Lennox-Gastaut Syndrome - A Consensus Approach On Diagnosis, Assessment, Management, and Trial Methodology Es

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Síndrome de Lennox-Gastaut: consenso sobre el

diagnóstico, la evaluación, el tratamiento y la metodología
de ensayo
Alexis Arzimanoglou, Jacqueline French, Warren T Blume, J Helen Cross, Jan-Peter Ernst, Martha Feucht, Pierre Genton, Renzo Guerrini,
Gerhard Kluger, John M Pellock, Emilio Perucca, James W Wheless
Lancet Neurol 2009; 8: 82-93 El síndrome de Lennox-Gastaut es una de las encefalopatías epilépticas más graves de aparición en la infancia. La
Instituto para Niños y causa de este síndrome puede ser sintomática (es decir, secundaria a un trastorno cerebral subyacente) o
Adolescentes con Epilepsia- criptogénica (es decir, no tiene causa conocida). Aunque el síndrome de Lennox-Gastaut suele caracterizarse por una
IDEE, Hospitales
tríada de signos, que incluyen múltiples tipos de convulsiones, complejos de ondas espiga lentas en los registros
Universitarios de Lyon e
INSERM U821, Lyon, Francia electroencefalográficos (EEG) y deterioro de la función cognitiva, existe debate con respecto a los límites precisos, la
(A Arzimanoglou MD); NYU causa y el diagnóstico del síndrome. Las convulsiones tónicas, que se consideran un signo característico del síndrome
Comprehensive Epilepsy de Lennox-Gastaut, no están presentes al inicio y las características del EEG no son patognomónicas del trastorno.
Center, Nueva York, EE.UU.
Hay pocas opciones de tratamiento eficaces para las múltiples convulsiones y comorbilidades, y el pronóstico a largo
(J French MD); Departamento
de Ciencias Neurológicas plazo es malo para la mayoría de los pacientes. Probablemente como resultado de la complejidad del trastorno, sólo
Clínicas, unos pocos ensayos aleatorizados han estudiado el síndrome de Lennox-Gastaut y, por lo tanto, muchos de los
Epilepsia y fármacos que se utilizan con más frecuencia tienen poca o ninguna base de pruebas de ensayos controlados. En esta
Neurofisiología Clínica,
London Health Sciences
revisión, se discuten los temas principales con respecto al diagnóstico y las opciones de tratamiento disponibles.
Centre- University Campus, También sugerimos consideraciones clave para futuros ensayos y destacamos la importancia de un enfoque integral
Londres, de la evaluación y el tratamiento de este síndrome.
Ontario, Canadá
(W T Blume MD); Universidad
College London-Instituto de Correspondencia a: Alexis Arzimanoglou, Departamento de Sueño y Introducción
Salud Infantil, Londres, Neurofisiología Pediátrica e Instituto para Niños y Adolescentes con Epilepsia-IDEE,
El síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) es una forma grave
Reino Unido HFME, Hospitales Universitarios de Lyon, 59 Boulevard Pinel, 69677, Bron, Francia
(J H Cross MD); Epilepsieklinik alexis.arzimanoglou@chu- de epilepsia que aparece en la infancia. El LGS puede
für Kinder und Jugendliche lyon.fr producirse como resultado secundario de una lesión
Epilepsiezentrum Kork, Kehl, cerebral durante los periodos prenatal, perinatal o
Alemania (J-P Ernst MD); neonatal, o en un niño previamente sano. Las
Department of Pediatrics,
Epilepsy Service and EEG
convulsiones asociadas al LGS pueden producirse de
Laboratory, Medical University novo o tras trastornos convulsivos infantiles graves,
of Vienna, Viena, Austria como los espasmos infantiles. El LGS se asocia con
(M Feucht MD); Centre Saint muchos tipos de convulsiones (incluidas las ausencias
Paul, Hôpital Henri Gastaut,
Marseille, France
tónicas, atónicas y atípicas), disfunción cognitiva de
(P Genton MD); Pediatric moderada a grave y persistencia de las convulsiones en la
Neurology Unit, Children's edad adulta. Además de la preocupación por la integración
Hospital A Meyer, University
social y los cuidados, el LGS es uno de los trastornos
of Firenze, Italy (R Guerrini
MD); Leitender Arzt, Klinik für epilépticos más complejos de tratar, tanto para el
Neuropädiatrie und neurólogo general o pediátrico como para los
Neurologische Rehabilitation, especialistas en epilepsia.
Epilepsiezentrum für Kinder
La causa, los antecedentes, los tipos de crisis que
und Jugendliche, Vogtareuth,
Germany (G Kluger MD); enriquecen progresivamente el cuadro clínico y las
Epilepsy Institute of Virginia, características electroencefalográficas (EEG) específicas no
Department of Neurology, son patognomónicos del LGS, lo que dificulta el diagnóstico,
Virginia Commonwealth
sobre todo al inicio. Todavía no se dispone de un marcador
University of Richmond, USA
(J M Pellock MD); Instituto de biológico del LGS y las numerosas causas que se asocian al
Neurología Fundación IRCCS síndrome complican la evaluación del trastorno y los
C Mondino y Unidad de protocolos de tratamiento para los ensayos. Recientemente
Farmacología Clínica,
se han desarrollado más de diez nuevos fármacos
Universidad
of Pavia, Pavia, antiepilépticos que podrían mejorar los resultados de los
Italia (E Perucca MD); y pacientes con LGS; sin embargo, estas diversas opciones
University of Tennessee dificultan la elección del tratamiento.
Health Science Center,
Memphis, EE.UU.
En esta revisión se describen las principales
(J W Wheless MD) características electroclínicas del LGS, se discuten varios
82 www.thelancet.com/neurology Vol 8 Enero 2009

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temas que aún son Caracterización de LGS te
objeto de debate en Historia
relación con la El síndrome electroclínico fue identificado por la Escuela
definición del de Marsella en Francia en 19GG,1 tras la tesis médica de
síndrome, se Dravet2
y las publicaciones de Gastaut y colaboradores3 y Sorel.4 Gastaut
comparan los datos y colaboradores1 sugirieron el término "síndrome de Lennox"
disponibles de los para describir una encefalopatía epiléptica de inicio en la
ensayos con infancia, con complejos difusos de ondas espiga lentas y
fármacos y se varios tipos de crisis (incluidas las crisis tónicas), como
presenta un habían descrito por primera vez Lennox y Davis.5 El
enfoque término "síndrome de Lennox-Gastaut" se introdujo
consensuado para el posteriormenteG
y obtuvo una amplia aceptación, aunque los
tratamiento global criterios para la definición de este trastorno se han
óptimo del modificado desde entonces. El síndrome se delimitó más
trastorno. Es entre 19GG y 1972 y Beaumanoir7 propuso una definición de
necesario que la LGS que fue adoptada por la Comisión de Clasificación de
comunidad la Liga Internacional contra la Epilepsia en 1989.8
epiléptica acepte
unánimemente Problemas con la definición
nuevos ensayos y El término LGS se utiliza a menudo en sentido amplio
nuevos fármacos para designar los síndromes epilépticos graves de la
para el tratamiento infancia que presentan varios tipos de crisis
precoz del LGS. intratables, incluidas las caídas. Sin embargo, una
Destacamos algunas definición tan amplia engloba varios tipos de
de las cuestiones epilepsia, incluidos algunos de los trastornos
que, en nuestra epilépticos con crisis predominantemente
opinión, mejorarían mioclónicas-astásicas, para los que el resultado y la
el diseño de esos terapia pueden diferir.9
nuevos ensayos. La incertidumbre nosológica se ve acentuada por el
hecho de que las crisis principales (es decir, tónicas,
atónicas y ausencias atípicas) no siempre están
presentes al inicio y el patrón EEG interictal de ondas
de pico lentas que se asocia con el LGS no es
patognomónico. Además de los tipos de convulsiones
que se asocian más comúnmente con el síndrome,
pueden darse otros tipos de convulsiones (p. ej.,
focales o mioclónicas) y otras características EEG. Una
parte importante de los casos no se pueden clasificar
con precisión y la diferenciación depende de las
proporciones cuantitativas de los distintos tipos de crisis.
www.thelancet.com/neurology Vol 8 Enero 2009 83

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especialmente útil.
y las anomalías interictales del EEG más que en las
características específicas.9 Los estudios sobre el Ausencias atípicas
pronóstico de los pacientes con LGS, los criterios de Las ausencias atípicas1,10 son el segundo tipo más frecuente de crisis. Se trata de
inclusión en los ensayos farmacológicos y los resultados un término utilizado para cualquier convulsión que tenga un
obtenidos suelen indicar las incertidumbres nosológicas
antes mencionadas. Otro factor que debe tenerse en
cuenta es la heterogeneidad etiológica. Dado el mal
pronóstico de este síndrome para el control de las crisis y
el desarrollo cognitivo, el término LGS debe aplicarse con
precaución. La distinción de las características clínicas y
EEG obligatorias de las características asociativas ayuda a
distinguir el LGS de otros trastornos epilépticos que
tienen pronósticos diferentes.
Identificación del síndrome

La tríada clásica del LGS, cuando el síndrome está
plenamente desarrollado, comprende muchos tipos de
crisis que incluyen crisis tónicas, retraso mental y un
patrón EEG interictal de complejos difusos de ondas
espiga lentas (panel 1). Algunos autores7 consideran un
criterio esencial la presencia de ritmos rápidos (10 Hz)
que se asocian a las crisis tónicas o que se presentan con
manifestaciones mínimas, en particular durante el
sueño no REM. El diagnóstico del LGS depende de la
interacción entre las características clínicas y las del
EEG.
Tipos de ataques
Convulsiones tónicas
Las crisis tónicas son el tipo de crisis más característico en
el LGS1,10 y su presencia es un prerrequisito para el
diagnóstico de este síndrome. Sin embargo, la incidencia
de este tipo de crisis es variable: se ha encontrado una
mayor incidencia en series publicadas de pacientes en los
que se obtuvieron sistemáticamente grabaciones del
sueño. Las convulsiones tónicas no están necesariamente
presentes en el inicio del LGS y la edad del paciente en el
momento de la inclusión en una serie podría ser otro
factor que podría explicar estas variaciones en las
ocurrencias. Tónico se refiere a "un aumento sostenido de
la contracción muscular que dura de unos segundos a
minutos".11 Puede limitarse a un movimiento flexor de la
cabeza y el tronco con apnea precedida ocasionalmente
por un grito breve (subtipo axial) que se asocia con
abducción y elevación de las extremidades, que suele
implicar a los brazos con cierre de puños (axorrizomélico);
o puede afectar a la mayoría de los músculos (ataques
tónicos globales) y a las partes distales de las
extremidades.12 Las muecas y la rigidez transitoria del tronco
y las extremidades proximales pueden ser sutiles. Cuando
el paciente está de pie, la flexión de las extremidades
inferiores y del eje puede lanzarlo con fuerza al suelo, lo
que complica aún más el diagnóstico diferencial con las
crisis atónicas (o incluso mioclónicas). También hay
variaciones sutiles en las crisis tónicas que sólo
comprenden, por ejemplo, un lento giro de los ojos hacia
arriba. En estos casos, el uso de la poligrafía, incluido el
registro electromiográfico de superficie, resulta
Consul
EEG=electroencefalograma. LGS=Síndrome de Lennox-Gastaut. *El cuadro clínico permanece relativamente estable en
comparación con el periodo de inicio. te
Panel 1: Resumen de las características
electroclínicas y la progresión del LGS Inicio
manifestación clínica principal de una breve pérdida o
• Generalmente antes de los 8 años de edad. Las tasas de
lapso de conciencia. Estas crisis son difíciles de identificar
incidencia alcanzan su máximo entre los 3 y 5 años de edad,
debido a su inicio y finalización graduales en pacientes
aunque se han descrito casos tardíos en la edad adulta
cuyas capacidades cognitivas disminuidas podrían ya
temprana.
limitar su capacidad de respuesta.
• En niños pequeños sin una causa obvia reconocida (es
Las crisis con una fisiopatología subyacente diferente
decir, criptogénico), el LGS suele comenzar con
pueden manifestarse clínicamente como una
episodios de ataques de gota, seguidos de otros
"pseudoausencia", incluidas las crisis parciales complejas,
tipos de convulsiones
las crisis asociadas a ondas en espiga generalizadas en el
• El cuadro clínico completo también puede desarrollarse
EEG y las crisis con otras características del EEG que
gradualmente tras los espasmos infantiles y el síndrome
dificultan su clasificación.13,14
de West
• El EEG interrictal cuando el paciente está despierto suele
ser anormal desde el inicio del síndrome. Puede
conservarse la reactividad de los ritmos de fondo; estos
ritmos suelen ser lentos y mal organizados para la edad
del niño. Los patrones del EEG cuando está dormido
pueden ser normales en esta etapa
• La causa es heterogénea. Las lesiones cerebrales
(anomalías focales o multifocales del desarrollo cortical,
esclerosis tuberosa y, con menor frecuencia, lesiones
destructivas adquiridas o enfermedades metabólicas)
desempeñan un papel fundamental, mientras que los
factores genéticos se consideran menos importantes.
• Los síntomas neurológicos pueden estar ausentes, dependiendo
de la causa subyacente
• El desarrollo psicomotor en el momento de las
primeras convulsiones parece normal o el niño puede
presentar un retraso homogéneo en el desarrollo (de
diversos grados) con o sin signos de un trastorno de la
personalidad.
Periodo* estatal
• Varios tipos de convulsiones: la convulsión tónica es el tipo
de convulsión característico y previo asociado al LGS; las
ausencias atípicas se asocian a una disminución de la
consciencia; los tipos atónicos o astáticos se caracterizan por
caídas bruscas y suelen asociarse a una pérdida de
consciencia; otros tipos de convulsiones que pueden
aparecer son las mioclónicas, parciales o tónico-clónicas
generalizadas, aunque éstas se observan con menor
frecuencia.
• Episodios de estado no convulsivo: estos episodios suelen
caracterizarse por la alternancia de ataques tónicos y
episodios de comportamiento confuso, frecuentemente con
actividad mioclónica errática de la cara y las extremidades
superiores, que pueden durar de horas a semanas.
• Anomalías EEG características: estas anomalías son ráfagas
de ondas pico lentas difusas a 2-2-5 ciclos/s en el EEG
interictal cuando el paciente está despierto o ráfagas de
ondas rítmicas rápidas y polipuntas lentas y ritmos rápidos
generalizados a unos 10 ciclos/s durante el sueño.
• Retraso en el desarrollo: este retraso aumenta con el
tiempo, con una clara pérdida de habilidades y, a
menudo, con la presencia de síntomas psicóticos.
Evolución
• El LGS es un trastorno crónico. La epilepsia, aunque
menos activa, sigue siendo intratable. Los déficits
intelectuales y psicológicos tienden a empeorar
• El registro EEG cuando el paciente está despierto
permanece repleto de ondas pico lentas y el registro EEG
cuando está dormido de ritmos rápidos
Consul
te
registrado (L Delt) y se aprecia una apnea en el respirograma (PNO). La descarga

ictal va seguida de ondas lentas y complejos generalizados de polipicos y ondas.
La aparición común de ausencias atípicas y de muchos EEG = electroencefalograma. EOG=electrooculógrafo. Fz-Cz=registro EEG de la
otros tipos de crisis observadas en pacientes con LGS línea media fronto-central.
podría indicar una patología cerebral generalizada. L Delt=deltoides izquierdo. LGS=síndrome de Lennox-Gastaut. PNO=registro de la
respiración.
Caídas súbitas tónicas o atónicas
Las caídas súbitas tónicas o atónicas ("ataques de
caída") son especialmente peligrosas y se producen en
aproximadamente el 5G% de los pacientes que presentan
ondas espiga lentas.10 Sin embargo, los ataques de
caída, normalmente precedidos de una breve sacudida
mioclónica, también se observan en otros síndromes
epilépticos (por ejemplo, en epilepsias con crisis
predominantemente mioclónicas-astásicas) que no
evolucionan necesariamente a LGS. Por lo tanto, la
presencia de crisis de gota no es diagnóstica de LGS.
Estado epiléptico no convulsivo

Entre el 50% y el 75% de los pacientes con LGS presentan
episodios de estado epiléptico no convulsivo, que
suelen consistir en ausencias atípicas subcontinuas con
diversos grados de alteración de la conciencia que se
interrumpen periódicamente por crisis tónicas breves
recurrentes.9
Crisis mioclónicas
Las crisis mioclónicas aparecen en muchos síndromes
epilépticos generalizados y deben considerarse como
rasgos asociados pero no definitorios.9 Estas crisis son más
cortas (<100 ms) que las tónicas11 pero también pueden
provocar caídas.
Otros tipos de convulsiones

Además de las crisis principales del LGS, son frecuentes
otros tipos de crisis (por ejemplo, crisis focales con o sin
generalización secundaria, crisis generalizadas tónico-
clónicas y crisis clónicas unilaterales). Estos tipos de
EOG
L Delt
Fz-Cz
PNO
100 μV
1s
Figura 1: Registro EEG de una niña de 12 años con polimicrogiria perisilviana bilateral y LGS.
Crisis tónica registrada durante el sueño. Las descargas interictales generalizadas de ondas y polipicos lentos
preceden a una convulsión tónica, que se caracteriza electrográficamente por ritmos rápidos de gran amplitud que
duran unos 10 s. Durante la descarga ictal, se hace evidente una contracción tónica progresiva en el músculo
Consul
te
Las convulsiones suelen producirse en las últimas fases del LGS, pero a veces
pueden preceder a los ataques centrales, lo que complica aún más el diagnóstico
diferencial.
Problemas de aprendizaje
Un grado variable de problemas de aprendizaje es otro componente importante
de la tríada clásica del LGS. Una pequeña proporción de niños (10-20%) están
dentro de los límites aceptados de normalidad, pero suelen tener dificultades
en la vida diaria que parecen deberse a una ralentización del procesamiento
mental. Muchos pacientes (20-G0%) ya presentan un retraso en el desarrollo al
inicio del LGS15 y existen signos neurológicos o anomalías en la neuroimagen que
suelen asociarse a este síndrome (casos secundarios o sintomáticos). En los
casos criptogénicos (30%), el desarrollo del niño parece normal antes de la
aparición de las primeras convulsiones. La proporción de pacientes que presentan
deterioro cognitivo aumenta hasta el 75-95% a los 5 años del inicio del
síndrome.1G,17 El deterioro es autolimitado y no se asocia a la aparición de otros
signos y síntomas neurológicos. Se han realizado pocos estudios
neuropsicológicos longitudinales y los que se han hecho suelen tener escasa
potencia estadística. Sin embargo, es probable que la actividad epiléptica
desempeñe un papel en el mecanismo de las dificultades de cognición y
comportamiento. Los trastornos psiquiátricos y las alteraciones del
comportamiento también podrían estar asociados al síndrome epiléptico global
(es decir, LGS).
Características del EEG

La característica clásica del EEG del LGS -el patrón de espiga-onda lenta que
originalmente se conocía como la variante del pequeño mal- consiste en una
espiga (duración <70 ms) o una onda aguda (70-200 ms), seguida primero por
un "valle" positivo profundo y luego por una onda negativa (350-400 ms). Estos
complejos sincrónicos bilaterales se repiten a 1-2 Hz. En las descargas
paroxísticas prolongadas, las ondas de espiga lentas suelen producirse en
mayor proporción que las ondas de espiga de 3 Hz observadas durante los
registros en vigilia o en el sueño sin movimientos oculares rápidos. Aunque
las ondas de pico lentas se asocian a menudo con un patrón ictal (es decir,
durante un ataque), pueden ser interictales en muchos casos y, como tales,
pueden no estar asociadas con ningún correlato clínico, como la mirada fija o
la confusión. La abundancia y las características crecientes y menguantes de las
ondas pico lentas suelen desdibujar cualquier distinción entre los patrones ictal
e interictal. Por lo tanto, las ondas espiga lentas pueden distinguirse de las
descargas de ondas espiga de 3 Hz, que suelen asociarse a un cambio clínico si
su duración es superior a 3 s. Además, la estimulación fótica en pacientes con
LGS no suele "activar" las ondas espiga lentas, lo que distingue al LGS de
algunas epilepsias mioclónicas.
Durante el sueño lento se registran ráfagas de patrones rítmicos rápidos
difusos o bilaterales (10 Hz o más) o "polipicos", también denominados
actividad rápida paroxística generalizada (figura 1). Estas ráfagas duran unos
segundos, pero tienden a repetirse a intervalos breves18,19 y son casi
idénticas, aunque más cortas, a las ráfagas que se observan habitualmente en
el sueño tónico clínico.

Consul
te
presentación clínica inicial, evolución, pronóstico y tratamiento, y no deben

convulsiones que tienen un ritmo de "reclutamiento": una confundirse con el SGL. En la figura 2 se muestran algunos ejemplos de
disminución inicial de la amplitud seguida de un aumento anomalías EEG que podrían confundirse clínicamente con el LGS.
gradual de la amplitud (reclutamiento). Aunque parezca Un problema más difícil de diagnosticar es la epilepsia parcial benigna
que estos patrones no tienen un correlato clínico, los atípica,17,24 que también se conoce como síndrome de pseudo-Lennox.25 Los
registros poligráficos pueden identificar una breve apnea niños con epilepsia parcial benigna atípica presentan múltiples caídas y
o una leve contracción axial electromiográfica; por lo anomalías EEG difusas
tanto, podría ser necesario un registro del sueño sin
movimientos oculares rápidos para indicar su presencia.
La actividad rápida paroxística generalizada es más
frecuente en pacientes con LGS (79%) que en pacientes
que presentan ondas espiga lentas como resultado de
epilepsias focales con sincronía bilateral secundaria (15%),
y esto puede utilizarse para discriminar entre ambas.20
Cuestiones diagnósticas y diagnóstico diferencial

El diagnóstico del LGS depende de la combinación de
los criterios electroclínicos definidos anteriormente. El
predominio de las crisis tónicas y los patrones de ritmos
rápidos son probablemente las características más
indicativas del síndrome. Sin embargo, estas
características no están necesariamente presentes al
inicio, muchos otros tipos de convulsiones pueden
aparecer primero, las convulsiones tónicas no siempre
son fáciles de detectar y puede ser obligatorio un
registro EEG durante el sueño. La presentación clínica
del LGS sigue siendo heterogénea y las múltiples causas
que pueden asociarse al síndrome también pueden
afectar al pronóstico o, en ocasiones, a las estrategias
terapéuticas.
La atención a los criterios definidos anteriormente
para el diagnóstico del LGS debería eliminar de la
consideración muchos trastornos similares en la
mayoría de los pacientes. Sin embargo, como en
cualquier trastorno epiléptico, los límites entre
síndromes pueden ser difusos. Por ejemplo, los
espasmos infantiles y la hipsarritmia pueden evolucionar
gradualmente hacia un LGS con ondas de espiga lentas,
que representa aproximadamente el 20% de todos los
casos de LGS.21
La distinción entre un espasmo largo (>1 s) y una crisis
tónica corta puede ser arbitraria,1 pero la tendencia de los
espasmos a agruparse podría ayudar a distinguir entre los
dos tipos de crisis. Entre los pacientes que se presentan
entre los 2 y los 5 años de edad, las crisis al inicio
pueden ser prominentemente mioclónicas o
mioclónicas-astásicas, puede haber episodios de estado
epiléptico no convulsivo, y el registro EEG puede
presentar de forma variable complejos de ondas-pico
rápidas y complejos de ondas-pico lentas,22 lo que sugiere
el cuadro clínico caracterizado como síndrome de Doose.
En una segunda fase evolutiva, algunos de estos pacientes
desarrollarán crisis tónicas y un cuadro que cumple los
criterios principales del SGL.9 El diagnóstico diferencial al
inicio es difícil en ausencia de marcadores biológicos,
especialmente en los casos criptogénicos.23 Sin embargo,
otros síndromes epilépticos de inicio precoz en la infancia
(por ejemplo, la epilepsia de ausencia infantil de inicio
precoz o el síndrome de Dravet) difieren del SGL en su
Consul
EEG; además, los pacientes que sólo presentan crisis te
en las grabaciones del sueño. El tónicas o ataques de caída no cumplen necesariamente
curso del trastorno en estos los criterios del SGL.
pacientes se caracteriza por
periodos activos con múltiples Cuestiones de gestión
caídas separados por intervalos Resultados de los ensayos
casi libres de crisis que pueden Se han realizado ensayos controlados aleatorios en
durar varios meses. El registro de pacientes con LGS para estudiar los efectos de la
episodios de "ondas-pico continuas lamotrigina, el topiramato, el felbamato, la rufinamida, un
de sueño lento" suele permitir el análogo de la hormona liberadora de tirotropina, y la
diagnóstico diferencial del LGS en cinromida (tabla 1).2G-30 Una revisión Cochrane de ensayos
una fase temprana del trastorno. controlados aleatorios de tratamientos de LGS concluyó
Además, en estos pacientes no se que la lamotrigina, el topiramato y el felbamato podrían
producen crisis tónicas ni actividad ser útiles como terapias complementarias para pacientes
paroxística rápida generalizada. Es con este síndrome.31 Se observó una disminución de la
importante distinguir a los frecuencia de todas las crisis en los pacientes que
pacientes con epilepsia parcial tomaban lamotrigina en comparación con placebo (-32%
benigna atípica, ya que este tipo de frente a -9%; p=0-02)28 y felbamato en comparación con
epilepsia suele remitir en la placebo (-19% frente a -9%; p=0-02).
adolescencia. +4%; p=0-002),27 mientras que la disminución de la
Las crisis focales y frecuencia total de crisis con topiramato no alcanzó
secundariamente generalizadas significación estadística (-21% frente a -9%).29 La
que se originan en el lóbulo frecuencia de crisis de caída disminuyó significativamente
frontal también pueden producir con lamotrigina28 o topiramato.29 Felbamato disminuyó
características tónicas bilaterales, significativamente la frecuencia de crisis atónicas;27 el
aunque éstas suelen ser término "crisis atónicas" probablemente se utilizó para
asimétricas al principio de la crisis indicar crisis de caída en ese estudio.
(Blume WT, comunicación
personal). Además, estos
pacientes a veces presentan
registros EEG que muestran
descargas generalizadas de ondas
espiga como manifestación de la
rápida propagación a través del
cuerpo calloso (bisincronía
secundaria). La posibilidad de
convulsiones generalizadas
secundarias debe tenerse en
cuenta si el examen neurológico,
el registro EEG interictal o ictal, o
la exploración de neuroimagen
muestran anomalías lateralizadas
relevantes.
En resumen, el diagnóstico del
LGS depende de una conjunción
de anomalías clínicas y EEG.
Existe el riesgo de
infradiagnóstico porque algunos
tipos de crisis pueden ocurrir
muchos meses antes de la
aparición inicial de las ondas
espiga lentas1,10 y no siempre se
dispone de registros EEG del
sueño. Sin embargo, dado que los
registros EEG durante el sueño
son necesarios para el
diagnóstico del LGS, el clínico
debería disponer de ellos durante
el diagnóstico. A la inversa,
también existe el riesgo de
sobrediagnóstico del SGL: el
diagnóstico de este síndrome no
debe depender únicamente de la
presencia de descargas de ondas
espiga lentas en los registros
Consul
te
La frecuencia de las crisis tónico-clónicas disminuyó con el

A Despie Dormi tratamiento con lamotrigina y felbamato, pero no se
rta do
notificó como medida única para el topiramato. La
frecuencia de las crisis de ausencia atípicas no se vio
afectada por la lamotrigina y no se notificó para el
topiramato y el felbamato; sin embargo, estos estudios no
se diseñaron para evaluar el efecto sobre este tipo de
crisis, ya que éstas suelen ser incontables debido a su
L Delt elevada frecuencia. Ni la cinromida ni el análogo de la
hormona liberadora de tirotropina mostraron beneficio
alguno en el tratamiento del LGS.2G,32
La rufinamida, un fármaco al que se concedió el estatus
de medicamento huérfano para el tratamiento
complementario del LGS en EE.UU. en 2004 y la
autorización de comercialización en Europa en 2007,
redujo significativamente la frecuencia de las crisis totales
R Delt
en comparación con placebo (-32-7% frente a -11-7%;
Fz-Cz
R Ext
p=0-0015) y las crisis tónico-atónicas en comparación con
100 μV placebo (-42-5% frente a +1-4%; p<0-0001) en un ensayo
1s
controlado aleatorizado.30 Además, el beneficio de la
B Fase II del
sueño rufinamida se mantuvo durante los 3 años de
seguimiento.33
Estudios no controlados con ácido valproico
encontraron una mejora superior al 50% en el control
de las crisis en el 55% de los pacientes con ataques de
gota (aunque no está claro si se incluyeron pacientes
con LGS en el estudio) y en el 25-30% de los pacientes
con ausencias atípicas y crisis mioclónicas.34-En pequeños
L Delt
ensayos no controlados en los que se estudió el efecto
de las benzodiacepinas en pacientes con LGS, se observó
una mejora del control de las crisis en el 4-70% de los
pacientes.38-41 Se está investigando el clobazam.
Figura 2: Ejemplos de anomalías EEG que pueden confundirse
clínicamente con el LGS
(A) Registro EEG poligráfico de un niño de 4 años con epilepsia rolándica benigna
atípica. A la izquierda, el niño está despierto con los brazos levantados. Las
R Delt interferencias de la actividad muscular, registradas con electrodos de superficie, se
ven interrumpidas por periodos de silencio eléctrico aislados o repetitivos
Fz-Cz (mioclonías negativas) durante los cuales el niño se tambalea o cae. El registro
PNO EEG muestra descargas difusas de complejos de ondas agudas y lentas, que
suelen coincidir en el tiempo con los periodos de silencio electromiográfico. A la
100 μV
derecha, el niño está dormido. Espigas y ondas continuas
1s Se observan descargas que abarcan todo el hemisferio (derecha) y las
derivaciones centrotemporales (izquierda). La epilepsia rolándica benigna atípica
C Falta de respuesta 3 min después de la administración de también ha sido definida por algunos autores como pseudo-LGS por su
diazepam
asociación con crisis atónicas y con un registro EEG con abundantes descargas de
espigas o descargas de ondas agudas y lentas. (B) Registro EEG de un niño con
paquigiria mientras duerme. A los 4 años de edad (izquierda) no hay anomalías en
el EEG durante el sueño. Después de 6 meses (derecha), el niño ha tenido dos
convulsiones clónicas generalizadas y el registro EEG muestra descargas
continuas de espigas generalizadas y descargas de ondas lentas durante el
L Delt sueño. Este registro es sugestivo de una forma inicial de epilepsia con actividad
continua de espigas y ondas durante el sueño; sin embargo, el patrón del EEG
cuando duerme es similar, en este caso, a lo que puede observarse en el LGS. (C)
Niño de 10 años con malformación del lóbulo temporal izquierdo. El paciente
tiene episodios subcontinuos de falta de respuesta prolongada que son
clínicamente similares al estado no convulsivo del LGS. El registro EEG (izquierda)
muestra un periodo de falta de respuesta, durante el cual se observan espigas y
R Delt ondas lentas rítmicas, bilaterales y sincrónicas, casi continuas, irregulares y de
gran amplitud. Obsérvese que las descargas más difusas van precedidas de una
Fz-Cz
100 μV serie de espigas a la izquierda. El episodio clínico y electrográfico se interrumpe por
1s la administración intravenosa de diazepam (derecha). Sin embargo, las
descargas esporádicas bilaterales sincrónicas frontocentrales de espigas y ondas
continúan tras la administración de diazepam. Este trastorno indica episodios de
falta de respuesta que se asocian con sincronía bilateral secundaria y no con el
Consul
te
típico estado de ausencia atípica generalizada. EEG=electroencefalograma. Fz-

Cz=registro EEG de la línea media fronto-central. L Delt=deltoides izquierdo.
LGS=síndrome de Lennox-Gastaut.
PNO=registro de la respiración. R Delt=deltoides derecho. R Ext=extensor de la muñeca
derecha.

Consul
te
Cinromide26 Felbamate27 Lamotrigina28 Topiramato29 Rufinamida30
Rango de edad (años) 3-18 4-36 3-25 2-29 4-36

Número de pacientes 56 73 169 98 138
Criterios EEG SSW en los 3 meses SSWs EEG reciente con SSW EEG previo con SSW Asistentes sociales en
anteriores los últimos 6 meses
Tipo de ataque
Ataques de caída Sí Sí Sí Sí Sí
Ausencia atípica Sí Sí +/- +/- +/-
Tónico-clónico generalizado +/- +/- Sí +/- +/-
Mioclónico Sí +/- +/- +/- +/-
Parcial +/- +/- +/- +/- +/-
Número de convulsiones al mes†. >80 90 15 60 >90
Métodos para contar las convulsiones Diario Diario y vídeo EEG Diario Diario Diario
Video EEG inicial No realizado Hecho No hecho Hecho Hecho
Número de concomitantes 1-3 1-2 1-3 1-2 1-3
antiepilépticos
Periodo de prueba (semanas)
Línea de base 6 4 4 4 4
Valoración 6 2 6 3 2
Mantenimiento 12 8 10 8 10
+/-=convulsiones contadas si están presentes. EEG=electroencefalograma. SSW = ondas espiga lentas. Sí=tipo de crisis requerida u objetivo.*Todos los estudios tenían un diseño de
adición. †Evaluación aproximada del número de crisis al inicio del estudio.
Tabla 1: Características metodológicas de los principales ensayos aleatorizados controlados con placebo de fármacos antiepilépticos en pacientes con síndrome
de Lennox-Gastaut*.
inducido por fármacos no se conoce bien, podría estar relacionado con el

en un ensayo de fase II en EE.UU. como tratamiento
diagnóstico incorrecto del tipo de crisis o síndrome epiléptico, la
complementario de los ataques de gota en pacientes
con LGS. Este fármaco se utiliza, sobre la base de la
práctica clínica, en varios países europeos y en
Canadá.9 Otros fármacos antiepilépticos para los que
existen informes publicados de ensayos abiertos en
pacientes con LGS incluyen el levetiracetam, la
etosuximida, la vigabatrina y la zonisamida.42-47
Se han descrito resultados favorables en pacientes con
LGS con hormona adrenocorticotrópica o esteroides.15,48-50
La
práctica clínica diaria sugiere que los esteroides podrían
tener ocasionalmente un efecto importante, en particular
para el control de las ausencias atípicas, los ataques de
gota y los episodios prolongados de estado epiléptico no
convulsivo. Sin embargo, todavía no se dispone de ningún
estudio controlado sobre los corticoides y las recaídas
parecen frecuentes. La experiencia reciente parece
alejarse de la terapia a largo plazo con estos fármacos que
se utilizan más a menudo en algunos pacientes durante
periodos especialmente difíciles de exacerbación.9
El uso de inmunoglobulinas intravenosas en dosis
altas ha mostrado algunos resultados alentadores;51 sin
embargo, los ensayos controlados de inmunoglobulinas
no han confirmado estos resultados.52,53
La capacidad de algunos FAE para exacerbar
potencialmente la frecuencia de las convulsiones es un
problema clínico grave y común que no debe pasarse
por alto. Por ejemplo, las benzodiacepinas pueden
provocar ocasionalmente crisis tónicas, especialmente
cuando se administran por vía intravenosa para
controlar otros tipos de crisis en pacientes con LGS.54
Aunque el mecanismo de agravamiento de las crisis
Consul
elección incorrecta del fármaco te
(por ejemplo, el uso de un
antiepiléptico contraindicado en
determinados tipos de epilepsia), o
dosis o combinaciones de fármacos
excesivas.54
Pautas de tratamiento
Las opciones de tratamiento para
los pacientes con LGS son
limitadas debido a la resistencia
de las crisis al tratamiento
farmacológico. Además, como no
existe un modelo animal para el
LGS, el progreso en nuestra
comprensión y tratamiento de
este trastorno se ve obstaculizado
porque no se pueden estudiar
rigurosamente nuevos objetivos
de intervención. La elección de los
fármacos antiepilépticos más
apropiados es compleja y hay
poca orientación disponible para el
médico en ejercicio. Debido a los
numerosos tipos de crisis,
muchos fármacos se utilizan en
combinaciones que se basan
principalmente en pruebas
anecdóticas o en la experiencia
personal. Las opiniones sobre el
tratamiento se complican aún
más porque un fármaco
antiepiléptico puede ser
beneficioso para controlar un
tipo de crisis y agravar otro. Al
mismo tiempo, la politerapia
aumenta el potencial de efectos
adversos.
Sólo se dispone de unos pocos
estudios controlados de los
tratamientos y, por lo general, se
han diseñado para evaluar la
eficacia de un fármaco en uno o
dos tipos de crisis. Hasta el
momento, no se dispone de ningún
estudio que haya investigado el
efecto global temprano de un
fármaco sobre la progresión global
del síndrome. Las directrices de la
Academia Americana de
Neurología han evaluado los datos
sobre la eficacia y seguridad de siete
nuevos fármacos antiepilépticos
para el tratamiento de la epilepsia
refractaria, incluido el LGS.55 Los
fármacos más antiguos
establecidos en la práctica clínica
no están incluidos en estas
directrices. Una evaluación
anterior del felbamato concluyó
que este fármaco era apropiado
para la terapia

Consul
te
controlados aleatorizados- pueden

utilizarse para tratar los ataques
Recuadro 2: Resumen de las consideraciones de gestión de LGS de gota asociados al LGS; además,
Consideraciones generales el felbamato podría tener un papel
• No se dispone de resultados de estudios de clase I o II para el tratamiento del LGS al en el tratamiento del LGS55,5 .G Las
inicio o al principio de la evolución del trastorno. Las sugerencias que se ofrecen a recomendaciones de otras guías
continuación se basan en la experiencia clínica y en encuestas a expertos. también se basan en datos de
• Los estudios controlados con felbamato, lamotrigina, topiramato y rufinamida ensayos controlados aleatorizados
incluyeron pacientes con una encefalopatía epiléptica ya bien establecida. publicados y discuten opciones
para el tratamiento del LGS.
Gestión al inicio
• El seguimiento con un especialista en epilepsia es esencial desde el inicio, tanto por
razones de diagnóstico como de gestión
• Es obligatorio realizar un registro EEG durante el sueño para confirmar el diagnóstico.
Si es normal en los primeros estadios, debe repetirse el EEG cuando la evolución
clínica lo justifique.
• La experiencia clínica y los datos de estudios de clase III o IV sugieren que los fármacos
antiepilépticos de amplio espectro, como el valproato sódico, las benzodiacepinas
y la lamotrigina, deben utilizarse en las primeras fases del trastorno, cuando los
ataques de gota son el tipo predominante, si no el único, de crisis. Los antiepilépticos
de amplio espectro también pueden ser eficaces contra las crisis de ausencia
atípicas.
Gestión durante el período estatal*
• El tratamiento a largo plazo puede ser engañoso. La experiencia ha demostrado el
peligro de una terapia excesiva, ya que el uso de una combinación de varios
fármacos antiepilépticos podría facilitar episodios de estado epiléptico no convulsivo o
estado tónico y aumentar el riesgo de acontecimientos adversos. Es necesario un
buen conocimiento de las interacciones de los fármacos antiepilépticos cuando se
trata a niños o adolescentes con LGS.
• Las benzodiacepinas pueden ser eficaces contra todos los tipos de convulsiones,
incluidas las tónicas (preferiblemente a dosis bajas). Se espera que el clobazam,
cuando esté ampliamente disponible (hasta ahora, aprobado en la mayoría de los
países europeos y en Canadá), sea preferible al nitrazepam y al clonazepam debido
a su menor efecto sedante. La eficacia de las benzodiacepinas suele ser variable, por
lo que es necesario alternarlas con otros fármacos.
• Los corticosteroides y la hormona adrenocorticotrópica podrían probarse al principio del
síndrome o utilizarse ocasionalmente durante los periodos de agravamiento
electroclínico.
• La carbamazepina puede utilizarse para controlar las crisis tónicas, pero el uso de este
fármaco requiere vigilancia para detectar cualquier agravamiento de ciertos tipos de
crisis (por ejemplo, ausencias atípicas, crisis mioclónicas y episodios de estado no
convulsivo).
• El felbamato, la lamotrigina, la rufinamida y el topiramato están indicados para el
control de las crisis de gota (véase el texto).
• Informes anecdóticos y datos de estudios abiertos han indicado cierta eﬃcacia con
zonisamida y no han mostrado agravamiento de las crisis con el uso de
levetiracetam.
• El tratamiento del LGS requiere un equipo médico y psicosocial multidisciplinar.
Las comorbilidades también deben ser tratadas por especialistas
EEG=electroencefalograma. LGS=Síndrome de Lennox-Gastaut. Datos de las referencias 9,15,27-30,56,57,59. *El cuadro clínico
permanece relativamente estable en comparación con el periodo de inicio.
En base a los limitados datos disponibles, las directrices

de la Academia Americana de Neurología concluyeron
que la lamotrigina y el topiramato -los únicos fármacos
además del felbamato para los que se disponía de
pruebas de eficacia de clase I procedentes de ensayos

Consul
te
En el panel 2.9,15,27-30,5G,57,59 se ofrece un resumen de las consideraciones para el
tratamiento del SGL. Debido a la escasa orientación disponible para el médico
en ejercicio, los médicos suelen basarse en el juicio clínico. Por ejemplo, en una
encuesta enviada a
57 médicos de Europa especializados en epilepsia pediátrica, se pidió a los
participantes que recomendaran enfoques terapéuticos generales para
síndromes específicos, incluido el orden en que debían utilizarse los
tratamientos.59 Se recomendó la terapia inicial con valproato como tratamiento
de primera línea de elección para el LGS. Si la monoterapia inicial no tenía éxito,
el 57% de los médicos que respondieron recomendaban una combinación de
dos fármacos antiepilépticos, mientras que el 38% de los encuestados
aconsejaban una monoterapia diferente en el segundo paso del tratamiento si
fracasaba el tratamiento de primera línea. La monoterapia con lamotrigina era
el siguiente tratamiento de elección si la monoterapia inicial no tenía éxito, y el
topiramato era otra opción de primera línea.59 En una encuesta similar realizada
en EE.UU., los encuestados recomendaron el valproato como monoterapia
inicial de elección, seguido del topiramato como siguiente opción; la lamotrigina
se aconsejó como otra opción de primera línea.G0 De las respuestas, el 81%
respaldó un ensayo de una monoterapia diferente para el segundo paso en la
vía de tratamiento.G0 La opinión obtenida de médicos especializados en
encuestas como éstas puede proporcionar una orientación útil en situaciones
en las que se dispone de publicaciones médicas limitadas.
Debido a la necesidad de una terapia combinada, los pacientes y cuidadores
deben ser informados del mayor riesgo de acontecimientos adversos,
independientemente de los fármacos antiepilépticos elegidos. Las
limitaciones del tratamiento, los altibajos en la progresión de la frecuencia
de las crisis y la rara pero potencial exacerbación de los síntomas por
algunos fármacos antiepilépticos54 también deben explicarse cuidadosamente a los
pacientes. Además, en los niños con LGS se observan con frecuencia diversas
comorbilidades conductuales y psiquiátricas (como trastorno por déficit de
atención con hiperactividad, ansiedad, comportamiento agresivo, psicosis y
depresión), que también deben tenerse en cuenta a la hora de elegir un
fármaco antiepiléptico.G1 Debe prestarse especial atención a los posibles efectos
directos e indirectos de los fármacos antiepilépticos que podrían agravar
dichas comorbilidades, a través de interacciones farmacológicas o efectos
secundarios adversos psiquiátricos y conductuales.G2 Sin embargo, no se
dispone de ensayos controlados o directrices para el tratamiento de las
comorbilidades en niños con LGS. Por lo tanto, los niños con LGS que
presentan trastornos psiquiátricos y conductuales comórbidos se
beneficiarían de una evaluación neuropsicológica y psiquiátrica paralela por
parte de un psiquiatra infantil para obtener un diagnóstico y tratamiento
óptimos.G3,G4
Aspectos farmacocinéticos y relaciones concentración-respuesta

Dado que los antiepilépticos tienen un índice terapéutico estrecho y una
relación dosis-respuesta variable, las dosis deben adaptarse a cada paciente
para que sean terapéuticas.

Consul
te
con LGS a la estimulación del nervio vago. Tras G meses de estimulación del
G5
Los pacientes con LGS presentan una mayor nervio vago, se notificó una reducción media de la frecuencia total de las
variabilidad en su respuesta farmacocinética que otras convulsiones del 4G-58%,81,82 mientras que las convulsiones atónicas
poblaciones con otras formas de epilepsia, en parte disminuyeron en un 88%.82 El seguimiento a largo plazo de la estimulación del
debido a la edad y en parte debido a su frecuente nervio vago en niños con LGS no ha indicado efectos adversos en el
politerapia.GG A pesar de la evidencia de que la comportamiento, y en algunos pacientes se observaron cambios positivos en el
farmacocinética de la mayoría de los fármacos comportamiento.83
antiepilépticos es diferente en los niños pequeños en
comparación con los adultos,G7 existen datos limitados
sobre cómo varía la farmacocinética de los fármacos
antiepilépticos según la edad, el peso corporal y la
superficie corporal. Los datos sobre interacciones
farmacológicas en adultos tampoco pueden
extrapolarse fácilmente a los niños debido a los
cambios relacionados con la edad en el metabolismo
de los fármacos y los patrones de exposición a la
medicación conjunta. Si no se compensan los
principales cambios farmacocinéticos, podría
producirse una infradosificación o una
sobredosificación; por lo tanto, se necesitan más
estudios farmacocinéticos de fármacos antiepilépticos en
poblaciones pediátricas.
También se necesitan más datos para discernir la
asociación entre la concentración sérica del fármaco y la
respuesta clínica.G8 Las respuestas óptimas a los fármacos
antiepilépticos se obtienen a diferentes concentraciones
séricas del fármaco en diferentes pacientes y dependen
del tipo de crisis y del síndrome epiléptico;G9 por lo
tanto, se necesitan estudios en pacientes con LGS. La
capacidad de respuesta a la concentración de un fármaco
antiepiléptico concreto, incluidos los efectos adversos,
también puede verse afectada por la edad y la
comedicación.G5,70 La caracterización de las
concentraciones asociadas a respuestas óptimas en
individuos (y un análisis de las covariables implicadas)
podría mejorar el manejo clínico de estos pacientes.70-72
Tratamiento no farmacológico
La callosotomía completa o parcial es el tratamiento
quirúrgico paliativo primario para niños con LGS que
tienen convulsiones frecuentes que causan ataques de
caída. La resección completa probablemente conducirá a
menos ataques de caída; sin embargo, la resección
completa no siempre es técnicamente posible. El efecto
de la callosotomía total o parcial del cuerpo
calloso en el funcionamiento cognitivo, la adaptación
social y el comportamiento motor debe estudiarse más a
fondo, en particular si este procedimiento se va a utilizar
en niños con sólo un deterioro cognitivo moderado.73-75 La
callosotomía
se ha asociado con un
mejor control de las convulsiones atónicas o tónicas,
aunque se han informado tasas de éxito más bajas para
las convulsiones tónico-clónicas generalizadas.7G-78
La estimulación del nervio vago también podría ayudar
en el tratamiento de los ataques de gota. Este tratamiento
tiene un menor riesgo de morbilidad que la callosotomía y
también se ha utilizado como complemento del
procedimiento de callosotomía.79,80 Varios ensayos abiertos
y prospectivos han evaluado la respuesta de los pacientes
Consul
epilépticos no convulsivos o los efectos del síndrome te
Una dieta cetogénica puede epiléptico sobre la cognición y el comportamiento en
mejorar el control de las comparación con los efectos de la medicación, son
convulsiones en algunos difíciles de cuantificar en un tiempo de respuesta corto al
pacientes con LGS. Las tratamiento. Muchos de estos problemas no se evalúan
convulsiones atónicas y en los ensayos clínicos a corto plazo, que suelen medir la
mioclónicas asociadas al LGS eficacia durante sólo 10-1G semanas. El intervalo de edad
disminuyeron rápidamente en también es amplio y, debido a la progresión del síndrome
más de un 50% en los niños que y a las diferentes expectativas a distintas edades, los
siguieron una dieta cetogénica.84 objetivos de beneficio en el tratamiento podrían diferir en
También se han comunicado función del estadio de la enfermedad. Por ejemplo, los
resultados preliminares con la niños recién diagnosticados pueden haber tenido un inicio
estimulación eléctrica del núcleo catastrófico de epilepsia con detención del desarrollo; los
talámico centromediano para las objetivos de la terapia en tal caso serían revertir, al menos
crisis generalizadas.85 La frecuencia en parte, el deterioro cognitivo y las anomalías
global de las crisis se redujo en un conductuales del niño. Sin embargo, en un niño mayor,
80% en 13 pacientes con LGS y se que puede llevar varios años de tratamiento, las
observó una mejora posterior en la expectativas podrían ser la reducción de la frecuencia de
independencia de los pacientes y las crisis más que cambios específicos en la cognición. Un
una menor dependencia de los mejor control de las crisis puede dar lugar a un mayor
cuidadores.85 estado de alerta, lo que podría traducirse en una
Aunque algunos de los alteración del comportamiento del paciente; este cambio
resultados de estos estudios son podría malinterpretarse como un efecto secundario
prometedores, estos datos son conductual del tratamiento.
difíciles de interpretar debido al
diseño no controlado de los
ensayos y, en muchos estudios, a
los cambios simultáneos en las
terapias con fármacos
antiepilépticos asociados.
Consideraciones sobre el
tratamiento: evaluación
global y resultados
Las crisis no son la única
manifestación de muchos
síndromes epilépticos, y las
comorbilidades asociadas son
preocupantes, en particular los
efectos sobre el comportamiento
y la cognición. Este es el caso
concreto del LGS, en el que los
pacientes no sólo se ven
perjudicados en su vida cotidiana
por los ataques de gota que suelen
ser frecuentes, difíciles de tratar y
que pueden causar lesiones, sino
también por los trastornos en la
cognición y el comportamiento.
Estas alteraciones cognitivas y
conductuales suelen ser difíciles
de cuantificar a corto y largo
plazo, pero deben tenerse en
cuenta a la hora de comparar un
tratamiento con otro.
A diferencia del tratamiento
convencional de la epilepsia, el
objetivo del tratamiento del SGL
suele ser suprimir o reducir la
frecuencia de los tipos de crisis
más incapacitantes, más que la
ausencia total de crisis (aunque
éste sería el objetivo final). Los
aspectos más complejos del SGL,
como la aparición de estados
Consul
te
Debido a que las convulsiones en el LGS tienden a ser estudios de investigación en LGS. El funcionamiento del
resistentes al tratamiento, la reducción de las convulsiones paciente en el modelo de la CIF se describe como la
no debe perseguirse a toda costa. No es infrecuente que interacción dinámica entre tres dimensiones: funciones
la calidad de vida del paciente se vea más afectada por los o estructuras corporales; actividad y participación; y
efectos secundarios del tratamiento que por las propias factores ambientales. En la actualidad se utiliza
crisis. Los médicos deben estar siempre atentos a los ampliamente a nivel internacional en la investigación
efectos adversos de los fármacos, sobre todo en la de los resultados de la rehabilitación, y el uso de este
coordinación, la cognición y el comportamiento, y no modelo en la evaluación de pacientes con LGS es un
deben aumentar las dosis o el número de fármacos reto. En la tabla 2 se muestra un ejemplo de evaluación
cuando ya existan efectos adversos considerables. En global utilizando el modelo CIF. Sin embargo, el modelo
algunos casos, una carga excesiva de fármacos puede CIF se desarrolló para la evaluación de trastornos
aumentar paradójicamente la frecuencia de las crisis, lo estables como las discapacidades psicomotoras; por lo
que puede dar lugar a un tratamiento más agresivo y, por tanto, la aplicación de este modelo para la evaluación
lo tanto, aumentar aún más la gravedad de las crisis.54 de trastornos paroxísticos como la epilepsia necesitará
Antes de seleccionar un plan de tratamiento podría una investigación exhaustiva.
llegarse a un acuerdo sobre los objetivos del tratamiento
por escrito con los padres, los cuidadores y el paciente, si Cuestiones metodológicas para futuros ensayos
es posible. A continuación, puede medirse una evaluación En la última década, se ha diseñado una estrategia
global de los resultados de acuerdo con el plan de formalizada de ensayos clínicos para el estudio de los
tratamiento para cada paciente. Las evaluaciones de la efectos terapéuticos en el LGS sobre la base de los
calidad de vida son más importantes a largo plazo que las importantes efectos terapéuticos del felbamato, la
mediciones del resultado de las convulsiones. Por lo lamotrigina, el topiramato y la rufinamida (tabla 1).2G-30
tanto, el tratamiento de pacientes con LGS y cualquier La dificultad para caracterizar el LGS dificulta el
consideración del efecto de un nuevo tratamiento tiene diseño de ensayos clínicos sobre este trastorno. La
que tener en cuenta todos los aspectos de la calidad de mayoría de los tipos de convulsiones pueden ser
vida, y cualquier estudio de eficacia tiene que medir frecuentes y la capacidad de determinar correctamente
idealmente el cambio durante un periodo de tiempo el inicio, la duración y la repetición eventual de eventos
apropiado. Dicha medición es difícil en los estudios individuales, en comparación con las convulsiones
controlados con placebo y complementarios por razones prolongadas, es a veces casi imposible. A menudo, sólo
éticas; estos estudios suelen tener una duración máxima las convulsiones más graves, como las que provocan
del tratamiento con placebo de 4 meses, ya que la ataques de caída, son las que pueden registrarse con
regresión cognitiva y conductual podría producirse facilidad. El letargo y la confusión postictal también
durante periodos de placebo más largos. Sin embargo, en pueden ser imposibles de distinguir clínicamente de las
el futuro podrían realizarse ensayos de control activo, que crisis de ausencia atípicas, incluso con una observación
podrían tener una duración mayor. Lo ideal sería que la constante; la monitorización constante sólo puede
evaluación de los resultados se realizara a lo largo de no lograrse con un registro de EEG por vídeo. Las crisis
menos de G meses. tónicas nocturnas, aunque a veces son frecuentes,
Otra forma de realizar evaluaciones a largo plazo sería pueden no ser tan fáciles de identificar como las crisis
utilizar medidas estandarizadas de rendimiento cognitivo ictales, incluso con monitorización EEG durante 24 h.
y comportamiento. Las subpruebas específicas de las Los problemas encontrados en el ensayo de cinromida
escalas estandarizadas podrían proporcionar un medio son un ejemplo de la dificultad de realizar estudios en los
para supervisar aspectos específicos de la cognición. Otra que se cuenten todas las crisis diarias:2G en este ensayo,
posibilidad sería utilizar la Clasificación Internacional del no se observaron diferencias en la frecuencia de crisis
Funcionamiento, de la Salud y de la Discapacidad (CIF)8G entre
para planificar la intervención y el tratamiento.

Consul
Dimensiones del Paciente de 4 años Paciente de 12 años Paciente de 35 años te
ICF
• ¿Las causas del LGS predicen por sí solas el retraso mental y • ¿Puede haber un efecto adicional sobre • ¿Puede un mejor control de las convulsiones dar lugar a
Funciones y otros trastornos neurológicos o puede el control de las la cognición con la mejora de las una mejora de las funciones mentales o
estructuras convulsiones prevenir el deterioro cognitivo o convulsiones? conductuales?
corporales conductual? • ¿Es posible librarse de las convulsiones? • ¿Es posible librarse de las convulsiones?
• ¿Es posible librarse de las convulsiones? • ¿Cuál es el efecto de la medicación • ¿Los fármacos antiepilépticos que fracasaron en el
• ¿Cuál es el efecto de la medicación? sobre el comportamiento o la pasado tienen ahora un efecto diferente?
• ¿Contribuye el control de las convulsiones al cambio cognición? • ¿Contribuye el control de las convulsiones al cambio
paradójico del comportamiento? • Integración y escolarización paradójico del comportamiento?
• Educación preescolar • Relaciones con los compañeros • Autonomía
Actividad y • Lesiones • Viajes escolares • Movilidad
participación • Interacción con los compañeros • Actividades extraescolares • Trabajar en
Medio ambiente - Carga sobre la familia con los factores • Actitud de la escuela • Interacción social
hermanos y hermanas- Empleo de los padres • Carga para la familia • Vivir fuera de la familia
• ¿Escuela residencial? • Asociación
• ¿Riesgos de muerte súbita • ¿Riesgos de muerte súbita inesperada?
inesperada?
CIF=Clasificación Internacional de la Función, la Salud y la Discapacidad. LGS=Síndrome de Lennox-Gastaut.
Tabla 2: Ejemplos de diferentes aspectos de la evaluación global según el modelo de la CIF para un paciente de 4 años, un paciente de 12 años y un paciente de 35 años con
LGS.

Consul
te
autorización de comercialización, este enfoque fomenta el desarrollo de

los grupos de tratamiento y placebo, posiblemente medicamentos que son necesarios para el tratamiento de enfermedades raras
porque los padres no podían distinguir las convulsiones de pero cuyo desarrollo sería prohibitivamente caro o poco rentable en
otras actividades conductuales. circunstancias normales.
Otros problemas en el diseño de estudios clínicos en El diagnóstico del LGS no es difícil si se utilizan criterios estrictos: varios tipos
LGS están relacionados con los criterios de inscripción, de crisis (incluidas las crisis tónicas),
que deben ser coherentes con la definición de LGS. Los
criterios de entrada para características EEG específicas
deben estar claramente definidos y estandarizados entre
los centros de estudio. También son importantes las
definiciones de los tipos de crisis y las especificaciones del
número y tipo de terapias concurrentes y terapias de
rescate permitidas durante el transcurso del ensayo.
Aunque los ataques de gota han constituido
históricamente la base para la inclusión en los ensayos,
debido a que son fácilmente contabilizables, también
deben tenerse en cuenta otros tipos de convulsiones.
La duración de la epilepsia antes de la inscripción en un
ensayo clínico también puede ser crucial. Al inicio, el LGS
presenta algunas de las características de un trastorno
progresivo (es decir, la aparición de nuevos tipos de crisis,
el deterioro del registro EEG interictal y un efecto sobre el
desarrollo cognitivo). En consecuencia, el LGS suele
sospecharse pero no confirmarse. Además, el efecto del
tratamiento farmacológico podría ser diferente en los
pacientes que progresan a las últimas fases del LGS que
en los pacientes que han tenido una forma más estable
del trastorno durante más tiempo.
La identificación de fármacos antiepilépticos que
puedan detener la progresión del síndrome hacia una
encefalopatía epiléptica sería bien recibida. Los ensayos
actuales sólo pueden evaluar la capacidad de un nuevo
fármaco para estabilizar el trastorno cuando éste ya ha
alcanzado una meseta devastadora. La aceptación de
criterios de inclusión más amplios y la identificación a largo
plazo del SGL "puro" o "incompleto" nos proporcionaría
resultados más significativos desde el punto de vista
clínico.
También deberían investigarse nuevos criterios de
valoración y medidas de mejora en lugar de una reducción
de las crisis (p. ej., efectos sobre la cognición, el
comportamiento y la calidad de vida). Las medidas de
calidad de vida adaptadas al SGL y la consideración de
diferentes aspectos de la epilepsia de un individuo (p. ej.,
gravedad de las crisis, crisis concurrentes, duración de las
crisis y número de días sin crisis de caída) podrían ser
indicaciones útiles de los beneficios cotidianos reales de
un tratamiento. Las estrategias específicas también deben
ser lo suficientemente sensibles como para detectar el
empeoramiento -o la mejoría- de los distintos tipos de
crisis.
Conclusiones
Dada la necesidad de desarrollar más terapias para
pacientes con LGS, el procedimiento de designación de
medicamento huérfano en EE.UU. es un enfoque práctico
que fomenta el desarrollo de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades graves y raras, como el LGS.
Aunque el estatus de medicamento huérfano no es una
Consul
discusión, redacción y edición final de la Revisión y preparó la sección
sobre las consideraciones del tratamiento con respecto al resultado. J-PE te
Estrategia de búsqueda y criterios de selección participó en la sección sobre tratamientos no farmacológicos. MF
participó en la reunión que constituyó la base de la Revisión,
Las referencias para esta revisión se identificaron mediante especialmente en la revisión de estudios recientes para evaluar los
efectos de los fármacos antiepilépticos estándar y nuevos en el SGL. PG
búsquedas en PubMed utilizando los términos de búsqueda proporcionó publicaciones que se utilizaron en la redacción de esta
"etiology", "antiepileptic drugs" y "Lennox-Gastaut syndrome" Revisión. RG participó en la planificación de la Revisión, así como en la
en combinación con "diagnosis", "EEG", "slow spike waves" redacción de algunas partes y en la revisión crítica en una fase
y "randomised controlled trial", entre enero de 1950 y avanzada de borrador. GK participó en la redacción y revisión de la
Revisión. JMP participó en la redacción y revisión de la Revisión. EP y
agosto de 2008. Se incluyeron en esta revisión todos los JWW participaron en la redacción de la Revista.
ensayos controlados aleatorios sobre el SGL. Sólo se
Conflictos de intereses
revisaron los artículos publicados en inglés, francés y alemán. La AA ha recibido pagos como conferenciante, honorarios de consultoría y/o
lista de referencias final se generó en función de la relevancia becas de investigación de Cyberonics, Eisai, GlaxoSmithKline, Johnson &
para los temas tratados en esta Revisión. Johnson, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schwartz Pharma, UCB Pharma y
Valeant. JF ha sido consultor en nombre de Eisai, pero no ha recibido
ondas espiga lentas interictales, ingresos personales. Los honorarios por consultoría han sido aceptados por el
Epilepsy Study Consortium o por el Departamento de Neurología de la
picos y ráfagas de picos de 10-20 Hz Universidad de Pensilvania. El importe total fue de<10 000 dólares. JF ha
durante el sueño, y alteraciones de intervenido en
la cognición. Los tipos principales
de crisis (es decir, tónicas y
atónicas, ausencias atípicas y
episodios de estado epiléptico no
convulsivo) pueden asociarse de
forma variable a crisis que se
consideran menos características,
como las crisis tónico-clónicas,
parciales o unilaterales. Sin
embargo, el diagnóstico precoz
puede ser difícil, y es importante una
derivación temprana a un
especialista en epilepsia porque no
todos los indicadores de SGL están
presentes al inicio y ninguna de las
características típicas es
patognomónica. A pesar de la
disponibilidad de varios fármacos
antiepilépticos nuevos, que han
sido validados mediante ensayos
bien diseñados, aleatorizados y
controlados para el tratamiento de
los ataques de gota en el LGS, este
trastorno sigue siendo una de las
encefalopatías epilépticas más
desafiantes para el médico
tratante, las empresas que diseñan
los ensayos clínicos y desarrollan
las terapias, las autoridades
reguladoras y, de
por supuesto, a los pacientes y sus familias.
Un enfoque más holístico de la
investigación de los efectos de
los nuevos medicamentos podría
ayudar a identificar tratamientos
que, cuando se utilizan en las
primeras fases del trastorno,
podrían tener efectos
beneficiosos a largo plazo sobre
las convulsiones y las
comorbilidades asociadas.
Colaboradores
AA participó en la preparación del primer
borrador de la Revista, discutió las
contribuciones de todos los coautores y
aprobó la versión final. JF participó en la
redacción y edición de la Revisión. WTB
participó en la sección sobre las
preocupaciones para el diagnóstico y el
diagnóstico diferencial. JHC participó en la
Consul
te
10 Chevrie JJ, Aicardi J. Encefalopatía

epiléptica infantil con onda-pico lenta.
en nombre de Eisai en simposios satélite en reuniones internacionales
Estudio estadístico de 80 casos. Epilepsia
sobre epilepsia en 2007 y 2008: los honorarios de los mismos se 1972; 13: 259-71.
destinaron al Departamento de Neurología de la Universidad de
11 Blume WT, Luders HO, Mizrahi E,
Pensilvania y al PLLC de Epilepsia y Neurología de Nueva York, Tassinari C, van Emde Boas W, Engel J.
respectivamente. En ambos casos, se reembolsaron los gastos de viaje. Informe de la Comisión de la ILAE.
JHC ha recibido honorarios y becas de formación de Janssen Cilag, UCB Glossary of descriptive terminology
Pharma, Eisai y SHS International. J-PE ha recibido pagos como for ictal semiology: report of the ILAE
ponente, honorarios por consultoría y/o becas de investigación de task force on classification and
Eisai, Janssen Cilag, Novartis, Sanofi-Aventis, UCB Pharma y Desitin. MF terminology. Epilepsia 2001; 42: 1212-
ha recibido honorarios por consultas, asesoramiento y conferencias de 18.
Eisai, Gerot Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Jannsen C i l a g ,
Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, UCB Pharma y Cyberonics.
JMP ha recibido pagos como conferenciante, honorarios de consultoría
y/o becas de investigación de los Institutos Nacionales de Salud, el
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes
Cerebrovasculares, Abbott Laboratories, AstraZeneca, Aventis,
Cephalon, Eisai, GlaxoSmithKline, Jazz Pharmaceuticals, King
Pharmaceuticals, KV Pharmaceuticals, Marinus Pharmaceuticals,
MedPointe, Neurpace, Novartis, Ortho-McNeil, Johnson & Johnson,
Ovation, Pfizer, Questcor, Schwarz Pharma, UCB Pharma y Valeant. EP
ha recibido pagos por conferencias, honorarios de consultoría y/o
becas de investigación de Bial, Cyberonics, Eisai, GlaxoSmithKline,
Johnson & Johnson, Novartis, Ovation, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schwartz
Pharma, SK Holdings, UCB Pharma y Valeant. JWW ha recibido
subvenciones y/o pagos como ponente y/u honorarios de consultoría
de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Shainberg, Abbott,
UCB Pharma, GlaxoSmithKline, Ovation, Questcor, Marinus y Ortho-
McNeil,
King Pharmaceuticals, Cyberonics, Novartis, Pfizer, Eisai, Shire
Pharmaceuticals, Valeant, Cydex y Neurelis. WTB, PG, RG y GK no
tienen ningún conflicto de intereses que declarar. Ninguno de los
autores recibió apoyo financiero u honorarios para la preparación de
este artículo.
Agradecimientos
Todos los autores de esta Revisión participaron en una reunión de
consenso de expertos en LGS financiada por Eisai Europe. Los debates
planteados en dicha reunión constituyeron la base de esta Revisión. El
primer borrador del documento fue preparado por AA y posteriormente
entregado a todos los autores para que realizaran aportaciones
específicas en función de su campo de especialización. AA también
utilizó un resumen de la reunión elaborado por un redactor médico
(ACUMED) a petición de Eisai. El patrocinador no participó en el
contenido de esta revisión. Los autores agradecen a
K de Saram, de Complete Medical Communications, que prestó
asistencia editorial.
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Otros tipos de convulsiones

Características del EEG

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presentación clínica inicial, evolución, pronóstico y tratamiento, y no deben

Cuestiones diagnósticas y diagnóstico diferencial

La frecuencia de las crisis tónico-clónicas disminuyó con el

típico estado de ausencia atípica generalizada. EEG=electroencefalograma. Fz-

www.thelancet.com/neurology Vol 8 Enero 2009 89

Cinromide26 Felbamate27 Lamotrigina28 Topiramato29 Rufinamida30

Rango de edad (años) 3-18 4-36 3-25 2-29 4-36

inducido por fármacos no se conoce bien, podría estar relacionado con el

www.thelancet.com/neurology Vol 8 Enero 2009 91

controlados aleatorizados- pueden

En base a los limitados datos disponibles, las directrices

92 www.thelancet.com/neurology Vol 8 Enero 2009

Aspectos farmacocinéticos y relaciones concentración-respuesta

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96 www.thelancet.com/neurology Vol 8 Enero 2009

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autorización de comercialización, este enfoque fomenta el desarrollo de

10 Chevrie JJ, Aicardi J. Encefalopatía

100 www.thelancet.com/neurology Vol 8 Enero 2009

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G1 Pellock JM. Definiendo el problema: comorbilidad psiquiátrica y conductual en niños y adolescentes

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