Farmacocinética de Cannabinoides Humanos

10/6/22, 16:26 Farmacocinética de cannabinoides humanos - PMC
Chem Biodivers. Manuscrito del autor; disponible en PMC el 2 de junio de 2009. PMCID: PMC2689518
Publicado en forma editada final como: NIHMSID: NIHMS118643
Chem Biodivers. 2007 agosto; 4(8): 1770–1804. PMID: 17712819
doi: 10.1002/cbdv.200790152
Farmacocinética de cannabinoides humanos

Marilyn A. Huestis
1. Introducció n
Los esfuerzos de investigació n recientes han propuesto una multitud de funciones para el sis‐
tema cannabinoide endó geno. Se han identificado un gran nú mero de neurotransmisores can‐
nabinoides endó genos o endocannabinoides y se han caracterizado los receptores cannabinoi‐
des CB-1 y CB-2. La presencia de otros receptores, transportadores y enzimas responsables de
la síntesis o el metabolismo de los endocannabinoides se está conociendo a un ritmo extraor‐
dinario. Las complejas funciones de este novedoso sistema han creado mú ltiples objetivos
nuevos para las farmacoterapias. La investigació n se ha centrado en separar los efectos psico‐
activos conductuales de los agonistas de cannabinoides de los efectos terapé uticos. Estos es‐
fuerzos han sido en gran parte infructuosos. Otra estrategia se centra en cambiar la farmacoci‐
né tica de la administració n del fá rmaco para maximizar el efecto terapé utico y minimizar los
efectos cognitivos y subjetivos del fá rmaco. Desarrollo de medicamentos orales, rectales y
transdé rmicos de Δ sinté tico 9 -tetrahidrocannabinol (THC) 1 ) son ejemplos de este tipo de en‐
foque. Ademá s, se está n investigando los beneficios terapé uticos potenciales de administrar
combinaciones ú nicas de cannabinoides y otros químicos presentes en la planta Cannabis sa‐
tiva por vía oromucosa. Tambié n existe un gran interé s en los medicamentos basados en la ac‐
ció n endocannabinoide antagonista.
Un archivo externo que contiene una imagen, ilustració n, etc. El nombre del objeto es nihms-
118643-f0001.jpg
Hemos demostrado que los efectos cardiovasculares y subjetivos del cannabis son bloqueados
por rimonabant, el primer antagonista del receptor de cannabinoides CB-1, documentando
que los receptores CB-1 median estos efectos del cannabis fumado en humanos. Está claro que
el sistema cannabinoide endó geno juega un papel fundamental en los procesos fisioló gicos y
de comportamiento, y se está dedicando un gran esfuerzo de investigació n a la biología, quí‐
mica, farmacología y toxicología de los cannabinoides.
El cannabis es una de las drogas má s antiguas y de las que má s se abusa en el mundo, y su uso
se asocia con toxicidad patoló gica y conductual. Por lo tanto, es importante comprender la far‐
macociné tica de los cannabinoides y la disposició n de los cannabinoides en los fluidos y tejidos
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2689518/ 1/38
bioló gicos. Comprender la farmacociné tica de un fá rmaco es esencial para comprender el ini‐
cio, la magnitud y la duració n de sus efectos farmacodiná micos, maximizar la terapé utica y mi‐
nimizar los efectos secundarios negativos.
La farmacociné tica de los cannabinoides abarca la absorció n despué s de diversas vías de ad‐
ministració n y de diferentes formulaciones de fá rmacos, la distribució n del analito en todo el
cuerpo, el metabolismo en el hígado y los tejidos extrahepá ticos, y la eliminació n en las heces,
la orina, el sudor, los fluidos orales y el cabello. Los procesos farmacociné ticos son diná micos,
pueden cambiar con el tiempo y pueden verse afectados por la frecuencia y la magnitud de la
exposició n al fá rmaco. Se revisan las muchas contribuciones a nuestra comprensió n de la far‐
macociné tica de los cannabinoides de las dé cadas de 1970 y 1980, y se detallan los hallazgos
de investigaciones recientes que amplían este conocimiento. La investigació n de la farmacoci‐
né tica de los cannabinoides es un desafío debido a las bajas concentraciones de analitos, el
metabolismo rá pido y extenso, y características fisicoquímicas que dificultan la separació n de
fá rmacos de interé s de matrices bioló gicas y entre sí. La recuperació n de fá rmacos se reduce
debido a la adsorció n de compuestos de interé s en mú ltiples superficies. Gran parte de los pri‐
meros datos sobre cannabinoides se basan en cannabinoides radiomarcados que producen
mediciones altamente sensibles, pero menos específicas, de analitos de cannabinoides indivi‐
duales. Las nuevas té cnicas de extracció n y los desarrollos de espectrometría de masas (MS)
ahora permiten una medició n altamente sensible y específica de los cannabinoides en una am‐
plia variedad de matrices bioló gicas, mejorando nuestra capacidad para caracterizar la farma‐
cociné tica de los cannabinoides. medició n de analitos cannabinoides individuales. Las nuevas
té cnicas de extracció n y los desarrollos de espectrometría de masas (MS) ahora permiten una
medició n altamente sensible y específica de los cannabinoides en una amplia variedad de ma‐
trices bioló gicas, mejorando nuestra capacidad para caracterizar la farmacociné tica de los can‐
nabinoides. medició n de analitos cannabinoides individuales. Las nuevas té cnicas de extracció n
y los desarrollos de espectrometría de masas (MS) ahora permiten una medició n altamente
sensible y específica de los cannabinoides en una amplia variedad de matrices bioló gicas, me‐
jorando nuestra capacidad para caracterizar la farmacociné tica de los cannabinoides.
Cannabis sativa contiene má s de 421 compuestos químicos diferentes, incluidos má s de 60 can‐

nabinoides [ 1 - 3 ]. La química de las plantas de cannabinoides es mucho má s compleja que la
del THC puro, y se pueden esperar efectos diferentes debido a la presencia de cannabinoides
adicionales y otras sustancias químicas. Dieciocho clases diferentes de productos químicos, in‐
cluidos compuestos nitrogenados, aminoá cidos, hidrocarburos, carbohidratos, terpenos y á ci‐
dos grasos y simples, contribuyen a las propiedades farmacoló gicas y toxicoló gicas conocidas
del cannabis. El THC suele estar presente en el Cannabismaterial vegetal como una mezcla de
á cidos monocarboxílicos, que se descarboxila fá cil y eficientemente al calentarse. El THC se
descompone cuando se expone al aire, el calor o la luz; la exposició n al á cido puede oxidar el
compuesto a cannabinol (CBN), un cannabinoide mucho menos potente. Ademá s, las plantas
de cannabis secadas al sol liberan cantidades variables de THC a travé s de la descarboxilació n.
Durante el ahumado, se pueden producir má s de 2.000 compuestos por piró lisis. La farmaco‐
ciné tica del THC, el principal componente psicoactivo del cannabis, sus metabolitos '11-hidroxi‐
tetrahidrocannabinol' (11-OH-THC) y '11-nor-9-carboxi-tetrahidrocannabinol' (THC-COOH)] 2
), y otro cannabinoide presente en alta concentració n, se incluye el cannabidiol (CBD), un
agente no psicoactivo con un interesante abanico de posibles indicaciones
terapé uticas.Mechoulam et al . aclaró la estructura del THC en 1964, lo que permitió realizar
estudios de la farmacociné tica del fá rmaco [ 4 ]. El THC, que no contiene ningú n á tomo de N,
pero tiene dos centros estereogé nicos en una configuració n trans , ha sido descrito por dos
sistemas diferentes de numeració n de á tomos, ya sea el sistema de dibenzopirano (o Δ 9 ) o el
monoterpeno (o Δ 1 ). En esta revisió n, se emplea el sistema de dibenzopirano (Δ 9 ).
2. Farmacocinética de los cannabinoides
2.1. Absorció n
2.1.1. De fumar La vía de administració n del fá rmaco y la formulació n del fá rmaco determinan
la tasa de absorció n del fá rmaco. Fumar, la vía principal de administració n del cannabis, pro‐
porciona un mé todo rá pido y eficaz de transporte de la droga desde los pulmones hasta el ce‐
rebro, lo que contribuye a su potencial de abuso. Se pueden producir efectos intensamente
placenteros y fuertemente reforzadores debido a la exposició n casi inmediata del sistema ner‐
vioso central (SNC) al fá rmaco. Se alcanzan concentraciones má ximas de THC ligeramente má s
bajas despué s de fumar en comparació n con la administració n intravenosa [ 5 ]. Se informó
que la biodisponibilidad despué s de la vía de fumar era del 2 al 56 %, debido en parte a la va‐
riabilidad intra e interindividual en la diná mica del tabaquismo, lo que contribuye a la incerti‐
dumbre en la administració n de la dosis [ 6 - 9]. El nú mero, la duració n y el espaciamiento de
las bocanadas, el tiempo de retenció n y el volumen de inhalació n, o la topografía del taba‐
quismo, influyen en gran medida en el grado de exposició n al fá rmaco [ 10 - 12 ]. La expecta‐
tiva de la recompensa del fá rmaco tambié n puede afectar la diná mica del tabaquismo. Cami et
al . observó que los sujetos podían cambiar su mé todo de fumar cigarrillos de hachís para ob‐
tener concentraciones plasmá ticas má s altas de THC, cuando esperaban recibir el fá rmaco ac‐
tivo en comparació n con los cigarrillos de placebo [ 13 ].
Una bomba de extracció n de sangre continua, que recolecta sangre a una velocidad de 5
ml/min, permitió capturar la fase de absorció n rá pida de THC durante el há bito de fumar por
primera vez. La formació n de 11-OH-THC y THC-COOH fue má s lenta y las concentraciones má ‐
ximas fueron mucho má s bajas [ 14 ]. Se siguió la disposició n de THC y sus metabolitos du‐
rante un período de 7 días despué s de fumar un solo placebo y cigarrillos que contenían
1,75% o 3,55% de THC. Las concentraciones medias (±DE) de THC fueron 7,0±8,1 ng/ml y
18,1±12,0 ng/ml tras una sola inhalació n de la dosis baja (1,75 % de THC, aprox . 16 mg) o la
dosis alta (3,55 % de THC, aprox . 34 mg) cigarrillo, respectivamente, determinado por croma‐
tografía de gases/espectrometría de masas (GC/MS) [ 14]. THC, detectado en plasma inmedia‐
tamente despué s de la primera calada (Figura 1), fue acompañ ado por el inicio de los efectos
de los cannabinoides [ 15 ]. Las concentraciones aumentaron rá pidamente, alcanzando picos
medios de 84,3 ng/ml (rango 50-129) y 162,2 ng/ml (rango 76-267) para los dos cigarrillos
anteriores, respectivamente. Las concentraciones má ximas ocurrieron a los 9,0 min, antes del
inicio de la ú ltima secuencia de bocanadas a los 9,8 min.
Un archivo externo que contiene una imagen, una ilustració n, etc. El

nombre del objeto es nihms-118643-f0002.jpg
Figura 1
Concentraciones plasmáticas medias ( N = 6) de THC, 11-OH-THC y THC-COOH durante el consumo de un solo

cigarrillo de cannabis que contenía 3,55 % de THC. Las flechas (↓) indican una inhalació n o calada del cigarri‐
llo de cannabis. Reimpreso y adaptado con permiso de Springer-Verlag, 'Handbook of Experimental
Pharmacology', 2005, p. 660, figura 1.
A pesar de un procedimiento de fumar controlado por computadora que controlaba la canti‐

dad de bocanadas, la duració n de la inhalació n, el tiempo de espera y el tiempo entre bocana‐
das, hubo grandes diferencias entre los sujetos en las concentraciones de THC en plasma de‐
bido a las diferencias en la profundidad de la inhalació n, ya que los participantes valoraron su
dosis de THC (Figura 2). Las concentraciones medias de THC fueron ca. 60 y 20% de las con‐
centraciones má ximas 15 y 30 min despué s de fumar, respectivamente. Dentro de las 2 h, las
concentraciones de THC en plasma fueron ≤ 5 ng/ml. Las ventanas de detecció n de THC (límite
de detecció n de GC/MS 0,5 ng/ml) variaron de 3 a 12 h despué s de fumar el cigarrillo de can‐
nabis de dosis baja (1,75 % de THC), y de 6 a 27 h en el caso de la dosis alta (3,55 % de THC).
% THC) cigarrillo.
Un archivo externo que contiene una imagen, una ilustració n, etc. El

nombre del objeto es nihms-118643-f0003.jpg
Figura 2
Concentraciones de THC dependientes del tiempo para seis individuos (sujetos B, C y E–H) después de fumar
un solo cigarrillo de cannabis que contenía 3,55 % de THC. Reimpreso y adaptado con permiso de Journal of
Analytical Toxicology, p. 280 en [ 14 ],Figura 1.
Se informaron concentraciones medias má ximas de THC similares en muestras recolectadas

inmediatamente despué s de que se terminó de fumar cannabis. Las concentraciones medias
má ximas de THC fueron 94,3, 107,4 y 155,1 ng/ml despué s de fumar cigarrillos individuales
de 1,32, 1,97 o 2,54 % de THC, respectivamente [ 16 ]. Otras concentraciones má ximas de THC
notificadas oscilaron entre 45,6 y 187,8 ng/ml despué s de fumar un cigarrillo que contenía un
1 % de THC [ 17 ], y entre 33 y 118 ng/ml 3 min despué s de fumar ad libitum un cigarrillo que
contenía aprox . 2% de THC [ 5]. Muchos usuarios de cannabis prefieren la ruta de fumar de‐
bido a su rá pida administració n de la droga y el rá pido inicio de los efectos resultante, pero
tambié n por la capacidad de ajustar la dosis al grado de efecto deseado. En nuestros experi‐
mentos controlados con cannabis fumado descritos anteriormente, el individuo con la concen‐
tració n plasmá tica má xima má s baja tuvo la mayor respuesta cardiovascular [ 15 ].
Las concentraciones medias en má s de 30.000 preparados de cannabis confiscados en EE. UU.

entre 1980 y 1997 fueron del 3,1 % de THC y solo del 0,3 % de CBD [ 18 ]. Sin embargo, los
extractos de medicamentos a base de cannabis y el cannabis de grado clínico contienen altas
cantidades de CBD, que con frecuencia equivalen al porcentaje de THC [ 19 ]. El CBD puede
modificar los efectos del THC y, segú n se informa, puede inhibir la conversió n de THC a 11-OH-
THC mediada por el citocromo P450 (CYP 450) [ 20 ][ 21 ], aunque los resultados no siempre
son consistentes entre los estudios. La formació n de THC a partir de CBD no se produce por el
calor durante el acto de fumar [ 22 ] ni por el metabolismo humano.
2.1.2. Oral Hay menos estudios sobre la disposició n del THC y sus metabolitos tras la adminis‐
tració n oral de cannabis en comparació n con la vía fumada. El THC se absorbe fá cilmente de‐
bido a su alto coeficiente de partició n octanol/agua ( P ), que se estima entre 6000 y má s de 9
× 10 6 , segú n el mé todo de determinació n [ 23 ]. Las ventajas de fumar cannabinoides se ven
contrarrestadas por los efectos nocivos del humo de cannabinoides; por lo tanto, general‐
mente no se recomienda fumar para aplicaciones terapé uticas. THC sinté tico, es decir , dronabi‐
nol ( Marinol®), generalmente se toman por vía oral, pero tambié n se pueden administrar por
vía rectal. Ademá s, el abuso de cannabis por vía oral tambié n es comú n. La absorció n es má s
lenta cuando se ingieren cannabinoides, con concentraciones má ximas de THC má s bajas y
má s tardías [ 24 ][ 25 ]. La dosis, la vía de administració n, el vehículo y los factores fisioló gicos,
como la absorció n y las tasas de metabolismo y excreció n, pueden influir en las concentracio‐
nes del fá rmaco en circulació n. Pérez-Reyes et al . describió la eficacia de cinco vehículos dife‐
rentes para la administració n oral de THC en cá psulas de gelatina [ 26]. El glicocolato y el
aceite de sé samo mejoraron la biodisponibilidad del THC oral; sin embargo, hubo una variabi‐
lidad considerable en las concentraciones má ximas y las tasas de absorció n, incluso cuando el
fá rmaco se administró en el mismo vehículo. Wall et al . informaron que la biodisponibilidad
oral de THC era del 10 al 20 % . [ 27 ]. Los participantes recibieron dosis de 15 mg (mujeres) o
20 mg (hombres) de THC disuelto en aceite de sé samo y contenido en cá psulas de gelatina. Las
concentraciones plasmá ticas de THC alcanzaron su punto má ximo aprox . 4-6 h despué s de la
ingestió n de 15-20 mg de THC en aceite de sé samo. Se marcó radiactivamente un porcentaje
del THC; sin embargo, los investigadores no pudieron diferenciar el THC marcado de sus meta‐
bolitos marcados. Por lo tanto, se sobreestimaron las concentraciones de THC.
Posiblemente, Ohlsson et al . informaron una evaluació n má s precisa de la biodisponibilidad

oral de THC en muestras de plasma , basá ndose en experimentos de GC/MS [ 5 ]. Las concen‐
traciones má ximas de THC oscilaron entre 4,4 y 11 ng/ml, ocurriendo de 1 a 5 horas despué s
de la ingestió n de 20 mg de THC en una galleta de chocolate; la biodisponibilidad oral se es‐
timó en un 6%. Las tasas lentas de absorció n y las bajas concentraciones de THC ocurren des‐
pué s de la administració n oral de THC o cannabis. Varios factores pueden explicar la baja bio‐
disponibilidad oral de 4 a 20 % (en comparació n con la administració n intravenosa del fá r‐
maco), incluida la absorció n variable, la degradació n del fá rmaco en el estó mago y un impor‐
tante metabolismo de primer paso a 11-OH-THC activo y metabolitos inactivos. en el hígado
Actualmente, el THC sinté tico ( Marinol® ) está aprobado en los EE. UU. para reducir las ná u‐
seas y los vó mitos en la quimioterapia contra el cá ncer y para aumentar el apetito en la enfer‐
medad debilitante del VIH. Las posibles nuevas indicaciones incluyen la reducció n de la espas‐
ticidad, la analgesia y como farmacoterapia de reemplazo de agonistas para la dependencia del
cannabis. Por lo tanto, la farmacociné tica del THC oral es de gran importancia para la aplica‐
ció n exitosa de nuevos enfoques terapé uticos. En un estudio de las concentraciones plasmá ti‐
cas de THC, 11-OH-THC y THC-COOH en 17 voluntarios tras la ingesta de una sola cá psula de
Marinol ® (10 mg de THC), las concentraciones má ximas medias de 3,8 ng/ml de THC (rango
1,1-12,7 ng/ml), 3,4 ng/ml de 11-OH-THC (rango 1,2-5,6 ng/ml) y 26 ng/ml de THC-COOH
(rango 14-46 ng/ml) se encontraron 1- 2 h despué s de la ingestió n [ 28]. Se observaron con‐
centraciones similares de THC y 11-OH-THC con concentraciones de THC-COOH consistente‐
mente má s altas. Curiosamente, se observaron con frecuencia dos picos de THC debido a la cir‐
culació n enterohepá tica. El inicio se retrasa, las concentraciones má ximas son má s bajas y la
duració n de los efectos farmacodiná micos generalmente se prolonga con un regreso tardío a
la línea de base, cuando el THC se administra por vía oral en comparació n con la vía fumada [
29 ][ 30 ].
Ademá s, los alimentos que contienen THC, es decir , aceite de cá ñ amo, cerveza y otros produc‐
tos, está n disponibles comercialmente para consumo oral. El aceite de cá ñ amo se produce a
partir de semillas de cannabis y es una excelente fuente de aminoá cidos esenciales y á cidos
grasos ω -linoleico y linolé nico. El contenido de THC depende de la eficacia de los procesos de
limpieza de semillas de cannabis y filtració n de aceite. El aceite de cá ñ amo con contenidos de
THC ≥ 300 y 1500 mg/g estaba disponible en EE. UU. y en Europa, respectivamente.
Actualmente, las concentraciones de THC del aceite de cá ñ amo en los EE. UU. son bajas, lo que
refleja los esfuerzos de los fabricantes por reducir la cantidad de THC en los productos de
aceite de cá ñ amo.
En un estudio reciente de administració n controlada de cannabinoides de aceites de cá ñ amo

que contienen THC y dronabinol, se evaluó la farmacociné tica y la farmacodiná mica del THC
oral. Seis voluntarios ingirieron hasta 14,8 mg de THC cada día en tres dosis divididas con las
comidas durante cinco días consecutivos [ 31 ][ 32 ]. Hubo una fase de lavado de 10 días entre
cada una de las cinco sesiones de dosificació n. El THC se cuantificó en plasma mediante extrac‐
ció n en fase só lida, seguida de aná lisis GC/MS (modo positivo, ionizació n química). Rara vez se
detectaron THC y 11-OH-THC en plasma despué s de las dos dosis má s bajas (0,39 y 0,47
mg/día de THC), mientras que, como se muestra enFig. 3, se encontraron concentraciones
plasmá ticas má ximas de menos de 6,5 ng/ml de THC, <5,6 ng/ml de 11-OH-THC y <43,0 ng/ml
de THC-COOH despué s de las dos dosis má s altas de THC (7,5 y 14,8 mg/ d). Curiosamente, las
concentraciones de THC-COOH despué s de la administració n de THC en una dosis de 7,5
mg/día fueron mayores o iguales a las que se obtuvieron despué s de la ingesta de la dosis de
aceite de cá ñ amo de alta potencia (14,8 mg/día). Esto podría deberse a la formulació n de dro‐
nabinol, que brindó una mayor protecció n contra la degradació n en el estó mago debido a la
encapsulació n y quizá s mejoró la biodisponibilidad del THC en el aceite de sé samo, la formula‐
ció n de THC sinté tico o dronabinol. Las concentraciones plasmá ticas de THC y 11-OH-THC ca‐
yeron por debajo de los límites de cuantificació n del mé todo de 0,5 ng/ml a las 25 h, mientras
que el THC-COOH seguía siendo medible durante má s de 50 h despué s de la ú ltima dosis de los
aceites de cá ñ amo de mayor concentració n.
Fig. 3
Concentraciones plasmáticas ( N = 1) durante 24 h para THC , 11-OH-THC y THC-COOH después de la adminis‐

tración de dos dosis (2,5 mg cada una) de THC sintético (dronabinol) a las 4,5 y 10,5 h . Reimpreso y adaptado
con permiso de Elsevier, p. 152 en [ 32 ],Figura 2.
Despué s de la dosificació n oral de THC, Nadulski et al . informaron concentraciones de THC-

COOH generalmente má s altas que las de THC casi inmediatamente despué s de la dosificació n,
en contraste con lo que se encuentra despué s de fumar [ 33 ]. Las concentraciones de 11-OH-
THC tambié n fueron má s altas que las de THC, con una ventana de detecció n extendida. Estos
investigadores sugieren que las proporciones de [11-OH-THC]/[THC] >1 y >1,5 dentro y des‐
pué s de 2 h despué s del consumo, respectivamente, son fuertes indicaciones para la ingesta
oral de THC.
Debido a la baja biodisponibilidad de las formulaciones orales de THC, se han desarrollado

vías alternativas de administració n de fá rmacos, incluida la dosificació n por vía oral o sublin‐
gual, la vaporizació n del producto y la inhalació n, y la administració n rectal, para mejorar la
cantidad de cannabinoides administrados.
2.1.3. Oromucoso Debido a la complejidad química del material de la planta de cannabis en

comparació n con el THC sinté tico, se está n explorando extractos de cannabis que capturan la
gama completa de cannabinoides como medicamentos terapé uticos. El cannabis se ha utilizado
como medicina durante miles de añ os [ 34 ][ 35 ]. Se han desarrollado mé todos de cultivo
para producir plantas de forma reproducible con concentraciones definidas de THC o CBD. GW
Pharmaceuticals ha producido dos preparaciones de extractos estandarizados, Tetranabinex ®,
que tiene un alto contenido de THC, y Nabidiolex ®, que tiene un alto contenido de CBD.
Sativex® contiene proporciones iguales de Tetranabinex® y Nabidiolex® y, por lo tanto, canti‐
dades casi iguales de THC y CBD. El THC y el CBD representan aproximadamente el 70 % del
producto, con un 5 % de otros cannabinoides, siendo el resto terpenoides, flavonoides, estero‐
les, alcanos y otros químicos [ 36 ]. Los ensayos clínicos de la eficacia de estos extractos está n
en curso para la analgesia [ 37 ] [ 38 ] y la espasticidad, y otras indicaciones en pacientes afec‐
tados [ 39 ]. Sativex ® se administra por vía sublingual para evitar el metabolismo de primer
paso por el hígado. Sativex ® está aprobado en Canadá para el tratamiento del dolor neuropá ‐
tico asociado con la esclerosis mú ltiple y en tres países europeos para varias indicaciones.
2.1.4. Rectal Se evaluaron varias formulaciones de supositorios diferentes en monos para de‐
terminar la matriz que maximiza la biodisponibilidad y reduce el metabolismo de primer paso
[ 40 ][ 41 ]; El hemisuccinato de THC proporcionó la mayor biodisponibilidad del 13,5 %.
Brenneisen et al . evaluaron las concentraciones plasmá ticas de THC en dos pacientes a quienes
se les prescribieron supositorios de hemisuccinato de THC o Marinol® para la espasticidad [
42]. El THC no se acumuló en la sangre despué s de dosis diarias de 10 a 15 mg. Las concentra‐
ciones de THC alcanzaron su punto má ximo entre 1 y 8 horas despué s de la administració n
oral y oscilaron entre 2,1 y 16,9 ng/ml. La administració n rectal de 2,5 a 5 mg de THC produjo
concentraciones plasmá ticas má ximas de 1,1 a 4,1 ng/ml en 2 a 8 h. La biodisponibilidad de la
vía rectal fue aproximadamente el doble que la de la vía oral debido a una mayor absorció n y
un menor metabolismo de primer paso.
2.1.5. transcutá neo Otra vía de exposició n a los cannabinoides que evita el metabolismo de pri‐
mer paso y mejora la biodisponibilidad del THC es la administració n tó pica [ 43 ]. Los cannabi‐
noides son altamente hidrofó bicos, lo que hace que el transporte a travé s de la capa acuosa de
la piel sea el paso limitante del proceso de difusió n [ 44 ][ 45 ]. Los estudios de difusión in vitro
pueden subestimar el flujo transdé rmico in vivo [ 43 ]. Despué s de la aplicació n de un parche
dé rmico, la concentració n plasmá tica media en estado estacionario de Δ 8 -THC fue de 4,4
ng/ml en 1,4 h y se mantuvo durante al menos 48 h. Se encontró que las permeabilidades de
CBD y CBN eran 10 veces má s altas que para Δ 8 -THC. En vivolos estudios de administració n
transdé rmica de fá rmacos en conejillos de indias observaron la presencia de cantidades signi‐
ficativas de metabolitos plasmá ticos despué s de la aplicació n tó pica de THC [ 46 ]. Se planea
investigació n adicional con combinaciones de cannabinoides en EtOH para aumentar la absor‐
ció n del fá rmaco.
Se espera que la administració n transdé rmica de cannabinoides reduzca los efectos secunda‐
rios negativos observados con la dosificació n por inhalació n [ 47 ]. La administració n trans‐
dé rmica tambié n evita el metabolismo de primer paso de los cannabinoides. Estas propiedades
podrían mejorar la utilidad de los medicamentos cannabinoides transdé rmicos. Aplicar un par‐
che transdé rmico varias horas antes de la quimioterapia y usarlo durante varios días sería un
medio conveniente para tratar las ná useas y los vó mitos asociados. Ademá s, usar un parche
durante una semana para estimular el apetito podría ser una buena alternativa a la dosifica‐
ció n oral de dronabinol dos veces al día.
Se espera que el potencial de abuso de drogas de los parches transdé rmicos de cannabinoides
sea bajo debido a la lenta entrega de THC al cerebro. Sin embargo, no se ha evaluado la extrac‐
ció n de cannabinoides del parche para su administració n mediante un mé todo má s rá pido. El
desvío de parches de fentanilo por consumidores de drogas para usarlos de esa manera ha
sido un problema importante.
2.1.6. Intravenoso Aunque no se abusa del THC por vía intravenosa, la investigació n farmacodi‐
ná mica y farmacociné tica de cannabinoides ha empleado esta té cnica. Recientemente, D'Souza
et al . administró THC por vía intravenosa para evaluar la asociació n entre los cannabinoides y
la psicosis [ 48]. El estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo investigó los
efectos conductuales, cognitivos y endocrinos de 0, 2,5 y 5 mg de THC en personas sanas con
antecedentes de exposició n al cannabis, pero nunca diagnosticadas con un trastorno por
abuso de cannabis . Despué s de 10 min, las concentraciones plasmá ticas de THC fueron
82±87,4 y 119,2±166,5 para dosis intravenosas de 2,5 y 5,0 mg, ng/ml respectivamente; las
concentraciones respectivas de THC-COOH fueron 43,8±26,1 y 81,9±47 ng/ml. Algunos sujetos
se retiraron del estudio debido a paranoia aguda (1), pá nico (1), hipotensió n (2), retiro del
consentimiento debido a la aversió n a los efectos del THC (3) y otros problemas (2). Un sujeto
experimentó una reacció n paranoide aguda significativa y fue tratado con 2 mg de lorazepam.
El THC produjo síntomas positivos y negativos similares a los de la esquizofrenia y euforia, y
aspectos alterados de la funció n cognitiva. Las concentraciones de cortisol en plasma no se
vieron afectadas. El THC produjo una amplia gama de síntomas transitorios, comportamientos
y dé ficits cognitivos en individuos sanos que se asemejaban a psicosis endó genas. Los investi‐
gadores sugirieron que la funció n del receptor de cannabinoides en el cerebro podría ser un
factor importante en la fisiopatología de los trastornos psicó ticos.
2.1.7. Cannabidiol Absorcion El cannabidiol (CBD) es un componente natural, no psicoactivo [

49 ][ 50 ] de Cannabis sativa , pero posee actividad farmacoló gica, que se explora para aplica‐
ciones terapé uticas. Se ha informado que el CBD es neuroprotector [ 51 ], analgé sico [ 37 ][ 38
][ 52 ], sedante [ 37 ][ 38 ][ 53 ][ 54 ], antiemé tico [ 54 ], antiespasmó dico [ 55 ], y antiinfla‐
matorio [ 56 ]. Ademá s, se ha informado que el CBD bloquea la ansiedad producida por el THC
[ 57], y puede ser ú til en el tratamiento de enfermedades autoinmunes [ 53 ]. Tambié n se ha
informado que el CBD disminuye algunos de los efectos secundarios del THC [ 36 ]. Estas posi‐
bles aplicaciones terapé uticas por sí solas justifican la investigació n de la farmacociné tica del
CBD. Ademá s, debe resolverse la controversia sobre si el CBD altera la farmacociné tica del THC
de una manera clínicamente significativa [ 58 ][ 59 ].
Ohlsson et al . informaron niveles de CBD de 37-61 ng/ml ( n = 3, media 48,4 ng/ml) 1 hora
despué s de la inyecció n intravenosa de 20 mg de CBD marcado con deuterio, y de 3,0-17,8
ng/ml ( n = 3, media 10,2 ng/ml) 1 hora despué s de fumar un cigarrillo que contenía 19,2 mg
de CBD marcado con deuterio [ 60 ]. La biodisponibilidad promedio por vía fumada fue del
31,13 % en cinco sujetos, y se observó una diferencia de cuatro veces en la disponibilidad. En
base al á rea bajo la curva (AUC) durante 72 h y la dosis despué s de la administració n intrave‐
nosa, se calculó un aclaramiento plasmá tico de 960-1560 ml/min. Agurell et al . encontró 1,1-
11 ng/ml de CBD 1 h despué s de la aplicació n oral de 40 mg de CBD ( n = 12, media 5,5 ng/ml)
en galletas de chocolate [ 61]. Recientemente, Nadulski et al . informaron concentraciones de
CBD de 0,30 a 2,57 ng/ml (media: 0,95 ng/ml) 1 h despué s de la ingesta oral de 5,4 mg de CBD
[ 33 ]. El CBD permaneció detectable durante 3 a 4 h despué s de la administració n. Los auto‐
res sugieren que la identificació n y cuantificació n del CBD podría ser una prueba adicional de
la exposició n al cannabis y podría mejorar la interpretació n de los efectos del THC conside‐
rando la capacidad potencial del CBD para modificar los efectos del THC.
Al comparar la administració n sublingual de THC (25 mg) solo vs. THC/CBD (25 mg cada uno)
en extractos medicinales a base de cannabis, no se observaron diferencias estadísticamente
significativas en la concentració n má xima media de THC, la vida media o el AUC para THC y 11-
OHTHC [ 62 ]. La ú nica diferencia estadísticamente significativa fue en el momento de má xima
concentració n de THC. A pesar de la administració n de cantidades equivalentes de THC y CBD,
siempre se observaron concentraciones plasmá ticas má s bajas de CBD. La farmacociné tica de
THC, 11-OH-THC y CBD tambié n se evaluó despué s de la administració n de 10 mg de THC y
CBD, ya sea por vía sublingual, bucal, oromucosa u oral [ 63 ]. Los tres analitos fueron detecta‐
bles ca. 30 min despué s de la dosificació n, con concentraciones má s altas de THC que de CBD.
El 11-OH-THC generalmente excedió las concentraciones de THC dentro de los 45 minutos
posteriores a la dosificació n. Las concentraciones má ximas medias de THC, CBD y 11-OH-THC
fueron <5, <2 y <7 ng/ml, respectivamente, en todas las vías de administració n. Se observó una
alta variabilidad intra e intersujeto.
2.2. Distribució n
Las concentraciones plasmá ticas de THC disminuyen rá pidamente despué s de dejar de fumar
debido a la rá pida distribució n en los tejidos y al metabolismo en el hígado. El THC es alta‐
mente lipofílico e inicialmente lo absorben los tejidos que está n muy perfundidos, como los
pulmones, el corazó n, el cerebro y el hígado. Las dosis de seguimiento de THC radiactivo docu‐
mentaron el gran volumen de distribució n de THC y su lenta eliminació n de las reservas cor‐
porales. En animales, despué s de la administració n intravenosa de THC marcado, se observa‐
ron niveles má s altos de radiactividad en los pulmones que en otros tejidos [ 64 ]. Los estudios
de la distribució n de THC en el cerebro son especialmente importantes para comprender las
relaciones entre la dosis de THC y los efectos en el comportamiento. Despué s de la administra‐
ció n intramuscular ú nica de Δ 8 marcado con 14 C-THC a ratas, la radioactividad má xima se al‐
canzó en el cerebro despué s de 2 a 4 h, lo que representa el 0,06 % de la dosis administrada [
65 ]. Las concentraciones plasmá ticas fueron de magnitud similar a las medidas en hombres
expuestos al humo de marihuana. Kreuz y Axelrod fueron los primeros en describir la reten‐
ció n persistente y preferencial de THC radiomarcado en grasa neutra despué s de mú ltiples do‐
sis, en contraste con la retenció n limitada en el cerebro [ 66 ]. La relació n entre la concentra‐
ció n de THC en la grasa y el cerebro fue de aproximadamente 21 : 1 despué s de 7 días de ex‐
posició n consecutiva, y de 64 : 1 despué s de 27 días. Otros investigadores tambié n encontra‐
ron que la cantidad de THC retenida en el cerebro despué s de la administració n de THC radio‐
marcado fue menos del 1 % de la dosis administrada [ 67 ][68 ]. Con la exposició n prolongada
al fá rmaco, el THC se concentra en la grasa humana y se retiene durante largos períodos de
tiempo [ 69 ]. Se sugiere que se pueden formar conjugados de á cidos grasos de THC y 11-OH-
THC, aumentando la estabilidad de estos compuestos en la grasa [ 70 ].
Se encontró que la distribució n de THC en los ó rganos perifé ricos y el cerebro era similar en
los tolerantes al THC vs. perros no tolerantes [ 71 ]. Ademá s, estos investigadores encontraron
que la tolerancia a los efectos conductuales del THC en las palomas no se debía a una menor
absorció n de cannabinoides en el cerebro. La tolerancia tambié n se evaluó en humanos. Hunt
y Jones encontraron que la tolerancia en humanos se desarrolló durante la administració n oral
de 30 mg de THC cada 4 h, durante 10 a 12 días [ 72 ].]. Se observaron pocos cambios farma‐
cociné ticos durante la administració n cró nica, aunque el aclaramiento metabó lico total medio y
el volumen de distribució n aparente inicial aumentaron de 605 a 977 ml/min y de 2,6 a 6,4
l/kg, respectivamente. Los cambios farmacociné ticos despué s de la administració n oral cró nica
de THC no pudieron explicar la tolerancia conductual y fisioló gica observada, lo que sugiere
má s bien que la tolerancia se debió a la adaptació n farmacodiná mica.
Adams y Martin estudiaron la dosis de THC requerida para inducir efectos farmacoló gicos en
humanos [ 73 ]. Determinaron que deben estar presentes de 2 a 22 mg de THC en un cigarrillo
de cannabis para entregar 0,2 a 4,4 mg de THC, segú n una biodisponibilidad del 10 al 25 %
para el THC fumado. Solo el 1% de esta dosis en la concentració n má xima se encontró en el
cerebro, lo que indica que solo 2-44 μg de THC penetran en el cerebro.
En un estudio reciente muy interesante, Mura et al . analizaron muestras pareadas de sangre y

cerebro en 12 casos post mortem para THC y THC-COOH, y tambié n para 11-OH-THC, en dos
fumadores regulares de cannabis por GC/MS [ 74]. Las concentraciones de THC en sangre y
cerebro oscilaron entre <0,2 y 11,5 ng/ml y entre 0,9 y 29,9 ng/g, respectivamente. No hubo
correlació n entre las concentraciones en sangre y cerebro; los niveles en el cerebro siempre
fueron má s altos que los niveles en la sangre y, en tres casos, las concentraciones mensurables
del fá rmaco permanecieron en el cerebro, cuando ya no eran detectables en la sangre. En dos
casos adicionales, había suficiente tejido cerebral disponible para monitorear las concentracio‐
nes de THC, 11-OH-THC y THC-COOH tanto en la sangre como en siete á reas del cerebro que se
sabe que tienen altas concentraciones de receptores cannabinoides CB-1. THC, 11-OH-THC y
THC-COOH se encontraron en concentraciones sustanciales en todas las á reas del cerebro, in‐
cluido el locus niger, el hipocampo, el ló bulo occipital, el cuerpo estriado-putamen-paladio, el
ló bulo frontal, la mé dula espinal y el cuerpo calloso, en el orden generalmente siendo
THC≥THC-COOH>11-OH-THC. Las concentraciones en sangre fueron má s bajas que en los cere‐
bros de dos pares. Los autores postulan que los efectos duraderos del cannabis durante la
abstinencia en los grandes consumidores pueden deberse a las concentraciones residuales de
THC y 11-OH-THC en el cerebro. Las consecuencias del THC-COOH en el cerebro siguen siendo
desconocidas.
El almacenamiento de THC despué s de la exposició n cró nica tambié n podría contribuir a las
toxicidades observadas en otros tejidos. Despué s de la administració n intramuscular ú nica de
THC radioactivo en ratas, solo se encontró 0,023 % de la dosis original de THC en los testícu‐
los, aunque la radioactividad total en la grasa del epidídimo fue cinco y ocho veces mayor que
la del cerebro despué s de 4 y 24 h, respectivamente [ 65 ].]. Despué s de mú ltiples inyecciones,
las concentraciones de THC se mantuvieron bajas en el plasma, el cerebro y los testículos, sin
exceder los 2-7 ng/g, pero la concentració n del indicador de grasa del epidídimo fue de 40 a
80 veces mayor. Los autores sugieren que las barreras hematoencefá lica y hematotesticular
limitan el almacenamiento de THC en el cerebro y los testículos durante la exposició n aguda;
sin embargo, durante la exposició n cró nica al THC, los mecanismos farmacociné ticos son insu‐
ficientes para prevenir la acumulació n de THC en los tejidos, con la consiguiente desregulació n
de los procesos celulares, incluida la apoptosis de las cé lulas espermatogé nicas.
En una de las ú ltimas investigaciones sobre la distribució n de THC en los tejidos, se seleccionó
el modelo de cerdo blanco grande debido a las similitudes con los humanos en la biotransfor‐
mació n de fá rmacos, incluidas las enzimas e isoenzimas de biotransformació n de fá rmacos, ta‐
mañ o, patrones de alimentació n, fisiología digestiva, há bitos dieté ticos, riñ ó n estructura y fun‐
ció n, estructura del lecho vascular pulmonar, distribució n de las arterias coronarias, propen‐
sió n a la obesidad, frecuencia respiratoria y volumen corriente [ 75]. Se encontró que la far‐
macociné tica de THC Plasma es similar a la de los humanos. Ocho cerdos recibieron inyeccio‐
nes de THC intrayugular de 200 mg/kg y dos cerdos se sacrificaron 30 min, 2, 6 y 24 h des‐
pué s. A los 30 min, se observaron altas concentraciones de THC en pulmó n, riñ ó n, hígado y co‐
razó n, con una ciné tica de eliminació n comparable en riñ ó n, corazó n, bazo, mú sculo y pulmó n
a la observada en sangre. La eliminació n de THC má s rá pida se observó en el hígado, donde
las concentraciones cayeron por debajo de los niveles medibles a las 6 h. La concentració n me‐
dia en el cerebro fue aproximadamente el doble de la concentració n en sangre a los 30 minu‐
tos, con los niveles má s altos en el cerebelo y la corteza occipital y frontal, y las concentracio‐
nes má s bajas en el bulbo raquídeo. Las concentraciones de THC disminuyeron en el tejido ce‐
rebral má s lentamente que en la sangre. La eliminació n má s lenta de THC se observó en el te‐
jido graso, donde el THC todavía estaba presente en concentraciones sustanciales 24 h des‐
pué s. El 11-OH-THC solo se encontró en altas concentraciones en el hígado. El nivel de THC-
COOH fue <5 ng/g en la mayoría de los tejidos, excepto en la bilis, donde aumentó durante las
24 h posteriores a la inyecció n de THC. Los autores sugieren que la retenció n prolongada de
THC en el cerebro y la grasa en los grandes consumidores de cannabis es responsable de la
detecció n prolongada de THC-COOH en la orina y los flashbacks relacionados con el cannabis.
El autor de esta revisió n plantea la hipó tesis de que este THC residual tambié n puede contri‐
buir a los dé ficits cognitivos que se observan temprano durante la abstinencia en consumido‐
res cró nicos de cannabis. Los autores sugieren que la retenció n prolongada de THC en el cere‐
bro y la grasa en los grandes consumidores de cannabis es responsable de la detecció n pro‐
longada de THC-COOH en la orina y los flashbacks relacionados con el cannabis. El autor de
esta revisió n plantea la hipó tesis de que este THC residual tambié n puede contribuir a los dé fi‐
cits cognitivos que se observan temprano durante la abstinencia en consumidores cró nicos de
cannabis. Los autores sugieren que la retenció n prolongada de THC en el cerebro y la grasa en
los grandes consumidores de cannabis es responsable de la detecció n prolongada de THC-
COOH en la orina y los flashbacks relacionados con el cannabis. El autor de esta revisió n plan‐
tea la hipó tesis de que este THC residual tambié n puede contribuir a los dé ficits cognitivos que
se observan temprano durante la abstinencia en consumidores cró nicos de cannabis.
La acumulació n de THC en los pulmones ocurre debido a la alta exposició n al humo del canna‐
bis, la perfusió n extensa de los pulmones y la alta absorció n de compuestos bá sicos en el te‐
jido pulmonar. El tejido pulmonar está fá cilmente disponible durante el aná lisis post mortem y
sería una buena matriz para la investigació n de la exposició n al cannabis.
El metabolismo del THC a 11-OH-THC, THC-COOH y otros analitos tambié n contribuye a la re‐
ducció n del THC en la sangre. Pérez-Reyes et al . comparó la farmacociné tica y la farmacodiná ‐
mica del THC tritiado y el 11-OH-THC en 20 voluntarios masculinos [ 76 ]. Aunque dosis igua‐
les produjeron efectos psicoactivos iguales, los efectos de las drogas se percibieron má s rá pi‐
damente despué s de la exposició n al 11-OH-THC que al THC. Ademá s, el 11-OH-THC abandonó
el compartimento intravascular má s rá pido que el THC. Estos datos sugieren que el 11-OH-THC
se difunde en el cerebro má s fá cilmente que el THC. Otras posibles explicaciones incluyen una
menor unió n a proteínas plasmá ticas del 11-OH-THC o un mayor cruce de la barrera hemato‐
encefá lica por parte del metabolito hidroxilado.
El volumen de distribució n ( V d ) de THC es grande , ca. 10 l/kg, a pesar de que se une a las
proteínas en un 95-99 % en el plasma, principalmente a las lipoproteínas [ 72 ][ 77 ]. Los valo‐
res de unió n a proteínas para el THC-COOH y el glucuró nido de THC-COOH fueron similares a
los del THC propiamente dicho ( aprox . 97 %) [ 78 ]. Más recientemente, con el beneficio de téc‐
nicas analíticas avanzadas, el valor de THC en estado estacionario se estimó en 3,4 l/kg [ 70 ]. Se
descubrió que el THC-COOH es mucho menos lipofílico que el fá rmaco original, cuyo coefi‐
ciente de partició n Pel valor a pH neutro se ha medido en 6000 (o má s) y es má s lipofílico que
el glucuró nido [ 78 ]. La fracció n de glucuró nido de THC presente en la sangre despué s de di‐
ferentes vías de administració n no se ha resuelto adecuadamente, pero, recientemente, el co‐
eficiente de partició n de este compuesto indicó una lipofilicidad inesperadamente alta , ca. 18 a
pH 7,4.
El THC atraviesa rá pidamente la placenta, aunque las concentraciones fueron má s bajas en la

sangre y los tejidos fetales caninos y ovinos que en el plasma y los tejidos maternos [ 79 ]. Los
metabolitos 11-OH-THC y THC-COOH atravesaron la placenta con mucha menos eficacia [ 80 ][
81 ]. No se detectó THC-COOH en plasma y tejidos fetales, lo que indica una falta de transferen‐
cia a travé s de la placenta y una falta de metabolismo del THC en fetos de mono [ 80 ].
Blackard y Tennes informaron que el THC en la sangre del cordó n umbilical era de tres a seis
veces menor que en la sangre materna [ 82]. La transferencia de THC al feto fue mayor al prin‐
cipio del embarazo. El THC tambié n se concentra en la leche materna a partir del plasma ma‐
terno debido a su alta lipofilia [ 83 ][ 84 ]. La concentració n de THC en la leche materna fue
8,4 veces mayor que en el plasma en una mujer, lo que produjo una exposició n diaria de THC
para el bebé de 0,01 a 0,1 mg/d, suponiendo que la madre fuma uno o dos cigarrillos de can‐
nabis al día [ 84 ].
2.3. Metabolismo
2.3.1. Metabolismo Hepá tico Burstein y sus colaboradores fueron los primeros en demostrar
que el 11-OH-THC y el THC-COOH son metabolitos primarios del THC en conejos y monos rhe‐
sus [ 85 - 87 ]. Tambié n documentaron que el THC se puede metabolizar en el cerebro. Harvey
et al . supervisó el metabolismo del THC, el CBD y el CBN en ratones, ratas y conejillos de in‐
dias, y encontró un metabolismo extenso, pero con variaciones entre especies [ 88 ]. Las reac‐
ciones de oxidació n de fase I del THC incluyen hidroxilaciones alílicas y alifá ticas, oxidació n de
alcoholes a cetonas y á cidos, oxidació n β y degradació n de la cadena lateral del pentilo. La con‐
jugació n con á cido glucuró nico es una reacció n comú n de fase II. 11-OH-THC fue el metabolito
principal en las tres especies, seguido por 8 α-OH-THC en rató n y rata, y 8 β -OH-THC en co‐
bayo. La hidroxilació n de la cadena lateral fue comú n en las tres especies. Las concentraciones
de THC-COOH fueron má s altas en el rató n y la rata, mientras que las concentraciones de glu‐
curó nido de THC-COOH predominaron en el conejillo de Indias. Concentraciones de THC acu‐
muladas en el hígado, pulmó n, corazó n y bazo.
La hidroxilació n de THC en C(9) por el sistema enzimá tico hepá tico CYP 450 conduce a la pro‐
ducció n del metabolito equipotente 11-OH-THC [ 89 ][ 90 ], originalmente considerado por los
primeros investigadores como el verdadero analito psicoactivo [ 64 ]. CYP 450 2C9, 2C19 y
3A4 está n involucrados en la oxidació n del THC [ 90 ]. Se han identificado má s de 100 metabo‐
litos de THC, incluidos compuestos di- y trihidroxi, cetonas, aldehídos y á cidos carboxílicos [ 21
][ 70 ][ 91 ]. Aunque el 11-OH-THC predomina como primer producto de oxidació n, cantidades
significativas de 8 β -OH-THC y menores cantidades del 8 α-OH-THC se forman. Se encuentran
concentraciones plasmá ticas de 11-OH-THC mucho má s bajas ( aprox . 10 % de las concentra‐
ciones de THC) despué s de fumar cannabis que despué s de la administració n oral [ 27 ]. Las
concentraciones má ximas de 11-OH-THC ocurrieron aprox . 13 min despué s del inicio de fu‐
mar [ 14 ]. Bornheim et al . informó que el 11-OH-THC y el 8 β -OH-THC se formaron al mismo
ritmo en los microsomas del hígado humano, con cantidades má s pequeñ as de 'epoxihexahi‐
drocannabinol', 8 α -OH-THC y 8-ceto-THC [ 92 ] . Se cree que CYP 450 2C9 es el principal res‐
ponsable de la formació n de 11-OH-THC, mientras que CYP 450 3A cataliza la formació n de 8
β-OH-THC, 'epoxihexahidrocannabinol' y otros metabolitos menores. Se observó una variabili‐
dad de menos de cinco veces en las tasas de actividad de 2C9, mientras que se observó una va‐
riabilidad mucho mayor para la enzima 3A. La dihidroxilació n de THC produce 8 β ,11-di-OH-
THC. Se informó que la excreció n de 8 β ,11-di-OH-THC en la orina es un buen biomarcador
para el consumo reciente de cannabis [ 93 ].
La oxidació n del 11-OH-THC psicoactivo produce el metabolito inactivo THC-COOH [ 64 ][ 94 ].

El THC-COOH y su conjugado glucuró nido son los principales productos finales de la biotrans‐
formació n en la mayoría de las especies, incluido el hombre [ 91 ][ 95 ]. Las concentraciones
de THC-COOH aumentan gradualmente y son mayores que las concentraciones de THC 30 a 45
minutos despué s de dejar de fumar [ 96 ]. Despué s de la ingestió n de una dosis oral ú nica de
Marinol® (10 mg de THC), las concentraciones plasmá ticas de THC-COOH fueron má s altas que
las de THC y 11-OH-THC tan pronto como 1 hora despué s de la dosificació n [ 97 ]. A diferencia
de despué s de fumar, las concentraciones de THC y 11-OH-THC son similares despué s de la ad‐
ministració n oral de THC.
El metabolismo de fase II del THC-COOH implica la adició n de á cido glucuró nico y, con menos
frecuencia, de sulfato, glutatió n, aminoá cidos y á cidos grasos a través del grupo 11-COOH. El
grupo OH fenó lico tambié n puede ser un objetivo. Tambié n es posible tener dos fracciones de
á cido glucuró nico unidas al THC-COOH, aunque el impedimento esté rico en el grupo OH fenó ‐
lico podría ser un factor. La adició n del grupo glucuró nido mejora la solubilidad en agua, lo
que facilita la excreció n, pero el aclaramiento renal de estos metabolitos polares es bajo de‐
bido a la extensa unió n a proteínas [ 72 ]. No se han informado diferencias significativas en el
metabolismo entre hombres y mujeres [ 27 ].
Despué s de la fase de distribució n inicial, el paso limitante de la tasa en el metabolismo del

THC es su redistribució n desde los depó sitos de lípidos hacia la sangre [ 98 ]. Lemberger et al .
sugirió que fumar cannabis con frecuencia podría inducir el metabolismo del THC [ 99 ]. Sin
embargo, estudios posteriores no corroboraron este hallazgo [ 8 ][ 91 ].
Se identificaron má s de 30 metabolitos de CBD en la orina, con hidroxilació n del grupo 7-Me y

posterior oxidació n al á cido carboxílico correspondiente como ruta metabó lica principal, en
analogía con el THC [ 100 ].
2.3.2. Metabolismo extrahepá tico Otros tejidos, incluidos el cerebro, el intestino y los pulmones,
pueden contribuir al metabolismo del THC, aunque las vías de hidroxilació n alternativas pue‐
den ser má s prominentes [ 86 ][ 101 - 104 ]. Se debe sospechar un sitio metabó lico extrahepá ‐
tico siempre que la depuració n corporal total exceda el flujo sanguíneo al hígado, o cuando la
disfunció n hepá tica grave no afecte la depuració n metabó lica [ 102]. De las diez clases de ma‐
míferos de los sistemas CYP 450, las familias de citocromos 1-4 metabolizan principalmente xe‐
nobió ticos, que se encuentran en el hígado, el intestino delgado, la sangre perifé rica, la mé dula
ó sea y los mastocitos en concentraciones decrecientes, con las concentraciones má s bajas en el
cerebro. , pá ncreas, vesícula biliar, riñ ó n, piel, glá ndulas salivales y testículos. Dentro del cere‐
bro, se encuentran concentraciones má s altas de enzimas CYP 450 en el tronco encefá lico y el
cerebelo [ 102 ]. Las enzimas hidrolizantes – esterasas no específicas, β-glucuronidasas y sulfa‐
tasas– se encuentran principalmente en el tracto gastrointestinal. La hidroxilació n de la cadena
lateral del THC es prominente en el metabolismo del THC en los pulmones. El metabolismo del
THC por biopsias frescas de la mucosa intestinal humana produjo metabolitos hidroxilados po‐
lares que se correlacionaron directamente con el tiempo y la cantidad de tejido intestinal [ 101
].
En un estudio del metabolismo del THC en el cerebro de ratones, ratas, cobayos y conejos,
Watanabe et al . descubrió que los microsomas cerebrales oxidaban el THC a metabolitos mo‐
nohidroxilados [ 103 ]. La hidroxilació n de C(4) de la cadena lateral del pentilo produjo el me‐
tabolito de THC má s comú n en el cerebro de estos animales, similar a los metabolitos de THC
producidos en el pulmó n. Estos metabolitos son farmacoló gicamente activos, pero se desco‐
noce su actividad relativa.
2.3.3. Metabolismo del Cannabidiol El metabolismo del CBD es similar al del THC, con oxidació n
primaria de C(9) a alcohol y á cido carboxílico [ 8 ][ 100 ], así como oxidació n de la cadena la‐
teral [ 88 ][ 100 ]. Al igual que el THC, el CBD está sujeto a un importante efecto de primer
paso; sin embargo, a diferencia del THC, una gran proporció n de la dosis se excreta sin cam‐
bios en las heces [ 105 ]. Benowitz et al . informó que el CBD es un inhibidor in vitro de las en‐
zimas metabolizadoras de fá rmacos microsomales del hígado, lo que inhibe el metabolismo del
hexobarbital en humanos [ 50 ]. Otros han informado que el CBD inhibe selectivamente la for‐
mació n de metabolitos de THC in vitro [ 58 ].Caza et al . informaron que la farmacociné tica del
THC no se vio afectada por el CBD, excepto por una ligera ralentizació n del metabolismo de
11-OH-THC a THC-COOH [ 106 ]. La coadministració n de CBD no afectó significativamente el
aclaramiento total, el volumen de distribució n y la vida media de eliminació n terminal de los
metabolitos de THC. Concentració n vs . Las curvas de tiempo y las proporciones de la concen‐
tració n promedio má xima y los valores de AUC para 11-OH-THC/THC, THC-COOH/THC y THC-
COOH/11-OH-THC mostraron que el CBD solo inhibía parcialmente la hidroxilació n de THC a
11 -OH-THC catalizado por CYP 2C, cuando los datos se compararon despué s de la administra‐
ció n oral de THC solo, en comparació n con una preparació n de THC y CBD [ 107]. Las concen‐
traciones de THC y CBD son altas en el hígado despué s de la administració n oral, y hay un alto
metabolismo de primer paso del THC. Sin embargo, el efecto del CBD sobre la hidroxilació n del
THC fue pequeñ o en comparació n con la variabilidad general.
2.4. Eliminació n
En 5 días, se excreta un total de 80 a 90 % del THC, principalmente como metabolitos hidroxi‐

lados y carboxilados [ 21 ][ 95 ]. Má s del 65% se excreta en las heces , ca. 20% siendo elimi‐
nado en la orina [ 27 ]. Numerosos metabolitos á cidos se encuentran en la orina, muchos de
los cuales está n conjugados con á cido glucuró nico para aumentar su solubilidad en agua. El
principal metabolito urinario es el conjugado de glucuró nido THC-COOH ligado al á cido [ 108 ],
mientras que el 11-OH-THC predomina en las heces [ 21]. La concentració n de THC-COOH libre
y la reactividad cruzada del THC-COOH unido a glucuró nido permiten que los inmunoensayos
de cannabinoides se realicen directamente en orina no hidrolizada, pero la confirmació n y
cuantificació n de THC-COOH generalmente se realiza despué s de la hidró lisis alcalina o β- hi‐
dró lisis de glucuronidasa a THC-COOH libre para medició n por GC/MS. Inicialmente se pensó
que se excretaba poco o nada de THC y 11-OH-THC en la orina.
2.4.1. Semividas de eliminació n terminal de THC-COOH Otro problema comú n al estudiar la far‐
macociné tica de los cannabinoides en humanos es la necesidad de procedimientos altamente
sensibles para medir las concentraciones bajas de cannabinoides en la fase terminal de excre‐
ció n y el requisito de monitorear las concentraciones plasmá ticas durante un período prolon‐
gado para determinar adecuadamente las vidas medias de los cannabinoides. Muchos estudios
utilizaron intervalos de muestreo cortos de 24 a 72 h que subestiman las semividas terminales
del THC y del THC-COOH. La liberació n lenta de THC de los compartimentos de almacena‐
miento de lípidos y la circulació n enterohepá tica significativa contribuyen a una vida media ter‐
minal prolongada del THC en plasma, que se informa que es superior a 4,1 días en consumido‐
res cró nicos de cannabis [ 109 ]. Se utilizaron THC marcado isotó picamente y procedimientos
analíticos sensibles para obtener la vida media de este fá rmaco. Garrett yHunt informó que el
10-15 % de la dosis de THC circula enterohepá ticamente en perros [ 98 ]. Johanson et al . in‐
formó una vida media de eliminació n de THC-COOH en plasma de hasta 12,6 días en un consu‐
midor cró nico de cannabis, al monitorear las concentraciones de THC-COOH durante cuatro
semanas [ 110 ]. Las semividas medias de eliminació n de THC-COOH en plasma fueron de 5,2 ±
0,8 y 6,2 ± 6,7 días para los consumidores de cannabis frecuentes e infrecuentes, respectiva‐
mente. De manera similar, cuando se emplearon procedimientos analíticos sensibles y perío‐
dos de muestreo suficientes para determinar la vida media de excreció n urinaria terminal del
THC-COOH, se estimó en 3-4 días [ 111 ]. Las concentraciones de THC-COOH en orina descien‐
den rá pidamente hasta alcanzar un valor de ca. 20−50 ng/ml, y luego disminuye a un ritmo
mucho má s lento. No se han comprobado diferencias farmacociné ticas significativas entre
usuarios cró nicos y ocasionales [ 112 ].
2.4.2. Porcentaje de THC excretado como THC-COOH urinario Se midió un promedio de 93,9 ±
24,5 mg de THC-COOH (rango 34,6-171,6 μg) en la orina durante un período de 7 días, luego
de fumar un solo cigarrillo de cannabis que contenía aprox . 18 mg (1,75 %) de THC [ 113 ]. La
cantidad promedio de THC-COOH excretada en el mismo período de tiempo despué s de la do‐
sis alta (3.55% THC cigarrillo, ca. 34 mg de THC) fue de 197,4±33,6 μg (rango 107,5−305,0 μg).
Esto representa un promedio de solo 0,54±0,14 y 0,53±0,09% de la cantidad original de THC
en los cigarrillos de dosis baja y alta, respectivamente. Estos pequeñ os porcentajes de la dosis
total de THC que se encuentran en la orina como THC-COOH no son sorprendentes, conside‐
rando los muchos factores que influyen en la excreció n de THC-COOH despué s de fumar. Antes
de la cosecha, el material de la planta de cannabis contiene poco THC activo. Cuando se fuma,
los á cidos carboxílicos del THC se descarboxilan espontá neamente para producir THC, con una
conversió n casi completa al calentarse. La piró lisis de THC durante el tabaquismo destruye la
droga adicional. La disponibilidad de drogas se reduce aú n má s por la pé rdida de drogas en el
humo de la corriente lateral y la droga que queda en la colilla del cigarrillo sin fumar. Estos
factores contribuyen a la alta variabilidad en la entrega de fá rmacos por vía fumada.aprox .
8−24%, y que la biodisponibilidad depende en gran medida de la experiencia de los consumi‐
dores de cannabis [ 5 ][ 17 ][ 114 ]. La biodisponibilidad del THC se reduce debido al efecto
combinado de estos factores; la dosis real disponible es mucho má s baja que la cantidad de
THC y precursor de THC presente en el cigarrillo. La mayor parte de la dosis de THC se excreta
en las heces (30-65 %), en lugar de en la orina (20 %) [ 27 ][ 115 ]. Otro factor que afecta la
baja cantidad de dosis recuperada es la medició n de un solo metabolito. Sin embargo, numero‐
sos metabolitos cannabinoides se producen en humanos como resultado del metabolismo del
THC, la mayoría de los cuales no se detectan ni se incluyen en los cá lculos basados en el aná li‐
sis GC/MS.
Despué s de la administració n oral controlada de THC en dronabinol o aceite de cá ñ amo, se ca‐

racterizó la excreció n urinaria de cannabinoides en 4381 muestras de orina [ 116 ][ 117 ]. Se
administraron dosis de THC de 0,39 a 14,8 mg/día (a partir de aceites de cá ñ amo o Marinol® )
durante 5 días. Todos los vacíos de orina, recogidos durante diez semanas, se analizaron me‐
diante inmunoensayo y aná lisis GC/MS. Con el límite de inmunoensayo de 50 μg/l exigido por
el gobierno federal de EE. UU., y durante la ingestió n de las dos dosis bajas típicas de las con‐
centraciones actuales de THC en aceite de cá ñ amo (<0,5 mg/d), las tasas de detecció n medias
estaban por debajo del 0,2 % [ 116]. Las dos dosis altas (7,5 y 14,8 mg/día) produjeron tasas
de detecció n medias del 23 al 46 %, con pruebas positivas intermitentes hasta 118 h. Las con‐
centraciones má ximas de THC-COOH fueron de 5,4 a 38,2 ng/ml para las dosis bajas y de 19,0
a 436 μg/l para las dosis altas. La disponibilidad de alimentos que contienen cannabinoides,
las terapias basadas en cannabinoides y el abuso continuo de cannabis oral requieren datos
científicos para la interpretació n precisa de las pruebas de cannabinoides. Estos datos de‐
muestran que es posible, pero poco probable, que una muestra de orina dé positivo en los lí‐
mites de cannabinoides exigidos por el gobierno federal, siguiendo las recomendaciones de
dosificació n del fabricante para la ingestió n de aceites de cá ñ amo de baja concentració n de
THC. Las pruebas de orina tienen una alta probabilidad de ser positivas despué s de la terapia
con Marinol® .
Estos investigadores tampoco informaron diferencias significativas ( P ≤0,05) en el tiempo me‐

dio de la tasa de excreció n má xima, la tasa de excreció n má xima media y la vida media de eli‐
minació n terminal media entre las cuatro dosis de THC (0,39-14,8 mg/d), con rangos de 67,4
−94,9 h, 0,9−16,3 μg/h y 44,2−64,0 h, respectivamente [ 117 ]. Semividas de eliminació n apa‐
rentes medias ( t 1/2) de 24,1±7,8 y 21,1±4,3 h para las dosis baja (7,5 mg/d) y alta (14,8
mg/d), respectivamente, se calcularon a partir de la curva de tasa de excreció n previa a la ú l‐
tima muestra de orina, con un THC- Concentració n de COOH ≥15 ng/ml. Se excretó en forma
de THC-COOH en la orina durante cada sesió n de dosificació n (14 d). Este estudio demostró
que la vida media de eliminació n urinaria terminal del THC-COOH despué s de la administració n
oral es de aprox . 2 a 3 días para dosis que oscilan entre 0,39 y 14,8 mg/día. Estos datos tam‐
bié n demuestran que la vida media de eliminació n urinaria aparente del THC-COOH, antes de
alcanzar una concentració n de 15 ng/ml, es significativamente má s corta que la vida media de
eliminació n urinaria terminal.
2.4.3. Conjugados de cannabinoides y glucuró nidos La preparació n de muestras para la prueba

de cannabinoides incluye con frecuencia un paso de hidró lisis para liberar los cannabinoides
de sus conjugados de glucuró nido. La mayoría de los procedimientos de GC/MS de muestras
de orina miden el THC-COOH total, luego de una hidró lisis enzimá tica con β -glucuronidasa o,
má s comú nmente, una hidró lisis alcalina con NaOH. La hidró lisis alcalina parece hidrolizar efi‐
cientemente el enlace é ster glucuró nido.
2.4.4. Biomarcadores urinarios del consumo reciente de cannabis Se observan concentraciones

significativamente má s altas de THC y 11-OH-THC en la orina, cuando se utiliza β -glucuroni‐
dasa de Escherichia coli en el mé todo de hidró lisis, en comparació n con la β -glucuronidasa de
Helix pomatia o el tratamiento base [ 118 ][ 119 ]. El THC y el 11-OH-THC se excretan princi‐
palmente en la orina como conjugados de glucuró nido que son resistentes a la escisió n por hi‐
dró lisis alcalina o por hidró lisis enzimá tica empleando algunos tipos de β -glucuronidasa.
Kemp et al . demostró que la β -glucuronidasa de E. coliera necesario para hidrolizar los enla‐
ces é ter glucuró nido de los analitos cannabinoides activos. Las concentraciones medias de THC
en muestras de orina de siete sujetos, recogidas despué s de que cada uno hubiera fumado un
solo cigarrillo de marihuana (3,58 % de THC), fue de 22 ng/ml, cuando se utilizó el mé todo de
hidró lisis de β -glucuronidasa de E. coli ; por el contrario, las concentraciones de THC observa‐
das fueron casi nulas cuando se utilizó β -glucuronidasa de H. pomatia o hidró lisis bá sica [ 118
][ 119 ]. Se encontraron diferencias similares para el 11-OH-THC, con una concentració n me‐
dia de 72 ng/ml para la E. colimé todo, pero concentraciones <10 ng/ml para los otros mé to‐
dos. Los autores sugirieron que encontrar THC y/o 11-OH-THC en la orina podría proporcio‐
nar un marcador confiable del consumo reciente de cannabis, pero aú n no se disponía de da‐
tos adecuados de estudios controlados de administració n de drogas para respaldar o refutar
esta observació n. Usando un mé todo analítico modificado con β -glucuronidasa de E. coli , he‐
mos analizado cientos de muestras de orina recolectadas despué s de la administració n contro‐
lada de THC. Descubrimos que el 11-OH-THC puede excretarse en la orina de los consumido‐
res cró nicos de cannabis durante un período de tiempo mucho má s largo, má s allá del período
de efectos farmacodiná micos y deterioro del rendimiento. Se necesita investigació n adicional
para determinar la validez de la estimació n del tiempo de consumo de cannabis a partir de las
concentraciones de THC y 11-OH-THC en la orina.
3. Interpretació n de las concentraciones de cannabinoides en fluidos bioló gicos
3.1. Concentraciones de plasma
En comparació n con otras drogas de abuso, el aná lisis de los cannabinoides presenta algunos
desafíos difíciles. El THC y el 11-OH-THC son altamente lipofílicos y está n presentes en bajas
concentraciones en los fluidos corporales. Las matrices de muestras complejas, es decir , san‐
gre, sudor o cabello, pueden requerir extracciones de varios pasos para separar los cannabi‐
noides de las proteínas y los lípidos endó genos. Se debe tener cuidado para evitar bajas recu‐
peraciones de cannabinoides debido a su alta afinidad con los recipientes de vidrio y plá stico,
y con dispositivos alternativos de recolecció n de matriz [ 120 - 123 ]. El THC y el THC-COOH se
encuentran predominantemente en la fracció n plasmá tica de la sangre, donde el 95-99 % se
une a las lipoproteínas. Só lo aprox . El 10% de cualquiera de los compuestos se encuentra en
los eritrocitos [ 124]. Las concentraciones de cannabinoides en sangre entera son aproxima‐
damente la mitad de las concentraciones encontradas en muestras de plasma, debido al bajo
coeficiente de reparto del fá rmaco en los eritrocitos [ 96 ][ 125 ][ 126 ].
3.1.1. Administració n intravenosa de THC Kelly et al . administrados por vía intravenosa 5 mg de

THC a ocho machos, y luego monitoreados perió dicamente los conjugados de THC, THC-COOH
y THC-COOH-glucuró nido por GC/MS (límite de detecció n de 1 ng/ml para THC y THC-COOH)
en plasma con y sin hidró lisis alcalina durante un má ximo de 10 h, y luego una vez al día du‐
rante un má ximo de 12 días [ 77 ]. Las vidas medias de eliminació n de THC, THC-COOH y THC-
COOH-glucuró nido conjugado en el plasma de consumidores frecuentes de cannabis fueron
116,8 min, 5,2 d y 6,8 d, respectivamente, y 93,3 min, 6,2 d y 3,7 d en usuarios poco frecuentes.
Se detectó THC-COOH conjugado en el plasma del 75 % de los usuarios frecuentes y del 25 %
de los usuarios infrecuentes despué s de 12 días.
3.1.2. Cannabis ahumado Se informaron tiempos de detecció n de THC en plasma de 3,5 a 5,5 h
en individuos que fumaron dos cigarrillos de cannabis que contenían un total de aprox . 10 mg
de THC (límite de detecció n GC/MS 0,8 ng/ml) [ 93 ], y hasta 13 días para THC deuterado en la
sangre de consumidores cró nicos de cannabis que fumaron cuatro cigarrillos que contenían
THC marcado con deuterio (límite de detecció n GC/MS 0,02 ng/ml) [ 109 ]. En el ú ltimo estu‐
dio, se determinó que la vida media terminal del THC en plasma era ca. 4,1 días, en compara‐
ció n con las estimaciones frecuentes de 24-36 h en varios otros estudios [ 27 ][ 59 ][ 127 ]
que carecían de la sensibilidad y la ventana de seguimiento prolongada del protocolo
radiomarcado.
Pocos estudios controlados de administració n de fá rmacos han monitoreado las concentracio‐

nes plasmá ticas activas de 11-OH-THC. Huestis et al . encontró que las concentraciones plasmá ‐
ticas de 11-OH-THC eran aprox . 6-10% de las concentraciones de THC concurrentes hasta 45
minutos despué s de comenzar a fumar [ 14 ]. Las concentraciones má ximas medias de 11-OH-
THC se produjeron 13,5 min (rango 9,0-22,8 min) despué s de empezar a fumar y fueron de 6,7
ng/ml (rango 3,3-10,4 ng/ml) y 7,5 ng/ml (rango 3,8-16 ng). /ml) despué s de fumar un ciga‐
rrillo de cannabis que contenía 1,75 o 3,55% de THC, respectivamente. Las concentraciones de
11-OH-THC disminuyeron gradualmente, con tiempos medios de detecció n de 4,5 y 11,2 h des‐
pué s de las dos dosis.
Las concentraciones de THC-COOH se monitorearon en plasma humano durante 7 días des‐

pué s de fumar cannabis de forma controlada [ 14]. Este metabolito inactivo se detectó en el
plasma de todos los sujetos 8 min despué s de empezar a fumar. Las concentraciones de THC-
COOH en plasma aumentaron lentamente y alcanzaron una meseta durante hasta 4 h. Las con‐
centraciones má ximas fueron consistentemente má s bajas que las concentraciones má ximas
de THC, pero fueron má s altas que las concentraciones má ximas de 11-OH-THC. Las concentra‐
ciones má ximas medias de THC-COOH fueron 24,5 ng/ml (rango 15-54 ng/ml) y 54,0 ng/ml
(rango 22-101 ng/ml) despué s de fumar la dosis baja (1,75 % de THC) o alta ( 3,55% de THC)
cigarrillo, respectivamente. Despué s de fumar la dosis má s baja, se detectó THC-COOH entre 48
y 168 h, con una media de 84 h. Los tiempos de detecció n oscilaron entre 72 y 168 h, con una
media de 152 h, despué s de fumar la dosis má s alta. El curso de tiempo de detecció n de THC-
COOH es mucho má s largo que el de THC o 11-OH-THC. El AUC para los datos medios de 0 a
168 h fue de 36.14 ].Figura 2(ver arriba) muestra perfiles de tiempo de concentració n de THC
individuales para seis sujetos, lo que demuestra la gran variabilidad entre sujetos de la vía de
administració n de drogas fumada. Möller et al . midió las concentraciones sé ricas de THC y
THC-COOH en 24 usuarios experimentados entre 40 y 220 minutos despué s de fumar cigarri‐
llos de cannabis con un contenido de THC de 300 μg/kg [ 128 ]. Las concentraciones sé ricas
medias de THC y THC-COOH fueron aprox . 13 y 22 ng/ml a los 40 min, y 1 y 13 ng/ml a los
220 min despué s de fumar, respectivamente. La vida media de la fase de distribució n rá pida
del THC se estimó en 55 minutos durante este breve intervalo de muestreo.
La mayoría de los mé todos analíticos de plasma o sangre entera para la determinació n de can‐
nabinoides no han incluido la medició n de los conjugados de glucuró nido de THC, 11-OH-THC
o THC-COOH. Los porcentajes relativos de cannabinoides libres y conjugados en plasma des‐
pué s de diferentes vías de administració n del fá rmaco no está n claros. Incluso la eficacia de los
procedimientos de hidró lisis alcalina y enzimá tica para liberar analitos de sus conjugados no
se comprende completamente [ 24 ][ 77 ][ 93 ][ 115 ][ 118 ][ 119 ][ 129 - 133]. En general, se
cree que las concentraciones de conjugado son má s bajas en plasma, despué s de la adminis‐
tració n intravenosa o fumada, pero pueden ser de una magnitud mucho mayor despué s de la
ingesta oral. No hay indicios de que los conjugados de glucuró nido sean activos, aunque faltan
datos de respaldo.
3.1.3. Administracion oral Despué s de la administració n oral y sublingual de THC, productos

alimenticios que contienen THC o extractos a base de cannabis, las concentraciones de THC y
11-OH-THC son mucho má s bajas que las encontradas con la administració n fumada. Las con‐
centraciones plasmá ticas de THC en pacientes que recibieron 10-15 mg de Marinol ® como an‐
tiemé tico fueron bajas o incluso no medibles en 57 pacientes [ 134 ]. Tras la administració n
diaria de 10-15 mg de Marinol® , Brenneisen et al . encontraron concentraciones plasmá ticas
má ximas de THC y THC-COOH de 2,1 a 16,9 ng/ml en 1 a 8 horas, y de 74,5 a 244 ng/ml en 2 a
8 horas, respectivamente [ 42]. En nuestros estudios de administració n oral controlada de
THC, las concentraciones plasmá ticas má ximas de THC, 11-OH-THC y THC-COOH fueron infe‐
riores a 6,5, 5,6 y 24,4 ng/ml, respectivamente, despué s de hasta 14,8 mg/d de THC en en
forma de productos alimenticios que contienen THC o Marinol ® [ 135 ]. Las concentraciones
má ximas y el tiempo hasta las concentraciones má ximas variaron a veces considerablemente
entre los sujetos. El THC y el 11-OH-THC en plasma fueron negativos para todos los participan‐
tes y para todas las dosis 16 horas despué s de la administració n de la ú ltima dosis de THC. El
THC-COOH en plasma persistió durante un período de tiempo má s largo, despué s de las dos
dosis má s altas de 7,5 mg/d de dronabinol y 14,8 mg/d de THC en aceite de cá ñ amo. Ohlsson et
al.. informaron que el THC administrado por vía oral (20 mg) en una galleta produjo concen‐
traciones plasmá ticas bajas e irregulares, en comparació n con el THC intravenoso e inhalado [
5 ].
3.1.4. Concentraciones de cannabinoides después del uso frecuente La mayoría de los datos de
plasma de THC se recopilaron despué s de una exposició n aguda; se sabe menos de las concen‐
traciones de THC en plasma en usuarios frecuentes. Peat informó concentraciones plasmá ticas
de THC, 11-OH-THC y THC-COOH en consumidores frecuentes de cannabis de 0,86 ± 0,22, 0,46
± 0,17 y 45,8 ± 13,1 ng/ml, respectivamente, un mínimo de 12 h despué s de la ú ltima dosis fu‐
mada. 136 ]. No se observaron diferencias en la vida media terminal en usuarios frecuentes o
infrecuentes. Johanson et al . administró THC radiomarcado a consumidores frecuentes de can‐
nabis y encontró una vida media de eliminació n terminal de 4,1 días para el THC en plasma,
debido al almacenamiento extenso y la liberació n de la grasa corporal [ 109 ].
3.1.5. Modelos de predicció n para la estimació n de la exposició n al cannabis Sigue existiendo

controversia en la interpretació n de los resultados de cannabinoides de los aná lisis de sangre,
y algunos conceptos generales tienen un amplio apoyo. Se ha demostrado una relació n dosis-
respuesta para el THC fumado y las concentraciones plasmá ticas de THC [ 16 ][ 17 ]. Está bien
establecido que las concentraciones plasmá ticas de THC comienzan a disminuir antes del mo‐
mento de los efectos má ximos, aunque se ha demostrado que los efectos del THC aparecen rá ‐
pidamente despué s de comenzar a fumar [ 15 ]. Las concentraciones de drogas individuales y
las proporciones del metabolito cannabinoide a la concentració n de la droga original se han
sugerido como indicadores potencialmente ú tiles del uso reciente de drogas [ 24 ][ 137]. Unos
45 minutos despué s de fumar cannabis, se informó que la relació n [THC-COOH]/[THC] en el
plasma era >1 [ 77 ]. Esto está de acuerdo con los resultados informados por Mason y McBay [
96 ], y los de Huestis et al . [ 15 ], quienes encontraron que los efectos má ximos ocurrían
cuando las concentraciones de THC y THC-COOH alcanzaban la equivalencia, dentro de los 30 a
45 minutos posteriores al inicio del há bito de fumar. La medició n de analitos cannabinoides
con cursos de detecció n de corto tiempo ( p. ej ., 8 β , 11-dihidroxitetrahidrocannabinol) como
marcadores de exposició n reciente a THC no ha encontrado un uso generalizado [ 96]. La ex‐
posició n reciente (6-8 h) y el posible deterioro se han relacionado con concentraciones de
THC en plasma superiores a 2-3 ng/ml [ 14 ][ 96 ]. Gjerde et al . [ 138 ] sugirió que 1,6 ng/ml
de THC en sangre entera puede indicar un posible deterioro. Esto se correlaciona bien con la
concentració n sugerida de THC en plasma, debido al hecho de que el THC en sangre hemoli‐
zada es aproximadamente la mitad de la concentració n de THC en plasma [ 139 ]. La interpre‐
tació n se complica aú n má s por las concentraciones residuales de THC y THC-COOH que se en‐
cuentran en la sangre de los consumidores frecuentes de cannabis. En general, se sugiere que
los fumadores cró nicos de cannabis pueden tener concentraciones residuales de THC en
plasma de <2 ng/ml unas 12 horas despué s de fumar cannabis [ 136 ].]. Se pueden encontrar
concentraciones residuales significativamente má s altas de THC-COOH.
La predicció n precisa del tiempo de exposició n al cannabis proporcionaría informació n valiosa

para establecer el papel del cannabis como factor que contribuye a los eventos que se investi‐
gan. Se desarrollaron dos modelos matemá ticos para la predicció n del tiempo de consumo de
cannabis a partir del aná lisis de cannabinoides de una sola muestra de plasma [ 140 ]. El mo‐
delo I se basa en las concentraciones de THC y el modelo II se basa en la relació n [THC-
COOH]/[THC] en el plasma (Figura 4). Ambos modelos predijeron correctamente los tiempos
de exposició n dentro del intervalo de confianza del 95% para má s del 90% de las muestras
evaluadas. Ademá s, se evaluaron las concentraciones plasmá ticas de THC y THC-COOH repor‐
tadas en la literatura, luego de la exposició n oral y fumada de cannabis, en fumadores frecuen‐
tes e infrecuentes de cannabis, y con mediciones obtenidas por una amplia variedad de mé to‐
dos (incluyendo radioinmunoensayo y aná lisis GC/MS). con estos modelos. Las concentracio‐
nes plasmá ticas de THC <2,0 ng/ml se excluyeron del uso en ambos modelos, debido a la posi‐
bilidad de concentraciones residuales de THC en fumadores frecuentes. Manono et al . evaluó

la utilidad de estos modelos para predecir el tiempo de consumo de cannabis en un estudio
controlado de fumadores de cannabis [ 132]. Se encontró que los modelos predijeron con pre‐
cisió n la hora del ú ltimo uso dentro de los intervalos de confianza del 95%. Debido a la distri‐
bució n limitada de THC y THC-COOH en los gló bulos rojos, es importante recordar, al compa‐
rar las concentraciones de THC y/o THC-COOH en sangre total con las concentraciones plas‐
má ticas, duplicar la concentració n en sangre total antes de la comparació n.
Figura 4
Modelos matemáticos predictivos para estimar el tiempo transcurrido desde el ú ltimo consumo de cannabis
en funció n de las concentraciones plasmáticas de THC y THC-COOH. Reimpreso y adaptado con permiso de
Journal of Analytical Toxicology, p. 285 en [ 140 ],Figura 1.
Má s recientemente, la validació n de estos modelos predictivos se amplió para incluir la estima‐

ció n del tiempo de uso despué s de mú ltiples dosis de THC y en concentraciones bajas de THC
(0,5-2 ng/ml), situaciones que no estaban incluidas en los modelos originales [ 141 ]. Unos 38
consumidores de cannabis fumaban cada uno un cigarrillo que contenía un 2,64 % de THC por
la mañ ana, y 30 tambié n fumaban un segundo cigarrillo por la tarde. Muestras de sangre (
n=717) se recogieron a intervalos despué s de fumar, y las concentraciones de THC y THC-
COOH en plasma se midieron mediante aná lisis GC/MS. Los tiempos previstos para fumar can‐
nabis, basados en cada modelo, se compararon luego con los tiempos reales para fumar. El en‐
foque má s preciso aplicó una combinació n de los modelos I y II. Para las 717 muestras de
plasma, el 99 % de los tiempos previstos del ú ltimo uso estuvieron dentro del intervalo de
confianza del 95 %, el 0,9 % se sobreestimó y ninguno se subestimó . De 289 muestras de
plasma recolectadas despué s de dosis mú ltiples, el 97 % fueron correctas, sin subestimacio‐
nes. Todas las estimaciones de tiempo fueron correctas para 77 muestras de plasma, con con‐
centraciones de THC de 0,5 a 2,0 ng/ml, un rango de concentració n no examinado previa‐
mente. Los modelos proporcionan un mé todo objetivo y validado para evaluar la contribució n
del cannabis a los accidentes o síntomas clínicos.
Estos modelos tambié n parecían ser valiosos cuando se aplicaban a la pequeñ a cantidad de
datos de estudios publicados sobre la ingestió n oral disponibles en ese momento. Se realiza‐
ron estudios adicionales para determinar si los modelos predictivos podían estimar el ú ltimo
uso despué s de mú ltiples dosis orales, una vía de administració n má s popular con el adveni‐
miento de las terapias con cannabis. Un total de 18 sujetos recibieron THC oral, como Marinol
® o aceite de cá ñ amo [ 142]. Cada uno de los doce sujetos de un grupo recibió una dosis oral
ú nica de dronabinol (10 mg de THC sinté tico). En otro protocolo, seis sujetos recibieron cuatro
dosis diarias orales diferentes, divididas en tercios, y administradas con las comidas durante
cinco días consecutivos. Hubo un período de lavado de 10 días entre cada ré gimen de dosifica‐
ció n. Las dosis diarias fueron 0,39, 0,47 y 14,8 mg de THC en aceite de cá ñ amo y 7,5 mg en
forma de dronabinol. Se recogieron muestras de sangre durante todo el estudio y se analiza‐
ron los niveles de THC y THC-COOH en plasma mediante aná lisis GC/MS, con límites de cuantifi‐
cació n de 0,5 y 1,0 ng/ml, respectivamente. Los tiempos reales entre la ingestió n de THC y la
extracció n de sangre oscilaron entre 0,5 y 16 h. Todas las muestras de plasma con concentra‐
ciones de analitos iguales o superiores al límite de cuantificació n ( n=90) fueron evaluados.
Los modelos I y II predijeron correctamente el momento de la ú ltima ingestió n de THC en el
caso del 74,4 y el 90,0 % de las muestras de plasma, respectivamente. El 96,7% de los tiempos
previstos fueron correctos, con una sobrestimació n y dos subestimaciones, utilizando el inter‐
valo de tiempo definido por el límite inferior y superior del 95% de confianza de ambos mode‐
los. Estos resultados proporcionan evidencia adicional de la utilidad de los modelos predicti‐
vos para estimar el momento de la ú ltima ingestió n oral de THC despué s de dosis ú nicas o
mú ltiples.
3.2. Concentraciones de orina
La detecció n de cannabinoides en la orina es indicativa de una exposició n previa al cannabis,

pero la larga vida media de excreció n del THC-COOH en el cuerpo, especialmente en consumi‐
dores cró nicos de cannabis, hace que sea difícil predecir el momento del consumo de drogas
en el pasado. En un ú nico caso extremo, la orina de un individuo fue positiva a una concentra‐
ció n >20 ng/ml (mediante inmunoensayo) hasta 67 días despué s de la ú ltima exposició n al fá r‐
maco [ 143 ]. Este individuo había consumido mucho cannabis durante má s de diez añ os. Sin
embargo, la orina de un consumidor inexperto puede resultar negativa mediante un inmu‐
noensayo despué s de unas pocas horas de haber fumado un solo cigarrillo de cannabis [ 144
].]. Las concentraciones de corte del ensayo y la sensibilidad y especificidad del inmunoensayo
afectan los tiempos de detecció n del fá rmaco. Una prueba de orina positiva para cannabinoi‐
des indica solo que se ha producido una exposició n a la droga. El resultado no proporciona
informació n sobre la vía de administració n, la cantidad de exposició n al fá rmaco, cuá ndo ocu‐
rrió la exposició n al fá rmaco o el grado de deterioro.
Hasta la fecha, hay muy pocos datos urinarios sobre los niveles de THC y 11-OH-THC para
guiar la interpretació n de pruebas positivas de cannabinoides en orina; sin embargo, hay da‐
tos disponibles para orientar la interpretació n de las concentraciones urinarias totales de
THC-COOH. Las concentraciones totales de THC-COOH incluyen las concentraciones de THC-
COOH libre y THC-COOH-glucuró nido conjugado determinadas despué s de la hidró lisis alcalina
o enzimá tica. Se produce una variabilidad sustancial intra e interindividual en los patrones de
excreció n de THC-COOH. La concentració n de THC-COOH en la primera muestra despué s de fu‐
mar es indicativa de la rapidez con la que el metabolito puede aparecer en la orina. Las con‐
centraciones medias de THC-COOH en la primera orina fueron 47 ± 22,3 y 75,3 ± 48,9 ng/ml
despué s de fumar un cigarrillo que contenía 1,75 o 3,55 % de THC, respectivamente [ 113].
Aproximadamente el 50 % de la primera muestra de orina de los sujetos despué s de la dosis
baja y aproximadamente el 83 % de las primeras muestras de orina despué s de la dosis alta
dieron positivo por GC/MS a una concentració n límite de THC-COOH de 15 ng/ml. Por lo tanto,
las concentraciones de THC-COOH en la primera muestra de orina dependen de la potencia re‐
lativa del cigarrillo, el tiempo transcurrido despué s de la administració n del fá rmaco, la eficacia
de fumar y las diferencias individuales en el metabolismo y la excreció n del fá rmaco. Las con‐
centraciones má ximas medias de THC-COOH en orina promediaron 89,8±31,9 ng/ml (rango
20,6−234,2 ng/ml) y 153,4±49,2 ng/ml (rango 29,9−355,2 ng/ml) despué s de fumar ca. 15,8 y
33,8 mg de THC, respectivamente. Los tiempos medios de concentració n má xima en orina fue‐
ron 7,7±0,8 h y 13,9±3,5 h para la dosis baja y alta, respectivamente. Aunque las concentracio‐
nes má ximas parecían estar relacionadas con la dosis, hubo una variació n de doce veces entre
los individuos.
3.2.1. Ventanas de detecció n de THC-COOH en orina El tiempo de detecció n de drogas, o la dura‐

ció n del tiempo despué s de la administració n de drogas en el que la orina de un individuo da
positivo para cannabinoides, es un factor importante en la interpretació n de los resultados de
drogas en orina. El tiempo de detecció n depende de factores farmacoló gicos ( p. ej ., dosis del
fá rmaco, tipo de administració n, tasas de metabolismo y excreció n) y factores analíticos ( p. ej
.,, sensibilidad del ensayo, especificidad, precisió n). Los tiempos medios de detecció n en la
orina despué s de fumar varían considerablemente entre sujetos, incluso en estudios controla‐
dos de tabaquismo, donde la dosificació n de cannabis está estandarizada y el tabaquismo se
realiza a ritmo de computadora. Durante la fase de eliminació n terminal, las muestras de orina
consecutivas pueden fluctuar entre positivas y negativas, a medida que las concentraciones de
THC-COOH se acercan a la concentració n límite. Puede ser importante en entornos de trata‐
miento de drogas o en ensayos clínicos para diferenciar entre el uso de nuevas drogas y la ex‐
creció n residual de cannabinoides utilizados anteriormente. Despué s de fumar un cigarrillo
que contenía 1,75 % de THC, tres de cada seis sujetos tuvieron muestras de orina positivas adi‐
cionales intercaladas con muestras de orina negativas [ 144]. Esto tuvo el efecto de producir
tiempos de detecció n mucho má s largos para la ú ltima muestra positiva. Con un límite de con‐
firmació n actualmente aceptado de 15 ng/ml para THC-COOH, que se usa con mayor frecuen‐
cia en las pruebas de drogas en orina, los tiempos medios de detecció n de THC-COOH en
GC/MS para la ú ltima muestra de orina positiva, despué s de fumar una sola cigarrillo con 1,75
o 3,55% de THC, fueron 33,7±9,2 h (rango 8−68,5 h) y 88,6±23,2 h (rango 57−122,3 h), res‐
pectivamente. Wingert et al . informaron que al reducir el límite del inmunoensayo en orina de
50 a 20 ng/ml y emplear un límite de confirmació n de 10 ng/ml, aumentó la tasa de THC posi‐
tivo del 2,8 al 4,1 % [ 145 ].
3.2.2. Normalizació n de las concentraciones de cannabinoides en orina a concentraciones de

creatinina en orina La normalizació n de la concentració n de cannabinoides a la concentració n
de creatinina en orina ayuda a diferenciar el consumo de cannabis nuevo del anterior y reduce
la variabilidad de la medició n de drogas debido a la dilució n de la orina. Debido a la larga vida
media de la droga en el cuerpo, especialmente en consumidores cró nicos de cannabis, con fre‐
cuencia se les pide a los toxicó logos y profesionales que determinen si una prueba de orina
positiva representa un nuevo episodio de consumo de drogas o representa la excreció n conti‐
nua de la droga residual. Las muestras de orina aleatorias contienen cantidades variables de
creatinina, segú n el grado de concentració n de la orina. Hawks primero sugirió la normaliza‐
ció n de la creatinina en los resultados de las pruebas de orina para tener en cuenta las varia‐
ciones en el volumen de orina en la vejiga [ 146]. Mientras que el volumen de orina es muy va‐
riable debido a los cambios en la ingesta de líquidos, sal y proteínas, el ejercicio y la edad, la
excreció n de creatinina es mucho má s estable.
Manono et al . recomendó que un aumento del 150 % en la concentració n de cannabinoides

normalizada por creatinina por encima de la muestra anterior puede considerarse indicativo
de un nuevo episodio de exposició n al fá rmaco [ 147 ]. Si el aumento es mayor o igual que el
umbral seleccionado, entonces se predice un nuevo uso. Este enfoque ha recibido amplia aten‐
ció n por su uso potencial en programas de tratamiento y asistencia al empleado, pero hubo
una evaluació n limitada de la utilidad de esta relació n en condiciones de dosificació n
controlada.
Huestis y Cone realizaron un estudio clínico controlado del perfil de excreció n de creatinina y
metabolitos de cannabinoides en un grupo de seis consumidores de cannabis, que fumaban
dos dosis diferentes de cannabis, separadas por intervalos semanales [ 148 ]. Como se vio en
Figura 5, la normalizació n de la concentració n urinaria de THC-COOH a la concentració n urina‐
ria de creatinina produce un patró n de excreció n má s suave y facilita la interpretació n de los
resultados consecutivos de las pruebas de detecció n de drogas en orina.
Figura 5
Concentraciones en orina de THC-COOH y THC-COOH/creatinina para un sujeto después de fumar un solo ci‐
garrillo de cannabis que contenía 3,55% de THC. Reimpreso y adaptado con permiso de Journal of Analytical
Toxicology, p. 450 en [ 148 ],Fig. 3.
Ser capaz de diferenciar el nuevo consumo de cannabis de la excreció n residual de THC-COOH

en la orina sería muy ú til para el tratamiento de drogas, la justicia penal y los programas de
prueba de drogas de asistencia a los empleados. Evaluamos las proporciones de las concentra‐
ciones de THC-COOH normalizadas con creatinina de má s de 1800 pares de muestras de orina
recolectadas durante un estudio controlado de administració n de THC fumado. Se evaluó la re‐
lació n multiplicada por 100 de la muestra posterior normalizada con creatinina dividida por la
muestra anterior normalizada con creatinina para determinar la mejor relació n para predecir
el nuevo consumo de cannabis. Se construyó una curva de características operativas relativas
(ROC) a partir de datos de sensibilidad y especificidad para 26 puntos de corte diferentes, que
van del 10 al 200%. La relació n má s precisa (85,4 %) fue del 50 %, con una sensibilidad del
80,1 %, una especificidad del 90,2 %, y predicciones falsas positivas y falsas negativas de 5,6 y
7,4%, respectivamente. Cuando se utilizó el aumento recomendado anteriormente del 150 %
como umbral para un nuevo uso, la sensibilidad para detectar un nuevo uso fue solo del 33,4
% y la especificidad fue alta (99,8 %), para una predicció n de precisió n general del 74,2 %.
Para corroborar aú n má s la validez de la curva ROC derivada, se evaluaron los datos de creati‐
nina y metabolitos de cannabinoides en orina de otro ensayo clínico controlado que abordó
específicamente la dilució n en agua como medio de adulteració n de muestras [149 ]. La sensi‐
bilidad, la especificidad, la precisió n y los falsos positivos y negativos fueron 71,9, 91,6, 83,9,
5,4 y 10,7 %, respectivamente, cuando se aplicó el criterio del 50 %. Estos datos indican que la
selecció n de un umbral para evaluar las concentraciones secuenciales del fá rmaco en orina
normalizadas con creatinina puede mejorar la capacidad de distinguir la excreció n residual del
uso de un nuevo fá rmaco.
Lafolie et al . informaron los resultados de la excreció n urinaria de cannabinoides por parte de

un gran fumador de cannabis [ 150 ]. Los cannabinoides fueron detectables durante 93 días
despué s de dejar de fumar, con una proporció n decreciente de cannabinoides a creatinina con
el tiempo. Se determinó una vida media de excreció n de 32 días. Cuando las concentraciones
de cannabinoides no se habían normalizado a las concentraciones de creatinina, se habrían
producido una serie de indicaciones falsas positivas de uso de nuevas drogas.
Fraser et al . llevó a cabo una serie de estudios que evaluaron la aplicació n de proporciones
[THC-COOH]/[creatinina] para muestras de orina recolectadas con al menos 96 horas de dife‐
rencia entre consumidores cró nicos de cannabis en un entorno ambulatorio [ 151 - 153 ]. Las
concentraciones urinarias medias de THC-COOH, las proporciones medias de [THC-
COOH]/[creatinina] y las proporciones medias de [THC-COOH]/[creatinina] de muestras reco‐
lectadas consecutivamente estuvieron considerablemente por encima de la proporció n pro‐
puesta del 50 % para diferenciar el nuevo uso. La proporció n propuesta del 50 % se desarro‐
lló a partir de má s de 1800 muestras de orina recolectadas despué s del consumo ocasional de
cannabis en una unidad de investigació n segura [ 148]. Como se sugirió , la proporció n del
50% puede no ser adecuada para diferenciar el consumo de nuevas drogas de la excreció n re‐
sidual de drogas en usuarios intensivos. Las relaciones [THC-COOH]/[Creatinina] disminuyen
de forma fiable hasta que las concentraciones de THC-COOH está n entre 20 y 50 ng/ml. Dentro
de este rango, la excreció n de cannabinoides es má s variable, lo má s probable es que se base
en la liberació n lenta y variable del THC almacenado en el tejido adiposo. Se desconocen los
factores que rigen la liberació n de las reservas de THC. Se está n realizando investigaciones adi‐
cionales para tratar de determinar los límites de proporció n apropiados para predecir de ma‐
nera confiable el uso de nuevas drogas en consumidores cró nicos intensos.
3.3. Pruebas de fluidos orales
El fluido oral tambié n es una muestra adecuada para monitorear la exposició n a cannabinoi‐
des, y está siendo evaluado para conducir bajo la influencia de drogas, tratamiento de drogas,
pruebas de drogas en el lugar de trabajo y para ensayos clínicos [ 154 - 159 ]. La sensibilidad
adecuada se logra mejor con un ensayo dirigido a la detecció n de THC, en lugar de 11-OH-THC
o THC-COOH. La mucosa oral está expuesta a altas concentraciones de THC al fumar y sirve
como fuente de THC que se encuentra en el fluido oral. Solo pequeñ as cantidades de fá rmaco
y metabolitos se difunden desde el plasma hacia el fluido oral [ 146 ]. Despué s de la adminis‐
tració n intravenosa de THC radiomarcado, no se pudo demostrar radioactividad en el fluido

oral [ 160]. No se encontraron 11-OH-THC o THC-COOH medibles mediante GC/MS (límite de
detecció n de 0,5 ng/ml) en fluidos orales durante 7 días, despué s de fumar cannabis [ 161 ], o
en fluidos orales de 22 sujetos positivos para THC- COOH en la orina [ 162 ]. El fluido oral re‐
colectado con el dispositivo de recolecció n Salivette fue positivo para THC en 14 de estos 22
participantes. Aunque la GC/MS no identificó 11-OH-THC ni THC-COOH, se encontraron CBN y
CBD ademá s de THC. Varias horas despué s de fumar, la mucosa oral sirve como depó sito para
la liberació n de THC en el fluido oral. Ademá s, a medida que los límites de detecció n continú an
disminuyendo con el desarrollo de nuevos instrumentos analíticos, es posible que se puedan
medir concentraciones bajas de THC-COOH en el fluido oral.
Los tiempos de detecció n de cannabinoides en el fluido oral son má s cortos que en la orina y
má s indicativos de un consumo reciente de cannabis [ 154 ][ 156 ]. Las concentraciones de
THC en fluidos orales se correlacionan temporalmente con las concentraciones de cannabinoi‐
des en plasma y los efectos fisioló gicos y de comportamiento, pero la amplia variació n intra e
interindividual impide el uso de concentraciones de fluidos orales como indicadores del dete‐
rioro de las drogas [ 161 ][ 163 ]. El THC puede detectarse en bajas concentraciones mediante
radioinmunoensayo hasta 24 h despué s de su uso.
La figura 6 muestra la excreció n de THC en fluidos orales y plasma, así como la excreció n de
THC-COOH normalizada por creatinina en la orina en un sujeto despué s de fumar un solo ciga‐
rrillo de cannabis que contenía 3,55 % de THC [ 164 ]. Despué s de fumar cannabis, las prue‐
bas de cannabinoides en fluidos orales dieron positivo para THC por GC/MS/MS, con un límite
de 0,5 ng/ml durante 13±3 h (rango 1-24 h) [ 165 ]. Despué s de estos tiempos, los resultados
positivos ocasionales de fluidos orales se intercalaron con pruebas negativas hasta por 34 h.
Pelar et al . analizó muestras de fluidos orales de 56 conductores, sospechosos de estar bajo la

influencia del cannabis, con la prueba de detecció n EMIT ® y mediante aná lisis GC/MS [ 166].
Sugirieron que la facilidad y la no invasividad de la recolecció n de muestras hicieron del fluido
oral una matriz alternativa ú til para la detecció n del consumo reciente de cannabis. Las mues‐
tras de fluidos orales tambié n se está n evaluando en el proyecto Roadside Testing Assessment
(ROSITA) de la Unió n Europea para reducir el nú mero de personas que conducen bajo la in‐
fluencia de las drogas y mejorar la seguridad vial. La facilidad y el cará cter no invasivo de la
recolecció n de fluidos orales, la reducció n de los riesgos en el manejo y las pruebas de las
muestras y la ventana de detecció n má s corta son atributos atractivos del uso de esta muestra
para identificar la presencia de fá rmacos que pueden perjudicar el rendimiento.
Laloup et al . comparó los niveles de THC en fluidos orales (recolectados con el dispositivo
Intercept® ) y plasma de 139 personas sospechosas de conducir bajo la influencia de drogas,
usando LC/MS/MS [ 167 ]. Determinaron que, con un límite de cuantificació n de 0,5 ng/ml en
el plasma, el punto de corte ó ptimo en el fluido oral fue de 1,2 ng/ml, con una sensibilidad del
94,7 % y una especificidad del 92,0 %. Cuando el objetivo era un límite de plasma má s alto (2
ng/ml), las concentraciones de THC en fluidos orales de 5,2 ng/ml predijeron de forma fiable
un resultado positivo de THC en sangre, con una sensibilidad del 91,6 % y una especificidad
del 88,6 %.
En un estudio reciente de cannabis fumado y oral, se emparejaron el dispositivo de recolección

de muestras orales Intercept DOA y GC/MS/MS (límite de 0,5 ng/ml) para monitorear los canna‐
binoides en los fluidos orales en diez participantes [ 165 ]. Como se mencionó anteriormente,
las muestras de fluidos orales dieron positivo hasta por 34 h. Se usó un dispositivo de recolec‐
ció n de fluidos orales diferente, el dispositivo Cozart RapiScan , con un límite de cannabinoides
de 10 ng/ml para detectar el consumo de cannabis [ 168]. Las pruebas positivas de cannabi‐
noides en fluidos orales no se obtuvieron má s de 2 h despué s del ú ltimo uso, lo que sugiere
que se necesitan concentraciones de corte mucho má s bajas para mejorar la sensibilidad. Se
ha desarrollado un procedimiento para el aná lisis directo de cannabinoides en fluidos orales
con microextracció n en fase só lida y GC/MS con trampa de iones, con un límite de detecció n de
1,0 ng/ml [ 169 ]. La detecció n de cannabinoides en el fluido oral es un campo en rá pido desa‐
rrollo; sin embargo, hay muchas cuestiones científicas por resolver. Uno de los má s importan‐
tes es el grado de absorció n del fá rmaco por los dispositivos de recogida de fluidos orales.
Recientemente, ha habido un interé s renovado en las pruebas de detecció n de drogas en flui‐

dos orales para programas asociados con el tratamiento de drogas, el lugar de trabajo y la
conducció n bajo la influencia de drogas. La recolecció n de un volumen de muestra pequeñ o e
inconsistente, la extracció n deficiente de cannabinoides del dispositivo de recolecció n, las bajas
concentraciones de analitos para los cannabinoides y el potencial de contaminació n externa
del humo ambiental son limitaciones para este mé todo de monitoreo. Recientemente, evalua‐
ciones independientes de la extracció n de cannabinoides del dispositivo de recolecció n [ 170 -
173 ] y la medició n de THC-COOH en fluidos orales en concentraciones tan bajas como pico‐
gramos por mililitro parecen abordar adecuadamente estos problemas potenciales. día y otros.
alcanzó un límite de detecció n de 10 pg/ml para THC-COOH en fluido oral por GC/MS/MS [
174 ]. Moore et al . desarrolló un mé todo GC/MS utilizando un interruptor de Dean de micro‐
fluidos para cromatografía bidimensional (2D) para mejorar suficientemente la relació n señ al-
ruido, lo que permite el control de concentraciones de THC-COOH de ≥ 2 pg/ml en fluidos ora‐
les [ 175 ] . La eficiencia de extracció n de THC-COOH del dispositivo de recolecció n de fluidos
orales Quantisal ™ ( Immunalysis , Pomona, CA) fue del 80 % a una concentració n de 10 pg/ml,
con un coeficiente de variació n del 8,23 %. Se informó que la eficiencia de extracció n del tam‐
pó n estaba entre 79,6 y 91,4 % para varias concentraciones de THC [ 173]. Las muestras reco‐
lectadas casi inmediatamente despué s de fumar cannabis, es decir , despué s de 15 y 45 min, y
má s tarde, despué s de 1, 2 y 8 h, contenían todas THC-COOH. Este nuevo mé todo se utilizó
para el aná lisis de 143 muestras de fluidos orales, que dieron positivo para cannabinoides me‐
diante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Unos 95 especímenes (66,4%) die‐
ron positivo para THC y THC-COOH; 14 (9,7 %) fueron positivos solo para THC-COOH, y 27
(18,8 %) fueron positivos solo para THC [ 176 ]. La observació n de que se encontró THC-
COOH en el 76,2 % de las muestras de fluidos orales analizadas, con resultados positivos para
cannabinoides, sugiere que existe un medio definitivo para diferenciar la exposició n pasiva al
cannabis del consumo real de cannabis. Esta limitació n ha restringido el uso de pruebas de
fluidos orales para monitorear el consumo de cannabis.
Niedbala et al . evaluó la contaminació n pasiva del fluido oral en individuos expuestos al humo
de cannabis en un automó vil cerrado [ 177 ]. Primero, los dispositivos de recolecció n de flui‐
dos orales se contaminaron cuando se abrieron dentro del automó vil lleno de humo. Cuando
las muestras se recogieron fuera del coche, inmediatamente despué s de fumar, las muestras de
fumadores pasivos dieron negativo. El humo de cannabis ambiental puede contaminar los dis‐
positivos de recolecció n, a menos que las muestras se recolecten fuera del á rea de contamina‐
ció n por humo.
3.4. Cannabinoides en el sudor
Hasta la fecha, no hay datos publicados sobre la excreció n de cannabinoides en el sudor luego
de la administració n controlada de THC, aunque nuestro laboratorio en los NIH está reali‐
zando dicha investigació n. Las pruebas de sudor se está n aplicando para controlar el consumo
de cannabis en el tratamiento de drogas, la justicia penal, las pruebas de drogas en el lugar de
trabajo y los estudios clínicos [ 161 ][ 178 ]. En 1989, Balabanova y Schneider utilizaron un ra‐
dioinmunoensayo para detectar cannabinoides en el sudor apocrino [ 179 ]. Actualmente,
existe un ú nico dispositivo de recolecció n de sudor disponible comercialmente, el parche
PharmChek ( PharmChem Laboratories, Texas, Estados Unidos). Generalmente, el parche se usa
durante 7 días y luego se cambia por un nuevo parche una vez por semana durante las visitas
a la clínica de tratamiento o al oficial de libertad condicional. Teó ricamente, esto permite moni‐
torear constantemente el uso de drogas durante la semana, extendiendo la ventana de detec‐
ció n de drogas y mejorando la sensibilidad de la prueba. Al igual que con las pruebas de flui‐
dos orales, esta es una té cnica analítica en desarrollo, con mucho que aprender sobre la far‐
macociné tica de la excreció n de cannabinoides en el sudor, la posible reabsorció n de THC por
la piel, la posible degradació n de THC en el parche y la adsorció n de THC. en el dispositivo de
recolecció n de parches. Se sabe que el THC es el principal analito detectado en el sudor, con
poco 11-OH-THC y THC-COOH. Comprender la farmacociné tica de la excreció n de THC tambié n
es importante para la interpretació n de las pruebas de cannabinoides en el cabello.
Varios investigadores han evaluado la sensibilidad y la especificidad de diferentes ensayos de

detecció n para detectar cannabinoides en el sudor [ 157 ][ 180 ]. Kintz et al . identificó THC (4-
38 ng/parche) en 20 consumidores de heroína conocidos que usaron el parche PharmChek
durante 5 días, mientras asistían a un centro de desintoxicació n [ 181 ]. El sudor se extrajo con
MeOH y se analizó por GC/MS. Los mismos investigadores tambié n evaluaron las toallitas hú ‐
medas en la frente con almohadillas cosmé ticas para monitorear los cannabinoides en el sudor
de personas sospechosas de conducir bajo la influencia de drogas [ 162]. Se detectó THC, pero
no 11-OH-THC o THC-COOH (4-152 ng/pad) mediante GC/EI-MS en el sudor de 16 de 22 per‐
sonas que dieron positivo para cannabinoides en la orina. La espectrometría de masas en tá n‐
dem con trampa de iones tambié n se ha utilizado para medir los cannabinoides en el sudor re‐
colectado con el parche para el sudor PharmChek , con un límite de detecció n de 1 ng/parche [
182 ].
3.5. Cannabinoides en el cabello
Existen mú ltiples mecanismos para la incorporació n de cannabinoides en el cabello. El THC y

sus metabolitos pueden incorporarse al bulbo piloso que está rodeado de capilares. El fá r‐
maco tambié n puede difundirse en el cabello a partir del sebo secretado en el tallo del cabello
y del sudor excretado en la superficie de la piel. El fá rmaco tambié n puede incorporarse al ca‐
bello desde el medio ambiente. El cannabis se fuma principalmente, lo que brinda una oportu‐
nidad para la contaminació n ambiental del cabello con THC en el humo del cannabis. Las dro‐
gas bá sicas como la cocaína y la metanfetamina se concentran en el cabello debido al enlace
ió nico con la melanina, el pigmento del cabello que determina el color del cabello. El THC má s
neutro y lipofílico no se une fuertemente a la melanina, lo que da como resultado concentra‐
ciones mucho má s bajas de THC en el cabello en comparació n con otras drogas de abuso.
Normalmente,183 - 186 ].
Una ventaja de medir el THC-COOH en el cabello es que este compuesto no está presente en el
humo del cannabis, lo que evita el problema de la exposició n pasiva del medio ambiente. El
aná lisis de los cannabinoides en el cabello es un desafío debido a la alta sensibilidad analítica
requerida. El THC-COOH está presente en el rango de femto a picogramos por miligramo de
cabello. El aná lisis GC/MS/MS ha sido requerido en la mayoría de las investigaciones analíticas,
pero recientemente se publicó un nuevo procedimiento basado en GC/MS equipado con un in‐
terruptor de Dean y crioenfoque [ 187 ]. Cirimele et al . [ 188] propuso un enfoque novedoso
para la detecció n de muestras de cabello para detectar la presencia de cannabinoides en el ca‐
bello. Desarrollaron un mé todo de detecció n de GC/MS rá pido y simple para THC, CBN y CBD
en el cabello, que no requería derivatizació n antes del aná lisis. Se encontró que el mé todo era
una pantalla sensible para la detecció n de cannabis por aná lisis GC/MS; Se recomendó la iden‐
tificació n de THC-COOH como procedimiento de confirmació n.
Es difícil realizar estudios de administració n controlada de cannabinoides sobre la disposició n

de los cannabinoides en el cabello debido a la incapacidad de diferenciar el fá rmaco adminis‐
trado del cannabis autoadministrado previamente. Si se administrara un fá rmaco marcado iso‐
tó picamente, sería posible identificar el fá rmaco recié n administrado en el cabello. El monito‐
reo del uso de drogas con pruebas de cabello tiene ventajas, incluida una amplia ventana de
detecció n de drogas, un procedimiento de recolecció n de muestras menos invasivo y la capaci‐
dad de recolectar una segunda muestra en un momento posterior. Sin embargo, uno de los as‐
pectos má s dé biles de las pruebas de cannabinoides en el cabello es la baja sensibilidad de de‐
tecció n de drogas en esta matriz alternativa.
En el ú nico estudio de dosificació n controlada de cannabinoides publicado hasta la fecha,

Huestis et al . recolectó 53 muestras de pelo de la cabeza de 38 hombres con antecedentes de
consumo de cannabis documentados mediante cuestionario, aná lisis de orina y administració n
doble ciego controlada de THC [ 189 ]. Los sujetos completaron un cuestionario que indicaba
el uso diario de cannabis ( N = 18) o el uso no diario, es decir , fumar de uno a cinco cigarrillos
de cannabis por semana ( N = 20). Se recogieron muestras de cabello de cada sujeto en el mo‐
mento de su ingreso en una unidad de investigació n cerrada, despué s de fumar dos cigarrillos
que contenían un 2,7 % de THC ( N = 13), o despué s de varias dosis orales con un total de 116
mg de THC ( N=2). Las tasas de detecció n antes y despué s de la dosis no difirieron estadística‐
mente. Por lo tanto, los 53 especímenes se consideraron como un solo grupo. Unos 19 especí‐
menes (36 %) no tenían THC o THC-COOH detectables en los límites de cuantificació n de
GC/MS/MS de 1,0 y 0,1 pg/mg de cabello, respectivamente. Dos muestras (3,8 %) tenían solo
THC medible, 14 (26 %) mostraban solo THC-COOH y 18 (34 %) tenían ambos cannabinoides.
Las tasas de detecció n fueron significativamente diferentes ( p <0,05, prueba exacta de Fisher )
entre los usuarios diarios de cannabis (85 %) y los no diarios (52 %). No hubo diferencia en
las tasas de detecció n entre sujetos africanos, americanos y caucá sicos ( p >0.3, Fisherprueba
exacta de). Para las muestras con cannabinoides detectables, las concentraciones oscilaron en‐
tre 3,4 y >100 pg de THC/mg y entre 0,10 y 7,3 pg de THC-COOH/mg de cabello. Las concen‐
traciones de THC y THC-COOH se correlacionaron positivamente ( r = 0,38, p < 0,01, correla‐
ció n producto-momento de Pearson) . Solo alrededor de un tercio de los consumidores no dia‐
rios y dos tercios de los consumidores diarios de cannabis dieron positivo en las pruebas de
cabello de cannabinoides mediante GC/MS/MS, con límites de detecció n de 1 y 0,1 ng/mg para
THC y THC-COOH, respectivamente. . Todos los participantes dieron positivo en las pruebas de
cannabinoides en orina en el momento de la recolecció n del cabello.
4. Conclusiones
La comprensió n de la farmacociné tica de los cannabinoides humanos es importante para el

desarrollo y seguimiento de nuevos medicamentos terapé uticos y para la interpretació n de los
resultados de las pruebas de cannabinoides en una amplia variedad de matrices bioló gicas,
que incluyen sangre, plasma, orina, fluidos orales, sudor y cabello. Con la llegada de nuevos
preparados que contienen THC, CBD y otros cannabinoides, y nuevas vías de administració n,
se necesita investigació n adicional. Ademá s, los estudios de administració n de fá rmacos con‐
trolados que proporcionan la base de datos científica para interpretar las concentraciones de
cannabinoides en fluidos y tejidos bioló gicos son cada vez má s difíciles de realizar debido a
preocupaciones é ticas y de seguridad, y debido a los altos costos de realizar investigaciones en
humanos. Sin embargo, estos datos son esenciales para la aplicació n adecuada de las farmaco‐
terapias y para las pruebas de drogas en el tratamiento, el lugar de trabajo,
Figura 6
Patrones de excreció n de THC en fluidos orales y plasma, y niveles urinarios de THC-COOH/creatinina en un

sujeto humano después de fumar un solo cigarrillo de cannabis que contenía 3,55 % de THC. La relació n
THC-COOH/creatinina se ilustra para todas las muestras de orina recolectadas hasta la ú ltima muestra posi‐
tiva. Los análisis se realizaron mediante GC/MS a concentraciones de corte de 0,5 ng/ml para muestras de
fluidos orales y plasma, y de 15 ng/ml para muestras de orina, resp. Reimpreso y adaptado con permiso de
Journal of Analytical Toxicology, p. 397 en [ 164 ],Figura 2.
notas al pie
1
A menos que se indique lo contrario, THC siempre se refiere a la variante Δ 9 .
2 Los nombres de compuestos no sistemáticos citados en la literatura se utilizan en aras de la claridad.
REFERENCIAS
1. Turner CE, ElSohly MA, Boeren EG. J.Nat. Pinchar. 1980; 43 :169. [ PubMed ] [ Google Académico ]
2. Claussen U, Korte F. Justus Liebigs Ann. química 1968; 713 :162. [ PubMed ] [ Google Académico ]
3. ElSohly HN, Boeren EG, Turner CE, ElSohly MA. En: Los Cannabinoides: Aspectos Químicos, Farmacológicos y
Terapéuticos. Agurell S, Dewey WL, Willette RE, editores. Prensa Académica; Orlando: 1984. pág. 89. [ Académico de
Google ]
4. Mechoulam R. Ciencia. 1970; 168 :1159. [ PubMed ] [ Google Académico ]
5. Ohlsson A, Lindgren JE, Wahlen A, Agurell S, Hollister LE, Gillespie HK. clin. Farmacol. El r. 1980; 28 :409. [ PubMed ]
[ Google Académico ]
6. Agurell S, Leander K. Acta Pharm. Suecica. 1971; 8 :391. [ PubMed ] [ Google Académico ]
7. Ohlsson A, Agurell S, Londgren JE, Gillespie HK, Hollister LE. En: Farmacocinética y Farmacodinamia de las Drogas
Psicoactivas. Barnett G, Chiang CN, editores. Anuario Mosby; St. Louis: 1985. pág. 75. [ Académico de Google ]
8. Agurell S, Halldin M, Lindgren JE, Ohlsson A, Widman M, Gillespie H, Hollister L. Pharmacol. Rev. 1986; 38:21 . [
PubMed ] [ Google Académico ]
9. Ohlsson A, Lindgren JE, Wahlen A, Agurell S, Hollister LE, Gillespie HK. biomedicina Reinar. espectro de masas. mil
novecientos ochenta y dos; 9 :6. [ PubMed ] [ Google Académico ]
10. Azorlosa JL, Heishman SJ, Stitzer ML, Mahaffey JM. J. Pharmacol. Exp. El r. 1992; 261 :114. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
11. Heishman SJ, Stitzer ML, Yingling JE. Farmacol. Bioquímica Comportamiento 1989; 34 :173. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
12. Pérez-Reyes M. NIDA Res. Monografía. 1990; 99:42 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
13. Cami J, Guerra D, Ugena B, Segura J, de La Torre R. Pharmacol. Bioquímica Comportamiento 1991; 40 :115. [ PubMed ]
[ Google Académico ]
14. Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. J.Anal. Toxicol. 1992; 16 :276. [ PubMed ] [ Google Académico ]
15. Huestis MA, Sampson AH, Holicky BJ, Henningfield JE, Cone EJ. clin. Farmacol. El r. 1992; 52:31 . [ PubMed ] [
Google Académico ]
16. Pérez-Reyes M, Di Guiseppi S, Davis KH, Schindler VH, Cook CE. clin. Farmacol. El r. mil novecientos ochenta y dos;
31 :617. [ PubMed ] [ Google Académico ]
17. Pérez-Reyes M, Owens SM, Di Guiseppi S. J. Clin. Farmacol. 1981; 21 :201S. [ PubMed ] [ Google Académico ]
18. ElSohly MA, Ross SA, Mehmedic Z, Arafat R, Banahan BFI. J. ciencia forense. 2000; 45:24 . [ PubMed ] [ Google
Académico ]
19. Russo EB, McPartland JM. Psicofarmacología. 2003; 165 :431. [ PubMed ] [ Google Académico ]
20. Bornheim LM, Grillo MP. química Res. Toxicol. 1998; 11 :1209. [ PubMed ] [ Google Académico ]
21. Harvey DJ. En: Marihuana y Medicina. Nahas GG, Sutin KM, Harvey DJ, Agurell S, editores. Humana Press; Totowa:
2001. pág. 91. [ Académico de Google ]
22. Mechoulam R, Hanus L. Chem. física lípidos. 2002; 121 :35. [ PubMed ] [ Google Académico ]
23. Más duro S, Rietbrock S. Int. J. Clin. Farmacol. El r. 1997; 35 :155. [ PubMed ] [ Google Académico ]
24. Law B, Mason PA, Moffat AC, Gleadle RI, King LJ. J. Pharm. Farmacol. 1984; 36 :289. [ PubMed ] [ Google Académico
]
25. Ohlsson A, Lindgren JE, Wahlen A, Agurell S, Hollister LE, Gillespie HK. NIDA Res. Monografía. 1981; 34 :250. [
26. Pérez-Reyes M, Lipton MA, Timmons MC, Wall ME, Brine DR, Davis KH. clin. Farmacol. El r. 1973; 14:48 . [ PubMed
] [ Google Académico ]
27. Wall ME, Sadler BM, Brine D, Taylor H, Pérez-Reyes M. Clin. Farmacol. El r. 1983; 34 :352. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
28. Kim KR, Yoon HR. J. Chromatogr., Secc. B. 1996; 682 :55. [ PubMed ] [ Google Académico ]
29. Binitie A. Psicofarmacología. 1975; 44 :301. [ PubMed ] [ Google Académico ]
30. Meier HJ, Vonesch HJ. Suiza. Medicina. Wochenschr. 1997; 127 :214. [ PubMed ] [ Google Académico ]
31. Goodwin RS, Gustafson RA, Barnes A, Nebro W, Moolchan ET, Huestis MA. El r. Monitoreo de drogas 2006; 28 :545. [
32. Gustafson RA, Moolchan ET, Barnes A, Levine B, Huestis MA. J. Chromatogr., B. 2003; 798 :145. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
33. Nadulski T, Sporkert F, Schnelle M, Stadelmann AM, Roser P, Schefter T, Pragst F. J. Anal. Toxicol. 2005; 29 :782. [
34. Mechoulam R. Br. J. Pharmacol. 2005; 146 :913. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
35. Zias J, Stark H, Seligman J, Levy R, Werker E, Breuer A, Mechoulam R. Nature. 1993; 363 :215. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
36. Russo E, Guy GW. Medicina. Hipótesis. 2006; 66 :234. [ PubMed ] [ Google Académico ]
37. Vaughan CW, Christie MJ. En: Cannabis y cannabinoides: farmacología, toxicología y potencial terapéutico.
Grotenhermen F, Russo E, editores. La Prensa de Sanació n Integrativa de Haworth; Nueva York: 1984. pág. 89. [
Académico de Google ]
38. Holdcroft A. En: Cannabis y cannabinoides: farmacología, toxicología y potencial terapéutico. Grotenhermen F, Russo
E, editores. La Prensa de Sanació n Integrativa de Haworth; Nueva York: 1984. pág. 181. [ Académico de Google ]
39. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, Thompson A. Lancet. 2003; 362 :1517. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
40. Mattes RD, Shaw LM, Edling-Owens J, Engelman K, ElSohly MA. Farmacol. Bioquímica Comportamiento 1993; 44
:745. [ PubMed ] [ Google Académico ]
41. Mattes RD, Engelman K, Shaw LM, ElSohly MA. Farmacol. Bioquímica Comportamiento 1994; 49 :187. [ PubMed ] [
Google Académico ]
42. Brenneisen R, Egli A, ElSohly MA, Henn V, Spiess Y. Int. J. Clin. Farmacol. El r. 1996; 34 :446. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
43. Stinchcomb AL, Valiveti S, Hammell DC, Ramsey DR. J. Pharm. Farmacol. 2004; 56 :291. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
44. Scheplein RJ. J. invertir. Dermatol. 1967; 48:79 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
45. Challapalli PV, Stinchcomb AL. Int J. Pharm. 2002; 241 :329. [ PubMed ] [ Google Académico ]
46. Valiveti S, Hammell DC, Earles DC, Stinchcomb AL. J. Pharm. ciencia 2004; 93 :1154. [ PubMed ] [ Google Académico
]
47. Vinciguerra V, Moore T, Brennan E. NY State J. Med. 1988; 88 :525. [ PubMed ] [ Google Académico ]
48. D'Souza DC, Perry E, MacDougall L, Ammerman Y, Cooper T, Wu YT, Braley G, Gueorguieva R, Krystal JH.
Neuropsicofarmacología. 2004; 29 :1558. [ PubMed ] [ Google Académico ]
49. Pérez-Reyes M, Timmons MC, Davis KH, Wall EM. Experiencia. 1973; 29 :1368. [ PubMed ] [ Google Académico ]
50. Benowitz NL, Nguyen TL, Jones RT, Herning RI, Bachman J. Clin. Farmacia El r. 1980; 28 :115. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
51. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Proc. nacional Academia ciencia Estados Unidos 1998; 95 :8268. [
Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy L, Schneider U. J. Am. Medicina. Asoc. 2003; 290 :1757. [ PubMed ] [
Google Académico ]
53. Melamede R. En: Cannabis y cannabinoides: farmacología, toxicología y potencial terapéutico. Grotenhermen F, Russo
E, editores. La Prensa de Sanació n Integrativa de Haworth; Nueva York: 1984. pág. 111. [ Google Académico ]
54. Plasse T. En: Cannabis y cannabinoides: farmacología, toxicología y potencial terapéutico. Grotenhermen F, Russo E,
editores. La Prensa de Sanació n Integrativa de Haworth; Nueva York: 1984. pág. 165. [ Académico de Google ]
55. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, Layward L. Nature. 2000; 404 :84. [ PubMed ] [
Google Académico ]
56. Malfait AM, Galllily R, Sumariwalla PF, Malik AS, Andreakos E, Mechoulam R, Feldmann M. Proc. nacional Academia
ciencia Estados Unidos 2000; 97 :9561. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
57. Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Psicofarmacología. mil novecientos ochenta y dos; 76 :245. [
58. McArdle K, Mackie P, Pertwee R, Guy G, Whittle B, Hawksworth G. Toxicología. 2001; 168 :133. [ Google académico ]
59. Agurell S, Gillespie H, Halldin M, Hollister LE, Johansson E, Lindgren JE, Ohlsson A, Szirmai M, Widman M. En:
Marihuana '84: Actas del Simposio de Oxford sobre Cannabis. Harvey DJ, Paton WDM, Nahas GG, editores. Prensa de la
vida real; Oxford: 1984. pág. 49. [ Académico de Google ]
60. Ohlsson A, Lindgren JE, Andersson S, Agurell S, Gillespie H, Hollister LE. biomedicina Reinar. espectro de masas.
1986; 13:77 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
61. Agurell S, Carlsson S, Lindgren JE, Ohlsson A, Gillespie H, Hollister L. Experientia. 1981; 37 :1090. [ PubMed ] [
Google Académico ]
62. Guy GW, Robson PJ. J. Cannabis Ther. 2004; 3 :121. [ Google académico ]
63. Guy GW, Robson PJ. J. Cannabis Ther. 2004; 3:79 . [ Google académico ]
64. Lemberger L, Silberstein SD, Axelrod J, Kopin IJ. Ciencias. 1970; 170 :1320. [ PubMed ] [ Google Académico ]
65. Nahas GG, Frick HC, Lattimer JK, Latour C, Harvey D. Human Psychopharmacol. 2002; 17 :103. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
66. Kreuz DS, Axelrod J. Ciencia. 1973; 179 :391. [ PubMed ] [ Google Académico ]
67. Urgencias Garrett. Adv. Biosci. 1978; 22-23 : 105. [ PubMed ] [ Google Académico ]
68. Harvey DJ, Leuschner JTA, Paton WDM. En: Marihuana '84: Actas del Simposio de Oxford sobre Cannabis. Harvey DJ,
Paton WDM, Nahas GG, editores. Prensa de la vida real; Oxford: 1984. pág. 77. [ Académico de Google ]
69. Johansson E, Norén K, Sjö vall J, Halldin MM. biomedicina Cromatogr. 1989; 3:35 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
70. Grotenhermen F. Clin. farmacocinética. 2003; 42 :327. [ PubMed ] [ Google Académico ]
71. Dewey WL, McMillan DE, Harris LS, Turk RF. Bioquímica Farmacol. 1972; 22 :399. [ PubMed ] [ Google Académico ]
72. Caza CA, Jones RT. J. Pharmacol. Exp. El r. 1980; 215 :35. [ PubMed ] [ Google Académico ]
73. Adams IB, Martín BR. Adiccion. 1996; 91 :1585. [ PubMed ] [ Google Académico ]
74. Mura P, Kintz P, Dumestre V, Raul S, Hauet T. J. Anal. Toxicol. 2005; 29 :842. [ PubMed ] [ Google Académico ]
75. Brunet B, Doucet C, Venisse N, Hauet T, Hebrard W, Papet Y, Mauco G, Mura P. Forensic Sci. En t. 2006; 161 :169. [
76. Pérez-Reyes M, Timmons MC, Lipton MA, Davis KH, Wall ME. Ciencias. 1972; 177 :633. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
77. Kelly P, Jones RT. J.Anal. Toxicol. 1992; 16 :228. [ PubMed ] [ Google Académico ]
78. Skopp G, Potsch L, Mauden M, Richter B. Forensic Sci. En t. 2002; 126 :17. [ PubMed ] [ Google Académico ]
79. Lee CC, Chiang CN. NIDA Res. Monografía. 1985; 60 :110. [ PubMed ] [ Google Académico ]
80. Bailey JR, Cunny HC, Paule M, Slikker W., Jr. Toxicol. aplicación Farmacol. 1987; 90 :315. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
81. Martin BR, Dewey WL, Harris LS, Beckner JS. Res. común química Patol. Farmacol. 1977; 17 :457. [ PubMed ] [
Google Académico ]
82. Blackard C, Tennes K. New Engl. J.Med. 1984; 311 :797. [ PubMed ] [ Google Académico ]
83. Atkinson HC, Begg EJ, Darrlow BA. clin. farmacocinética. 1988; 14 :217. [ PubMed ] [ Google Académico ]
84. Pérez-Reyes M, Wall ME. N. ingl. J.Med. mil novecientos ochenta y dos; 307 :819. [ PubMed ] [ Google Académico ]
85. Burstein S, Rosenfeld J, Wittstruck T. Ciencia. 1972; 176 :422. [ PubMed ] [ Google Académico ]
86. Ben-Zvi Z, Bergen JR, Burstein S, Sehgal PK, Varanelli C. En: La farmacología de la marihuana. Braude MC, Szara S,
editores. prensa del cuervo; Nueva York: 1976. pág. 63. [ Académico de Google ]
87. Ben-Zvi Z, Burstein S. Res. común química Patol. Farmacol. 1974; 8 :223. [ PubMed ] [ Google Académico ]
88. Harvey DJ, Martin BR, Paton WDM. En: Marihuana: Efectos Biológicos. Nahas GG, Paton WDM, editores. Prensa de
Pérgamo; Oxford: 1979. pág. 45. [ Académico de Google ]
89. Iribarne C, Berthou F, Baird S, Dreano Y, Picart D, Bail JP, Beaune P, Menez JF. química Res. Toxicol. 1996; 9 :365. [
90. Matsunaga T, Iwawaki Y, Watanabe K, Yamamoto I, Kageyama T, Yoshimura H. Life Sci. 1995; 56 :2089. [ PubMed ] [
Google Académico ]
91. Harvey DJ, Paton WDM. Rev. Bioquímica. Toxicol. 1986; 6 :221. [ Google académico ]
92. Bornheim LM, Lasker JM, Raucy JL. Metab de drogas Dispos. 1992; 20 :241. [ PubMed ] [ Google Académico ]
93. McBurney LJ, Bobbie BA, Sepp LA. J.Anal. Toxicol. 1986; 10:56 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
94. Mechoulam R, Zvi ZB, Agurell S, Nilsson IM, Nilsson JLG, Edery H, Grunfeld Y. Experientia. 1973; 29 :1193. [
95. Halldin MM, Widman M, Bahr CV, Lindgren JE, Martin BR. Metab de drogas Dispos. mil novecientos ochenta y dos;
96. Mason AP, McBay AJ. J. ciencia forense. 1985; 30 :615. [ PubMed ] [ Google Académico ]
97. Sporkert F, Pragst F, Ploner CJ, Tschirch A, Stadelmann AM. Reunió n Anual de la Asociació n Internacional de
Toxicó logos Forenses (TIAFT); Praga, Repú blica Checa. 26-30 de agosto de 2001, pág. 62. [ Académico de Google ]
98. Garrett ER, Hunt CA. J. Pharm. ciencia 1977; 66 :395. [ PubMed ] [ Google Académico ]
99. Lemberger L, Tamarkin NR, Axelrod J. Ciencia. 1971; 173 :72. [ PubMed ] [ Google Académico ]
100. Harvey DJ, Mechoulam R. Xenobióticos. 1990; 20 :303. [ PubMed ] [ Google Académico ]
101. Greene ML, Saunders DR. Gastroenterología. 1974; 66 :365. [ PubMed ] [ Google Académico ]
102. Krishna DR, Klotz U. Clin. farmacocinética. 1994; 26 :144. [ PubMed ] [ Google Académico ]
103. Watanabe K, Tanaka T, Yamamoto I, Yoshimura H. Biochem. Biografía. Res. común 1988; 157 :75. [ PubMed ] [
Google Académico ]
104. Widman M, Nordqvist M, Dollery CT, Briant RH. J. Pharm. Farmacol. 1975; 27 :842. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
105. Wall ME, Brine DR, Perez-Reyes M. En: The Pharmacology of Marihuana. Braude MC, Szara S, editores. prensa del
cuervo; Nueva York: 1976. pág. 93. [ Académico de Google ]
106. Hunt CA, Jones RT, Herning RI, Bachman J. J. Pharmacokinet. Biofarmacia 1981; 9 :245. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
107. Nadulski T, Pragst F, Weinberg G, Roser P, Schnelle M, Fronk EM, Stadelmann AM. El r. Monitoreo de drogas 2005;
108. Williams PL, Moffat AC. J. Pharm. Farmacol. 1980; 32 :445. [ PubMed ] [ Google Académico ]
109. Johansson E, Agurell S, Hollister LE, Halldin MM. J. Pharm. Farmacol. 1988; 40 :374. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
110. Johansson E, Halldin MM, Agurell S, Hollister LE, Gillespie HK. EUR. J. Clin. Farmacol. 1989; 37 :273. [ PubMed ] [
Google Académico ]
111. Johansson E., Halldin MM. J.Anal. Toxicol. 1989; 13 :218. [ PubMed ] [ Google Académico ]
112. Chiang CN, Rapaka RS. NIDA Res. Monografía. 1987; 79 :173. [ PubMed ] [ Google Académico ]
113. Huestis MA, Mitchell JM, Cone EJ. J.Anal. Toxicol. 1996; 20 :441. [ PubMed ] [ Google Académico ]
114. Lindgren JE, Ohlsson A, Agurell S, Hollister L, Gillespie H. Psicofarmacología. 1981; 74 :208. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
115. Wall ME, Pérez-Reyes M. J. Clin. Farmacol. 1981; 21 :178S. [ PubMed ] [ Google Académico ]
116. Gustafson RA, Levine B, Stout PR, Klette KL, George MP, Moolchan ET, Huestis MA. clin. química 2003; 49 :1114. [
117. Gustafson RA, Kim I, Stout PR, Klette KL, George MP, Moolchan ET, Levine B, Huestis MA. J.Anal. Toxicol. 2004; 28
118. Kemp PM, Abukhalaf IK, Manno JE, Manno BR, Alford DD, McWilliams ME, Nixon FE, Fitzgerald MJ, Reeves RR,
Wood MJ. J.Anal. Toxicol. 1995; 19 :292. [ PubMed ] [ Google Académico ]
119. Kemp PM, Abukhalaf IK, Manno JE, Manno BR, Alford DD, Abusada GA. J.Anal. Toxicol. 1995; 19 :285. [ PubMed ] [
Google Académico ]
120. Blanc JA, Manneh VA, Ernst R, Berger DE, de Keczer SA, Chase C, Centofanti JM, DeLizza AJ. clin. química 1993; 39
121. Floració n AS. J. Pharmacol. Exp. El r. mil novecientos ochenta y dos; 221 :97. [ PubMed ] [ Google Académico ]
122. Christophersen AS. J.Anal. Toxicol. 1986; 10 :129. [ PubMed ] [ Google Académico ]
123. Joern WA. J.Anal. Toxicol. 1992; 16 :401. [ PubMed ] [ Google Académico ]
124. Garrett ER, Hunt CA. J. Pharm. ciencia 1974; 63 :1056. [ PubMed ] [ Google Académico ]
125. Huang W, Moody DE, Andrenyak DM, Smith EK, Foltz RL, Huestis MA, Newton JF. J.Anal. Toxicol. 2001; 25 :531. [
126. Owens SM, McBay AJ, Reisner HM, Pérez-Reyes M. Clin. química 1981; 27 :619. [ PubMed ] [ Google Académico ]
127. Lemberger L, Crabtree RE, Rowe HM. Ciencias. 1972; 177 :62. [ PubMed ] [ Google Académico ]
128. Moeller MR, Doerr G, Warth S. J. Forensic Sci. 1992; 37 :969. [ PubMed ] [ Google Académico ]
129. Feng S, ElSohly MA, Salamone S, Salem MI. J.Anal. Toxicol. 2000; 24 :395. [ PubMed ] [ Google Académico ]
130. Foltz RL. En: Avances en Toxicología Analítica. Baselt RC, editor. publicaciones biomédicas; Foster City: 1984. p.
125. [ Google académico ]
131. Green MD, Belanger G, Hum DW, Belanger A, Tephly TR. Metab de drogas Dispos. 1997; 25 :1389. [ PubMed ] [
Google Académico ]
132. Manno JE, Manno BR, Kemp PM, Alford DD, Abukhalaf IK, McWilliams ME, Hagaman FN, Fitzgerald MJ. J.Anal.
Toxicol. 2001; 25 :538. [ PubMed ] [ Google Académico ]
133. Muro ME, Taylor HL. En: Marihuana '84: Actas del Simposio de Oxford sobre Cannabis. Harvey DJ, Paton SW, Nahas
GG, editores. Prensa de la vida real; Oxford: 1984. pág. 69. [ Académico de Google ]
134. Shaw LM, Edling-Owens J, Mattes R. Clin. química 1991; 37 :2062. [ PubMed ] [ Google Académico ]
135. Nebro W, Barnes A, Gustafson R, Moolchan E, Huestis M. resultados presentados en la reunió n del
FBI/SOFT/TIAFT; Washington DC. Agosto de 2004. [ Google Académico ]
136. Turba MA. En: Avances en Toxicología Analítica II. Baselt RC, editor. Editores médicos del anuario; Chicago: 1989.
pág. 186. [ Académico de Google ]
137. Hanson VW, Buonarati MH, Baselt RC, Wade NA, Yep C, Biasotti AA, Reeve VC, Wong AS, Orbanowsky MW. J.Anal.
Toxicol. 1983; 7:96 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
138. Gjerde H, Beylich KM, Morland J. Accid. Anal. Anterior 1993; 25 :479. [ PubMed ] [ Google Académico ]
139. Mason AP, McBay AJ. J. ciencia forense. 1984; 29 :987. [ PubMed ] [ Google Académico ]
140. Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. J.Anal. Toxicol. 1992; 16 :283. [ PubMed ] [ Google Académico ]
141. Huestis MA, Barnes A, Smith ML. clin. química 2005; 51 :2289. [ PubMed ] [ Google Académico ]
142. Smith M, Nebro W, Gustafson R, Huestis M. Reunió n anual de la Asociació n Internacional de Toxicó logos Forenses
(TIAFT); Seú l, Corea. 29 de agosto – 2 de septiembre de 2005.p. 1. [ Académico de Google ]
143. Ellis GM, Mann MA, Judson BA, Schramm NT, Tashchian A. Clin. Farmacol. El r. 1985; 38 :572. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
144. Huestis MA, Mitchell JM, Cone EJ. J.Anal. Toxicol. 1995; 19 :443. [ PubMed ] [ Google Académico ]
145. Wingert NOSOTROS. clin. química 1997; 43 :100. [ PubMed ] [ Google Académico ]
146. Halcones RL. En: Los cannabinoides: aspectos químicos, farmacológicos y terapéuticos. Agurell S, Dewey W, Willette
R, editores. Prensa Académica; Rockville: 1983. pág. 1. [ Académico de Google ]
147. Manno JE, Ferslew KE, Manno BR. En: Los cannabinoides: aspectos químicos, farmacológicos y terapéuticos. Agurell
S, Dewey WL, Willette RE, editores. Harcourt Brace Jonanovich; Orlando: 1984. pág. 281. [ Académico de Google ]
148. Huestis MA, Cono EJ. J.Anal. Toxicol. 1998; 22 :445. [ PubMed ] [ Google Académico ]
149. Cono EJ, Lange R, Darwin WD. J.Anal. Toxicol. 1998; 22 :460. [ PubMed ] [ Google Académico ]
150. Lafolie P, Beck O, Blennow G, Boreus L, Borg S, Elwin CE, Karlsson L, Odelius G, Hjemdahl P. Clin. química 1991; 37
151. Fraser AD, Worth D. Ciencia forense. En t. 2003; 137 :196. [ PubMed ] [ Google Académico ]
152. Fraser AD, Worth D. Ther. Monitoreo de drogas 2002; 24 :746. [ PubMed ] [ Google Académico ]
153. Fraser AD, Worth D. Ciencia forense. En t. 2004; 143 :147. [ PubMed ] [ Google Académico ]
154. Menkes DB, Howard RC, Spears GFS, Cairns ER. Psicofarmacología. 1991; 103 :277. [ PubMed ] [ Google Académico
]
155. Gross SJ, Soares JR. J.Anal. Toxicol. 1978; 2:98 . [ Google académico ]
156. Gross SJ, Worthy TE, Nerder L, Zimmermann EG, Soares JR, Lomax P. J. Anal. Toxicol. 1985; 9 :1. [ PubMed ] [
Google Académico ]
157. Mura P, Kintz P, Papet Y, Ruesch G, Piriou A. Acta Clin. belga 1999; 1:35 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
158. Soares JR, Gross SJ. Ciencias de la vida 1976; 19 :1711. [ PubMed ] [ Google Académico ]
159. Soares JR, Grant JD, Gross SJ. NIDA Res. Monografía. mil novecientos ochenta y dos; 42:44 . [ PubMed ] [ Google
Académico ]
160. Halcones RL. NIDA Res. Monografía. mil novecientos ochenta y dos; 42 :125. [ PubMed ] [ Google Académico ]
161. Huestis MA, Cono EJ. En: Manual de Abuso de Drogas. Karch SB, editor. Prensa CRC; Boca Rató n: 1998. pág. 799. [
Google académico ]
162. Kintz P, Cirimele V, Ludes B. J. Anal. Toxicol. 2000; 24 :557. [ PubMed ] [ Google Académico ]
163. Huestis MA, Dickerson S, Cono EJ. Soy. Academia Ciencia forense. Reunión anual. 1992:190. [ Google académico ]
164. Huestis MA, Cono EJ. J.Anal. Toxicol. 2004; 28 :394. [ PubMed ] [ Google Académico ]
165. Niedbala RS, Kardos KW, Fritch DF, Kardos S, Fries T, Waga J. J. Anal. Toxicol. 2001; 25 :289. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
166. Peel HW, Perrigo BJ, Mikhael NZ. J. ciencia forense. 1984; 29 :185. [ PubMed ] [ Google Académico ]
167. Laloup M, Del Mar Ramirez Fernandez M, Wood M, De Boeck G, Maes V, Samyn N. Forensic Sci. En t. 2006; 161
168. Jehanli A, Brannan S, Moore L, Spiehler VR. J. ciencia forense. 2001; 46 :1214. [ PubMed ] [ Google Académico ]
169. Hall BJ, Satterfield-Doerr M, Parikh AR, Brodbelt JS. Anal. química 1998; 70 :1788. [ PubMed ] [ Google Académico
]
170. Walsh JM, Flegel R, Crouch DJ, Cangianelli L, Baudys J. J. Anal. Toxicol. 2003; 27 :429. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
171. Agacharse DJ. Ciencia forense. En t. 2005; 150 :165. [ PubMed ] [ Google Académico ]
172. Crouch DJ, Walsh JM, Flegel R, Cangianelli L, Baudys J, Atkins R. J. Anal. Toxicol. 2005; 29 :244. [ PubMed ] [ Google
Académico ]
173. Quintela O, Crouch DJ, Andrenyak DM. J.Anal. Toxicol. 2006; 30 :614. [ PubMed ] [ Google Académico ]
174. Day D, Kuntz DJ, Feldman M, Presley L. J. Anal. Toxicol. 2006; 30 :645. [ PubMed ] [ Google Académico ]
175. Moore C, Coulter C, Rana S, Vincent M, Soares J. J. Anal. Toxicol. 2006; 30 :409. [ PubMed ] [ Google Académico ]
176. Moore C, Ross W, Coulter C, Adams L, Rana S, Vincent M, Soares J. J. Anal. Toxicol. 2006; 30 :413. [ PubMed ] [
Google Académico ]
177. Niedbala RS, Kardos KW, Fritch DF, Kunsman KP, Blum KA, Newland GA, Waga J, Kurtz L, Bronsgeest M, Cone EJ.
J.Anal. Toxicol. 2005; 29 :607. [ PubMed ] [ Google Académico ]
178. Kidwell DA, Holland JC, Athanaselis S. J. Chromatogr. 1998; 713 :111. [ PubMed ] [ Google Académico ]
179. Balabanova S, Schneider E. Beitr. Gerichtl. Medicina. 1989; 48:45 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
180. Samyn N, van Haeren C. Int. J. Legal Med. 2000; 113 :150. [ PubMed ] [ Google Académico ]
181. Kintz P, Brenniesen R, Bundeli P, Mangin P. Clin. química 1997; 43 :736. [ PubMed ] [ Google Académico ]
182. Ehorn C, Fretthold D, Maharaj M. Reunió n anual de la Asociació n Internacional de Toxicó logos Forenses (TIAFT);
Tampa, Estados Unidos. 31 de octubre – 4 de noviembre de 1994.p. 11. [ Académico de Google ]
183. Cairns T, Kippenberger DJ, Scholtz H, Baumgartner WA. En: de Zeeuw RA, Al Hosani I, Al Munthiri S, Maqbool A,
editores. Análisis de cabello en toxicología forense: actas de la conferencia y taller internacional de 1995; Abu Dhabi.
1995; Comité Organizador; pags. 185. [ Académico de Google ]
184. Cirimele V. En: Pruebas de drogas en el cabello. Kintz P, editor. Prensa CRC; Boca Rató n: 1996. pág. 181. [ Académico
de Google ]
185. Kintz P, Cirimele V, Mangin P. J. Forensic Sci. 1995; 40 :619. [ PubMed ] [ Google Académico ]
186. Moore C, Guzaldo F, Donahue T. J. Anal. Toxicol. 2001; 25 :555. [ PubMed ] [ Google Académico ]
187. Moore C, Rana S, Coulter C, Feyerherm F, Prest H. J. Anal. Toxicol. 2006; 30 :171. [ PubMed ] [ Google Académico ]
188. Cirimele V, Sachs H, Kintz P, Mangin P. J. Anal. Toxicol. 1996; 20:13 . [ PubMed ] [ Google Académico ]
189. Huestis MA, Gustafson RA, Moolchan ET, Barnes A, Bourland JA, Sweeney SA, Hayes EF, Carpenter PM, Smith ML.
Ciencia forense. En t. 2007; 169 :129. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

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10/6/22, 16:26 Farmacocinética de cannabinoides humanos - PMC

Cannabis sativa contiene má s de 421 compuestos químicos diferentes, incluidos má s de 60 can‐

2. Farmacocinética de los cannabinoides

Un archivo externo que contiene una imagen, una ilustració n, etc. El

Concentraciones plasmáticas medias ( N = 6) de THC, 11-OH-THC y THC-COOH durante el consumo de un solo

A pesar de un procedimiento de fumar controlado por computadora que controlaba la canti‐

Un archivo externo que contiene una imagen, una ilustració n, etc. El

Se informaron concentraciones medias má ximas de THC similares en muestras recolectadas

Las concentraciones medias en má s de 30.000 preparados de cannabis confiscados en EE. UU.

Posiblemente, Ohlsson et al . informaron una evaluació n má s precisa de la biodisponibilidad

En un estudio reciente de administració n controlada de cannabinoides de aceites de cá ñ amo

Concentraciones plasmáticas ( N = 1) durante 24 h para THC , 11-OH-THC y THC-COOH después de la adminis‐

Despué s de la dosificació n oral de THC, Nadulski et al . informaron concentraciones de THC-

Debido a la baja biodisponibilidad de las formulaciones orales de THC, se han desarrollado

2.1.3. Oromucoso Debido a la complejidad química del material de la planta de cannabis en

2.1.7. Cannabidiol Absorcion El cannabidiol (CBD) es un componente natural, no psicoactivo [

En un estudio reciente muy interesante, Mura et al . analizaron muestras pareadas de sangre y

El THC atraviesa rá pidamente la placenta, aunque las concentraciones fueron má s bajas en la

La oxidació n del 11-OH-THC psicoactivo produce el metabolito inactivo THC-COOH [ 64 ][ 94 ].

Despué s de la fase de distribució n inicial, el paso limitante de la tasa en el metabolismo del

Se identificaron má s de 30 metabolitos de CBD en la orina, con hidroxilació n del grupo 7-Me y

En 5 días, se excreta un total de 80 a 90 % del THC, principalmente como metabolitos hidroxi‐

Despué s de la administració n oral controlada de THC en dronabinol o aceite de cá ñ amo, se ca‐

Estos investigadores tampoco informaron diferencias significativas ( P ≤0,05) en el tiempo me‐

2.4.3. Conjugados de cannabinoides y glucuró nidos La preparació n de muestras para la prueba

2.4.4. Biomarcadores urinarios del consumo reciente de cannabis Se observan concentraciones

3. Interpretació n de las concentraciones de cannabinoides en fluidos bioló gicos

3.1. Concentraciones de plasma

3.1.1. Administració n intravenosa de THC Kelly et al . administrados por vía intravenosa 5 mg de

Pocos estudios controlados de administració n de fá rmacos han monitoreado las concentracio‐

Las concentraciones de THC-COOH se monitorearon en plasma humano durante 7 días des‐

3.1.3. Administracion oral Despué s de la administració n oral y sublingual de THC, productos

3.1.5. Modelos de predicció n para la estimació n de la exposició n al cannabis Sigue existiendo

La predicció n precisa del tiempo de exposició n al cannabis proporcionaría informació n valiosa

bilidad de concentraciones residuales de THC en fumadores frecuentes. Manono et al . evaluó

Má s recientemente, la validació n de estos modelos predictivos se amplió para incluir la estima‐

3.2. Concentraciones de orina

La detecció n de cannabinoides en la orina es indicativa de una exposició n previa al cannabis,

3.2.1. Ventanas de detecció n de THC-COOH en orina El tiempo de detecció n de drogas, o la dura‐

3.2.2. Normalizació n de las concentraciones de cannabinoides en orina a concentraciones de

Manono et al . recomendó que un aumento del 150 % en la concentració n de cannabinoides

Ser capaz de diferenciar el nuevo consumo de cannabis de la excreció n residual de THC-COOH

Lafolie et al . informaron los resultados de la excreció n urinaria de cannabinoides por parte de

3.3. Pruebas de fluidos orales

tració n intravenosa de THC radiomarcado, no se pudo demostrar radioactividad en el fluido

Pelar et al . analizó muestras de fluidos orales de 56 conductores, sospechosos de estar bajo la

En un estudio reciente de cannabis fumado y oral, se emparejaron el dispositivo de recolección

Recientemente, ha habido un interé s renovado en las pruebas de detecció n de drogas en flui‐

3.4. Cannabinoides en el sudor

Varios investigadores han evaluado la sensibilidad y la especificidad de diferentes ensayos de

3.5. Cannabinoides en el cabello

Existen mú ltiples mecanismos para la incorporació n de cannabinoides en el cabello. El THC y

Es difícil realizar estudios de administració n controlada de cannabinoides sobre la disposició n

En el ú nico estudio de dosificació n controlada de cannabinoides publicado hasta la fecha,

La comprensió n de la farmacociné tica de los cannabinoides humanos es importante para el

Patrones de excreció n de THC en fluidos orales y plasma, y ​niveles urinarios de THC-COOH/creatinina en un

2 Los nombres de compuestos no sistemáticos citados en la literatura se utilizan en aras de la claridad.

4. Mechoulam R. Ciencia. 1970; 168 :1159. [ PubMed ] [ Google Académico ]

29. Binitie A. Psicofarmacología. 1975; 44 :301. [ PubMed ] [ Google Académico ]

70. Grotenhermen F. Clin. farmacocinética. 2003; 42 :327. [ PubMed ] [ Google Académico ]

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