los puntos de corte no relacionados con las especies se han determinado principalmente sobre la base de datos PK/PD y son independientes de las distribuciones de CIM de
especies específicas. Son para uso exclusivo de organismos que no tienen puntos de corte específicos.
2. Los ECOFF para estas especies son en general más altos que para C. albicans.
3. Los aislados que son sensibles a la anidulafungina y a la micafungina deben considerarse sensibles a la caspofungina, hasta que se hayan establecido los puntos de corte de
la caspofungina. De manera similar, los aislamientos de C. parapsilosis intermedios a la anidulafungina y la micafungina pueden considerarse intermedios a la caspofungina. Aún
no se han establecido puntos de corte de EUCAST para caspofungina, debido a la variación significativa entre laboratorios en los rangos de CIM para caspofungina.
4. Las CIM para C. tropicalis son 12 pasos de dilución doble más altas que para C. albicans y C. glabrata. En el estudio clínico, el resultado exitoso fue numéricamente
ligeramente inferior para C. tropicalis que para C. albicans en ambas dosis (100 y 150 mg diarios). Sin embargo, la diferencia no fue significativa y se desconoce si se traduce en
una diferencia clínica relevante. Las MIC para C. krusei son aproximadamente tres diluciones dobles más altas que las de C. albicans y, de manera similar, las de C. guilliermondii
son aproximadamente ocho diluciones dobles más altas. Además, solo un pequeño número de casos involucraron a estas especies en los ensayos clínicos. Esto significa que
no hay pruebas suficientes para indicar si la población de tipo salvaje de estos patógenos puede considerarse susceptible a la micafungina.
57
5. Las cepas con valores de MIC por encima del punto de corte S/I son raras o aún no se han informado. Las pruebas de identificación y susceptibilidad antifúngica en
cualquiera de estos aislados deben repetirse y, si se confirma el resultado, enviar el aislado a un laboratorio de referencia. Hasta que haya evidencia con respecto a la
respuesta clínica para aislamientos confirmados con MIC por encima del punto de corte de resistencia actual, se debe informar que son resistentes. Se logró una respuesta
clínica del 76 % en las infecciones causadas por las especies que se enumeran a continuación cuando las CMI fueron inferiores o iguales a los valores de corte
epidemiológicos. Por lo tanto, las poblaciones de tipo salvaje de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis y C. tropicalis se consideran susceptibles.
6. Para Candida, se introduce la categoría intermedia para reconocer que el aumento de la exposición obtenido por la dosificación iv es suficiente (potencialmente
confirmado por TDM). No hay suficiente información disponible sobre la respuesta a voriconazol de infecciones causadas por cepas de Candida con CIM más altas.
58
Tabla 5: Propiedades farmacocinéticas de agentes antifúngicos sistémicos para
Tratamiento de la candidiasis superficial y sistémica
Parámetro CON 5FC FCZ ITZ PCZ VCZ N.º ISA ANI CAS MIC

D A
formulación IV IV/ DESPUÉS / VO / IV VO / DESPUÉS / DESPUÉS / IV IV IV

(DESPUÉS)* IV IV IV IV
linealidad de la dosis *** + + *** + + + +
Oral n/a > 90 > 90 Ca. 50 > 50 > 90 >90 n / A n / A n / A
Biodisponibilidad [%] (variable) (Mesa.)
Unión a proteínas >95 <10 12 >99 >95 58 >99 84 97 99

***
en plasma [%]
*** 0.7 0.7 11 2 6.5 0.7 n / A 0.25
Volumen de 3.7(20
distribución [L/kg]
eliminaciones 1327 6 30 30 orales) 25 6 80 24 810 15
*** 130
vida media [h]
Sustrato/Inhibidor 3A4 3A4 3A4 ** 3A4 3A4
de citocromo 1A2 1A2 2C9 3A5

P450 2C9, 2C9 2C19
10,19
Eliminacioneswege Y, Y, Y, METRO, Y, METRO, METRO, D, D/M METRO
U/F EN EN F > U F > U U > F U = F F U > F F > U
AMB, anfotericina B; 5FC, 5flucitosina; FCZ, fluconazol; ITZ, itraconazol; PCZ, posaconazol (cuando se administra
por vía oral debido a una biodisponibilidad más alta y más confiable, la
se prefiere la formulación de tabletas); VCZ, voriconazol; ANID, anidulafungina; CAS, caspofungina;
MICA, micafungina; E, excreción en forma inalterada; M, metabolismo; D, degradación; tu,
orina; heces
* Formulación PO disponible a través de farmacias internacionales; ** Solo inhibidor, sin sustrato; *** según el
portador de la sustancia
#
Actualmente, el isavuconazol no está aprobado para el tratamiento de la candidiasis/candidemia.
59
Tabla 6: Dosis (iv) en adultos con candidemia e insuficiencia renal (541550)
sustancia Dosis TFG ml/min (MDRD) HD final continuo

estándar intermitente alta definición/
(=100%) > 50 10 – 50 < 10 hemofiltración
anfotericina contraindicado 100%#

0,71,0 mg/kg/día
B desoxicolato
Liposomales
anfotericina 3 mg/kg/día 100%
B
CON Lipid para evitar
5 mg/kg/día 100% 100%
Complejo† (nefrotoxicidad)
CON
coloidal 34 mg/kg/día 100%‡
Dispersión†
2x37,5 mg/kg/ 1x37,5 mg/kg/ 25(37,5)
4x25mg ( día con TFG día con TFG 2,5 gramos ¿Todos los 48
5flucitosina# mg/kg/d
37,5mg)/kg/día 2040 ml/min 2040 ml/min tras HD (72 estándar)?
Etiqueta 1 70 mg/día
A partir del 100%
Caspofungina
día 2 1x50mg/d,
70mg al KG
>80kg
1x100mg/d, al
Micafungina 100%
Soorosofagitis
1x150mg
Día 1 200 mg/día
Anidulafungina Etiqueta Ab 100%
2 100 mg/día
1x800 –
fluconazol 400800 mg/día 100% 50% 50% 50%*
2x600mg/día
Etiqueta 12 2x200
Itraconazol## mg Evite la formulación iv si GFR < 30

100% 3x300 mg/día
ab Etiqueta mL/min
3 1x200mg
Etiqueta 1 2x6 mg/kg/día
Voriconazol## Etiqueta Ab 100%§
2 2x4 mg/kg/día
Posaconazol## (iv Etiqueta 1 2x300 mg
ab Etiqueta 100%§
+ Tabl.)
2 1x300mg
Etiqueta 1 y
isavuconazol& 2 3x200mg cargando 100%

A partir del
día 3 1x200mg
60
‡ Justificable solo en insuficiencia renal terminal, contraindicado en insuficiencia renal reversible, † No aprobado
en Alemania y Austria
#
Determinación de nivel necesaria, rango de nivel mínimo terapéutico: 25 50 mg/L
##
Se recomienda encarecidamente la determinación del espejo.
* Administrado después de la hemodiálisis (HD);
§
Debido a la acumulación del solvente a FG <50 ml/min iv solo con cuidadoso beneficioriesgo
Evaluación recomendada, sin restricción para la administración po e iv con terapia de reemplazo
renal continua e
isavuconazol para el tratamiento de candidiasis/candidemia no aprobada
61
Tabla 7 Dosis (iv) en adultos con candidemia e insuficiencia hepática (542;551;552)
sustancia dosis estándar Puntaje de niño Pugh

A B C
* * *
Anfotericina B 0,71,0 mg/kg/día
Desoxicolato
Liposomales 3 5 mg/kg/día 100%
Anfotericina B
* * *
Complejo lipídico 5 mg/kg/día
de anfotericina B†
Anfotericina B Coll. 3 – 4 mg/kg/día 100%
Dispersión†
100%, porque contraindicado
5flucitosina# 4x25 (37,5) mg/kg/día para evitar la
hepatotoxicidad
Caspofungina Día 1 70mg/d carga No ¡Reducción a 35mg/d para
Desde día 2 1x50mg/d ajuste de dosis NIÑOS 79 (ver información
mantenimiento, 70mg b.>80kg técnica), para enfermos críticos 100%!
Micafungina 1x100mg/d Contraindicado (ver información técnica)
Anidulafungina Día 1 200mg/d carga No requiere ajuste de dosis

Desde día 2 100mg/d
fluconazol mantenimiento 400800mg/d dosis inicial sin cambios, Sin datos
Reducir la dosis de
mantenimiento al 50%
Itraconazol# Día 12 2x200 mg iv Ajuste de dosis después Sin datos*
#
cargando Espejo (ver información técnica)
desde el día 3 1x200mg
Voriconazol# mantenimiento día 1 2x6mg/kg/ dosis inicial sin cambios, Reducir la dosis
d cargando desde el día Reducir la dosis de de
2 2x4mg/ mantenimiento al 50% mantenimiento a 1/3 *
Posaconazol# kg/d mantenimiento Sin ajuste de dosis (ver Sin datos #
día 1 2x300 mg desde Fachinfo) #
isavuconazol& el día 2 1x300mg día 1 y Sin ajuste de dosis (ver Sin datos *
2 Fachinfo)
3x200mg cargando desde el día 3 1x200mg
#
* Datos poco claros; † No aprobado en Alemania y Austria; necesario determinación del espejo
& Actualmente, el isavuconazol no está aprobado para el tratamiento de la candidiasis/candidemia
62
Tabla 8: Dosis en adultos con candidemia
Dosis Comentario
monoterapia
Polieno
Anfotericina B Desoxicolato 0,71,0 mg/kg/d (262;264)
Liposomales Anfotericina B 3 mg/kg/d (261)
*
CON Lipid Complejo 5 mg/kg/d (288)
CON Colloidal Dispersion 34 mg/kg/d (553;554)
equinocandinas
Anidulafungina Etiqueta 1 „cargando“ 200 mg (259)
ab Etiqueta 2 100 mg/d
Caspofungina*** Etiqueta 1 „cargando“ 70mg/ (256)
d ab Etiqueta 2 1x50mg/
Micafungina d 1x100mg/d (261)
azol
fluconazol 400800mg/d (263;264)
itraconazol Tag 12 ”cargando” 2x200 (555)
mg iv
ab Tag 3 1x200mg
posaconazol 4x200mg/d ¡Sin datos!
Voriconazol Tag 1 „cargando“ (262)
2x6mg/kg/d
ab Tag2 2x4mg/kg/d
isavuconazol& Tag 1+2 cargando 3x200mg/d (266)
(iv. o p. os)
A partir del día 3 200mg/d (iv.
o p.os)
Otros
5flucitosina 4x25 mg/kg/día (244); solo en combinación
Tratamientos combinados
desoxicolato de 0,7 mg/kg/día (263)
anfotericina B
más 800 mg/día
fluconazol
complejo lipídico de 1x5 mg/kg/día (556;557)
anfotericina pc. 1x3 mg/kg/d
B o anfotericina B joyas más 1 mg/kg/d d15
liposomal cada
uno más efungumab ****
desoxicolato de 0,71,0 mg/kg/d (558)
anfotericina B más
más 4x25 mg/kg/d
5flucitosina
*
Datos publicados únicamente como resumen del congreso; sin indicación aprobada;
** ABCD no permitido en Alemania;
*** Para peso superior a 80 kg la dosis de mantenimiento es de 70 mg/d;
63
**** Efungumab no ha sido aprobado por las autoridades reguladoras (EMEA/FDA) y no está
disponible
&
El isavuconazol se utiliza en el tratamiento de la candidemia/micosis sistémica por cándida.
Alemania actualmente no aprobada
64
Tabla 9: Dosificación de antifúngicos sistémicos en pacientes pediátricos más allá de la edad neonatal (302305)
#
Indicación sustancia y dosis
superficial Fluconazol (6 mg/kg/etiqueta 1x tgl. PO/IV)
infecciones * Itraconazol (2,5 mg/kg 2x tgl. PO) **
sistémico Caspofungina (50 mg/m2 1x tgl. IV; Tag 1: „loading“ mit 70mg/m2 ; max. 70 mg)
infecciones
Fluconazol (12 mg/kg 1x tgl. IV; máx. 800 mg)
Liposomales Anfotericina B (3 mg/kg 1x tgl. IV)
Micafungina (< 40 kg: 24 mg/kg 1x tgl. IV; ≥40 kg: 100, máx. 200 mg/Tag)
Aguas abajo ***:
desoxicolato de anfotericina B (0,71,0 mg/kg IV una vez al día) +/ 5flucitosina
(100 mg/kg/día en 34 dosis IV divididas) 1
Complejo lipídico de anfotericina B (5 mg/kg 1x tgl. IV) 2
Voriconazol: 2 a <12 años y 1214 años y <50 kg de peso corporal: 2x8mg/kg/día
(Día 1: 2x9mg/kg) IV; ≥ 15 años o 1214 años y ≥ 50 kg de peso
corporal: 2x4mgkg/día (Día 1: 2x6 mg/ 3
kg) El isavuconazol IV no está aprobado para el tratamiento de niños&
#El orden de la lista es alfabético, lo que no constituye una evaluación de la eficacia * Candidiasis
orofaríngea y vulvovaginal, infecciones por cándida de la piel y las uñas, candidiasis mucocutánea crónica.
En infecciones refractarias se pueden utilizar sustancias indicadas para infecciones sistémicas. ** no
aprobado para pacientes pediátricos, dosis
validada en estudios clínicos *** debido a toxicidad/interacciones
1 2 3
, Estado de aprobación , dosis poco validada <13 años potencial de interacción; ventaja sobre
Fluconazol poco claro
&
El isavuconazol no está aprobado para el tratamiento de niños en Alemania
sesenta y cinco
Tabla 10: Dosis de antimicóticos sistémicos en prematuros y recién nacidos
#
(302;304;305;326)
Indicación Sustancia y posología
superficial fluconazol (6 mg/kg/día 1 vez al día PO/IV)
infecciones *
sistémico Desoxicolato de anfotericina B (0,71,0 mg/kg/día una vez al día IV) +/ 5flucitosina
infecciones (100 mg/kg/día en 34 dosis únicas diarias IV)
Complejo lipídico de anfotericina B (5 mg/kg/Tag 1x tgl. IV)
Caspofungina (25 mg/m2 1x fecha IV)
Fluconazol (12 mg/kg/Tag 1 x tgl. IV)
Liposomales Anfotericina B (3 mg/kg/Tag 1x tgl. IV)
Micafungina (24 mg/kg/Tag 1x tgl. IV)
# El orden de la lista es alfabético, lo que no representa una evaluación de la eficacia
* Infecciones por cándida orofaríngea ("candidiasis oral") y anogenital ("candidiasis del pañal")
66
Tabla 11: Tratamiento de micosis invasivas por Candida en adultos&
enfermedad sustancia Dosis Comentario

Meningitis / ZNS α Anfotericina B iv 0.71.0mg/d (559)
+ 5FC 25mg/kg/4xtgl permeabilidad tisular de
Liposomales Ampho B 3mg/kg/d Equinocandinas en das
Fluconazol# 800/400mg/d SNC bajo
Voriconazol# 8/4mg/kg/2xtgl
Equinocandina
(Anidulafungina,
Caspofungina,
Micafungina) α
Endoftalmitis/ Fluconazol 800/400 mg/ (560) (370)
Coriorretinitis α Voriconazol día 8/4 mg/kg/2xtgl permeabilidad tisular de
Equinocandinas poco
Endocarditis α Anfotericina B iv 0,71,0mg/d claras (388) (384) (391)
+ 5FC 25mg/kg/4xtgl. 0 (392) (270)
Caspofungina ,71,0mg/d
neumonía un Anidulafungina 25mg/kg/4xtgl (298307)
Caspofungina 800/400mg/ difícil de diagnosticar;
Fluconazol d 8/4mg/kg/ requiere histología
Voriconazol 2xtgl 400/200mg/
Peritonitis α Anidulafungina d
Caspofungina
Fluconazol (558)
Voriconazol (561)
Anfotericina B iv
+ 5FC
osteomielitis y/ Fluconazol (562) (446)
o artritis α Voriconazol
Candiduria Fluconazol (563)
cistitis
Nefritis
crónica Fluconazol (si el patógeno es 800/400 mg/ (37;124;455460;463)
diseminada susceptible) día o posiblemente después
Candidiasis (CDC) Voriconazol 612 mg/kg/ de 2 semanas caspofungina/
Caspofungina día 8/4 mg/kg/ anfotericina B liposomal
Liposomales AmB 2xtgl 70/50 cambiar a fluconazol/
mg/día 3 mg/kg/día voriconazol oral/posaconazol
α Datos para equinocandinas (anidulafungina, caspofungina, micafungina) poco claros en la mayoría
de las micosis de órganos
o solo en informes
de casos
&
Los datos sobre isavuconazol en micosis de órganos causadas por Candida no están claros o no se han examinado
67
Tabla 12: Tratamiento de infecciones mucocutáneas en adultos&
enfermedad Sustancia Dosis Comentario

orofaríngea Anfotericina B – 0.5(2.4)g/d
candidiasis Susp. correos (466468; 470; 472; 473;
Nistatina Susp. 6x100.000IE/d 475481; 490; 564567)
correos 50200mg/d ¡Observe las
fluconazol 100200mg/d interacciones farmacológicas
itraconazol 100mg/d con los azoles!
Solución
Posaconazol
Esofagitis Fluconazol 200400 mg/día
Itraconazol 2x200 mg/día (56;330;475;478;480;482;484486;488;490;568)
Solución 0,50,7 mg/kg/día Tomar fluconazol /
Anfotericina B 13 mg/kg/día Ocurren especies de
AmBisome IV 100 mg/ Candida resistentes al itraconazol
Anidulafungina día 50
Caspofungina mg/día 150
Micafungina mg/día 400 mg/día
Voriconazol
candidiasis vaginal clotrimazol y otros actual (120;494;569;570)
imidazoles, nistatina . recurrencias a menudo
(supositorios bajo inmunosupresión; C.
vaginales, crema glabrata en VIH+
vaginal, crema
para la vulva),
fluconazol, 150 mg/d
itraconazol 2x200 mg/d
piel / uñas fluconazol 50 (200) mg/d o 300 (121;508;509)
(onicomicosis) mg/week (100)
itraconazol 200 mg/d o como terapia de
pulso 400 mg/d durante
7 días cada mes 250
terbinafina mg/d Solo terbinafina de segunda elección
terapia continua 50400 mg/
mucocutáneo fluconazol d 100 400mg/ (330;515;571;572)
crónico itraconazol d 100400mg/d A menudo se requiere
Candidiasis (CMC) posaconazol día 1 "cargando" terapia a largo plazo.
Caspofungina 70mg/d desde día 2 1x50mg/ opción si uno falla
d iv. 1x100mg/día IV. Azolterapia (515;516)
Micafungina
&
Los datos sobre isavuconazol en micosis de órganos causadas por Candida no están claros o no se han examinado
68
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radioterapia reunirse son (9­11). También predisponer son

pacientes inicialmente granulocitopénicos) (1;3). medio óptico

bajo concentraciones (432; 433). Básicamente convertirse más alto

Duración de hemocultivos persistentemente positivos (letalidad Fraser (CID 1992) (517)

Granulocitopenias Anaissie (AmJMed1998) (522)

corticosteroides Macphail (Micosis 2002) (526)

Falta de terapia antifúngica. Anaissie (AmJMed1998) (522)

ZVK no cambiado / eliminado Anaissie (AmJMed1998) (522)

catéter urinario Pappas (CID 2003) (529)

Edad (>60­65 años) Mancha (AJM 2002) (528)

Fallo renal agudo Mancha (AJM 2002) (528)

Gravedad de la enfermedad Mancha (AJM 2002) (528)

Neoplasia hematológica Gamaletsou (CMI 2013) (535)

quimioterapia para el cancer Cheng (identificación de BMC 2005) (523)

Trombocitopenia (<20 000/nL) Cheng (identificación de BMC 2005) (523)

C. oído # S ? RS (­I) R S S S (­yo) S (­I) S (­I)

anidulahongos 0.03 0.06

fluconazol 2 4 ES DECIR ES 0,002 32 ­ ­

Parámetro CON 5­FC FCZ ITZ PCZ VCZ N.º ISA ANI CAS MIC

formulación IV IV/ DESPUÉS / VO / IV VO / DESPUÉS / DESPUÉS / IV IV IV

Oral n/a > 90 > 90 Ca. 50 > 50 > 90 >90 n / A n / A n / A

Biodisponibilidad [%] (variable) (Mesa.)

Unión a proteínas >95 <10 12 >99 >95 58 >99 84 97 99

de citocromo 1A2 1A2 2C9 3A5

U/F EN EN F > U F > U U > F U = F F U > F F > U

sustancia Dosis TFG ml/min (MDRD) HD final continuo

(=100%) > 50 10 – 50 < 10 hemofiltración

anfotericina contraindicado 100%#

Itraconazol## mg Evite la formulación iv si GFR < 30

isavuconazol& 2 3x200mg cargando 100%

sustancia dosis estándar Puntaje de niño Pugh

Anidulafungina Día 1 200mg/d carga No requiere ajuste de dosis

enfermedad sustancia Dosis Comentario

enfermedad Sustancia Dosis Comentario

También podría gustarte

radioterapia reunirse son (911). También predisponer son

Edad (>6065 años) Mancha (AJM 2002) (528)

C. oído # S ? RS (I) R S S S (yo) S (I) S (I)

fluconazol 2 4 ES DECIR ES 0,002 32

Parámetro CON 5FC FCZ ITZ PCZ VCZ N.º ISA ANI CAS MIC