Universidad 

Científica del Sur ­ Ciencias de la Salud
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e

CAPÍTULO 71: Bases genéticas del cáncer

ORIGEN CLONAL Y NATURALEZA MULTIFÁSICA DEL CÁNCER
Prácticamente todos los cánceres nacen de una sola célula y este origen clonal constituye un signo decisivo para diferenciar entre neoplasia e
hiperplasia. Se necesitan indefectiblemente múltiples mutaciones acumulativas para que un tumor evolucione de su fenotipo normal a otro
totalmente canceroso. Cabría concebir el proceso mencionado como una microevolución darwiniana en la que, en cada etapa sucesiva, las células
mutadas adquieren una ventaja proliferativa que culmina en la expansión de una clona neoplásica (fig. 71–1). Con base en las observaciones de que
la frecuencia del cáncer aumenta durante el envejecimiento, los epidemiólogos Armitage y Doll y Nordling propusieron de manera independiente que
el cáncer es resultado de tres cambios celulares distintivos. Como hecho notable, este modelo inicial se validó con la secuenciación extensa de los
genomas cancerosos. Estos estudios revelaron que sólo se requieren tres mutaciones causales para que se desarrollen varios de los cánceres más
frecuentes. En general, hoy en día se cree que la mayoría de los tumores sólidos requiere un mínimo de tres genes impulsores del cáncer mutados (ya
sean oncogenes o genes supresores tumorales) para su desarrollo. Una o dos mutaciones bastan para la carcinogénesis benigna, pero no para la
capacidad invasora que distingue a los cánceres de los tumores benignos. Las neoplasias menos frecuentes, como las líquidas (leucemias o linfomas),
los sarcomas y tumores infantiles, requieren dos alteraciones génicas impulsoras para el desarrollo de la lesión maligna. Nótese que un gen impulsor
del cáncer se define mejor como aquel que contiene una mutación que aumenta la ventaja de crecimiento selectiva de la célula que lo contiene. En
condiciones normales, el nacimiento y la muerte celulares están en un balance perfecto; cada vez que nace una célula, muere otra del mismo linaje.
Las mutaciones de los genes impulsores del cáncer alteran este equilibrio, por lo que nacen más células de las que mueren. El desbalance a menudo
es ligero, por lo que la diferencia entre el nacimiento y la muerte celulares es < 1%. Esto explica, en combinación con una baja tasa de mutación, por
qué la carcinogénesis, el trayecto desde una célula normal hasta un tumor sólido maligno típico, a menudo tarda décadas.

FIGURA 71–1

Desarrollo clonal multifásico de un cáncer. En este esquema, una serie de tres mutaciones acumulativas, cada una con una pequeña ventaja en
la proliferación, y que actúa sola, finalmente culmina en un tumor maligno. Adviértase que no todas las alteraciones ocasionan progresión. Se calcula
que el número real de mutaciones acumulativas necesarias para transformar un estado normal a otro canceroso es de tres para varios de los tipos
más frecuentes de cáncer. (Adaptado y modificado de PC Nowell. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 194(4260):23–28, 1976.)

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la proliferación, y que actúa sola, finalmente culmina en un tumor maligno. Adviértase que no todas las alteraciones ocasionan progresión. Se calcula
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que el número real de mutaciones acumulativas necesarias para transformar un estado normal a otro canceroso es de tres para varios de los tipos
más frecuentes de cáncer. (Adaptado y modificado de PC Nowell. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 194(4260):23–28, 1976.)

Ahora se conoce la naturaleza precisa de las alteraciones genéticas causantes de casi todas las neoplasias malignas y se empieza a comprender cómo
estas alteraciones fomentan las distintas etapas del crecimiento tumoral. El ejemplo prototípico es el cáncer colónico, en el que los análisis del
genoma del espectro completo de crecimiento neoplásico, desde el epitelio colónico normal hasta adenoma y carcinoma, tiene mutaciones
identificadas muy características para cada tipo de lesión (fig. 71–2).

FIGURA 71–2

Fases de mutaciones somáticas progresivas en la génesis del carcinoma de colon. La acumulación de alteraciones en diversos genes
culmina en la progresión que va del epitelio normal, pasa por el adenoma y llega al carcinoma completamente desarrollado. La inestabilidad genética
(microsatelital o cromosómica) acelera la progresión al acrecentar la posibilidad de mutaciones en cada fase. Las personas con poliposis familiar
están ya en una fase adelante en dicha vía, porque heredan una alteración germinativa del gen APC. TGF, factor de crecimiento transformante.

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culmina en la progresión que va del epitelio normal, pasa por el adenoma y llega al carcinoma completamente desarrollado. La inestabilidad genética
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(microsatelital o cromosómica) acelera la progresión al acrecentar la posibilidad de mutaciones en cada fase. Las personas con poliposis familiar
están ya en una fase adelante en dicha vía, porque heredan una alteración germinativa del gen APC. TGF, factor de crecimiento transformante.

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