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ARTÍCULO ORIGINAL

Patrones de deterioro cognitivo

en la enfermedad de Alzheimer presintomática

Un estudio comunitario prospectivo

Peijun Chen, MD, MPH, doctorado; Graham Ratcliff, Doctor en Filosofía; Steven H.
Belle, PhD; Jane A. Cauley, DrPH; Steven T. DeKosky, MD; María Ganguli, MD, MPH

Fondo:Se evaluaron patrones específicos de deterioro a lo largo del
tiempo a través de un espectro de medidas cognitivas en la
enfermedad de Alzheimer (EA) presintomática dentro de una muestra
comunitaria.
Métodos:Un total de 551 personas completaron una batería de
pruebas cognitivas estándar 3,5 y 1,5 años antes del resultado
(inicio clínico de la EA versus estado continuo sin demencia)
dentro de un estudio prospectivo de la EA basado en la
comunidad. Los cambios en la puntuación de la prueba en 68
casos (que posteriormente desarrollaron EA sintomática) y 483
controles (que permanecieron sin demencia) en cada una de las
Resultados:Las disminuciones en las pruebas de creación de senderos A y B y la
lista de palabras retrasaron el reconocimiento de los originales y la tercera
prueba de aprendizaje inmediato tuvo las proporciones de tasas más altas,
superiores a 3.0 (PAG,.01). Estos fueron seguidos por el reconocimiento
retrasado de láminas de la lista de palabras y el recuerdo retrasado, el Consorcio
para establecer un registro para la práctica de la enfermedad de Alzheimer, el
dibujo del reloj, la prueba de nombres de Boston y la orientación, con
proporciones de tasas entre 1,7 y 3,0 (PAG,.05).
Conclusiones:La memoria y la disfunción ejecutiva mostraron la mayor
disminución con el tiempo en las personas que manifestarían
clínicamente la EA 1,5 años después. Estos hallazgos podrían

I
15 medidas cognitivas se transformaron enzpuntajes ajustados
por edad, sexo y educación. Se calculó una relación de tasas de
casos y controles de las proporciones de individuos que
mostraron "deterioro cognitivo" en cada prueba, lo que
representa la magnitud relativa del deterioro cognitivo en cada
prueba en la EA presintomática en comparación con
h envejecimiento normal.
ayudarnos a comprender la evolución subyacente del proceso
neurodegenerativo temprano. Destacan la importancia de la
disfunción ejecutiva en las primeras etapas del proceso de la
enfermedad y podrían facilitar la detección temprana de la EA.
Psiquiatría Arch Gen. 2001;58:853-858

norteALZHEIMER(EA) y otras enfermedades ing para posibles factores de confusión,

Del Departamento
de Epidemiología, Escuela de
Graduados en Salud Pública de la
Universidad de Pittsburgh (Drs.
Chen, Belle, Cauley y Ganguli),
Hospital de Rehabilitación
HealthSouth Harmarville
(Dr. Ratcliff), y los
Departamentos de Psiquiatría
(Dr. Ratcliff, DeKosky y
Ganguli) y Neurología
(Dr. DeKosky) y el Centro de
Investigación de la Enfermedad de
Alzheimer (Dr. DeKosky y Ganguli),
Universidad de
Escuela de Medicina de Pittsburgh,
Pittsburgh, Pensilvania. El Dr. Chen
ahora trabaja en el Departamento de
Psiquiatría, Universidad
de Míchigan, Ann Arbor.
crónicas, es difícil determinar cuánto
tiempo ha estado presente el trastorno
patológico subyacente antes de la
manifestación clínica.
las festividades se hacen evidentes. Las deficiencias
cognitivas muy leves pueden identificarse
objetivamente en la fase presintomática o
preclínica de la EA.1-6Medios fiables y objetivos de
detección temprana permitirían identificar la DA
incipiente no solo antes de que se cumplan los
criterios de diagnóstico clínico, sino incluso antes
de que aparezcan los primeros síntomas y jugarían
un papel importante en la posible intervención
temprana.
Varios estudios7-11han realizado
comparaciones transversales de la función
cognitiva de una sola vez entre personas mayores
sin demencia y aquellas con demencia después, e
incluso poco antes, del inicio sintomático y el
diagnóstico. Sin embargo, la demencia se define
como "deterioro de la memoria y otras funciones
cognitivas en comparación con el nivel de función
anterior del paciente".12lo que implica un cambio
entre 2 o más puntos de evaluación. Evaluación del
cambio dinámico a lo largo del tiempo, por cuenta
es teórica y clínicamente más significativo
que una sola evaluación. El deterioro
progresivo característico de la EA podría
afectar diferentes funciones cognitivas en
diferentes períodos de su curso,7,13-17como
cabría esperar de la evolución patológica
de la enfermedad.18
Véase también la página 859
Pocos estudios previos19-21patrones
evaluados empíricamente de deterioro cognitivo
en la EA presintomática. En un estudio prospectivo
basado en la comunidad,22comparamos los
cambios a lo largo del tiempo en un espectro de
medidas cognitivas entre 2 grupos de miembros de
la cohorte sin demencia: casos que posteriormente
desarrollaron EA sintomática y controles que
permanecieron sin demencia. El uso de un diseño
longitudinal de casos y controles, dentro de un
estudio de cohorte de EA, minimizó el sesgo
temporal y de recuerdo23y nos permitió comparar
casos y controles en un momento en que todos
estaban libres de síntomas. Dichos datos también
podrían tener relevancia para el concepto en
evolución de deterioro cognitivo leve.24

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 SUJETOS Y MÉTODOS
DISEÑO DEL ESTUDIO Y SUJETOS
La muestra se derivó de un estudio prospectivo basado en la
comunidad, de ondas múltiples, la Encuesta de ancianos
independientes del valle de Monongahela (MoVIES), en el suroeste de
Pensilvania.22Al ingresar al estudio (línea de base [ola 1]), la cohorte
de MoVIES incluía 1422 sujetos que representaban una muestra
estratificada por edad 1:13 seleccionada al azar de las listas de
registro de votantes. Los criterios de ingreso incluían una edad de al
menos 65 años, no institucionalizados en el momento del
reclutamiento y con fluidez en inglés, con una educación mínima de
sexto grado. La cohorte MoVIES ha sido objeto de un seguimiento
prospectivo en una serie de "ondas" de recopilación de datos en
intervalos de aproximadamente 2 años. Los presentes análisis
excluyeron los casos de demencia prevalentes (n=121), es decir,
aquellas personas con inicio sintomático de demencia antes del
ingreso al estudio, y 6 personas con demencia con inicio incierto,
dejando un total de 1295 sujetos sin demencia “en riesgo” de
desarrollar demencia incidente durante hacer un seguimiento. En el
momento de los presentes análisis, 153 de estos 1295 sujetos en
riesgo habían desarrollado AD incidental durante 5 oleadas de
seguimiento. Cuarenta y seis sujetos que desarrollaron demencias no
relacionadas con la EA fueron excluidos de estos análisis. Se obtuvo el
consentimiento informado para todos los procedimientos del estudio
de acuerdo con los métodos aprobados por la junta de revisión
institucional de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, Pensilvania.
TAMIZAJE COGNITIVO
En cada ola, todos los sujetos se sometieron a una evaluación en el
hogar con la misma batería de pruebas cognitivas (consulte la
subsección "Resultado y predictores"). Las descripciones y las normas
de población para la batería de pruebas cognitivas MoVIES, las
puntuaciones de las pruebas en participantes con y sin demencia al
inicio del estudio y la utilidad de estas pruebas para la detección se
han informado anteriormente.10,25,26En cada oleada de seguimiento,
en función de las puntuaciones de detección, se seleccionaron 3
grupos para una evaluación clínica adicional: (1) aquellos que tenían
"deterioro cognitivo", (2) aquellos que habían "deteriorado
cognitivamente" desde las oleadas anteriores, y (3) un subgrupo de
controles sin deterioro cognitivo seleccionados al azar al inicio del
estudio.22Brevemente, los criterios operativos transversales para el
deterioro cognitivo fueron puntajes en o por debajo del percentil 10
de la muestra MoVIES en el Mini-Mental State Examination (MMSE) o
en al menos 1 prueba de memoria y 1 otra prueba cognitiva.
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DESCRIPTIVAS
DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO
En comparación con los controles, los casos eran
significativamente mayores y una proporción significativamente
mayor de ellos tenía bajos niveles de educación (tabla 1); no hubo
diferencia significativa por sexo. Las puntuaciones en el MMSE
disminuyeron significativamente más durante los 2 años de T1 a
T2 en los casos (de 26,68 a 25,94) que en los controles (de 27,76
a 27,61).
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Durante el seguimiento, el criterio operativo longitudinal para el deterioro
cognitivo fue una disminución en las puntuaciones desde un ciclo anterior
en una cantidad mayor o igual a la disminución experimentada por el 95 %
de la muestra o una disminución en las puntuaciones a niveles por debajo
de los criterios de deterioro descritos. más temprano.
IDENTIFICACIÓN DE SUJETOS CON DEMENCIA
Evaluaciones clínicas en el hogar22se realizaron, ciegos a los datos
cognitivos de detección de acuerdo con los protocolos estandarizados
del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la
Universidad de Pittsburgh y el Consorcio para Establecer un Registro
de la Enfermedad de Alzheimer (CERAD),27que fueron modificados
para su uso en campo. El protocolo MoVIES incluyó una historia
médica general estandarizada y un examen físico general;
evaluaciones detalladas del estado mental y neurológico; exámenes
psiquiátricos; estudios de laboratorio para evaluaciones
hematológicas, químicas y serológicas relevantes; y neuroimagen
cuando sea posible y apropiado. Se obtuvieron y resumieron los
registros médicos pertinentes. El diagnóstico final se realizó por
consenso, utilizando el protocolo del Centro de Investigación de la
Enfermedad de Alzheimer, entre todos los médicos evaluadores y
utilizando todos los datos disponibles. Debido a que el estudio
comenzó en 1987, el diagnóstico de demencia se realizó de acuerdo
conDSM-III-Rcriterios28y de acuerdo con la Clinical Dementia Rating
Scale,29para lo cual CERAD proporciona un algoritmo de puntuación
basado en el deterioro funcional (en lugar del cognitivo). El
diagnóstico de EA probable y posible se realizó de acuerdo con los
criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y de la
Comunicación y de la Asociación de Accidentes Cerebrovasculares y
Enfermedades de Alzheimer y Trastornos Relacionados.12Una vez
realizado el diagnóstico de demencia, se estimó retrospectivamente la
fecha de inicio de los síntomas utilizando toda la evidencia disponible
sobre el momento de aparición de los síntomas de deterioro cognitivo
y funcional.11
SELECCIÓN DE CASOS Y CONTROLES
Los criterios de selección para los casos fueron (1) el desarrollo de EA
incidente durante el período de seguimiento de 10 años, con una
fecha media ± DE de inicio de los síntomas dentro de 1,5 ± 1,0 años de
su fecha de evaluación cognitiva más reciente, asegurando que los
casos estaban en el fase presintomática de la EA en el momento de la
prueba cognitiva, y (2) finalización de todas las pruebas cognitivas 3,5
años (tiempo 1 [T1]) y 1,5 años (tiempo 2 [T2]) antes del inicio de los
síntomas, asegurando que el cambio en el desempeño de todos los
individuos podrían compararse en todas las medidas cognitivas. Entre
los 153 casos incidentes de AD identificados durante
CAMBIO COGNITIVO MEDIO ENTRE Y
ENTRE CASOS Y CONTROLES
Entre los controles, no hubo cambios cognitivos significativos entre
T1 y T2 en 10 de las 15 pruebas cognitivas; media ajustada por edad,
sexo y educaciónzpuntuación fue de aproximadamente 0, entre −0,1
y +0,1 (PAG..05, emparejado dentro del grupotpruebas). Se observó
una mejora significativa con el tiempo en las 5 pruebas cognitivas
restantes: primera y tercera prueba de aprendizaje inmediato de la
lista de palabras, recuerdo tardío y reconocimiento tardío de los
originales (PAG,01 para todos) y Trail-Making Test A (PAG,.05), con
mediazpuntuaciones entre 0,1 y 0,22.
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 el estudio, 120 (78%) completaron todas las pruebas neuropsicológicas en
sus evaluaciones T2; de estos 120 casos, 68 (57%) también tenían datos
completos de pruebas neuropsicológicas en sus evaluaciones T1. Estas 68
personas componían el grupo de casos.
Los criterios de selección para los controles fueron (1)
permanecer sin demencia durante el período de seguimiento de 10
años, asegurando así que los sujetos con demencia incipiente no
fueran clasificados erróneamente inadvertidamente como controles,
y (2) completar todas las pruebas cognitivas en los ciclos 1 a 4,
asegurando que El desempeño de casos y controles se pudo
comparar en todas las pruebas. Entre los 1096 sujetos a los que no se
les diagnosticó demencia durante los 10 años de seguimiento, 483
completaron todas las pruebas neuropsicológicas en los ciclos 1 a 4,
lo que constituye el grupo de control.
RESULTADO Y PREDICTORES
La variable de resultado en los análisis fue el inicio sintomático de la
EA en los casos frente al mantenimiento del estado sin demencia en
los controles 1,5 años después de la evaluación cognitiva más
reciente (T2). Las variables predictoras fueron cambios en 15 puntajes
de pruebas cognitivas (ver el siguiente párrafo) entre los 2 puntos de
evaluación que preceden al resultado. Esto se operacionalizó aún más
en los casos como cambios en el rendimiento cognitivo entre los
puntos de evaluación 3,5 años (T1) y 1,5 años (T2) antes del inicio de
los síntomas, y en los controles como cambios en el rendimiento
cognitivo entre el ciclo 2 (T1) y el ciclo 3 (T2) (el punto medio del
seguimiento de 10 años del estudio general). Para los casos, T1 y T2
podrían haber ocurrido en 2 oleadas consecutivas cualquiera (Figura 1
).
Las variables predictoras fueron las siguientes pruebas
neuropsicológicas: la Lista de palabras de 10 ítems de CERAD (primera
y tercera prueba de aprendizaje inmediato, recuerdo retrasado,
reconocimiento retrasado de originales y reconocimiento retrasado
de láminas)27; Recuerdo de la historia (inmediato y diferido)30; Pruebas
de creación de senderos A y B31; Categoría Fluidez32; Fluidez de letras
iniciales33; el Boston Naming Test (versión CERAD de 15 ítems)34;
CERAD Praxis35; Dibujo de reloj36; y la subprueba de orientación de
tiempo/lugar del MMSE.37Estas pruebas formaban parte de la batería
de detección cognitiva MoV-IES, desarrollada para evaluar varias
funciones cognitivas que se sabe que se ven afectadas en la
demencia.25e incorporando el panel neuropsicológico del CERAD.27
MÉTODOS DE ESTADÍSTICA
Se utilizó software estadístico (SAS versión 6.12) para el análisis de datos.38
Todas las pruebas fueron de 2 colas, con significación estadística.
Entre los casos, el rendimiento en la Prueba B de Trail-Making
en promedio fue el que más disminuyó, con un cambio medio enz
puntuación de 0,88, seguida de CERAD Praxis, Trail-Making Test A,
MMSE Orientation, Word List, tercera prueba de aprendizaje (PAG,01
para todos), recuerdo retardado de lista de palabras, dibujo de reloj y
fluidez de categoría (PAG,05 para todos), con la disminución media en
zpuntuación superior a 0,2.
Se observaron diferencias significativas en la disminución media de T1-T2
entre los casos y los controles en las Pruebas de creación de rastros B y A, CERAD
Praxis, Tercera prueba de aprendizaje de Lista de palabras, Recuerdo retrasado
de Lista de palabras, Reconocimiento retrasado de originales de Lista de
palabras, Primera prueba de aprendizaje de Lista de palabras, MMSE
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fijado enun =.05. Para las estadísticas descriptivas, las diferencias
entre los grupos se probaron usandoX2pruebas para datos
categóricos y tPruebas para variables continuas. Las escalas de
puntajes de los individuos en todas las pruebas cognitivas se
uniformaron y se ajustaron por edad, sexo y educación de la siguiente
manera. Las puntuaciones brutas de los controles en la línea de base
(ola 1) se transformaron en distribuciones normalmentez
puntuaciones utilizando la fórmula (puntuación bruta −media)/SD en
cada prueba. Al sustituir las puntuaciones brutas de T1 y T2 en la
misma fórmula, "observado" zse calcularon las puntuaciones para
casos y controles para cada prueba en T1 y T2. Se ajustó un modelo
de regresión lineal múltiple para cada prueba, con la línea de base de
los controlesz-puntuaciones transformadas como variable
dependiente y edad, sexo y educación como variables
independientes, generando coeficientes (bvalores) para edad, sexo y
educación para cada prueba. "Predicho"zLuego se calcularon los
puntajes para cada sujeto en cada prueba ingresando la edad, el sexo
y el nivel educativo del individuo, multiplicados por los coeficientes
respectivos, en el modelo. Las puntuaciones de las pruebas de casos y
controles en T1 y T2 se transformaron en "ajustadas" por edad, sexo y
educación.zpuntajes restando predichozpuntuaciones de observadoz
puntuaciones.39,40Luego se midió el cambio en las puntuaciones
cognitivas restando las puntuaciones T2 ajustadas de las
puntuaciones T1 ajustadas en cada prueba para cada individuo.
A pesar de los esfuerzos para volver a evaluar a los sujetos a
intervalos de 2 años, la media ± SD real del intervalo entre T1 y T2 fue de
783 ± 91 días en los casos y de 822 ± 123 días en los controles. El cambio en
los puntajes de las pruebas se estandarizó al cambio cognitivo de 2 años
mediante la fórmula [(puntaje T1 − puntaje T2)/(días entre T1 y T2)]3730.
Para la estadística inferencial se utilizaron 2 estrategias. En
primer lugar, la dirección y la cantidad de cambio en cada prueba
entre T1 y T2 se probó para determinar la significancia usando parest
pruebas dentro de los grupos de casos y controles por separado. En
cada prueba cognitiva, el cambio medio observado en los casos se
comparó con el cambio medio esperado, es decir, el observado en los
controles, usandotpruebas entre grupos. En segundo lugar, cada
individuo se clasificó como "cognitivamente disminuido" o
"cognitivamente no disminuido" en cada prueba. El deterioro
cognitivo se definió uniformemente en todas las pruebas como un
deterioro cognitivo (zpuntuación) de al menos 1 SD mayor que la
disminución media en los controles.7Luego se estimó una razón de
tasas como la razón de casos y controles de la proporción que
disminuyó en cada prueba, lo que representa la magnitud relativa del
deterioro cognitivo en cada prueba. El método de la tabla de
contingencia (X2prueba) se utilizó para probar la significancia de las
diferencias en proporciones entre casos y controles.
Orientación y Categoría Fluidez (PAG,.05,tpruebas)
(Tabla 2).
DETERIORO COGNITIVO EN CASOS Y CONTROLES
Las proporciones de tasas de casos y controles más altas, superiores a 3,0 (
PAG,.01), se observaron para el deterioro cognitivo en las pruebas Trail-
Making Tests B y A y Word List retraso en el reconocimiento de originales y
tercera prueba de aprendizaje, seguidas de Word List retraso en el
reconocimiento de láminas y retraso en el recuerdo, CERAD Praxis, Clock
Drawing, the Boston Naming Test y Orientation, con ratios de tasas de 1,7
a 3,0 (PAG,.05). Declives
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 en las pruebas restantes tuvo las relaciones de tasa más bajas, es controles dementes. En cuarto lugar, normalizamos las puntuaciones de
decir, menos de 1.7 (PAG..05) (Figura 2). las pruebas y las ajustamos por edad, sexo y educación, lo que permitió
una comparación directa de los cambios en diferentes pruebas cognitivas

COMENTARIO en la misma escala. Quinto, nuestros casos y controles se identificaron

Nuestro estudio comunitario prospectivo brindó varias ventajas sobre los
estudios clínicos que normalmente examinan a pacientes que ya son
sintomáticos y a los que se les ha diagnosticado EA. En primer lugar, al
seguir una cohorte sin demencia durante 10 años, durante los cuales
algunos pero no todos los miembros de la cohorte desarrollaron EA en
diferentes momentos, pudimos centrarnos en una ventana de tiempo
definida varios años antes del inicio de los síntomas y, por lo tanto,
examinar todos los casos en la misma etapa. de enfermedad
presintomática. En segundo lugar, nuestra evaluación longitudinal del
cambio cognitivo a lo largo del tiempo nos permitió estudiar el deterioro
cognitivo patognomónico de la EA, minimizando los posibles factores de
confusión encontrados en el estudio del rendimiento cognitivo único.
Tercero, tomamos en cuenta los cambios cognitivos del envejecimiento
normal como lo ejemplifican los no
durante el seguimiento prospectivo de una cohorte basada en la
comunidad seleccionada al azar, minimizando el sesgo de selección
asociado con el estudio de pacientes y controles en entornos de
investigación clínica.
En nuestra muestra, el deterioro cognitivo en la EA presintomática
no fue uniforme en todos los dominios cognitivos. Las funciones de
memoria (ensayo de aprendizaje de lista de palabras, recuerdo retrasado y
reconocimiento retrasado) y funciones ejecutivas (pruebas de creación de
rastros A y B) disminuyeron de manera más prominente. Debido a que el
déficit de memoria es una característica cardinal del diagnóstico de la EA,
fue más confirmatorio que sorprendente encontrar en nuestro propio
estudio, como en los de otros,19-21que el deterioro temprano de la memoria
se asoció con el inicio posterior de la EA. Sin embargo, falta consenso
sobre la secuencia de los déficits cognitivos que siguen, preceden o
coexisten con el deterioro de la memoria durante la progresión de la
enfermedad, particularmente al comienzo de su curso. Algunos estudios

Fase presintomática Fase sintomática

previos de pacientes ya diagnosticados con EA temprana han encontrado
“No demente” "Demente" que la memoria y las funciones frontales/ejecutivas son las más
Inicio de
frecuentemente afectadas.7-9
Síntomas
todavía no demente Diagnóstico de demencia realizado En la cohorte MoVIES descrita aquí,11informó anteriormente que en
un único punto de evaluación 1,5 años antes del inicio, la memoria
Casos
(n = 68) – 3,5 años – 1,5 años 0 años
(recuerdo tardío) y las funciones ejecutivas (Trail-MakingTests)
Hora 1 tiempo 2 distinguieron mejor entre los casos presintomáticos y aquellos que
permanecerían sin demencia. Ahora informamos que la disminución
en las mismas pruebas durante los 2 años anteriores (3,5 años a 1,5
Cambios en los puntajes de los casos años antes del inicio) predijo el desarrollo de síntomas de EA. En la
Comparación
cohorte de Framingham,20aunque no se examinó el deterioro
Cambios en los puntajes de los controles
cognitivo, las medidas transversales de la memoria (retención) y el
razonamiento abstracto (similitudes y diferencias) fueron los
Control S predictores preclínicos más fuertes de la EA incidente 5 y 10 años
(n = 483) Hora 1 tiempo 2
antes del inicio. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la

Ola 1 Ola 2 Ola 3 Ola 4 Ola 5

no demente
Figura 1.Diseño y cronograma del estudio de cohorte prospectivo. Comparación de
casos y controles superpuesta al curso de la enfermedad de Alzheimer en casos
presintomáticos y un período comparable en controles sin demencia. Para obtener
explicaciones sobre el tiempo 1 y el tiempo 2, consulte la subsección "Selección de
casos y controles" de la sección "Sujetos y métodos".
disfunción ejecutiva se encuentra entre las primeras manifestaciones
de la EA, de acuerdo con la hipótesis de Lafleche y Albert.8que “la
degeneración parcial de un sistema de proyección intracortical
temprano en el curso de la enfermedad podría producir dificultades
en tareas que requieren la integración rápida y simultánea de
múltiples tipos de información”.

Tabla 1. Características de casos y controles: datos demográficos y cambios en la puntuación del MMSE*

Prueba de diferencia†
Control S Casos
Variables (n = 483) (n = 68) X2ot PAG
Mujeres, Nº (%) 302 (62,5) 39 (57,4) 0,68 (X2 1) . 41
Menos de una educación secundaria, No. (%) Edad en 154 (31,9) 32 (47,1) 6.14 (X2 1) . 01
el momento 1, No. (%)
65-74 años 340 (70,4) 25 (36,8) 37.93 (X2 2) , . 001
75-84 años 140 (29,0) 39 (57,4)
$85 años 3 (0,6) 4 (5,9)
Edad, media (DE), años 72,6 (4,4) 76,6 (5,3) 5.86 (t80) , . 001
Cambio en la puntuación media (SD) del MMSE del tiempo 1 al tiempo 2‡ − 0,14 (1,61) − 0,76 (2,37) 2.09 (t76) . 04
(PAG= .52)§ (PAG= .02)§

* MMSE indica Mini-Examen del Estado Mental. Para obtener explicaciones sobre el tiempo 1 y el tiempo 2, consulte la subsección "Selección de casos y controles" de la sección
"Sujetos y métodos".
†Comparaciones entre grupos basadas entoX2pruebas según corresponda.
‡Las puntuaciones de cambio negativas indican descensos durante 2 años, de 3,5 a 1,5 años antes del resultado (es decir, desarrollo del inicio clínico de la enfermedad de Alzheimer frente al
mantenimiento del estado sin demencia).
§Pruebas intragrupo de significación del cambio longitudinal basadas entpruebas

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 Tabla 2. Cambios cognitivos medios de dos años en casos y controles de 3,5 años (T1) a 1,5 años (T2) antes del resultado*

Media ± DE Cambio enzPuntuaciones (puntuaciones brutas en T1 y T2) Diferencia de casos y controles†

Medidas cognitivas Controles (n = 483) Casos (n = 68) t‡ PAG

Prueba de creación de senderos B 0,07 ± 0,83 (120,9 y 130,5) 0,88 ± 1,17 (157,1 y 206,9) 5,50 (t77) , . 001
CERAD Praxis − 0,09 ± 1,05 (9,69 y 9,56) − 0,79 ± 1,48 (9,78 y 8,87) 3.77 (t77) , . 001
Prueba de creación de senderos A 0,10 ± 0,98 (44,76 y 48,02) 0,73 ± 1,34 (51,68 y 64,25) 3.73 (t77) , . 001
Orientación de tiempo/lugar MMSE 0,08 ± 1,38 (9,70 y 9,74) − 0,50 ± 2,08 (9,69 y 9,46) 2.23 (t75) . 03
Lista de palabras (tercera prueba de aprendizaje inmediato) Lista de 0,21 ± 0,95 (8,28 y 8,42) − 0,36 ± 1,05 (7,47 y 6,84) 4.57 (t549) , . 001
palabras (reconocimiento retrasado de originales) Lista de palabras 0,13 ± 0,86 (9,71 y 9,77) 0,7) − 0,35 ± 1,76 (9,31 y 9,01) 2.23 (t71) . 03
(recuerdo retrasado) y 7,20 (6,9,5) − 0,21 ± 0,89 (5,56 y 4,91) 3.93 (t549) , . 001
Dibujo de reloj − 0,08 ± 1,31 (7,36 y 7,24) − 0,46 ± 1,84 (7,07 y 6,72) 1,62 (t77) . 11
Lista de palabras (primera prueba de aprendizaje 0,22 ± 1,03 (5,05 y 5,27) − 0,05 ± 0,94 (4,15 y 3,97) 2.04 (t549) . 04
inmediato) Categoría Fluidez 0,00 ± 0,74 (28,15 y 27,70) − 0,21 ± 0,69 (23,41 y 21,79) 2.18 (t549) . 03
Prueba de nombres de Boston 0,04 ± 0,86 (14,37 y 14,36) − 0,15 ± 1,17 (13,93 y 13,75) 1.28 (t77) . 20
Recuerdo de la historia (retrasado) 0,02 ± 0,68 (6,41 y 6,40) − 0,15 ± 0,96 (4,26 y 3,81) 1.38 (t77) . 17
Recuerdo de la historia (inmediato) 0,71 y 6,02 (6,90) ± 0,65 − 0,11 ± 0,84 (5,18 y 4,88) 1.37 (t549) . 17
Fluidez de la letra inicial (23,45 y 23,46) − 0,07 ± 0,67 (19,94 y 19,04) 1.38 (t549) . 17
Lista de palabras (reconocimiento retardado de láminas) − 0,07 ± 2,08 (9,94 y 9,93) 0,09 ± 4,52 (9,78 y 9,79) 0,29 (t71) . 77

* Cambiar enzpuntuación fue ajustada por edad por sexo y educación y normalizada azpuntaje. Los puntajes de cambio negativos indican una disminución y los puntajes de cambio positivos indican
una mejora, excepto en las Pruebas de creación de senderos A y B. T1 indica el tiempo 1; T2, tiempo 2. Para las explicaciones de T1 y T2, consulte la subsección "Selección de casos y controles" de la
sección "Sujetos y métodos".
†Comparaciones entre grupos. Las comparaciones dentro de los grupos se informan en el texto.
‡Distintas pruebas hantvalores con diferentes grados de libertad (d.f.); agrupadosd.f.= 549 cuando los 2 grupos tenían varianzas iguales o no agrupadosd.f.= 71, 75 o 77
dependiendo de las variaciones reales en cada grupo en una prueba determinada.

4.50

4.00 3.7 2∗ 3.6 3∗

3.50
3.0 1∗ 3.0 0∗

3.00 2.58†
2.5 5∗
2.4 8∗
2.3 3∗
2.50
Razón de tasas

2.0 7∗

2.00 1.75†
1.61
1.42 1.38 1.27
1.16
1.50

1.00

0.50

0.00
is ar es
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ta
Lis Prueba cognitiva

Figura 2.Patrones de deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer presintomática. Razón de tasas de proporciones de deterioro cognitivo entre casos y controles (N = 551). CERAD
indica Consorcio para Establecer un Registro de la Enfermedad de Alzheimer; asterisco,PAG,.01 (X2prueba); daga,PAG,05 (X2prueba). Las barras de error representan SE.

Es posible que la disfunción ejecutiva temprana no sea Prueba B sola. Por lo tanto, lo más probable es que nuestros
específica de la EA, pero hubo muy pocos casos de demencias hallazgos se expliquen por la complejidad cognitiva adicional y la
distintas de la EA (como la demencia frontotemporal)41en nuestra "carga" de la memoria de trabajo de la Prueba B de Trail-Making en
muestra comunitaria para permitirnos estudiarlos. Además, las lugar de la velocidad o los componentes visuales comunes a ambas
condiciones que afectan la velocidad visomotora y la atención partes A y B.
pueden afectar el desempeño en la prueba Trail-Making. En análisis Observamos disminuciones presintomáticas pequeñas pero
post hoc para controlar la posible variación de esta fuente, una significativas en algunas tareas sensibles a otros cambios cognitivos
medida híbrida, la diferencia entre las Pruebas B y A de Trail-Making, en la EA. La fluidez de categorías es más sensible a AD que la fluidez
tuvo una relación de tasas de 3,34, solo ligeramente inferior a la de letras iniciales, presumiblemente porque se ve más afectada por
relación de tasas de 3,72 en Trail-Making. el deterioro de la estructura del conocimiento semántico.

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 borde en AD.42El desempeño promedio en la prueba CERAD Praxis,
una tarea principalmente de construcción, disminuyó 0,7 SD en 2
años, mientras que Clock Drawing, que involucra construcción y
planificación, disminuyó 0,4 SD en 2 años. La diferencia de casos y
controles en la disminución de la orientación podría estar relacionada
con la memoria y podría presagiar la característica de desorientación
más marcada de la EA clínicamente evidente.
A pesar de sus ventajas, algunas de las características del diseño de
nuestro estudio podrían haber introducido otras fuentes de sesgo. Nuestro
requisito de que los sujetos tuvieran datos completos de pruebas cognitivas en
múltiples puntos podría haber llevado a nuestra selección de una cohorte
relativamente "envejecida con éxito", aunque las puntuaciones medias de MMSE
T1 de casos y controles de 26.7 y 27.8, respectivamente, no sugieren un
sobreviviente sano sustancial. inclinación.11
Debido a que se usó la misma batería de pruebas en cada ola, no podemos
descartar la posibilidad de efectos de la práctica, como lo demuestra el
rendimiento cognitivo ligeramente mejorado en los controles en algunas
medidas. Debido a que no se espera una verdadera mejora relacionada
con la edad en la función cognitiva, nuestros resultados podrían de hecho
subestimar cualquier deterioro cognitivo normal relacionado con la edad,
es decir, los efectos de la práctica podrían contrarrestar los efectos de la
edad en personas mayores sin demencia.43
Nuestros hallazgos resaltan la importancia de la disfunción
ejecutiva en las primeras etapas del proceso de la enfermedad y
podrían facilitar la detección y el seguimiento de la EA temprana.
También podrían ayudar a explicar la evolución temporal del
deterioro cognitivo en la EA preclínica y promover más estudios
sobre los mecanismos subyacentes.
Aceptado para su publicación el 5 de febrero de 2001.
Este trabajo fue apoyado en parte por las becas de investigación
AG07562 y AG05133 y por la beca de capacitación T32 AG00181 del
Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud,
Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Bethesda,
Maryland.
Este trabajo se basó en parte en una tesis doctoral
del Dr. Chen.
Agradecemos a Rajesh Pandav por su ayuda con el
manuscrito y a los participantes y al personal del proyecto
MoVIES, sin los cuales este trabajo no se habría realizado.
Autor para correspondencia: Mary Ganguli, MD, MPH, Western
Psychiatric Institute and Clinic, 3811 O'Hara St, Pittsburgh, PA
15213-2593 (correo electrónico: gangulim@msx.upmc.edu ).
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