ANTINEOPLASICOS

I) DEFINICIÓN:

Los antineoplásicos son sustancias que impiden el desarrollo, crecimiento, o proliferación

de células tumorales malignas. Estas sustancias pueden ser de origen natural, sintético o
semisintético.

Según el mecanismo de acción se clasifican básicamente de dos tipos, aquellos que actúan
contra la célula tumoral en un determinado ciclo de la división celular denominados
ciclo-específicos y aquellos ciclo-inespecífico que afectan a la célula durante todo su ciclo
de desarrollo.

Muchos de los antineoplásicos son profármacos, es decir, se administra un medicamento

que es menos tóxico, o tiene mejores características farmacodinámicas, y una vez en el
organismo se convierte en otro fármaco más eficaz, seguro y selectivo frente a su diana
terapéutica.

II) NEOPLASIA:

Masa de tejido anormal cuyo crecimiento es excesivo e incoordinado en comparación al

tejido normal y, persiste de la misma forma luego del cese del estímulo que la provocó (Sir
Rupert Willis, 1898-1980). Las neoplasias pueden ser divididas en dos categorías grandes:
benignas y malignas.

La neoplasia se conoce en general con el nombre de cáncer.

La mayoría de las neoplasias se manifiestan macroscópicamente por una masa localizada,

más o menos delimitada, que altera la arquitectura del órgano. Cuando la neoplasia aún no
es visible a ojo desnudo, el examen microscópico revela distorsión local de la anatomía
microscópica del órgano o tejido afectado.

Las células de la neoplasia son descendientes de células del tejido en que se origina, las que
en algún momento expresan una alteración interna mediante la proliferación descontrolada.
Si el aporte nutricional y de oxígeno es adecuado puede alcanzar varios kilos de peso,
aunque esto es infrecuente.

III) ETIOLOGÍA:

En general, los tumores parecen ocurrir cuando hay un problema con la división de las
células en el cuerpo. Generalmente, la división de las células en el cuerpo está controlada
de una manera estricta: se crean nuevas células para reemplazar las viejas o para
desempeñar nuevas funciones. Las células que resultan dañadas o que ya no se necesitan
mueren para dar espacio a las células de reemplazo sanas.
Si se altera el equilibrio de división y muerte de células, se puede formar un tumor.

Los problemas con el sistema inmunitario del cuerpo pueden llevar a que se presenten
tumores. El tabaco causa más muertes por cáncer que cualquiera otra sustancia ambiental.
Otras causas abarcan: obesidad, inactividad (vida sedentaria), consumo excesivo de
alcohol, radiación, problemas genéticos, exposición excesiva a los rayos del sol, el benzeno
y muchos otros químicos y toxinas.

Ciertos virus pueden jugar un papel en el desarrollo de tumores, como el cáncer cervical y
el carcinoma hepatocelular.

Algunos tumores son más comunes en un sexo que en el otro, otros son más comunes en los
niños o en los ancianos y algunos otros varían de acuerdo con la dieta, el medio ambiente y
los antecedentes familiares.

IV) TIPOS DE NEOPLASIAS:

 MASAS ANORMALES NO NEOPLÁSICAS

Algunas masas desorganizadas de tejido no corresponden realmente a proliferaciones

monoclonales neoplásicas, aunque su nombre puede llevar a confusión. Dentro de este tipo,
destacan el hamartoma y el coristoma.

 Hamartoma.- Es un grupo de células maduras desorganizadas en tejidos donde se

suelen encontrar. Ej. Masa desorganizada de cartílago, epitelio bronquial y músculo
liso situada en el pulmón (hamartoma bronquial).
 Coristoma.- Es un tejido completo en un lugar donde no corresponde. Ej. Tejido
pancreático en la pared intestinal.

 Neoplasias benignas

Es un tumor localizado, con una cápsula fibrosa, de crecimiento potencialmente limitado,

forma regular y células bien diferenciadas. Una neoplasia benigna no invade el tejido
adyacente ni metastatiza a distancia. Sólo causa daño por compresión y habitualmente no
recurre después de la extirpación quirúrgica.

 En tejidos epiteliales:
o Epitelio escamoso y estratificado
 Papilomas o Pólipos
o Epitelio Glandular
 Adenomas
 En el tejido mesenquimal:
o Depende del lugar, termina en OMA. Por ejemplo, Angioma (vasos
sanguíneos).
  Neoplasias malignas

Son las enfermedades en donde hay células anormales que se multiplican sin control y
pueden invadir los tejidos cercanos. Las células de neoplasias malignas también se pueden
diseminar hasta otras partes del cuerpo a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático.
También reciben el nombre de cáncer.

 En tejidos epiteliales (carcinomas):

o Epitelio escamoso y estratificado
 Carcinoma de células escamosas.
 Carcinoma de células estratificadas
o Epitelio Glandular
 Adenocarcinomas
o Epitelio Transicional
 Carcinoma de epitelio transicional.
 En el tejido mesenquimal:

Depende del lugar, termina en SARCOMA. Por ejemplo, Angiosarcoma (vasos sanguíneos)

V) CLASIFICACIÓN DE LOS ANTINEOPLÁSICOS:

 ANTIMETABOLITOS: Antagonistas del folato

(Metotrexato),análogos pirimidínicos (5- Fluorouracilo, citarabina),
análogos púricos (6-mercaptopurina).

 ANTIBIÓTICOS: Actinomicina D, antraciclinas (Doxorrubicina y

daunorrubicina), Bleomicina, mitomicina C.

 AGENTES ALQUILANTES: Mostazas nitrogenadas

(mecloretamina, ciclofosfamida, estra- mustina, melfalán),
nitrosoureas (carmustina, lomustina).

 INHIBIDORES DE LOS MICROTÚBULOS: Alcaloides de la vinca

(vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina), Taxanos (paclitaxel o
taxol).

 HORMONAS ESTEROIDEAS y SUS ANTAGONISTAS

  OTROS: Cisplatino y carboplatino, etopósido y tenipósido,
procarbazina, L-asparraginasa.

 ANTIMETABOLITOS

Interfieren con la biodisponibilidad normal de los precursores de los

nucleótidos de purina o pirimidina. Son específicos de la fase S del ciclo
celular.

 Metotrexato:

- Inhibe la dihidrofolato reductasa.

- Efectos adversos específicos: nefrotoxicidad a dosis altas, toxicidad
pulmonar en niños y neurotoxicidad tras la administración intratecal.
- Se emplea en el tratamiento de linfomas en terapia combinada o a dosis
elevadas, en cuyo caso se efectúa una terapia de "rescate" con ác. folínico.

 Fluorouracilo:

- Se convierte en un nucleótido fraudulento (5-FdUMP), que interactúa con la

timidilato sin- tetasa, originando depleción de d-TMP, necesario para la
síntesis de DNA y el crecimiento celular. Además puede interferir con el
procesamiento del RNA.
- Efectos adversos: mielotoxicidad y alteraciones de la consciencia a dosis
altas.
- Se incrementa su efectividad si se administra previamente metotrexato.

 Arabinósido de citosina (citarabina o Ara-C):

- Análogo natural de la 2´-desoxicitidina que se transforma

intracelularmente en ara-CTP, el cual inhibe competitivamente la DNA-
polimerasa e inhibe la elongación de DNA.
- Se degrada a nivel gastrointestinal, por lo que se administra vía i.v. o
intratecal
- Potente mielosupresor.

 Mercaptopurina:

- Análogo de la hipoxantina que se convierte en el nucleótido fraudulentoT-

IMP, que: 1) inhi- be la síntesis "de novo" de purinas, 2) inhibe la síntesis de
 AMP y XMP, y 3) puede incor- porarse al RNA y DNA.
- Su absorción oral es incompleta y se metaboliza por la xantina oxidasa
(posible interacción con alopurinol).
 ANTIBIOTICOS

 Actinomicina D
- Se une a la doble hélice del DNA e impide la trancripción; además,
produce roturas de DNA, probablemente por su acción sobre la
topoisomerasa II.
- Es muy potente y produce una importante mielosupresión

 Antraciclinas: Doxorrubicina y daunorrubicina

- Producen rotura del DNA por generación de radicales libres o por su acción
sobre la topoi- somerasa II.
- Su utilidad clínica queda limitada por la cardiotoxicidad (irreversible) que
producen.
- Análogos menos cardiotóxicos: epirrubicina y mitoxantrona

 Bleomicinas:

- Se une al DNA, generando radicales libres que producen rotura del DNA.
- Eficaz frente a tumores de células germinativas de testículos y ovarios.
- Origina una importante toxicidad cutánea y toxicidad pulmonar.

 AGENTES ALQUILANTES

- Forman enlaces covalentes con grupos nucleofílicos del DNA, impidiendo su

replicación.
- Provocan importante mielosupresión y alteraciones gastrointestinales; el
uso prolongado puede deprimir la gametogénesis, sobre todo en hombres.
Son teratogénicos en el primer trimestre de embarazo.

 Mostazas nitrogenadas: mecloretamina, ciclofosfamida e ifosfamida,

estramustina, melfalán
- Ciclofosfamida es el más utilizado. Es un profármaco que se metaboliza por
el citocromo P450 a fosforamida (molécula citotóxica) y acroleína (molécula
tóxica que origina cistitis hemorrágica). Tiene importantes efectos sobre los
linfocitos, y puede administrarse vía oral.

 Nitrosoureas: Carmustina y lomustina

- Son liposolubles, por tanto atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo
que se usan para tratar tumores cerebrales.
- Producen un importante efecto acumulativo depresor de la médula ósea.
  INHIBIDORES DE LOS MICROTÚBULOS O DE MITOSIS

 Alcaloides de la vinca: Vincristina, vinblastina, vindesina y

vinorelbina
- Se unen a la tubulina y bloquean su capacidad de polimerizarse en
microtúbulos, por lo que se detiene la división celular.
- Relativamente poco tóxicos sobre la médula ósea; vincristina es neurotóxico.

 Taxanos: paclitaxel (taxol)

- Se unen a la tubulina favoreciendo la polimerización en microtúbulos

estables pero poco funcionales, deteniéndose la división celular.
- Efectos tóxicos sobre la médula ósea que son menor si se emplea con
factor estimu-
lante de crecimiento de colonias de granulocitos, en cuyo caso el factor
limitante de la dosis administrada es la aparición de neuropatía periférica.

 HORMONAS ESTEROIDEAS Y SUS ANTAGONISTAS

Los tumores que son sensibles a hormonas esteroideas pueden ser:

1) T umores que responden al tratamiento con hormonas: tras el
tratamiento con una hormona específica, el tumor puede regresar.
2) Dependiente de hormonas, de tal manera que la eliminación del estímulo
hormonal puede originar regresión del tumor.
3) A mbos.

 Corticoides suprarrenales: prednisona

- Inhibe la proliferación leucocitaria, por lo que se usan para tratar

leucemias y linfomas

 Antiestrogenos: tomoxifeno:

- Suprime los efectos promotores del crecimiento de

los estrógenos.
- Se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama estrógeno-dependiente.
También puede usarse de forma preventiva.

 Esrógenos: etinil, estradiol y dietilestilbrestol:

- Se utilizan para el tratamiento del cáncer de próstata por su capacidad para
inhibir el crecimiento del tejido prostático.

 Aminoglutetimida:

- Inhibe la síntesis de cortisol por bloquear la conversión de colesterol en

pregnenolona; también inhibe la aromatasa responsable de la síntesis de
estrógeno a partir de androstenodiona.
- Se usa para tratar el cáncer metastásico de mama; también puede usarse
como preventivo.

 Leuprolida y gosereln
- Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas, por lo que inhiben la
LH y la FSH, y subsecuentemente la síntesis de andrógenos y estrógenos.
- Se usan para el tratamiento de cáncer prostático y de mama.

 Flutamida

- Antiandrógeno que se usa para el tratamiento del cáncer de

próstata.

 OTROS

 Cisplatino
- Agente que actúa como un agente alquilante bifuncional, inhibiendo la
síntesis de DNA y
RNA.
- Produce de manera importante vómitos y nefrotoxicidad.
- El carboplatino produce menos náuseas y nefrotoxicidad, pero es más
mielosupresor.

 Etopósido y tenipósido
- Inhiben la topoisomerasa II impidiendo de forma irreversible la ruptura de la
doble cadena de DNA, deteniéndose el ciclo celular en el final de la fase S-
G2.

 Procarbazina
- Inhibe la síntesis de DNA y RNA.

 L-Asparraginasa
- Preparado de la enzima que hidroliza la asparragina, por lo que se priva
a las células tumorales de este nutriente que ellas no pueden sintetizar y
que necesario para la síntesis de proteínas.
MECANISMOS DE ACCION:

Los Fármacos Antineoplásicos bloquean o influencian algunas de las 4 etapas el ciclo de la

mitosis:

-G1 → síntesis de los componentes celulares necesarios para la replicación celular. Es el

40% del ciclo.

-Fase S → luego de sintetizados, ocurre la replicación del genoma del

DNA. Es el 39 % del ciclo celular.

-G2 → ocupa el 19% del ciclo celular y en ella se sintetizan los componentes necesarios de
la mitosis.

-Mitosis → ocupan el 2%.

-G0 → etapa de descanso. Al reincorporarse vuelve a G1.

-Hay fármacos (alquilantes → transfieren grupos alquilos), que son inespecíficos y actúan
en todas las etapas. En cambio hay otros (antimetabolitos) que actúan en etapas
específicas.

VI) TERAPIA ANTINEOPLASICA:

 Objetivos:

1.-Erradicación completa de las células cancerosas

2.-Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas
• Alivio de los síntomas
• Mejora de la calidad de vida
• Prolongación de la supervivencia
Aproximaciones terapéuticas:
• Cirugía
• Radioterapia
• Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)

VII) FACTORES A TENER EN CUANTA EN LA ADMINISTRACIÓN DE LOS

FRAMACOS ANTINEOPLASICOS:

 Ciclo celular:

Consiste en tres fases: interfase, mitosis, y citocinesis. Antes de que una célula
eucariótica pueda comenzar la mitosis y dividirse efectivamente, debe duplicar su
DNA , sintetizar histonas y otras proteínas asociadas con el DNA de los cromosomas,
producir una reserva adecuada de organelas para las dos células hijas y ensamblar las
estructuras necesarias para que se lleven a cabo la mitosis y la citocinesis. Estos
procesos preparatorios ocurren durante la interfase, en la cual, a su vez, se distinguen
tres etapas: las fases Gl, S y G2.

En la fase Gl, las moléculas y estructuras citoplasmáticas aumentan en número; en la

fase S, los cromosomas se duplican; y en la fase G2, comienza la condensación de los
cromosomas y el ensamblado de las estructuras especiales requeridas para la mitosis y
la citocinesis. Durante la mitosis, los cromosomas duplicados son distribuidos entre
los dos núcleos hijos, y en la citocinesis, el citoplasma se divide, separando a la célula
materna en dos células hijas.

El ciclo celular está finamente regulado. Esta regulación ocurre en distintos momentos
y puede involucrar la interacción de diversos factores, entre ellos, la falta de
nutrimentos y los cambios en temperatura o en pH, pueden hacer que las células
detengan su crecimiento y su división. En los organismos multicelulares, además, el
contacto con células contiguas puede tener el mismo efecto.

En cierto momento del ciclo celular, la célula “decide” si va a dividirse o no. Cuando
las células normales cesan su crecimiento por diversos factores, se detienen en un
punto tardío de la fase G1, –el punto R ("restricción"), primer punto de control del
ciclo celular–. En algunos casos, antes de alcanzar el punto R, las células pasan de la
fase G1 a un estado especial de reposo, llamado G0, en el cual pueden permanecer
durante días, semanas o años. Una vez que las células sobrepasan el punto R, siguen
necesariamente a través del resto de las fases del ciclo, y luego se dividen. La fase Gl
se completa rápidamente y, en la fase S, comienza la síntesis de DNA y de histonas.
Existe otro mecanismo de control durante el proceso mismo de duplicación del
material genético, en la fase S, que asegura que la duplicación ocurra sólo una vez por
ciclo. Luego, la célula entra en la fase G2 del ciclo. En G2, existe un segundo punto
de control en el cual la célula “evalúa” si está preparada para entrar en mitosis. Este
control actúa como un mecanismo de seguridad que garantiza que solamente entren en
mitosis aquellas células que hayan completado la duplicación de su material genético.
El pasaje de la célula a través del punto R depende de la integración del conjunto de
señales externas e internas que recibe. El sistema de control del ciclo celular está
basado en dos proteínas clave, las ciclinas y las proteínas quinasas dependientes de
ciclinas (Cdk), que responden a esta integración de señales.

El ciclo celular. La división celular, constituida por la mitosis (división del núcleo) y
la citocinesis (división del citoplasma), ocurre después de completarse las tres fases
preparatorias que constituyen la interfase.
Durante la fase S (de síntesis) se duplica el material cromosómico. Entre la división
celular y la fase S hay dos fases G (del inglés gap, intervalo). La primera de ellas (G1)
es un período de crecimiento general y duplicación de las organelas citoplasmáticas.
Durante la segunda (G2), comienzan a ensamblarse las estructuras directamente
asociadas con la mitosis y la citocinesis. Después de la fase G2 ocurre la mitosis, que
usualmente es seguida de inmediato por la citocinesis. En las células de diferentes
especies o de diferentes tejidos dentro del mismo organismo, las diferentes fases
ocupan distintas proporciones del ciclo celular completo.

Las proteínas quinasas (Cdk) se asocian con distintas ciclinas en las diferentes etapas
del ciclo celular, formando el complejo Cdk-ciclina. La activación de este complejo
dispara procesos que conducen a la célula a través de las distintas fases del ciclo. La
degradación de las ciclinas inactiva el complejo.

 
 El número de veces que una célula se ha dividido anteriormente también influye en la
división celular. Cuanta mayor edad tiene el organismo de donde se toman las células,
menor será el número de veces que las células se dividan en cultivo. A este fenómeno
se lo denomina senescencia § o envejecimiento celular. Esta restricción en el número
de divisiones se correlaciona con el acortamiento progresivo de los extremos de los
cromosomas los telómeros §– a lo largo de los sucesivos ciclos celulares. Esto no
ocurre en ciertos tipos celulares, como en las células germinales o en algunas células
de la sangre. En estas células, se encuentra activa una enzima llamada telomerasa §,
que agrega continuamente DNA a los extremos de los cromosomas, evitando su
acortamiento. Esta enzima también se encuentra activa en células cancerosas.

 Toxicidad general:
Estos fármacos son citotóxicos, y por tanto, van a afectar también a todas aquellas células
que se encuentran en proceso de división celular produciendo:
- Mielotoxicidad
- Mala cicatrización de heridas
- Retraso crecimiento en niños
- Esterilidad
- Teratogenicidad
- Alopecia
- Mutagenicidad y carcinogenicidad
- Alteraciones gastrointestinales
Además, hay efectos tóxicos característicos de determinados fármacos

 Resistencia (natural o adquirida)

- Modificación de las características de la proteína diana
- Aumento del proceso de inactivación farmacológica
- Disminución de los mecanismos de penetración del fármaco
- Incremento de los mecanismos de salida o expulsión
- Aumento en la velocidad de reparación del DNA alterado
- Resistencia múltiple a varios fármacos: expresión excesiva de una bomba de salida
general de fármacos (glucoproteína P)
La resistencia al tratamiento es la limitación más importante para el empleo exitoso de los
numerosos citostáticos disponibles. Se describirán primero algunos mecanismos de
resistencia y, luego, la relación entre resistencia y masa tumoral.

VIII) MECANISMOS BIOQUIMICOS Y/O MOLECULARES DE RESISTENCIA A

LOS QUIMIOTERAPICOS:

 Amplificación génica
Se denomina amplificación génica a la producción de copias adicionales de un gen, lo que
puede expresar su sobre expresión fenotípica (por ejemplo: la síntesis de una cantidad
anormalmente grande de una proteína)
El proceso de amplificación es un mecanismo importante de resistencia celular a los
quimioterápicos antineoplásicos. El ejemplo más evidente es la resistencia al metotrexato
que se observa en las células tumorales en que se ha producido amplificación del gen de la
dihidrofólico reductasa (DHFR). En estas células, el aumento en la cantidad de copias del
gen de la DHFR lleva a un aumento en la cantidad de moléculas de DHFR funcionantes,
superior a la de las células normales, que sólo tienen dos copias del gen. In vitro, las células
con amplificación de DHFR pueden ser inhibidas mediante el aumento de la concentración
de metotrexato, ya que en lo sustancial el problema es que hay mayor cantidad de DHFR y
se requiere, por lo tanto, mayor concentración del inhibidor. (metotrexato) para que la
actividad enzimática caiga por debajo de los niveles compatibles con la vida celular. Sin
embargo, este recurso no es utilizable in vivo, porque las células normales (que conservan
la cantidad normal de DHFR) mueren antes.

 Glicoproteína gp170
La concentración intracelular de los citostáticos es un factor crucial para su acción
citotóxica. Esa concentración es la resultante de los mecanismos de ingreso (generalmente,
pero no siempre, por difusión) y de los mecanismos de egreso y degradación.
Se observó que la resistencia a algunas drogas se acompañaba de resistencia a otros
fármacos, no relacionados químicamente, configurando lo que se denominó el "fenotipo
(tumoral) resistente a múltiples drogas", reconocido por su sigla en inglés MDR (multiple
drug resistance). La MDR se debe a la expresión de una glucoproteína en la célula
neoplásica, que se conoce como gp170, que aumenta la salida desde la célula neoplásica de
varios quimioterápicos, de origen natural (fig. 7) Y está codificada por un gen denominado
MDR-1. En la clasificación de los quimioterápicos (pág. 280) se indican las drogas que son
sustrato de este mecanismo.
El aumento de la expresión de la gp170 en las células resistentes se puede producir por
amplificación génica, por inducción (aumento de su tasa de transcripción) o por regulación
post-transcripcional (fundamentalmente, a nivel de la transducción). La consecuencia del
aumento de la cantidad de moléculas de gp170 es una reducción en la concentración
intracelular de los citostáticos que son sustrato de este mecanismo.

 Resistencia mediada por glutatión

El aumento del nivel intracelular de glutatión y/o de la glutatión-Stransferasa, confiere
resistencia contra la mayoría de los agentes alquilantes, así como contra otros productos
electrofílicos generados durante el metabolismo celular, tanto normal como neoplásico. Es
frecuente que las células resistentes a agentes alquilantes tengan aumentados tanto el
glutatión como la enzima.
El glutatión es uno de los inactivadores por excelencia de compuestos electrofílicos
reactivos. Si bien la mayoría de las sustancias electrofílicas (incluyendo los agentes
alquilantes) pueden reaccionar espontáneamente con el glutatión, la glutatión-S-transferasa
acelera notablemente esa reacción.

 Otros mecanismos de resistencia

Disminución de la permeabilidad a los antineoplásicos:
La mayoría de los quimioterápicos antineoplásicos ingresan a las células por difusión
simple, pero algunos (por ejemplo: melfalán, metotrexato) requieren mecanismos de
transporte. La disminución de la actividad de estos transportadores constituye un
mecanismo de resistencia a esas drogas.
Reparación del ADN:
Cuando se produce cualquier alteración del ADN, existen mecanismos altamente eficaces
de reparación del mismo. Un balance entre el daño inducido por un fármaco (agentes
alquilantes, radicales libres) y la actividad de reparación, determina si habrá o
nocitotoxicidad. Un aumento en la capacidad de reparación se constituye, entonces, en un
mecanismo de resistencia a los antineoplásicos.

IX) TOXICIDAD:

Los fármacos antineoplásicos afectan a células no tumorales, en especial aquéllas con

mayor tasa de replicación:
• Epitelios
• Médula ósea
• Células germinales
TOXICIDAD Y DOSIFICACIÓN:

- Se administran usualmente a la dosis más elevada que el paciente puede soportar.

- El intervalo entre dosis (ciclos) está determinado por el tiempo de recuperación de
su toxicidad.
- Toxicidad limitante de dosis
o En cada ciclo (reversible o casi)
o Acumulativa durante todo el tratamiento

BIBLIOGRAFÍA
 Farmacología- segunda edición. Mary J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C.
Champe.

 SCIELO.com.cl.