Vésee TARGETED THERAPY (TRATAMIENTO DIRIGIDO), disponible ene on Alexander JF. Lazar + George f Murphy La piek:mis que una barrera mecénica 1141 Trastornos de la pigmentacion y de losmelanocitos 1143, Pca {eftide) 1143, Lengo 1144 Dermatofibrosarcoma prosuberante 1158 Nevo melanoctico (revo pigmeneado, Tumores de eélulas que migran funae) 1144 alapiel 1159 Nevos displisicos 1146 Micosis fungoide (linfoma cuténeo Melanoma 1147 delinfoctosT) 1159 ‘Tumores epiteliales beni Mastocitosis 1160 ‘Queratosis seborreteas Acantosis nigrcars 1151 Plipo fibcoepielial 1152 ‘Quiste de inclusion epitelial o foicular (@quiste sebiceo) 1152 Tumores de los anejos 152 ‘Tumores epidérmicos premalignos y malignos 1154 Queratosis ctinica 1154 epidérmica_11 61 leviosis 1161 Urcearia 162 Psoriasis 1165, La piel: mas que una barrera mecénica Hace mas de un siglo y medio, el notable anatomopatologo Rudolph Virchow describio la piel como una mera cubierta protectora de las visceras internas, mas delicadas y eon una funcion mas intrineada. Después, y durante mucho tiempo, se considerd que la piel era una barrera necesaria pero con tuna selevancia escasa en la perdida de liquidos y la lesion ‘mecénica. No obstante, a fo largo de las ultimes décadas, la piel seha llegacoa considerar un organo sorprendentemente complicado -cl mayor del cuerpo- en el que interacciones celulares y moleculares muy bien reguladas gobiernan proce- ror eronciales "Aungue Ia piel humana puecia parecer anodina comparada con la piel y el pelaje de otras especies del reino animal, es sumaments interesante, debido a la diversidad de funciones que realiza. Entre elas destaca su funci6n como una de las pri- ‘eras lineas de defersa contra posibles elementos infecciasos ¥ fisicos potencialmente lesivos. Sin embargo, la piel estaminen ‘un organo sensitive muy avanzacdoe incluso tiene importantes funciones endocrinas, en particular la sintesis de vitamina D (02015 ade Expy SLU Reenadon aces econ Carcinoma epidermoide 1155 Carcinoma basocelular 1155 Tumores de la dermis 1158 Hisciocitoma fbroso benigno (dermatofioroma) 1158 Trasuories dela dur dts Dermatosis inflamatorias agudas 1162 Dormaciis eccematosa aguds 1163 Ericema mulforme 1164 Dermatosis inflamatorias crénicas. 1165 ‘wrnwstudentconsult.com Piel INDICE DEL CAPITULO Dermatitis seborreica 1166 Lguen plano 1165 Enfermedades ampoliosas 1167 ‘Trascornos ampellososinfarmarorios 1167 Pango 187 Porjigide arpoleso 170 Dermat eypetorme 1170 Traxtoros ampolosos no infamacorios 1171 EpidermSiisarpoesa y pono 1171 Trastornos de los anejos dérmicos 1172 ‘Acne vulgar 72 Resicea 1173 Paniculitis (174 Eritema nudoso y eritems indurado 1174 lnfeceién 1175 Verrugas 1175 Molusco contagioso 175. Impego 1176 Infecciones micétcas superficales 1177 (capitulo 9), que laexposicién al sol tenlresi normalmente mediante uniones celulares lamadas sdesmosomas y producen cantidades abundantes de la pro- teina queratina, que sirve para crear una barrera fisica fuer~ te y duradera. Ademas, los queratinocitos secretan mole culas solubles, como citocinas y defensinas, que aumentan y regulan las respuestas inmunitazias cutdneas (que se describen mas adelante). '* Los melanocitos que hay en la epidermis son responsables dle producir melanina, un pigmento marrn que absorbey protege contra la radiacion ultravioleta (RUV) potencial- ‘mente lesiva de la luz sola ‘© Callas densriticns. La piel acta como una de las primeras lineas de defensa contra los microorganismos y esté expuesta consiantemente a antigenos microbianos y no 'mictobianos, que son procesados por las eélulas dendriti- cas intraepidérmicas conocicas como cilulas de Langerhans Las oflulas de Langerhans secretan factores que potencian 14CAPITULO 23 Figura 25-1 inquiera. Le pl ect compunsia de una capa endérrica fe) desde la que ancos especiazados(p Slados plosos:g: lénchias suorpaas,y 5. glinchlesseadcoas|dascienen hasta a dorms suoyaconte( Recueo. Esta proyecoion de a capa epider (yd la derma supericalsubyacerte \demuesra a mackraccn progresia hci iba J as ces bases (cl ib ldo entelees escarnosas corals del etrato ceo fc). Tatien a) moaractos derortcas qugcontenen metarma ny peas veees os de Mare. due comenen ear os Newasreonoe) y cosas do Langeans 3} _dencticas 6 ona media 08a domi, La dois subjacent contne vasos peauerog My, frcblsts fh, Mastoctos ic pematcuaresy doncroctos (J), ‘que parican en is respuestas eruntaas dicas yen la raparacén, las respuestas inmunitarias innatas y migran desde la piel «los amglive linfatives regionale>, donle presenta 90> ‘cargas antigenicas alos linfocitos Ty estimulan al sistema inmunitario adaptativo. Los dendracitos especializados, ‘tro tipo de célula dendritca que se encuentra dentro dela ‘dermis, realizan funciones similares. «© Linfcitos. Tras su estimulacién por las células dendriticas en Jos ganglios linfticos regionales los infoctos T que expre- ‘san una molécula de adhesin llamada antigono asociado al linfocitocutaneo (CLA) receptores para quimiocinas, como ‘el CCR4 y el CCRIO, abandonan el ganglia linfiticoy sealo- snen Ia dermis, un proceso que esta dirigido en parte {as quimiocnassecetadas pot los queratinodosactivadon Los linfocitosT infiltrantes son habitualmente linfocitos T colaboradores (CD4+), citotoxicos (CD8+) y reguladores (reg) (¥ capitulo 6). Las citocinas proctucidas por estos lin- focitos T median los patrones microscépicos y expresiones linicas de las enfermedades inflamatorias cutineas ¢ infec ‘iosas, Ademas, en la dermis se encuentra un nimero peque- fo de linfoctos B que pueden participar en las respuestas ‘humoral frente losantigenos que se encuentran en la pie. ‘+ Como en el intestino (v. capitulo 17), cada vez se entiende Tj quel pil xu erste grande y complejo que roporciona nichos para un espectro amplio de microorga- Ristnos incuidas bacteray, Ranges, vfs cas, Estos microorganismos han evolucionado hasta mantener una relacign simbidtica con sus anfitriones humanos y parecen contribuir a la salud de diferentes formas. Al ocupar 10s nichos cuténeos, el «200» normal de microorganismos cuté- ‘neos impide la colonizacién de la piel por ottos microorga- rnismos potencialmente lesives. Ademés, la fauna cutdinea seinililiza y seduce al sistem inunitariy cutive de uns _manera que se cree que potencia las respuestas inmunita- rias frente a posibles microorganismos patdyenos. Esta his- toria esté justo en sus inicios y es probable que la funcién dle Ia flora cuténea en la salud y la enfermedad continue expandiéndose en los proximos aos ‘+ Las bras nervases aferentesy un grupo diverso de estructuras ‘aeociadas, denominadas Srgoos neuroleter- ‘minals, son responsables de las sensaciones fisicas que van desde agradablesa dolorosas,incluidos el taco, la vibracion, fl purity, el frioy etcalor Ademas, las fas eros efren- {es utinomas regulan componentes de anejos, como las ln- dulas sudoriparasy los misculos erectores del pelo (x: mis adelante) también puelen influ enlafuncidn delascélu- las inmunitarias innatas y adaptativasen a dermis. Otro tipo dle célula que se encuentra en la piel que sigue envuelta en cl _misterioes la alla de Merkel estas células se localizan en la capa de células basales epiteliales y pueden tener funciones sneuroendocrinas 0 + Ancjos. Las glindulas sudoriparas protegen conta las varia ciones perjudiciales dela temperatura corporal y los flicu- los pilosos, ademas de fabricar el cabello, proporcionan nichos que albergan células madre epiteates capaces de regenera las eacturascutaneasepitcilessupericiale, que pueden romperse por traumatismos, quemaduras y otros tipos de lesiones. Los desequilibrios en los factores que influyen en la deticada |homeostasia que existe entre las células cutineas pueden dar(0th Poco aon ean ci. Trastornos de la pigmentacién y de los melanocitos Tela 25-1 Nomeniatur de es lesions cutncas sid vaurca que ope ans potuee un zo nel dasnuda (es da, atazo pole a mento auincucda ‘as prra rcunsees qu 6 asangue ao ple ue a Yasar eco Las macues Henan © mm oe amet © menos as paca asin ela en xa deepal 0 con parte super plana Las plas tien Siro meres, metas que bs duos nen mis sin daa ina Ge quid de Smo mas (sel) 0 mayor d 5mm ample). Ample teri més recente saga yaumets de tain de pps dics conta Fala Ge contin de ape que mvesa ue ida crea dea epdaris y eea a desis lj sutcatineo Eseoeeén Unentetcn eines enced ilar en sea; eae oxi ee eet do ecu, pa omar 9 cis Sevan da peca ng vce Papua, nédulo tem ce isnt on ce presente mor eS mm ued dbo un ess use Lise lec pus fama creams de ia nc ren lla un ch na rican prc ves, eta icc tain Lisnelnadn tasty rs con Banach vl eren como resin dled mio fea Hoop meri aca Snares ar eal rele nis be lin ae Sines Eraéin Fata contd cll ue montane res real oem Sells tac le pcs amas Tumesioénndiea —_Eoara naar estan gi 3 cena amen en hres ves ‘cobras perez ope ol pe, atic, mr 2 unt reo — gman dei imu nce neni, rm cua dope Lemareea Un tn na rota ce eno ow da ca ce Eis tsaes eeess Peoerstss Etc dal nur coda Ne verapess {eaancsenn con non des nucos eel era ceo La eens come an maces Espongiosis ‘Edema intercellar de ia epidermis Ukera asta Forme eas eto io safe, a mau, a netsh lugar a trastomos tan diversos como las arrugas y la pérdida de cabello, ampollas y exantemas, ycanceres y trastornos de la regulacion inmunitaria peligrosos para la vida, Por ejemplo, aexposicién prolongada ala luz solar potencia un envejecimien- to cutanco prematuro, amortigua las respuestas inmunitarias 8 osantigenos ambientales yfavorece el desarolla de varias neo- plasias cutaneas premalignas y malignas. Sustancias ingeridas, ‘como los farmacos terapeuticos, pueden causar un gran ndime- ro de ecupciones 6 exantemas, Algunos trastomos sistémicos, ‘como la diabetes mellitus, a amiloidosis y el lupus eritematoso, tambien pucden tener importantes manifestaciones en la piel. Los trastomos cuténeos son muy frecuentes y afectan a alrededor de un tercio de la poblacién estadounidense cada afio. Dado que la piel muestra una aecesibilidad Gnica a la ‘exploracion visual, para el observador experimentado puede ‘ofrecer mucha informacion sobre cl estado funcional del cuer- po (sinodel alma del paciente). Es crucial prestar una especial atencién al aspecto y distribucién de las lesiones cutineas, ya que estas caracteristicas son esenciales para establecer diag- Helios y compeender’su petogenis! Parsoubrayarasl pure to, dentro dle cada entidad especifica se pondra un enfasis ‘especial en el aspecto macrosepico de las lesiones cuténeas, ‘Miles die enfermedades afectan a la piel. Solo se describen aqui las que son frecuentes o ilustran mecanismos patolégicos importantes. Los dermatélogos y los dermatopatélogos han celaborada un grapo de términos para describir el aspecto ‘macroscOpico y microscépico de las lesiones cutaneas con los que todo estudiante debe estar familiarizado con el fin de dominar la dermatopatologia; en la tabla 25-1 se oftecen los términos mas importantes y sus definiciones. ‘Trastornos de la pigmentacion -y de los melanocitos La péntida focal o generalizada de la pigmentacién protecto- ra normal (como en el albinismo) puede volver a los sujetos ‘sumamente vulnerables a los efectos perjudiciales de la luz ‘solar Los cambios en la pigmentacién preexistente de la pie! pueden traducir importantes trastornos cutaneos primarios (p.6, transformacion maligna de un lunar) 0 seRalar la exis- tencia de un trastorno sistemico maligno (p. ¢), enfermedad de Addison: v. capitulo 24) Peca (efélide) lias pecar oon las leeiones pigmentadas mis frecuentes dela infancia en los sujetos con piel clara, No esta claro si las pocas se deben a tna anomalia focal en la proxtuceién del pigmento ‘en un campo delimitado de melanecitos, a un aumento de la transferencia de melanina a los queratinecites basales adya- ‘son similares a las pecas desde el punto de vista histologico, pero difieren en que son mayores, aparecen independienteCAPITULO 25 Piel Tela 25-2 Variants representatives de cs neves melanocions Neva argo Déemica potas ya veces crecimiento stein dncoa news acigidos Se presenta ne namie’, ‘Hedaco de anos, aces nevovectaes earns Tes varies grandes onen un mayor pereces de mss sanguneos riesgo de melanoma Nevo aa nrc dm o andacessovats, menudo, Célissnéviss muy dances Nédlo negro azfady; 6 ett, afro ‘yy gmotsdas ‘ameruts, con @ metromae a clea Neva de cela isforme Croce assouar (eles rend yreleras con Frauen en ris; nis eas aos; Vv eoted nove ‘topssma esa zulado; 2 confunde, a menu, te Sits ‘coda ustormes can hemangioma en ice Nevo con rao Intec inociica que odea as cities noveas —ntcas anes adgurdos _Fespestalnruntaia dann conta ‘rao: ‘alas nov y elaroetos sores ‘redecor Nevo dplaseo Nios intassiemians coalesretes ipa ction Pst marta o presser de menor mente de la luz solar y contienen melanosomas agregados de componentes de la via de transmisién de sefiales de Ras (macromelanosomas), que pueden verse dentro del citoplas- ‘ma de los melanocitos en las mierofotografias electronieas. Las pecas son generaimente méculas paqueres fre 1 y varios ifs ‘mettos de démtio} de color marron oscuro 0 coro que anarecen ‘esp. do fa exp0sic6n al sol Una ver presents, las pocas eo aca ran yascurecen deforma ica carts al viena ye verano, spec tiaments. Esto no 60 debe aun cambio on al nimaro de melenootos, sino en el grado de pigmentacion. La hperigmentacion de los paces s debe a une mayor cantlad del pigment melarina dentro de os ‘uerasnoatos nasals, Los melanectos eeoasdes pueden estan ge ‘arent aurertaos de tana, pra tenn ua densidad nex Lentigo E1 término lentigo se refiere a una hiperplasia localizada benigna de melanocitos que se produce a cualquier edad, pero que a menudo comienza en la lactancia o infancia, No hay ‘hinguna predileccién sexual ni racial, v se desconocen su cati= say su patogenia Los legos pueden afectara las mucasss. 65 como aa pie. con fasten en pequerias maculae 0 places -10 rrm) oveles de color ‘mannén oscurc. Al corivaio qu los luaes, los nigos no se oscu recen cuando se exponen a laluz scar. La caractersticahistoigica ‘poms: a hiporplasia molanoeitica lineal (sn fermacién do nidos), iritadia ala capa celular nmeciatamente per encira de le rembrana besel. que produce une cepa basoceklar hiperpigents: a. Tan catacteritico s @ patrén cue e térmno leriignoso so usa ara deserbir prolferciones ceblaes parece en ls capa de cf Jas basalos on los tures msianootens, como an los novos onto: ‘osos yen dertos melenemas fo qua se denomina melanoma lat. _groso ave) El alanyemiento y adelgazamiento Ue as ciestes Interpaplores tambien son frecuentes on un lei. Nevo melanocitico (nevo pigmentado, lunar) ‘Los nevos melanociticos (conocidos coloquialmente como unares) son neoplasias benignas frecuentes causadas en Ia ‘mayoria de los casos por mulaciones activadoras adquiridas La mayoria de nosotros tenemos al menos un «lunar» y pro: bablemente lo consiceremos mundano y earente de interés, ‘Sin embargo, en realidad, los lunares (0 nevos melanoeiticos) son neoplasias diversas, dindmicas y fascinantes desde el punto de vista bioldgica. Hay numerosas subtipos de nevos tmelanociticos, que se distinguen por sus caracerstcaselini- case histologicas le tabla 25-2 proporcione un resumen de as principales earacteristicas de algunas formas frecuentes. Los hhovos melarefticos adquiridos son el tipo mds frecuemte y se encuentran en casi todos los suetos. Patogenia. La prueba de que los nevos son neoplasias proce dle de estustion que demuentron que muchos tienen ruta hnos adguiridas que llevan a la activacion constitutiva de NRAS o de las serina/ treonina einasas BRAF, que se situan snediatamente distales a RAS (descrito en el capitulo 7 9 mas adelante en este, en el apartado «Mlelanema»). Dado que Ine sofalee do RAS tienam ina actividad tranefarmadrs potente ysecree que desempenian funciones clave en muchos canceres completos, es razonable preguntarse por qué los rnevos solo pocas veces dan lugar a melanomas. Una respues- ts parece estar en el fenomeno denominado senesconeia ind cida por oncogenes. La expresiin de RAS 0 BRAF activados enlos melanocites humanos normales produce solo un perio~ do limitado de proliferacién, que se sigue cle una deteneion permanente del crecimiento mediads por la acumulacion de pI6/INK4a, un potente inhibidor de varias cinasas depen- tlientes dela cilia, ineluidas CDK4 y CDK (v. eapitulo 7) Esta respuesta protectora desaparece en el melanoma y en algunas lesiones procursoras que dan lugar este. Los nevos retencoticas edautridos frecuentes son mécuas elstia- mente peras 0 pipulas evades pequeta (tabiualrente menos {de mm) de arén claro a oscuro y unfermemerte pgmentadas con bord redondados bien datigos (fos. 25.24: v. 25-34), Puadon| hcerse mas promentes durante ol emarazo, lo que inca certo (Jao de sensed hormonal, Ge cre que os Neves milenocticns rogresan a ras de una sere de caribosrrofldgios con lie Po, Se lense qe ls losiones més joveres on os eves dala unién, fue conssen en aero 0 nidos de cles vecondes que creo alo igo de & uri damoapaémica fg, 25-28). Los nickos Galas es vas Son Unatins yee) as doin perniad, Cs tienen nucteles tamtves y muestran poca oninguns actividad mits tea, Finalmente, mayoria de nevos dela union cracen en i dermis(© ere: Fong ates ein eit. dont Vos eiendec inte th aleceeteniae sores son pequetas,rltvemente plaas, smiticas y unformes. 8 Eno ‘etude Hetadgio ln neve de la nin a crac por rdoeredondeg- os de clas néveas orgadas en las punts dels crests inerpapres ‘alo lxgo de a unin dermoepiermic, ssubyaconte en forma de ridos 0 cordones do clas hasta formar os inevos compuestos (ij. 25-35). Ei lns skies ns ert, Jos idos epiiernicos pueden perderse completamente para formar ‘nevos intradérmicos pus. En a cinica, los nevos compuestos y ‘dérmicos aon, « menudo, més eevedce quo os Nevo8 de la nin. Bcreciriento progresiv de las cass del nevoa part dela unin ‘dermoepidérmica hacia la demis subyacerte se acompata de cam ‘bce merioligicos quo leg eran un Feo dla Senoscenc ‘ducida por oncogenes (i, 25-4) Mertras Qo las cas superiilbs {dd evo son més grandes, tidon a produc melanina ya crecer]en ido, he dar mie prokins nn menor. prodican plac 8 nae {do plgmenta y aparecen como cékas on cordones y alacas. En ia ‘extension més profunda de as lsiones, estas cBlJas adqueren a ‘menudo contoros fusfommes erecen en fasciculs imitando a taido neural (newrotizacin:v. Sg. 25-46). Esta metamortosis lematie Se ‘Aunque 16s nevos melanotiticos Son frecuentes, su diver- ‘sida clinica e histoldgica exige un conocimiento profundo de su aspecto y evolucién natural, ya que, de otro modlo, se con- fundirian con otros trastornos cutaneos, sobre todo con el ‘melanoma. La importancia bioldgica de algunos nevos reside, sin embargo, en 54 posible eansformecion en melaiwinas & ‘ener marcadiores de un mayor riesgo de melanoma (como se describe mas adelante). noo een Set TO ay 4 Pe OOOE ope oER Ns Son oni we ATR CRG SG oy aay be p BetCAPITULO 23 Nevos displasicos Los nevos displisicos son importantes porque pueden ser precursores diecios del melanoma, y cuando son miltiples Son un marcador de un mayor riesgo de melanoma. La as0- ciacion de los nevos melanociticos a los melanomas se hizo hace casi 200 fos, pero no se identificd un potencial precur- sor del melanoma hasta 1978, cuando Clark etal. deseribieron las lesiones que ahora se denominan nevos displsicos. Una serie de datos apoyan la idea de que algunos nevos displ son aon precursores del melanoma. Uno de los mi conve ‘entes eso de los estudios de familias afectadas por el sindro- ime del neo displisco, un trastorno autos6mico dominante en lque oe hereda una tendencia @sufrir miliples nevos dio- plisicos y melanoma, La probabilidad de que una persona ‘on un sindrome del nevo displisico sufra un melanoma es superior al 50% a los 60 afos de edad, y os sujetos con riesgo Suften a veces varios melanomas en multiples kigares, Incl so de forma mas directa, se ha demostrado la aparente trans formacion de los nevos displisicas en melanomas con est dios histol6gicos. ‘Aunque los nevos displasicos pueden dar lugar a melano- amas, la gran mayoria de estas esiones se muestran estabes y nunca progresan. Por elcontrario,no todos los melanomas en Jos sujetos con el sindrome del neve displasico se originan soiore nevos displisics, lo que indica que seria mejor ver a estas Iesiones como indicadores de un mayor riesgo de mela- noma. De hecho, el melanoma puede aparecer en sujetos que ), que, como usted recordar, es un inhibidor de la cinasa 4 dependiente de laciclina (CDKa) y ce la cinasa 6 dependiente dela ciclina, Otras families afeciadas tienen mutaciones en CDKa; que convierten la CDK4 en resistente a la inhi- bicion por p16/INKda. De este modo, parece que la acivacion de RAS o BRAF y el aumento de la actividad de CDKA contri- bbuyen al desarrollo de los nevos displisicos. Sin embargo, no todos os pacientes con mutaciones en linea germinal en CDK- N2A ‘0 CDKé tienen nevos displasicos y no todos fos nevos, isplisicos familiares se asocian a mutaciones de estos genes. Debio a elo, se sospecha que otros genes influyen en la apa- ricion delos neves displasicos en un sujeto en particular: se sta ‘buscando la identidad de estos genes modificadores, asi como de otros genes responsables del sindrome. Un posible sospe- choso son las mutacionesen linea germinal que incrementan la expresién de TERT, el gen que codifica la subunidad catalitica dela telomerasa (que se describe en el apartado «Melanoma>). @ morrotocia Les neve dplisines son mayores que los adauirdos (a menudo ‘mayores de 5 mm) y pueden ser clentos on los pacentes que su fren el sndrome del nevo dspsico fg. 25-64), Son mécules planas, Tompo Figura 25-5 Posies pasos de progusén tumoral en los nevos dsplisicns. A. Hperiasia metnoctia letgnasa. B. Nevo dla unin fentignoso. C. Nevo ‘compuesto leignoso con caractaristcasarauecturlesy choligcasanémials (revo dspisic).D. Mélaroms terreno, o melanoma en tae de cecinin. 1o radia (clas graces oxcurs on epsom) E. Malznorra avawado tase da cecment9 vere con propagnoan malgra ab domes ys vats. EL ego de ranetormecién malgna de cuniuier revo doplsco es paqueto, Dro parece mayor ae al dels neoetpcos(© ere Foeapan ates on eo, ‘Traswornes de la plgmertacion y de fos melanouitos a (quiere) yun componente de nevo de la unién asnétrcn(dorechal. EI prmere coresponde ala zora central més pigrentada y eleva el segundo, of nl peter pine mann neyrantach acters na A.C. Ls erpedanin cacti ne preeinea Samia rok nea mega es (ca). La oma Sdoyacent as cule atlcas muesta de ra caractesica ura fis Ina lariar ‘locas bgoramente lovadas con una superficie rugosa 0 lesiones: ‘9 forma de clana.con un centro levado mas cscu y una porters ‘plana irequar. Pueden reconocerse por su tamaro, su vrebiidad ‘nl pigmentacion (variacié) y sus bordes irequares. La mayor ae kph et hayar as wnngtin. Alcaritahs gs os hae "8s orcnaros, os evs dispésicos se producen en supertcies cor- porales expuestas y no expuestas alsa. Dood o punto de habivalmente a y ‘uraly tligica i. 25-64, 6). Los nidos de céluias del nevo den- Cis (haituamente e=casos} la bracién de melanin de las o8u- Jas muerias del nevo en ls dermis (incontinencia de melanina), {donde es fagoctada por los mecrbfagos dérmicos;y una fibrosis I= ‘neal pecular que rodea ls crests epicérmeces interpaplares que ‘estén enol nevo. El agnéstico se basa en esta constolcion de ca- ‘cteristicas, en lugar deen un solo halazgo aslo, Melanoma 1 melanoma ev ef mis mortal de todos Ios cinceres cuti- teoe 7 eal ligudo Facsiemeate a mrutacioned sdqeiridea Causslasporlaexposicionalaradiacion UV de alu solar {mclaren es wa peoplaia rela iveeente frecuentes qo [puede curarse ss detec ytatarcuando estan sus prime: fasfases, La mayoria dex melanomas surge ena pel otros Ingares de orien son la supertiis mucoeasora'y an rib fe decks, orlaringe, tubes digestivo y gerdntcrasey, tl edfago las meninges y la vea en el oo (captulo 29. ToselgeiaciasCommntaion oe aplicn alos wilannas cle nos Hoy en dia, debido ala mayor consciencia del pablico en Jon signos del melancena cuténeo, I tayoria ve curan con cirugia. No obstante, Ia incidencia publicada de melanoma std aumentando. Patogenia. Aproximadamente el 10-15% de los melanomas se heredan como rasgo autosémico dominante con pene- trancia variable; como se mencioné cuando se expusieron los nevos displasicos, algunos de estos casos familiares se -asocian a, mutaciones en linea germinal que afectan a los genes que regulan la progresion del ciclo celular o la telo- merasa (que se describe més adelante). La mayoria de los ‘melanomas son esporddicos y se relacionan con un solo fac- tor ambiental predisponente: el dan producido porla RUV secundaria a la exposicién al sol. La RUV se asocia a un fucite daiiv del ADN. Compatible wn una funcidn patoge- nica en esta enfermedad, la secuenciacion de genomas dle melanoma ha demostrado una frecuencia muy elevada de ‘mutaciones que llevan la firma del efecto danino de la RUV sobre el ADN. En linea con esta prucba molecular, los mela- rnomas surgen con mayor frecuencia en superfices expues- tas al sol, en particular en la regién superior de la espalda en los hombres y on las piernas en las mujeres, y los eujotor con una piel clara tienen un mayor riesgo que los de piel oscura. Otras variantes genéticas heredadas ligadas a'un aumento moderado del riesgo de melanoma en las pobla- ciones de piel clara actdan por una disminucién de la pro- duccion de melanina en Ia piel, lo que probablemente aumente el dano que la exposicion solar ejerce sobre los ‘melanocitos. 'No obstante, la relacién entre la exposicién al sol ‘melanoma no es tan marcada com la de otros cénceres cu nneos (que se expone mas adelante). Algunos estudios in can que las quemaduras intensas periddicas al principio de la vida son el factor de riesgo mas importante. Ademés, dado que los melanomas se producen a veces en sujetos de piel oscura y en zonas del cuerpo que no se exponen al sol, la luz solar no es siempre un factor predisponente esencial, Y otros factores ambientales pueden coniribuir tambien ai riesgo, El simpulsor» mas frecuente de las mutaciones en el ‘melanoma afecta al control del ciclo celular, alas vias que favorecen el crecimiento y a la telomerasa. Algunas de las :mutaciones mas frecuentes son las siguientes:CAPITULO 23 Receptor de tosina cinasa (os deci, KIT) 1D ipods) 7) Fgura 25-7 Vas impcrtantes en cl melaroma. Los tateres de cecmiento acan los crete de sefales en's que paricoan recaps tosia cnasas (0-4. KT). RAS y dos vias clave stuads a continscin, que compenden fa de la erinarerina casa BRAF ya dela fostolbio cnasa PL. Las proeas Iedeadao 2onastarincao etn rutadas 0 a msarema, Be rasan ou comanentas do elas vin, ue aon dare J recon, ‘© Mutaciones que afectan a tos genes del contro del ciclo celular. El gen CDKN2A esta mutado en aproximadamente el 40% de las familias con melanoma familiar autosmico domi nante. CDKN2A es un locus complejo que codifica tres cupresores de tumoree diferentes, p15/INK4b, p16/INKa y P14/ARE. De ellos, la pérdida de p16/INKaa esta clara- ‘mente implicada en el melanoma humano, y las prucbas rimentales también apoyan la intervencién de la pér- ida de pl4/ ARF. Como se mencion6 antes, p16/INK4a inhibe la cinasa 4 dependiente de la cielina (CDK4) y la con respecto a las moleculares, que afectan al punto de control G;, Por ejemplo, del 30 al 70% de los ‘melanomas no expresan pl6/INKda por diversos meca 'm95, y otros melanomas familiares y esporadicos tienen ‘mutaciones en CDK4 que impiden su inhibicién por pl6/ INKia, E efecto neto de todas estas alteraciones es el mis: ‘mo; el aumento de la proliferacién melanocitica debide a la pérdida del control del ciclo celular y el escape de la senescencia celular inducida por oncogenes Mutaciones que actian vias de transmision de setales en fevor del crecimionto, Un segundo grupo frecuente de leciones ‘moleculares en el melanoma esporadico conduce a aumentos aberrantes de las sefiales de RAS y PISK/AKT (fig, 25-7), que, como se recordars, promueven el creci- rmiento y la supervivencia de las células (v. capitulo 7). Las mutaciones activadoras de BRAF, una serina/treoni- na cinasa que esta situada distal a RAS, se observan en el 40.al 50% de los melanomas, mientras que las mutaciones activadoras de NRAS aparecen en el 15 al 20% adicional dde los tumores. Los melanomas con mutaciones de BRAF también muestran, a menudo, una pérdida del supresor de tumores PTEN, lo que lleva a una activacién aumenta- dda de la via PI3K/ AKT. Por razones que no estin claras, Jos melanomas originados en zonas de la piel no expues- tas al sol pocas veces tienen mutaciones en BRAF ni NRAS, y es més probable que tengan mutaciones activa doras en el receptor tirosina cinasa de KIT, que esta situa- do proximal a RAS y PI3K/AKT. PTEN también esta silenciado en el 20% de los melanomas que surgen en lugares no expuestos al sol. Otros melanomas tienen ‘mutaciones con pérdida de funcién en el gen supresor de tumores neurofibromina 1 (NF1), un inhibidor de RAS,‘que representa aun otro mecanismo para la activacion de Ta via de seftales de RAS, ‘© Mutaciones que actioan la telomerasa, Desde hace tiempo se sabe que la reactivacidn de la telomerasa, la actividad enzi- ‘matica que conserva los telomeros y protege a las células de la senescencia, es importante en el cancer (¥. capitulo 7), pero resulta misterioso como esto tiene lugar. La secuen- ‘Glacion reciente de melanomas esporadicos ha identificado ‘mutaciones en los promotores de TERT, el gen que codifica Ja subunidad catalitica de la telomerasa, en alrededor del 70% de los tumores, lo que convierte @ TERT en el gen ‘mutado mas frecuente identificado en este cancer. Como fa preverse, las mutaciones aumentan la expresién de TERT, lo que indica que acten como un antidote frente a la senescencia, Las mutaciones del promotor de TERT crean nuevos lugares de ur lia de factores dle transcripcién Ets, a los que se conoce por ser aument dos por las sefiales producidas por BRAF, lo que propo nexesaria la biopoia para clablexer un diogyative definitive. En casos muy infrecuentes son un signo delator de sindromes asociacdos a neoplasias malignas viscerales potencialmente mor- tales, como lo triquilemomas maiiplesen el sindrome de Cow den o las neoplasias sebiceas miltiples en el sindrome de Muir~ ‘Torre. EL de los tumoresepiteiales en estos cases ‘puede faciltar el reconocimiento del sindrome subyacente y Ta puesta en marcha de las intervencionesclinicas adecuadas. Queratosis seborreicas Estos tumores epidérmicos frecuentes aparecen més en suje- tos de mediana edad © mayores. Surgen espontaneamente y ‘son particularmente numerosos en el tronco, aunque pueden afectarse las extremidades, la cabeza y el cuello. En las perso- nas de color, la lesiones pequenias multiples en la cara se lla- ‘man dermatosis papulosa negra. Patogenia. Se encuentran mutaciones activadoras del recep- tor3 para el factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR3),un receptor tirosina cinasa, en muchas queratosis seborreicas cesporddicas, y se cree que dirigen el crecimiento del turnor, Las queratosis seborreicas pueden aparecer bruscamente en ‘gran ntimero como parte de un sindrome paraneoplasico (ig- no de Leser-Tréat), posiblemente debido a la estimulacién de los queratinocitos por el factor de crecimiento transforman- tea producido por las células tumorales, con mayor frecuen- sia de los carcinomas del tuby digestive. Las queratosis seborecas aparocencoractrsticamente como placa, redoncas, planas yen fora de moneda que arian de tse desde milmetos a vaos oantmetos (fg. 25-9, recuacro). Estén rigmenta- {das de fora unfome demaron claro a suo yhabusimente onen na superticie atercopelada o grant Lainspeccién con une lypa ‘evela habiusmente paqueros orficos redondos en fom de oro ‘con queratns, una caractrstica tt para derencir estas lesiones: ‘igmentades delos melanomas. En al estuso nstoligto, estas necolsias son exotics y esti lrarerte deliitacasrespecto dela epidermis adyacente. Se com [Bonen de imines de ols poqueies que se parecen, sobre todo, {as cus basses dela epdernis nomad. 69. 25-9. Hay una > ‘mertacén de metarine varable dertro de cxtas clos bonsai, ‘responsable del colormatén. Hay una producién exiberente do que- ‘atna (iperqueatoss) ena sypetce, y son caractrstoos pequerios ‘uses anos de aueratina aistos cémece o imaginaciones do e- ‘ana onl rasa principal (quctes por vaginacén), Sie ita 0 n- ‘faman, las queratoss seborrelcas presertan f0c0s de oerenciacion eran anemalnachs cya eevee remains an ina oirenta Acantosis nigricans Laacantosis nigricans puede ser un signocutineo importan- te de varios trastornos benignos y malignos subyacentes, Es Figura 25.9 Ovoratoae sebarec. Lestn pagrertads bin derarcada en forma de moneda ae contiee tapones 082106 lens de aueatine (ecu ‘fo) compuesta de cohias basalodesberignas asociadas 2 quits prom antes -coricados- lens de queatna, aguros de es cuales 2 comin an conta super (uses sausocerecados) un trastomo caracterizado por una piel engrosada e hiperpig- ‘mentada con una textura «aterciopelada» que sucle aparecer ‘en las zonas de las flexuras (axilas, pliegues cutdneos del cue- Ilo, regiones inguinales y anogenital). Se divide en dos tipos ‘en funcién del trastome subyacente. '* En el 80% de los casos, la acantosis nigricans se asocia a trastornos benignos y aparece de forma gradual, habitual- nents durante I inancao lapubertad: Puede apareer 11) como un rasgo autosomico dominante con penetrancia variable; 2) asociada a la obesidad o anomalias endocrinas (particularmente con tumores hipofisarios o pineales y la diabetes) ¥ 3) como parte de varios sindromes congenitos infrecuentes, Las asociaciones mis frecuentes son la abesi- dad y la diabetes. '# Enel resto de los casos, Ia acantosis nigricans se asocia a ccinceres, sobre todo adenocarcinomas digestivos, habitual- "mente en sujetos de mediana edad y mayores. En este mar- «0, ¢8 mejor ver la acantosis nigricans como un fendmeno Paraneaplisica debido, probablemente, a factores de crec :miento liberados en los tumores. Patogenia. La caracteristica unificadora de todos los tipos de acantosis nigricans es un trastorno que conduce a un aumen- tode las seRales procedentes del para tos factores de ‘crecimiento en la piel. La forma familar se asocia a mutacio- nes activadoras en linea germinal en el receptor trosina cinasa FGFR3, el mismo receptor que muta con frecuencia en las que- ratosisseborreicas. Dependiendo de la mutacin, la acantosis puede ser un fenémeno aislado 0 asociarse a deformidades ‘esqueéticas,ineluidas la econdroplasia y la displasiatanatofo- rica, No esta claro por qué en algunos casos la mutacion de FGFR3 da lugar ala queratosis seborreica y en otros ala acan- tosis nigriams. En los pacientes con una diabetes de tipo 2, se ‘cree que la hiperinsulinemia se debe a un aumento de la est- :mulacién del receptor 1 para el factor de crecimiento insulinico (IGFRI), otro receptor tirosina cinasa que activa las mismas Vias de transmision de senales que FGFRS, Los factores respon sables de la acantosis nigriamts paraneoplisica son inciertos; algunos casos se han ligadoa cantidades clevadas del factor de ‘crecimiento transformante a (TGF-a), que puede dar lugar a ‘una activacin excesiva del receptor para el factor de crecimien- toepidérmico (EGFR), otro receptor tirosina cinasa, en la pielCAPITULO 25 Piel “Todas las fermas de scantossrigicans tienen caractvisticas Histo- logicas smiares. La epidermis y las papi dérnicas agrandades ‘svbyacortos oe ondan deforma acortada pare errr numarosoe los y vales repetdos, Pusde cbsenarse una Nperplasa variable, {nto con hiperguaratocls y ura ora hiperpigmontactn do ia copa. de cfs basal ipeo no una hiperpasia meianocical Polipo fibroepitetial El polipo fibroepitelial recibe numerosos nombres (acrocor- don, papiloma escamoso, papiloma cutsneo) y es una de las lociones cnténeas mas frecuentes. Hahitnalmente aparore on sujetos de mediana edad o avanzada en el cuello, el tronco, 1a cara y las zonas intertriginosas, En eseasas ocasiones se obser van juntos los polipos fibroepiteliales y los tumores del ‘mesénguima peniolicular (fibroblastos especializados asocia- dos al bulbo piloso) en el sindrome de Birt-Hoge-Dubé, pero la ‘gran mayoria de los polipos son esporsdicos, Ls ples fbroeptles on tunoresblandlos, ds color carte y €9| forme de boss que estén udos 2 menudo a pel ques rodea por Unto ceigado. Enel stu histokigico, ests tumres estén centr {os enun je froresculrrevestido por un eel esczmaso benno, No ee ireevonte que los pts euan una necrosis eavrrica debt 0a ls orn, lo. que puede suse doe svectpectn. | Los pélipas fbroepiteliales na suelen tener ninguna canse- ‘cuencia, pero, en ocasiones, pueden asociarse a diabetes, obe- Sidad y polipasis intestinal. Tiena intents ol hecho ae.que, al igual que les sucede a los nevos melanociticos y los heman- .glomas, se hacen a menudo mas numerosos © prominentes Gurante el embaraze, lo que se relaciona, probablemente, con elestimulo hormonal. Quiste de inclusion epitelial o folicular (quiste sebiceo) Los quistes epiteiales son lesiones fracuentes formadas por a invaginacign y expansion quistica de la epidermis o, quizas con mayar frecuencia, de un foliculo piloso. El termino vulgar eninglés (wen) doriva del anglosajn wenn, quesignifia «bul- tu» 0 tumor. Cuando son grandes pueden suit rokuras traumaticas lo que puede condicionar la extravacacion dela queratina hacia ia dermis y provecar una respuesta inflama~ {oria granulomatosa extensa y, menudo, dolorosa Tumores de los anejos Hag litoralmente ciontos de neoplasias originadas on lor ano jos cutancos o que se diferencian en ellos. Su significacion varia en funci6n del tipo y del contexto clinico. ‘© Algunos son completamente benignos, pero pueden confun- dlrse con cénceres eutneos, como el carcinoma basocelular ‘© Otros tumores de los anejos se asocian a patrones mende- anos de herencia y aparecen en forma de miiltiples lesio- nes desfiguradoras, ‘+ En algunos casos, estas lesiones alertan de una predispo- sicin a padecer neoplasias malignas internas: tales la rela- cion entre los triguilemomas multiples y el sindrome de Cow dex, un trastorno causado por mulacienes en linea germinal con perdida de funcion en el gen supresor de tumores PTEN quese asocia a un mayor riesgo de cancer endome- trial, edncer de mama y muchos otfos tumores. Los tumores de los anejos son, a menudo, papulas y nodu- los inespecificos de color came solitarios © miltiples. Algunos slenden a apervecr en superficies expecificas del cuerpo. Agu se ofrecen algunos ejemplos que ilustran las neoplasias de los foliculos pilosos y de las glndulas sebdceas, ecrinas y apo- «Fl pram ora eo pric, cole te Ta patra y ae plantas, donde las glindulas sudoriparas son numerosas. + Eleilndroma, un tumor de anejos con diferencacion ductal (epoctina oecrina), se proce habitualmente en la frente Yyenel cuero cabeludo (fg, 25-104), donde lacoalescencia de nodulos puede produetr con el tiempo un crecimiento en forma de sombrero, de ahi su nombre de tumor en tur tate Fstas lesiones pueden heredarse de forma dominar- tezen tales casos aparecen en los primeros afios de vida y se asocian a mutaciones inaetivadoras del gen supresor de tamores CYLD, que codifiea una enima clesubicuitinado- ra.que inhibe el factor de transcripeion oncogeno NFB Y Otr0s factores que contribuyen a la progresion del cielo celular Ademas cela ciindromatosis familiar las mutacio- nes en lines germinal en CYLD se asocian a otros dos sin- séromes génicos caracterizaios por la apatiién de miilt= plestunoreadetosancj, elt epitome friar multiple {un tumor folicaar) vel shndrome de Brook-Spiegler(asocia- do al trcoepitelioma y el cilindzoma). + Los sirngoms esiones con diferenciocin ering, aparecen habituaiments en forma de papulas marrones maltiples y ppoquonas an ln vacindad delos pérpadas inferines + Losaienonias sbiceos pueden asociarse a ncoplasias malig- nas intemas en el snrome de Mutr-Tore un sulogrupo del Sindrome con carcinoma colorreetal no poliposo hetedita- rio (¥, capitulo 17), asociado a deficiencias en linea germ- nal en las proteinas que reparan los errores de emparei2~ rmiento del ADN. + Los pilomatrcoms, que muestran diferenciacién foliculas, se ssocian a mutaciones activadoras en CTNNBI, el gen que codlifca la catenina 8. Las mutaciones de este gen se Sobservan en numerosas neoplasias, pero tienen interes aqui porque las seRales producicas por Wat através de la Caterina 8 son crusiales para el desarrollo temprano del pelo, yregulan su crecimiento y mantenimiento, ‘+ Los tumores de los anejos tambien pueden mostrar una diferenciacion prineipalmente apocrina;estos surgen habi- tualmenteen 7onas del cuerpo donde las plandilas apoct nas son mas frecuentes, como la nila y el euero cabelludo. ‘Algunos tumores cle os angjos cutaneos pueden originarse a partir deceélulas madre cutaneas multipotenciales, que se cree que resiien en un nicho especializado asociad a los folieutoepiloece. Ecllindroma esta compuesto de sites de oéblas que se parecer fos a Caja basal sia pata o Ue es ane (las Dbasaoides) Estos fslotes se aconlan entre si como plezas de un rempecabezes dentro de una maiz foresa dérmica (ig, 25-108},(© ere Foeapan ates on eo, plosonomaleniatase de eciments angers (fg. 25-116). lear cinoma apocrine ruest'a una derencacte ductal con secon por decanitacion prominente similar ala obsonada on la alénduia apocina normal (fg. 25-110). EI pation de crecimiento initrante es Lun signo de malgnidad en este tumor por lo dems ben ctrenciado,CAPITULO 23 Pret Aungue la mayoria de los tumores de los apendices cuta- neos son Variantes benignas, existen variantes malignas. Los tumores apocrinos son especiales, dado que las formas malig. nas parecen mas frecuentes que las benignas, El carcinoma schaceo se origina a partir de las glandulas de Meibomio del pairpado y puede seguir un curso muy activo, con aparicién dde metastasis sistémicas. Los carcinomas ecrinos y apocrinos pueden confundirse con el adenocarcinoma metastasico debi- doa su tendencia a formar estructuras en forma de glandula, ‘Tumores epidérmicos premalignos y malignos Queratosis actinica Las queratosis actinicas, como su nombre implica, aparecen habitualmente en piel dafiada porel sol y presentan hiperque- ratosis, Como era de esperar, aparecen con una incidencia particularmente elevada en sujetos con la piel poco pigmen- tada, La exposicion ala radiacion ionizante, los hidrocarburos industriales y los arsenicales pueden inducirlesiones simila- res, Estas lesiones pueden mostrar un empeoramiento progne sivo de los cambios displasicos que culmina en el carcinoma epidermoide cutaneo y son andlogas, en este sentido, a las lesiones precursoras que dan lugar a carcinomas epidermoi- des del cuello del stero (¥. capitulo 22), Las queratoss actnicas ‘nest, Suelen ser de clex tencie rugosa como la del papel de lia. Algunes lesiones producen tanta queratne que se produce un scuero cutaneor ig. 25-124), ‘que, cr es casos extemos, puode hocorse tan prominentc auc re ‘cuotde alos cuemos de los animales. Las zonas expunstas al so (cara, brazos, dorso de as manos) s0 afectan con mayer frecuencia. Enlos labios pueden taitin aparece lesiones adlogas(Senomina- ‘das queilits actinicas). ‘Se observa atipia Gokigica en ts capias més profundas de ‘epics y pce ascoirse na hiperpasin de ln cde nies (ig, 25-126) 0, también, a una atrofa que provoca un adelgazamien- ‘to.de a epidermis. Las cas basals apicas tienen habtvalmente Ln ctonlasma rosado © riz debido a a leauoratosi. Hav Buenos Intercalares, al cortrario queen el carchoma basooeblar, ee Ue no son visibles. La denis superficial contiene floras eisicas engro- ‘sadas de color azul risce0 felaetoae), un rsutado probable de a ‘shes de Moras edsticas ender por bs fbrobastos dfhados por el sa. B estrato cémeo esta engrosadh y, al contrario que la pil normal la céluas de esta capa conservan a menudo sue nicioos Se desconoce las queratosis actinicas progresan al cincer cutineo (habitualmente carcinoma epidermoide) si se les da suficiente tiempo. Las lesiones pueden remitir 0 permanecet estables durante una vida normal, pero se malignizan las sui- cientes como para que sea aconsejable su erradicacion local. Esto puede lograrse habitualmente mediante un legrado suave, congelacion o la aplicacion topica de antineoplasicos. La admi- nistracion tépica de imiquimod, un farmaco que activa los receptores de tipo senuelo (TLR), erradica hasta el 50% de las Jesiones, una cifraconsiderablemente superior que la de regre- sion espontinea, de aproximadamente el 5%. Alestimular las sefales del TLR, el imiquimod activa las células inmunitarias innatas eutaneas, que puecien econocer erradicar las lesiones ;precancerosas. También se ha propuest el efecto proapoptisi- 0 directo del imiquimod sobre los queratinocitos de la lesién, [Peto esto no se conoce con certeza en el momento actual Figura 25-12 Querstosis acta. A. Las excesvas escamas queratésicas en esta lesién han producigo un -cuetr cuténeo.B Apia ena capa de clas sales (deplada)asceiada a ina hpereratoss y una parnueraioss acertuads.C. La pogresén al stipa clear Je expesor comps, con © sn a presencia de maduracén epidémica superci,anunce ol decaroko del carcnoma epidermis netCarcinoma epidermoide El carcinoma epidermoide es el segundo tumor mas frecuente ‘que surge en zonas expuestas al sol en. personas mayores, superado solo por el carcinoma hasocelular. Excepto las lesio- nes en la parte inferior de las piernas, estos tumores tienen una 'mayor incidencia en los hombres que en las mujeres. Los car- cinomas epidermoides invasivos se descubren habitualmente ‘mientras son pequetios y extirpables, Menos del 5% de estos ftumores metastatizan en les ganglios regionales; estas lesiones suclen invadir en profundisiad y afector al tejido subeutsneo. Patogenia, La causa mas importante de carcinoma epider- moide es el dafio del ADN inducido por la exposicion a la Juz UV. La incidencia del tumor es proporci expacicidm al eal ala largo do la vida. Tina a7 frecuente esa la inmunodepresién, sobre todo ala inmunode- presion eronica resultado de la quimioterapia en el trasplante dle érganes. La inmunodepresidn puede contribuir ala carci= nogenia al reducir la vigilancia del anfitrién y aumentar la tendencia de los queratinocites a la infeecion la transforma- cidn por virus oneogenos, en particular los subtipos 5 y § del virus del papiloma humano (VPH), A estos mismos VPH se les ha implicadi en tumores que surgen en pacientes con un trastorne autosdmico recesive infrecuente, la epidermeddisplasia. eruciforme, que se caracteriza por una elevada tendencia al desarrollo de carcinomas epidermoides. Ademas de su efecto dafino sobre el ADN, la luz solar, a través de mecanismmos inciertos, parece causar un defecto transitorio en la inmuni- dad innata cuténea que puede reduci [a eliminacién inmu- nilaria de las eélulas dafiadas por el sol. Otros factores de ieago del carcinoma epiciermoitte son Jas sustancins cancert= gens industriales (alguitranes y aceites), las Gleeras erénicas ¥ la osteomiclitis supurativa, las cicatrices antiguas de que ‘madras, la ingestion de arsenicales, la radiacion ionizante y (en la cavidad Oral) el tabaco y el mascado de areca. La mayoria da Ine actudios sol la genstien dal carcinoma epidermoide se han centrado en los defectos adquiridos en los tumores esporadicos y sus precursores (queratosis actinicas). y en las relaciones entre estos dlefectos y Ta exposicion al sol a incidencia de mutaciones de TP53 en las queratosis actini- ‘cas encontradas en sujetos de raza blanca es alta, lo que hace [pensar que la disfuncion de ps3 es un acontecimicnto tempra-~ rho en el desarrollo de los tumores inducidos por la luz solar Normalmente, la lesién del ADN por la lu? UV la detectan cinasas del punto de control como ATM y ATR, que envian sefiales que aumentan la expresion y estabilidad de p53. p53 detiene, a su vez, a las células en la fase G del ciclo celular ¥ promueve la reparacion del ADN de «alta fidelidad» o la eli- ‘minaciGn por apoptosis de las células daftadas mas all de la posibilidad de reparacion (v, capitulo 7), Cuando se pierelon estas funciones protectoras de p53, es mas probable que el dano del ADN inducido por la luz UV se «repare» mediante ‘mecanismos que tienden al error, lo que da origen a mutacio- res que se transmiten a las células hijas, Observese que las ‘utaciones que se observan en TP53 aparecen, a menudo, en los dimeros de pirimidina, lo que indica que se deben a un dahocaumdopre la hur UV. Usa Rigtoeis similar eubyace sls amativa tendencia de los pacientes con xeroderma premente rival desarrollo de un carcinoma epidermoide. Este trastorno se debe a mutaciones heredadas en los genes dela via de repa- racion de la escision de nucledtidos, que es necesaria para la reparacién precisa de los dimeros de pirimidina: cuando esta via es defeetuosa, se ponen al frente vias de reparacign que tenden al error, lo que lleva ala acumulacion répida de muta- ciones y la carcinogenia final Tumores epidérmicos premalignos y malignos ‘Como con todas las otras formas de cancer, el carcinoma epidermoide cutaneo se debe a miilliples mulaciones induc- toras. Ademas de los defectos sobre p33, son frecuentes las, mutaciones que aumentan las sefiales de RAS y reducen las senales de Notch, y tambien es probable que contribuyan, al proceso de transformacion. Loe careinamse epidameides que ne han hwadde a tavte dela ‘membrana besal de la union dermoepidérmicakdenominado carcino- ‘ra n siu) eperecen como places bien deri, rosy descamat- ‘as, Los lesonos inasvas mae avanzada son nodulares,producen ‘uns canted variable de queratins (que se epreca a simple vata en Terra de escaa Niceravercidsca v cuadan ucerarse a, 25-134. Al contro que ls queratoss acticas, en el carcinoma epicer- ‘oid n st, las clas con niles apicos (aunentads @ hive ‘roretions) afectan a todos fs nveles dela eiders (A. 25- 120) 6 carcinoma eridermode ivasivo (§gs. 25-138, C) muestra ‘fadosvaiabes de corencacin, que van desce tumcres ompucs- {cs por oébias polgonales dispuesies en Kbulos ordenados y con ‘ebundantes foc0s extensos de queratinzacion, a neoplasias que ‘costan de cas muy anaplsicas que ediben sola ure queratin- 2acién wriceularaboriva squaratoss). Estos itmos tumores pue- ‘den estar ton poco derenciados que aan necaserias tnciones i rrunohistoqumicas para fas queratnas con al fn de contrat et dlegnéstico, Carcinoma basocelular El carcinoma basocelular es un tumor cutngo con un earse~ ter invasivo local especial que se asocia a mutaciones que activan la via de transmisiGn de seiales Hedgehog. El carci= noma basocelular es el céncer invasivo mas frocuente en los sees huimanos, con casi L mill de casos al ako en FE UL ‘Son tumores de crecimiento lento que pocas veces metastati- zan. La gran mayoria se detectan en una fase temprana y se ‘curan mediante la extirpacidn local, Sin embargo, un peuieno numero de tumores (< 0,5%) invaden la zona y pueden pro- ducir desfiguraciones,o de forma muy infrecuente metastali- ‘ar a lugares algjados. Aparocen en lugares expuestos al sol ‘en adultos mayores con la piel pigmentada, Como con el car= cinoma epidermoide, la incidencia de carcinoma hasocelular ‘aumenta en el marco de la inmunodepresién y en los trastor- nos dereparacién del ADN, como la xeroderma pigmentaria (capitulo 7) Patogenia. La mayoria de los carcinomas basocelulares tie- rnen mutaciones que Hevan a una falta de control de las. sefiales Hedgehog. Como es a menudo el caso en biologia y rmedicina, el estudio de un sindrome génico infrecuente aso- ciado a un alto riesgo de una enfermedad frecuente (carcino- ‘ma basocelulat) ha llevado a aclarar mecanismos patogenos de importancia general. El sindrome en cuestion, el sitdrome del carcinoma basocelular nevvideo (SCBCN; también conocido ‘como sindrome del neve hesocelular ote Corlin), on um tenetorno ‘autosémico dominante caracterizado por a aparicion de mul- liples carcinomas basocelulares, a menudo antes de los 20 anos de edad, acompariados de otros diversos tumores (especialmente meduloblastomas y fibromas ovaricos}, que: ratoquistes edontégenos, hoyuelos en las palmas y las plan tas, yciertas anomalias del desarrollo. El SCBCN es uno de los diversos sindromes cancerosos asociados a manifestacio- res culdneas (tabla 25-3). El gen asociado al SCBCN es PTCH,CAPITULO 23 Pret Figura 25-13 Carcinoma epidermeidehfante. A. Las lsiones Son, @ meno, noiaesy etn Woeradas, corr se ve en est tumor del cube cba B, Levatktas oa eptelo escamaso alice han oto a membrana bed han swadido en crofundad dermis. ©. Las clas rvassas dl tumor mustan nile aumertagos 6 amano, con contrres angulacos y nucleo promiretes. lun supresor tumoral que es el homologo humano al gen del desarrollo de Drosophila llamado patched, Los sujetos con el SCBCN nacen con una mutacién en linea germinal con pérdi dda de funcién en un alelo de PTCH; el segundo alelo normal ‘esti inactivado en los tumores por una mutacién adquitida por azar ola exposicin a mutagenos (sobre todo la luz UV). La proteina PTCH es un receptor para Sonic Hedgeliog (SHH), un componente de la via de transmision de senales Hedgehog, que determina la polaridad durante el desarrollo ‘embrionariv y tambien regula la foriacion del foliculy pilose ¥ el crecimiento del pelo. En el estado «apagado», la PTCH existe formando un complejo con otra proteina transmembra- na llamada SMO (por «alisada»), La unién de SHH a PTCH libera SMO, que, a su vez, activa el factor de transcripeién GLI (fig. 25-14) lo que, asu vez, activa la expresién de genes que apovan el erecimiento y 1a supervivencia de la célula tumoral. Los ratones modificados para tener una activacién. excesiva de GLI tienden al desarrollo de tumores cuténeos {que parecen carcinoma basocelulares, De forma analoga, en. el SCBCN, la pérdida de funcidn de PTCH causa una ac ‘ion wonstitutiva deSMO y GLI, lo que conduce al desarrollo diel carcinoma basocelula, “abla 253 Estudio de sndromes familiares que cursan con clncery manestciones cutineas ‘Naviteengecusa AR ng223 “ATMA ‘Sincrome del carcrama AD a2 ProHPTCA cla basal nevi ‘Serome de Cowden AD 10923 Preweren ‘Siorome del metroma AD ‘92 convapre/nns ‘nar comaprHiane ‘Sicrome de Mul-Tore AD rea uswosne wat ant Newrotbeoatass 6 ipo AD Tat NF tnehitromina Nexrotororatiss 6 to 2 AD agi ezmerica Fata wre ~” pe 18cm 10913 Tscanbetea Xorodemiaplomentara AR 9422 ycras—_XPAXPAY ovos (assesment Raines ere eperacn de ADM después de una sn pr radian, sions ‘neurolgias yasculares Gen de ptr de desarololarcroras basocehres miles; ‘meduesona,qstes mandlares Feeftasa de itdoe smote oiabres ce argos cuties ngulemonss ‘adenocarcinoma intro (a menudo de mama o ender) Inve fostortacin de Roo: COXA, promueve la parade ido cer! ‘malnams; carcino pacretico ‘Se une a MOME yas romueve laine de pS8melenams; carcinoma parcel Ingheaso ot rparacer de os axes de erarjamiet ol ONL ‘neoplasia sendea;peoplsa mabgna tera (con yoo) Rega forma nega la sein ata de RAS neuroma Imega seas oe ctnesqueeteurottronasyneurnomasacstens ‘hata pe er cane ge He TOR enna ea Reperacdn de oturas en os nuedtdosinelaromaycirceres cxtnens ‘Serntesalmelanone Teruo RT Te res hrc: A.J Cnt Sern Mad et 151082208(© ere Foeapan ates on eo, homeostasis tsular CARCINOMA BASOCELULAR, PToH smutado Division celular aumentada que leva a un crecimiento ‘anomalo (carcinoma basocelia)y al establecimiento cen avon anda lanonatas vnesaies Cosales) Fgura 25-14 Vas de rans de sfeles Hedgotog noma y once. Eqyerda. Normalmorta, PTCH y SMO forman un compl ecestor que puade Uunrse a Sone Heogehog (Si, Ae a fata de SHH, PTCH bioquea 8 actMioad de SO, Cuando SHH saune a PTCA. sé ibera SMO para desencadenar una cascaca de transducer de sees cue leva a actvacén daGUlt ¥ da dos factres fe transeincion. eects. Las mttaccnes en PTOM, y menos a ‘maredo an SMO, permiten que SMO ene soils sn use a SHH y prcen una actacen conettuva dé GLIT- La ae ransmision de safes de GLI ‘8 una caroteretica de los carcnomas basocolares especies y dos turers acocados a shreme dl carcnoma basocolUr rewodeo (Gorin. Las mutaciones que activan la via de traduccién de sefiales| Hedyehy tainbien son frecueites eit los carcinonntas banaue lulares esporadicos. Las mutaciones con perdida de funcion, de PTCH son frecuentes y alrededor de un tercio de estas ‘mutaciones consisten en transiciones CT, que se consideran, ccaracteristicas dela lesion UV, Otros tumores tienen mutacio nes activadoras en SMO. Esta informacién ha preparado el camino hacia el desarrollo de los inhibidores de molécula ‘pequefa dela via Hedgehog, que produce encelentes reepuce- tas clinicas en los pacientes con un carcinoma basocelular invasivo a nivel local 0 metastisico, ‘Los carcinomas basocsulares se presentan habitualmerte como ‘pépulas perladas cue conten vasos sanguineos subepiséeicos ‘muy cintacos telangiectasia) (125-15). Aigunos trneres con ‘tienen meaninay se parecen superfciente alos neyos melsnoci= ‘cos 0 fos melanomas. Las lesiones avanzadas pueden Ucorarse y ‘broducree una invackin local extonsa dol hyo o los sono faciae ‘despues de muchos aos de descuido 0 en turores de una maligni> {dod nna, o que expca la designacin araica de Wleeras roe ‘dorse. Una vaianteracuanteoimocrtarte. elcarciomabaccceldar ‘supercial,90 prosenta come una placa estematosa, en ocasionea plamentada, que puede simular tomas temprenas de melanoma. nl estudio histcligico. as clas tumoraes se parecen a es do ‘a capa do clas basalos normalos do la opidoris, Surgon do la ‘epidermis o del epteo foley no de las superticies mucosas. Se ‘ohsewvan res patronns:eracimiantos mulfocales p0 saceigran fen a anders a veces co xtienden alo largo de varos catinetros Ccuacrados 0 mas de superce cutie (ipo superical multifocal), y lesiones nodulares que crecen en orolundiced hacia la dermis en forma de cordores © islets de cds variabiomente basdfles con ncleos hipercrométicos, embetidas en une matiz mucosa, y deadas a menudo de muchos flroblastos y Infotos (ig. 25-158 Las células de la perteria de los slotes de cSlas tumoral tendon ' dsponerse do forma racial con sus ees lags paraies fen em= pealizada). En secciones, ol stroma seretrae alendose del carcno- ma fig. 25-180), lo que roa honduras o atotatos de separacion que ayudan a dierencer los cercromas basoceulares de ciertos ‘umores de anejos que tambien se carecerzan por una protteracion de cis basaloides, com el ticoeptesoma, ‘Tumores epidérmicos malignos ‘+ Lalincidencia dol carcinoma basocolular y del epidermoide eo ‘corelaciona fuerterente con el aumento de la exposicion solar | aga el via «+ Elcarcinema pidermoide cuténeo puede progresar a pate do ‘queratosis actinicas, pero también a parti dela exposicén @ ‘sustancias quimicas. en las zonas de quemaduras térmicas 0 _asociado ala infeccién por ol VPH en ol marco dela inmunode- preston,CAPITULO 23 Pret Figura 25-18 Carcinoma basocobar. Los nus pores ytlangoctsios (A) extn compuestos de ridos de dls bazados unformes donto dota rms (B) cue estn a menudo separados dl esvoma aojabarte por Mendes tras (OU aetacto Gel core, «+ El carcinoma epidermoide cuténeo puede producir metistasis, ‘ero 8s mucho menos activo que el carcinoma epidermoide en as macosas. ‘= Elcarcinoma basocelula, la neoplasia maligna més frecuerto en todo of mundo, 8s un tumor muy invasive @ nivel local asociado ‘2 mutaclones que actWvan las vias de transmision de sefales Hedgetog. Las metastasis son muy intrecuentes. Tumores de la dermis La dermis contione vari elementos, como el musculo liso, Jos pericitos, los fibroblastos, el tejido neural y el endotel En la piel aparecen neoplasias que contienen todos estos mento, pero la mayoria tambien afectan a le partes blanelae ¥ las visceras y se expanen en otro lugar. 0 son demasiado infrocuentes para merecer menciGn. Est apartado expone dos neoplasia dérmicas -tna benigna y otra maligna que str gen de forma primaria en la piel Histiocitoma fibroso benigno (dermatofibroma) Et histiocitoma fibroso benigno se refiere a una familia het rogénea de neoplasias dérmicas benignas de linaje incierto ‘con una relacion morfoldgica e histogenica. Estos tumores se ‘observan habitualmente en adultos y a menudo aparecen en las piernas de mujeres jovenes o de mediana edad. Las lesio- nes son asintomaticas o dolorosas y su tamafio puede aumen- tar y reducir ligeramente con el tiempo. Su comportamiento biolégico es poco activo. ‘La causa de los histiocitomas flbrosos sigue siendo un mis- terio, Muchos casos tienen antecedentes traumaticos, lo que indica una respuesta andmala a la lesién y la inflamacién, ‘quizas analoga al deposito de cantidades aumentadas de cola geno alterado en una cicatriz hipertrofica 0 queloide. Estos tumores frecuentes, aunque curiosos, parecen compuestos al ‘menos parcialmente de élulas dendritcas dérmicas que con- tienen factor Xilla, Estas neoplasia aparscen como papas fires de man claro & ‘oscuro fi. 25-164). La mayeria lenen menos de 1 om de ciémato, pero es lesones que crecen actvamente pueden eancar varios cen ‘metros de démeto; con ol tempo se aplanan a menudo, La tora ms teovente de histoitoma tibroso se denomina der- rmatofibroma, Eos rors concn $e elise Nerermos berg ‘que se dsponen habituaimente en una rasa bien denis no encep- sulada deri de la zara media dela dermis figs. 25-168, OA voces 50 observa a extension do ostas coulas hacia fa grasa suboutinea. ‘Muchos casos mugstran una forma peculiar de hiperplasia dela epi ‘dermis stuada por encima, caractrizada por un alargaminto des- ‘cengante oe as crests nterpaodares mpersegmentadas (mperpia~ sia seudoepiteliomatosa). Se observan numerosas variantes histokgicas, como formas més celares 0 tumores con comulos de song emrinanaanu y aves nna) Dermatofibrosarcoma protuberante El dermatofibrosarcoma protuberante seentiende mejor como un fibrosarcoma primario bien diferenciado de la piel. Estos tumores crecen lentamente y, aunque son muy invasivos a nivel local y pueden recurrir, pocas veces metastatizan. Patogenia. La caracteristica molecular del dermatofibrosar- coma protuberante es una translocacién que afecta a los {genes que codifican el colageno TAI (COLIAL) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas 8 (PDGFS). Elreorde- ‘namiento resultante yuxtapone las secuencias promotoras de COLIAL y la region codificadora de PDGEB, y leva ala expre- sin aurientada y secrecién incrementada de PDGFB, que impulsa ol crecimiento de la célula tumoral a través de un asa‘© eve: Foto aon eu oo. Fgura 25-18 ‘tstcctoma Serna bang iserratotscea Cat papa er y paren on i etna (A) cone ira prateracdn dice ceosrwerta decks ‘ustrmes de aspecto bengno (B}. Cbserensa la hperlasa epdrmicacaractersica por encima @) ya tendenca de os frcblasos arodearos haces caligeno nciicuaes (C). autocrina, Mientras que el principal modo de tratamiento es la extirpacién local amplia, hay casos infrecuentes que son inresecables debido a su localizacién o que, debido a la propa- sgacion metastasica, pueden tratarse con inhibidores del recep- tor tirosina cinasa para la PDGF®. Dentro de esta clase de férmacos esta el mesilato de imatinib, reconocido por su efi-

También podría gustarte

• J of Gastro and Hepatol - 2008 - ARYA - Pediatric Liver Disease in The United States Epidemiology and Impact-2

  

  Documento5 páginas

  J of Gastro and Hepatol - 2008 - ARYA - Pediatric Liver Disease in The United States Epidemiology and Impact-2

  EmersondelaRosa

  Aún no hay calificaciones
• Endocrinocap 24

  

  Documento64 páginas

  Endocrinocap 24

  EmersondelaRosa

  Aún no hay calificaciones
• Kuestionario Vesícula Biliar y Konductos Biliares Extrahepáticos

  

  Documento7 páginas

  Kuestionario Vesícula Biliar y Konductos Biliares Extrahepáticos

  EmersondelaRosa

  Aún no hay calificaciones
• • Revistas
  • Podcasts
  • Partituras
• Cuestionario Canal Anal

  

  Documento4 páginas

  Cuestionario Canal Anal

  EmersondelaRosa

  Aún no hay calificaciones
• Cuestionario Apéndice Cecal

  

  Documento4 páginas

  Cuestionario Apéndice Cecal

  EmersondelaRosa

  Aún no hay calificaciones
• Artículo

  

  Documento37 páginas

  Artículo

  EmersondelaRosa

  Aún no hay calificaciones
• Epi Info 7.2: Emerson de La Rosa RIV

  

  Documento13 páginas

  Epi Info 7.2: Emerson de La Rosa RIV

  EmersondelaRosa

  Aún no hay calificaciones
• Pesaj 2016-5776

  

  Documento40 páginas

  Pesaj 2016-5776

  EmersondelaRosa

  Aún no hay calificaciones